Injection De Gadopentétate De Diméglumine : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, injectable par voie intraveineuse, est indiqué pour rehausser le contraste dans les examens d’IRM du crâne et du rachis chez l’adulte et l’enfant, et ainsi améliorer la détection des lésions liées à une vascularisation anormale ou susceptibles d’altérer la barrière hémato-encéphalique.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est également indiqué pour les examens d’IRM chez l’adulte pour rehausser le contraste et faciliter la visualisation des lésions dont la vascularisation est anormale dans la tête (examen extra-crânien) et le cou.

Il pourrait être préférable d’utiliser des agents macrocycliques chez les patients potentiellement vulnérables, comme les enfants.

CONTRE-INDICATIONS

Les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) accroissent le risque de fibrose systémique néphrogénique (FSN) chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est contre-indiqué :

• chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave chronique (filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73m²)
• chez les patients qui présentent des lésions rénales aiguës
• chez les nouveau-nés de quatre semaines ou moins, en raison de l’immaturité de leur fonction rénale.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit pas être administré aux patients dont l’hypersensibilité au produit est connue ou soupçonnée.

MISES EN GARDE

• chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave chronique dont la filtration glomérulaire est < 30 mL/min/1,73m² (voir CONTRE-INDICATIONS)
• chez les patients qui présentent des lésions rénales aiguës (voir CONTRE- INDICATIONS)
• chez les nouveau-nés de quatre semaines ou moins (voir CONTRE- INDICATIONS).

Généralités

Les examens d’IRM avec GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION doivent être réalisés par un médecin ayant reçu la formation nécessaire et possédant une connaissance approfondie de la marche à suivre.

Accumulation de gadolinium dans le cerveau

Les données probantes actuelles semblent indiquer qu’il se pourrait que le gadolinium s’accumule dans le cerveau après de multiples doses de PCBG. On a observé une augmentation de l’intensité du signal sur les images du cerveau pondérées en T1 obtenues sans produit de contraste chez des patients ayant une fonction rénale normale qui avaient reçu de multiples doses de PCBG. On a retrouvé du gadolinium dans le tissu cérébral après de multiples doses de PCBG, surtout dans le noyau dentelé et le globus pallidus. Les données probantes semblent indiquer que le risque d’accumulation du gadolinium est plus grand après de multiples doses avec les produits linéaires qu’avec les produits macrocycliques.

À l’heure actuelle, on ne connaît pas la portée clinique de l’accumulation de gadolinium dans le cerveau; toutefois, l’accumulation de gadolinium pourrait entraver l’interprétation des IRM cérébraux. Pour réduire au minimum les risques potentiels associés à l’accumulation de gadolinium dans le cerveau, on recommande d’utiliser la plus faible dose efficace et de procéder à une évaluation minutieuse des avantages et des risques avant d’administrer d’autres doses.

Fibrose systémique néphrogénique (FSN)

Les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) peuvent accroître le risque de fibrose systémique néphrogénique (FSN) chez les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë ou chronique, quelle qu’en soit la gravité. Chez ces patients, il faut éviter d’utiliser des PCBG, à moins que l’information diagnostique soit essentielle et ne puisse être obtenue par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sans produit de contraste. Chez les patients en hémodialyse, les professionnels de la santé peuvent envisager procéder rapidement à l’hémodialyse après l’administration d’un PCBG afin d’accélérer l’élimination du produit de contraste. On ignore toutefois si l’hémodialyse prévient la FSN.

Les facteurs qui pourraient accroître le risque de FSN comprennent l’administration de plusieurs doses d’un PCBG ou de doses supérieures aux doses recommandées, ainsi que le degré d’altération de la fonction rénale au moment de l’exposition.

La FSN est considérée comme un effet possible de tous les PCBG.

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de FSN ont été signalés après l’administration d’une dose unique et de doses multiples d’un PCBG, mais le produit de contraste n’était pas toujours précisé. Dans les cas où il l’était, le plus souvent mentionné était le gadodiamide (Omniscan^®), suivi du gadopentétate de diméglumine et du gadoversétamide (OptiMARK^®). Une FSN est aussi survenue après l’administration séquentielle de gadodiamide et de gadobénate de diméglumine (MultiHance^®) ou de gadotéridol (ProHance^®). Le nombre de cas signalés dans le cadre de la pharmacovigilance peut changer avec le temps et peut ne pas refléter la proportion véritable des cas associés à un PCBG donné.

L’importance du risque de FSN après l’exposition à un PCBG donné est inconnue et pourrait varier d’un produit de contraste à l’autre. Les comptes rendus sont peu nombreux et portent surtout sur le risque de FSN associé au gadodiamide. Au cours d’une étude rétrospective ayant porté sur 370 patients présentant une insuffisance rénale grave qui avaient reçu le gadodiamide, le risque de FSN a été d’environ 4 % (1). Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG.

Il faut procéder au dépistage des lésions rénales aiguës, du dysfonctionnement rénal et de tout autre trouble susceptible d’altérer la fonction rénale. Les caractéristiques des lésions rénales aiguës sont une altération rapide (apparaissant en quelques heures ou quelques jours) et en général réversible de la fonction rénale, souvent dans le contexte d’une chirurgie, d’une infection grave, d’une blessure ou d’une toxicité rénale médicamenteuse. La mesure de la créatininémie et l’estimation de la filtration glomérulaire peuvent ne pas permettre d’évaluer avec fiabilité la fonction rénale en présence de lésions rénales aiguës.

Chez les patients exposés à une altération chronique de la fonction rénale (p. ex. patients de plus de 60 ans ou souffrant de diabète ou d’hypertension artérielle chronique), il faut faire une épreuve de laboratoire pour estimer le taux de filtration glomérulaire.

Quand on administre un PCBG, il ne faut pas dépasser la dose recommandée ni en administrer de nouveau avant que l’organisme ait eu le temps de l’éliminer (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE; MISES EN GARDE : Insuffisance rénale; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une biopsie cutanée doit être effectuée pour éliminer le diagnostic de troubles cutanés ayant un tableau clinique semblable (p. ex. le scléromyxœdème) (voir MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions; MISES EN GARDE : Insuffisance rénale; PRÉCAUTIONS : Peau; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation).

Réactions d’hypersensibilité

La décision d’administrer GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION doit être prise après une évaluation minutieuse des risques et des bienfaits chez les patients prédisposés aux allergies ou à l’asthme bronchique ou ayant des antécédents de réactions à un produit de contraste (2-4), l’expérience ayant montré que les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez ces patients.

Il est possible que les patients qui ont des réactions d’hypersensibilité aux bêta- bloquants résistent aux effets du traitement aux agonistes bêta.

Les réactions d’hypersensibilité grave sont plus susceptibles d’avoir une issue grave, voire fatale, chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire.

Comme d’autres produits de contraste, GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION peut être associé à des réactions anaphylactiques, des réactions anaphylactoïdes/d’hypersensibilité ou d’autres réactions idiosynchrasiques légères, modérées ou graves caractérisées par des manifestations cardiovasculaires, respiratoires ou cutanées, dont le choc anaphylactique (3). Advenant une telle réaction, cesser d’administrer GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION et amorcer sans tarder un traitement convenable, y compris la réanimation. Ces réactions surviennent souvent dans les 30 minutes suivant l’administration. On recommande par conséquent d’observer le patient après l’administration de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION. Dans de rares cas, des réactions différées (de quelques heures à quelques jours après l’administration) peuvent survenir (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Pour pouvoir intervenir sans tarder en cas de réactions anaphylactoïdes, il importe de bien connaître les mesures d’urgence et d’avoir sous la main les médicaments et les appareils nécessaires (p. ex. sonde endotrachéale et respirateur).

Durant l’injection de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, comme de tout autre produit de contraste diagnostique, et pendant plusieurs heures après, il est important de surveiller de près les patients qui ont des antécédents de réactions aux médicaments, d’allergie ou d’hypersensibilité (5, 6).

Réactions au point d’injection

Une nécrose de la peau et des tissus mous, une thrombose, une fasciite et un syndrome compartimental exigeant une intervention chirurgicale (p. ex. décompression ou amputation) sont survenus dans de très rares cas au point d’injection du produit de contraste ou dans le membre où l’injection avait été pratiquée. Les facteurs qui pourraient contribuer à ces réactions sont le volume total et la vitesse de l’injection de gadopentétate de diméglumine, l’extravasation du produit de contraste et la sensibilité du patient. Une phlébite et une thrombophlébite peuvent être observées, en général dans les 24 heures suivant l’injection de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, et céderont à un traitement de soutien. Avant d’administrer GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, il faut confirmer que la ligne intraveineuse est perméable et intacte. On recommande d’évaluer le membre où l’injection est pratiquée pour déceler les réactions au point d’injection.

Drépanocytes

Des études in vitro ont montré que les drépanocytes désoxygénés s’alignent perpendiculairement à un champ magnétique, ce qui peut se traduire in vivo par des occlusions vasculaires. Il se pourrait que l’augmentation du moment magnétique par le gadopentétate de diméglumine accentue l’alignement des drépanocytes. Le gadopentétate de diméglumine n’a pas été étudié chez les patients présentant une drépanocytose (anémie à hématies falciformes) ou d’autres hémoglobinopathies.

Insuffisance rénale

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance rénale aiguë exigeant une dialyse ou une détérioration de la fonction rénale a été observée, dans la plupart des cas dans les 48 heures suivant l’injection de gadopentétate de diméglumine. Ces manifestations sont d’autant plus susceptibles de survenir que la dose de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est élevée. On ne doit administrer le gadopentétate de diméglumine aux patients présentant une insuffisance rénale qu’après avoir bien évalué les risques et les bienfaits et envisagé les autres méthodes d’imagerie possibles, car l’élimination des produits de contraste est plus lente chez eux. En présence d’insuffisance rénale, administrer la plus faible dose possible et évaluer la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

• L’exposition aux PCBG accroît le risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave aiguë ou chronique (filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m²).
• Il faut procéder au dépistage du dysfonctionnement rénal chez tous les patients en se fondant sur l’anamnèse et/ou sur des épreuves de laboratoire.
• Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG (voir MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions; PRÉCAUTIONS : Peau; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation).

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave aiguë ou chronique (filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73m²) (voir CONTRE- INDICATIONS).

Avant d’administrer GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, il faut procéder au dépistage du dysfonctionnement rénal chez tous les patients. Chez les patients exposés à une altération chronique de la fonction rénale (p. ex. patients de plus de 60 ans ou souffrant de diabète ou d’hypertension artérielle chronique), il faut faire une épreuve de laboratoire pour estimer le taux de filtration glomérulaire.

Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (filtration glomérulaire de 30 à < 89 mL/min/1,73m²), GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit être utilisé qu’après une évaluation minutieuse des risques et des bienfaits (voir MISES EN GARDE).

Comme le gadopentétate est éliminé par voie rénale, il faut laisser à l’organisme assez de temps pour l’éliminer avant d’en administrer de nouveau aux patients qui présentent une insuffisance rénale. La demi-vie d’élimination chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère ou modérée est de trois à quatre heures. La demi-vie d’élimination chez les patients qui présentent une insuffisance rénale grave est d’environ 11 heures et on a retrouvé dans l’urine environ 75 % de la dose administrée en deux jours.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION peut être éliminé de l’organisme par hémodialyse (voir SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE).

Trois séances de dialyse quotidiennes consécutives de trois heures chacune permettent d’éliminer environ 97 % de la dose administrée, la concentration du médicament baissant d’environ 70 % à chaque séance.

Chez les patients qui sont déjà en hémodialyse au moment de l’administration de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, on peut envisager de procéder rapidement à l’hémodialyse après l’administration de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION afin d’en accélérer l’élimination.

Aucune étude n’a été menée chez les enfants atteints d’insuffisance rénale ou hépatique grave, ou d’hypertension artérielle cliniquement instable ou non contrôlée, ni chez les nouveau-nés prématurés.

Populations particulières

Grossesse

Il pourrait être préférable d’utiliser des agents macrocycliques chez certains patients, par exemple ceux chez qui il faudrait songer à administrer plusieurs doses de PCBG en raison de circonstances cliniques individuelles, ou chez d’autres patients potentiellement vulnérables, comme les femmes enceintes.

Le gadopentétate de diméglumine a légèrement retardé le développement fœtal quand il avait été administré par voie intraveineuse pendant 10 jours consécutifs à des rates gravides à des doses quotidiennes de 0,25, 0,75 et 1,25 mmol/kg (respectivement 2,5, 7,5 et 12,5 fois la dose administrée chez l’humain selon le poids corporel) et pendant 13 jours consécutifs à des lapines gravides à des doses de 0,75 et 1,25 mmol/kg (respectivement 7,5 et 12,5 la dose administrée chez l’humain selon le poids corporel), mais pas à des doses quotidiennes de 0,25 mmol/kg. Il n’y a pas eu d’anomalies congénitales chez les rats ni les lapins.

Aucune étude convenable et strictement contrôlée n’a été menée auprès de femmes enceintes. GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits possibles l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Allaitement

Le gadopentétate de diméglumine passe dans le lait maternel. Le gadopentétate de diméglumine a été administré par voie intraveineuse à des femmes allaitantes ayant une fonction rénale normale à une dose de 0,1 mmol/kg de poids corporel. Chez ces femmes, moins de 0,04 % de la dose de gadolinium administrée est passée dans le lait maternel au cours des 24 heures suivant l’administration. Le prélèvement de lait maternel au cours des 24 heures suivant l’administration a révélé que la quantité cumulative moyenne de gadolinium dans le lait maternel était de 0,57 +/- 0,71 μmol.

La durée globale du passage du gadolinium dans le lait maternel est inconnue. On ne connaît pas non plus l’importance de l’absorption de gadopentétate de diméglumine ni ses effets chez les nourrissons. La prudence s’impose quand on administre GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION à une femme qui allaite.

Enfants

Il pourrait être préférable d’utiliser des agents macrocycliques chez les patients potentiellement vulnérables, comme les enfants. Chez les enfants, et en particulier chez les nouveau-nés et les nourrissons, il faut faire preuve de prudence et administrer la plus faible dose efficace (0,1 mmol/kg de poids corporel), car la pharmacocinétique de gadopentétate de diméglumine n’a pas été étudiée chez les nouveau-nés et les nourrissons dont la fonction rénale est immature (voir MISES EN GARDE : Insuffisance rénale et MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions).

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est contre-indiqué chez les nouveau-nés de quatre semaines ou moins.

Personnes âgées

Aucune précaution particulière n’est requise chez les patients âgés (voir MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions).

PRÉCAUTIONS

Généralités

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION doit être administré uniquement en injection intraveineuse. En cas d’administration extravasculaire ou de diffusion dans l’espace interstitiel, le gadopentétate de diméglumine provoque de la douleur et une irritation des tissus.

Les patients qui reçoivent GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION en bolus peuvent percevoir brièvement une saveur sucrée.

Comme tout produit de contraste paramagnétique, GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION pourrait nuire à la visualisation des lésions observées au moyen de l’IRM sans produit de contraste. Il faut par conséquent interpréter avec prudence les résultats de l’IRM effectuée avec GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION en l’absence de cliché IRM correspondant obtenu sans produit de contraste.

Après l’administration de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, il peut y avoir une augmentation ou une diminution passagère de la tension artérielle. Le patient doit faire preuve de prudence s’il doit prendre le volant ou utiliser une machine.

Affections hémolytiques

Le gadopentétate de diméglumine modifie la morphologie des érythrocytes, ce qui résulte en une légère hémolyse extravasculaire (splénique) passagère et en une augmentation des taux de fer sérique et de bilirubine totale. Bien que cet effet ne se soit pas révélé cliniquement important au cours des études, la prudence est de rigueur chez les patients atteints d’une affection hépatique ou d’une maladie hémolytique.

Convulsions

Bien qu’aucune preuve n’indique que le gadopentétate de diméglumine soit la cause directe de convulsions, la possibilité qu’il abaisse le seuil convulsif chez les patients prédisposés aux convulsions ne peut être exclue. Le risque d’activité convulsive pourrait être plus élevé chez les patients atteints de troubles convulsifs ou de lésions intracrâniennes, comme cela a été signalé dans de rares cas en association avec le gadopentétate de diméglumine (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Aperçu des réactions indésirables au médicament). Des mesures de précaution doivent être prises à l’endroit de ces patients; notamment, il faut exercer une surveillance étroite et se tenir prêt à injecter des anticonvulsivants au besoin (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Peau

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) a été signalée pour la première fois en 1997 et, à ce jour, n’a été observée que chez des patients présentant une néphropathie. La FSN est un trouble systémique dont les effets les plus manifestes sont sur la peau. Les lésions cutanées qui y sont associées sont causées par une fibrose excessive et leur répartition sur les membres et le tronc est en général symétrique. On observe un épaississement de la peau qui peut entraver la flexion et l’extension des articulations et entraîner des contractures graves. Outre le derme, la fibrose associée à la FSN peut toucher les tissus sous-cutanés, les muscles striés, le diaphragme, la plèvre, le péricarde et le myocarde. La FSN peut être mortelle (voir MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions; MISES EN GARDE : Généralités; MISES EN GARDE : Insuffisance rénale; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation).

Interactions médicamenteuses

On n’a pas mené d’études sur les interactions avec d’autres produits médicinaux.

Interférence avec les tests diagnostiques

Le dosage du fer sérique à l’aide de méthodes de mesure des complexes (p. ex. la bathophénanthroline) peut donner des résultats faibles jusqu’à 24 heures après l’administration de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION. Ces résultats peuvent être inférieurs aux valeurs réelles en raison du DTPA libre que contient GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Les effets secondaires associés à l’administration de gadopentétate de diméglumine sont en général légers ou modérés et de nature passagère. On a toutefois signalé des réactions graves et menaçant le pronostic vital, ainsi que des décès.

Les réactions les plus souvent observées sont nausées, vomissements, maux de tête, étourdissements, sensation douloureuse, sensation générale de chaleur, et sensation de chaleur ou de froid au point d’injection.

Le gadopentétate de diméglumine cause une irritation tissulaire et une douleur s’il est administré par voie extravasculaire.

Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques

La plupart des effets indésirables de gadopentétate de diméglumine surviennent rapidement après l’injection. La possibilité d’une réaction tardive ne peut cependant pas être exclue. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés après l’administration de gadopentétate de diméglumine sont :

Maux de tête

8,7 %^a

dans certains cas intenses

1,3 %

Gêne au point d’injection

6,7 %

Nausées

3,2 %

Douleur localisée en d’autres parties

du corps (dos, oreilles, yeux, dents)

2,8 %

Réactions d’hypersensibilité de la peau

et des muqueuses

2,1 %

Étourdissements

1,5 %

Vomissements

1,2 %

Paresthésie

1,2 %

Dans le cadre d’études cliniques, des effets indésirables se sont manifestés chez

11 enfants sur 319 (3,4 %) qui avaient reçu le gadopentétate de diméglumine (maux de tête, vasodilatation, étourdissements, diarrhée, douleur à l’oreille, tachycardie, fièvre, œdème, convulsions, vomissements, nausées et urticaire). Ce profil d’effets indésirables est compatible avec celui qui a été observé chez l’adulte.

Une augmentation ou une diminution passagère de la tension artérielle a été observée après l’administration de gadopentétate de diméglumine au cours des essais cliniques. Trois cas d’hypotension cliniquement significative sont survenus de 2 à 6 heures après l’injection de gadopentétate de diméglumine, mais aucun lien n’a pu être établi entre cet effet et le produit de contraste (voir PRÉCAUTIONS : Généralités).

Des convulsions ont été signalées chez quatre patients qui avaient des antécédents d’épilepsie.

Modifications des constantes biologiques

De légères élévations réversibles des taux de fer sérique, de transaminases et de bilirubine totale par rapport aux valeurs de base ont été observées au cours des essais cliniques. Aucun lien n’a été établi entre l’emploi de gadopentétate de diméglumine et d’autres perturbations des constantes biologiques (élévations transitoires des taux des enzymes hépatiques) au cours des essais cliniques. Le gadopentétate de diméglumine ne modifie pas les résultats du dosage du calcium par colorimétrie dans le sérum et le plasma.

Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation

Fibrose systémique néphrogénique

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été signalés après l’administration d’une dose unique et de doses multiples d’un PCBG, mais le produit de contraste n’était pas toujours précisé. Dans les cas où il l’était, le plus souvent mentionné était le gadodiamide (Omniscan^®), suivi du gadopentétate de diméglumine et du gadoversétamide (OptiMARK^®). Une FSN est aussi survenue après l’administration séquentielle de gadodiamide et de gadobénate de diméglumine (MultiHance^®) ou de gadotéridol (ProHance^®). Des cas de FSN ont été signalés avec le gadopentétate de diméglumine. Le nombre de cas ^a Dans 42,3 % des cas, les maux de tête n’étaient pas considérés comme liés à l’administration de gadopentétate de diméglumine.

signalés dans le cadre de la pharmacovigilance peut changer avec le temps et peut ne pas refléter la proportion véritable des cas associés à un PCBG donné. L’importance du risque de FSN après l’exposition à un PCBG donné est inconnue et pourrait varier d’un produit de contraste à l’autre. Les comptes rendus sont peu nombreux et portent surtout sur le risque de FSN associé au gadodiamide. Au cours d’une étude rétrospective ayant porté sur 370 patients présentant une insuffisance rénale grave qui avaient reçu le gadodiamide, le risque de FSN a été d’environ 4 % (1). Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG (voir aussi MISES EN GARDE : Mises en garde et précautions; MISES EN GARDE : Insuffisance rénale; PRÉCAUTIONS : Généralités; et PRÉCAUTIONS : Peau).

Autres réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation

Globalement, les réactions indésirables au médicament les plus graves chez les patients recevant le gadopentétate de diméglumine sont :

• la fibrose systémique néphrogénique
• les réactions anaphylactoïdes/le choc anaphylactoïde.

Des réactions d’hypersensibilité/anaphylactoïdes différées (survenant de quelques heures à plusieurs jours plus tard) ont été observées dans de rares cas (voir MISES EN GARDE : Réactions d’hypersensibilité).

Les réactions indésirables suivantes, énumérées par système ou appareil, ont été signalées après l’administration de gadopentétate de diméglumine.

Appareil cardiovasculaire : réduction de la fréquence cardiaque/bradycardie^b, vasodilatation, pâleur, thrombophlébite, modifications non spécifiques de l’ECG, douleur rétrosternale, angine de poitrine, augmentation de la tension artérielle, tachycardie ^b, syncope ^b, arythmie, trouble de la fonction cardiaque, arrêt cardiaque ^b

Système nerveux central : maux de tête, étourdissements, agitation, paresthésie, acouphène, anomalie du champ visuel, convulsions ^b, hyperesthésie, désorientation, somnolence ^b, sensation de cuisson, trouble de la vue, parosmie, trouble de l’élocution, surdité partielle, coma ^b, tremblements

Appareil digestif : nausées, vomissements, douleurs abdominales, maux d’estomac, soif, salivation accrue, dysgeusie, douleurs et paresthésie des tissus mous de la bouche, diarrhée

Appareil respiratoire : sécheresse de la bouche, irritation de la gorge, douleur pharyngo-laryngienne/gêne pharyngienne, rhinorrhée, toux, apnée, augmentation ou réduction de la fréquence respiratoire, détresse respiratoire, œdème pulmonaire^b

^b Des cas menaçant le pronostic vital et/ou mortels ont été signalés.

Membranes cutanéo-muqueuses : transpiration, fibrose systémique néphrogénique, (FSN)^b, bouffées congestives

Autres : réactions au point d’injection (p. ex. sensation de froid, paresthésie, enflure, chaleur, sensation de cuisson, douleur, œdème, irritation, hémorragie, érythème, malaise, nécrose, thrombophlébite, phlébite, inflammation, extravasation), mal de dents, douleur dans les membres, asthénie, pyrexie, œdème périphérique, fatigue, frissons, malaise, mal de dos, douleur auriculaire, douleur oculaire, larmoiement, arthralgie, réactions vasovagales, augmentation ou baisse de la température corporelle, sensation de chaleur ou de froid, douleurs thoraciques

Constantes biologiques : élévation du taux de fer dans le sérum ^b et du taux de bilirubine dans le sang

Système immunitaire : réaction d’hypersensibilité/anaphylactoïde (p. ex. choc anaphylactoïde^b, réaction anaphylactoïde^b, réactions d’hypersensibilité^b, choc^b, hypotension^b, perte de connaissance^b, sensation de constriction du pharynx^b, éternuements, urticaire, prurit, rash, érythème, dyspnée^b, arrêt respiratoire^b, bronchospasme^b, respiration sifflante, laryngospasme^b, œdème laryngé^b, œdème pharyngé^b, cyanose^b, rhinite, œdème de Quincke^b, œdème du visage^b, tachycardie réflexe, conjonctivite)

Rein et voies urinaires : incontinence urinaire, miction impérieuse, augmentation de la créatininémie^b, insuffisance rénale aiguë^b,^c

Voies hépato-biliaires : élévation des taux d’enzymes hépatiques

Les réactions indésirables suivantes ont également été signalées. On n’a pu confirmer ni réfuter qu’il y avait un rapport de causalité.

Appareil cardiovasculaire : décès lié à un infarctus du myocarde ou à d’autres causes indéterminées, perturbation transitoire cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque

Système nerveux central : anxiété, nystagmus, confusion

Appareil digestif : constipation, anorexie

Réactions indésirables au médicament signalées depuis la commercialisation chez les insuffisants rénaux dialysés

Chez des insuffisants rénaux dialysés qui avaient reçu le gadopentétate de diméglumine, des réactions différées et passagères évoquant une inflammation, telles que fièvre, frissons et augmentation du taux de protéine C réactive, ont souvent été observées. Chez ces patients, l’examen d’IRM avec injection de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION avait été effectué la veille de l’hémodialyse (7-9).

^c Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Si une dose excessive est administrée par inadvertance ou en cas d’insuffisance rénale grave, GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION peut être éliminé par hémodialyse extracorporelle. La fonction rénale doit être surveillée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

On ne sait pas si l’hémodialyse réduit le risque de FSN.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

L’examen avec GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne requiert aucune préparation particulière du patient. Cependant, des mesures de précaution doivent être prises dans le cas de sujets prédisposés aux convulsions; il faut notamment exercer une surveillance étroite et se tenir prêt à injecter des anticonvulsivants au besoin (voir PRÉCAUTIONS). Les règles habituelles de sécurité en IRM doivent être observées (p. ex. exclusion des sujets porteurs d’agrafes vasculaires ferromagnétiques).

La sédation peut être nécessaire chez les jeunes enfants, les nourrissons et les nouveau-nés avant un examen d’IRM, afin d’éviter que les images ne soient faussées par les mouvements du patient.

Utiliser la plus faible dose efficace. Il pourrait être préférable d’utiliser des agents macrocycliques chez certains patients, par exemple ceux chez qui il faudrait songer à administrer plusieurs doses de PCBG en raison de circonstances cliniques individuelles, ou chez d’autres patients potentiellement vulnérables, comme les enfants et les femmes enceintes (voir PRÉCAUTIONS).

Chez les insuffisants rénaux, évaluer la fonction rénale. On ne doit administrer GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION à ces patients qu’après avoir bien évalué les risques et les bienfaits et envisagé les autres méthodes d’imagerie possibles (voir MISES EN GARDE).

Dose recommandée et réglage de la posologie

Les directives suivantes concernant la posologie s’appliquent aux adultes et aux enfants (y compris les nourrissons et les nouveau-nés) :

Dose recommandée : 0,2 mL/kg (0,1 mmol/kg)

Voie d’administration : intraveineuse (dans une grosse veine, si possible)

Vitesse d’injection : 10 mL/min ou 10 mL/15 s en bolus

Dose unique maximale par injection : 0,2 mL/kg de poids corporel, sans dépasser 20 mL

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucune modification de la posologie n’est jugée nécessaire chez les personnes âgées (65 ans et plus). Au cours des études cliniques, il n’y a pas eu de différences globales entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes pour ce qui est de l’innocuité et de l’efficacité et, selon d’autres expériences cliniques, la réponse est la même chez les patients âgés et les patients plus jeunes (voir PHARMACOLOGIE : Études chez l’humain).

Insuffisance hépatique

Comme le gadopentétate est exclusivement éliminé par voie rénale sous forme inchangée, aucune modification de la posologie n’est jugée nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée. On n’a pas de données sur les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (voir PHARMACOLOGIE : Études chez l’humain).

Administration

Pour éviter les lésions chez les enfants de moins de deux ans, la dose nécessaire doit être administrée manuellement et non avec un auto-injecteur.

Pour assurer l’injection complète du produit de contraste, il est recommandé de faire suivre l’injection de 5 mL de sérum physiologique.

Si la présence d’une lésion intracrânienne ou intrarachidienne est toujours soupçonnée malgré des clichés IRM normaux, la puissance diagnostique de l’examen peut être améliorée par l’administration d’une injection additionnelle de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION. Le cas échéant, une dose additionnelle équivalant à la dose initiale totale doit être injectée dans un délai de 30 minutes et l’examen d’IRM doit être répété.

Il n’est pas nécessaire de protéger le produit de la lumière pendant la manutention. Pour de plus amples renseignements, voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES : Stabilité et conservation.

Il faut examiner GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION avant de l’administrer. GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit pas être administré si la solution a beaucoup changé de couleur ou si elle contient des particules, ni si le flacon est endommagé.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit être aspiré dans la seringue qu’au moment de son utilisation. Le bouchon de caoutchouc ne doit être perforé qu’une seule fois. Toute portion inutilisée doit être jetée après l’examen.

Comme aucune étude de compatibilité n’a été menée, GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicinaux.

Les images pondérées en T1 conviennent particulièrement aux examens avec produit de contraste.

Remarque importante

L’examen d’IRM doit être réalisé en moins d’une heure. Le contraste optimal est généralement observé en moins de 27 minutes après l’injection de GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION dans les examens du crâne, et pendant la phase suivant immédiatement l’injection (10 à 30 minutes) dans les examens du rachis.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons, un contraste optimal du SNC a été observé pendant plusieurs heures après l’administration de gadopentétate de diméglumine (voir MISES EN GARDE: Populations particulières – Enfants).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom commercial : GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION

Dénomination commune : gadopentétate de diméglumine (USAN)

Dénomination chimique : gadolinium [bis[2-[(carboxylatométhyl) (carboxyméthyl) amino]éthyl]amino]acétate 1-déoxy-1-(méthylamino)-D-glucitol (1:2)

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₄H₂₀Gd N₃O₁₀ • (C₇H₁₇NO₅)₂

Masse moléculaire : 938,02 g/mol

Solubilité : Très soluble dans l’eau

Osmolalité : 1960 mOsm/kg d’H2O à 37^oC

Composition

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION, injectable par voie intraveineuse, se présente sous forme de solution aqueuse, stérile et limpide, incolore ou jaune clair. Un millilitre contient 469,01 mg de sel de diméglumine de gadopentétate (équivalant à 0,5 mmol/mL), 0,99 mg de méglumine et 0,40 mg d’acide pentétique.

Stabilité et conservation

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION doit être conservé entre 15 et 30°C. Ne pas congeler. Le produit ne doit pas être utilisé s’il contient des particules solides. GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est photosensible. Laisser le flacon dans sa boîte afin de le protéger de la lumière.

Une fois le flacon ouvert, GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION demeure chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures si la température ne dépasse pas 30 °C. Il faut jeter le produit après 24 heures.

Avant d'administrer tout produit pharmaceutique pour usage parentéral, il faut vérifier visuellement si la solution contient des particules ou si elle a une coloration anormale (dans la mesure permise par le contenant et la solution). Ne pas administrer des solutions à la couleur anormale or qui contiennent des particules.

Ne pas utiliser si la solution est colorée ou si elle contient un précipité. Si un flacon ouvert est utilisé dans les 24 heures, des procédures de contrôle appropriées devraient être utilisées pour prévenir la contamination, telles que:

• Utilisation d’équipement d’injection stérile à usage unique;
• Utilisation d’une seringue et d’une aiguille stériles pour chaque insertion dans le flacon;
• Éliminer l’introduction de matériel contaminé ou de fluide dans le flacon.

PRÉSENTATION

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est une solution aqueuse, stérile et limpide, incolore ou jaune clair. Un millilitre contient 469,01 mg de sel de diméglumine de gadopentétate (équivalant à 0,5 mmol/mL), 0,99 mg de méglumine et 0,40 mg d’acide pentétique.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est présenté en flacons à dose unique de 20 mL, 15 mL et 10 mL emballés individuellement.

GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION doit être conservé entre 15 et 30°C. GADOPENTETATE DIMEGLUMINE INJECTION est photosensible. Laisser le flacon dans sa boîte afin de le protéger de la lumière.

PHARMACOLOGIE

Études chez l’animal

Neuropharmacologie

La neuropharmacologie du gadopentétate de diméglumine a été évaluée chez le rat après une injection unique péricérébrale ou intracisternale. La détermination de la DE₅₀, basée sur les anomalies de posture, les crises épileptiques ou la mort, et de la DL₅₀ ont indiqué que le gadopentétate de diméglumine est considérablement moins toxique que le chlorure de gadolinium ou le diatrizoate de méglumine. Dans une étude similaire, la tolérance neurale au gadopentétate de diméglumine n’a pas été modifiée par l’addition de 1,0 mg ou moins de DTPA libre/mL (Tableau 1).

Tableau 1 : Comparaison de la DE₅₀ et de la DL₅₀ de gadopentétate de diméglumine, de chlorure de gadolinium et de diatrizoate de méglumine après administration péricérébrale ou intracisternale chez des rats

a - Non évaluée dans l’étude

Effets cardiovasculaires et hémodynamiques

Les effets cardiovasculaires et hémodynamiques du gadopentétate de diméglumine ont été évalués chez des chiens sains anesthésiés ayant reçu par voie intraveineuse 0,25 ou 1,25 mmol/kg de poids corporel. À la dose la plus faible, une légère augmentation de la résistance périphérique a été notée. Chez les chiens ayant reçu 1,25 mmol/kg, le gadopentétate de diméglumine a entraîné initialement une diminution de la résistance périphérique, de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, de même qu’une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche, du volume systolique et du débit cardiaque. Par la suite, on a noté une augmentation de la résistance périphérique et une élévation sensible de la tension artérielle qui s’est maintenue au même niveau pendant le reste de l’expérience.

Les effets hémodynamiques du gadopentétate de diméglumine en présence d’une insuffisance cardiaque aiguë d’origine ischémique ont également été évalués chez des chiens qui avaient reçu des doses de 0,25 mmol/kg et 0,75 mmol/kg par voie intraveineuse. À la dose de 0,25 mmol/kg, on a noté, d’une part, une légère diminution de la tension artérielle diastolique et de la résistance périphérique, et, d’autre part, une faible augmentation de la vitesse de croissance de la pression intraventriculaire gauche (dp/dt), du débit cardiaque et de l’index systolique. Tous les paramètres sont revenus à la normale cinq à dix minutes après l’administration. À la dose de 0,75 mmol/kg, une réaction passagère similaire a été observée au chapitre des paramètres hémodynamiques.

Tolérance rénale

La tolérance rénale au gadopentétate de diméglumine a été étudiée chez des lapins à qui on avait administré 2 mmol/kg par voie intraveineuse. Chez les lapins ayant reçu du gadopentétate de diméglumine, on a constaté une légère modification de la protéinurie comparativement au groupe témoin qui avait reçu une solution de sorbitol; toutefois, on a observé une meilleure tolérance rénale au gadopentétate de diméglumine qu’aux autres produits de contraste utilisés en imagerie par rayons X. Aucune modification des taux sériques de créatinine ou d’azote uréique n’a été observée, lesquels ont servi d’indicateurs de la fonction rénale. En outre, aucune modification tissulaire des reins n’a été décelée après la période d’observation d’une semaine.

Propriétés physico-chimiques et biochimiques

Les propriétés pharmacologiques du gadopentétate de diméglumine ont été évaluées au moyen d’une série d’épreuves in vitro et in vivo chez le chien, le lapin et le babouin après injection intraveineuse. Ces épreuves ont démontré que le gadopentétate de diméglumine était très hydrophile et, par conséquent, qu’il ne pouvait pas se lier aux protéines ni exercer d’effet sur l’activité enzymatique. En résumé, le produit était physiologiquement inerte aux concentrations susceptibles d’être utilisées chez l’humain.

Effet sur la coagulation

L’effet in vitro du gadopentétate de diméglumine sur la coagulation a été évalué par une thrombo-élastographie pratiquée sur du sang citraté de chien. La thrombo- élastographie a révélé que les doses allant jusqu’à 29 mmol/L n’influaient pas sur la coagulation du sang citraté de chien comparativement à une thrombo-élastographie témoin réalisée au moyen d’une solution saline isotonique.

Efficacité

L’efficacité du gadopentétate de diméglumine a été démontrée chez le rat, le lapin et le babouin, après injection par voie intraveineuse aux fins d’IRM diagnostique. Des doses de 0,01 à 1,0 mmol/kg de poids corporel administrées par voie intraveineuse ont rehaussé le contraste entre le tissu sain et le tissu pathologique (infarctus, tumeurs et inflammations). Comme le gadopentétate de diméglumine était excrété dans les urines, il a également rehaussé le contraste au niveau rénal chez le rat, à des doses aussi faibles que 0,01 mmol/kg de poids corporel.

Pharmacocinétique

Le gadopentétate de diméglumine, administré par voie orale ou intraveineuse, ou les deux, a fait l’objet d’études chez le rat (mâles et femelles en période de gestation ou de lactation), le lapin

(femelles gravides), le chien (femelles) et le babouin (mâles) visant à l’évaluer aux titres de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion.

Après l’administration orale, le gadopentétate de diméglumine radiomarqué a été très faiblement absorbée par le tractus gastro-intestinal chez le rat et le chien, et a été excrété presque entièrement dans les fèces (environ 96 % chez le rat et 94 % chez le chien).

Après injection intraveineuse, le produit a été excrété principalement dans les urines (90 % chez le rat et > 96 % chez le chien). Chez le rat, en présence d’occlusion rénale bilatérale, 2 % de la dose de gadopentétate radiomarqué a été excrétée par voie biliaire en 4 heures.

Les injections intraveineuses de gadopentétate de diméglumine n’ont entraîné aucune accumulation notable dans les tissus étudiés chez le rat, le lapin, le chien ou le babouin. Toutefois, chez le rat présentant une insuffisance rénale totale, 3,5 % de la dose de gadopentétate de diméglumine radiomarqué a été sécrétée dans l’estomac et l’intestin 4 heures après l’administration par voie intraveineuse. Ces résultats semblent indiquer que le gadopentétate de diméglumine peut être sécrété dans le tractus gastro- intestinal, particulièrement en présence d’insuffisance rénale grave.

Après l’administration par voie intraveineuse de doses uniques de gadopentétate de diméglumine radiomarqué (0,5 mmol/kg) chez des lapines gravides, la concentration maximale de gadolinium radiomarqué chez le fœtus a été atteinte en 30 minutes. Chez la mère, les concentrations dans le plasma, le foie, le cœur et l’utérus sont demeurées stables après 15 et 30 minutes. Les concentrations dans les tissus fœtaux équivalaient, après 15 minutes, à environ 4 % des concentrations plasmatiques chez la mère, et, après 30 minutes, à environ 8 % (ce qui correspond respectivement à 0,11 % et à 0,26 % de la dose totale). À 120 minutes, les concentrations fœtales avaient diminué pour s’établir à 1/4 des valeurs maximales. Chez le fœtus, la demi-vie d’élimination était comparable à celle qui est observée dans le plasma et les tissus maternels, soit 30 à 50 minutes.

Après l’administration par voie intraveineuse chez des rates gravides, le gadopentétate de diméglumine radiomarqué s’est distribué rapidement, n’a pas franchi les barrières hémato-encéphalique et placentaire et a été éliminé en moins de 24 heures.

Chez les rates ayant reçu pendant l’allaitement des injections intraveineuses de gadopentétate de diméglumine radiomarqué, moins de 0,2 % de la dose administrée est passée dans le lait maternel. Chez le rat, on a constaté que l’absorption à partir du tractus gastro-intestinal après l’administration par voie orale était faible (d’environ 4 %). Chez le chien, rien n’indique que le gadopentétate de diméglumine radiomarqué administré par voie intraveineuse est métabolisé lors du passage dans l’organisme.

Une chromatographie en phase liquide haute performance n’a détecté aucun ion gadolinium non chélaté chez les animaux.

Études chez l’humain

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de gadopentétate de diméglumine a été étudié auprès de sujets volontaires de sexe masculin dont les reins et la vessie ont été examinés en imagerie par résonance magnétique (IRM) au cours d’une étude ouverte sur l’innocuité et l’efficacité du produit menée en Europe. Une dose unique de gadopentétate de diméglumine a été injectée dans la veine cubitale chez 20 volontaires sains de sexe masculin. Quatre doses différentes, allant de 0,005 à 0,25 mmol/kg, ont été évaluées chez des groupes de cinq participants.

Pour les deux doses les plus élevées (0,1 et 0,25 mmol/kg), les données pharmacocinétiques sur les concentrations plasmatiques en fonction du temps ont révélé que le devenir du gadopentétate de diméglumine dans l’organisme obéit à un modèle bicompartimental; la demi-vie de distribution moyenne était de 0,2 heure, et la demi-vie d’élimination moyenne, de 1,6 heure. Aux doses de 0,1 et 0,25 mmol/kg, la cinétique du médicament n’était pas fonction de la dose. Le gadopentétate est éliminé uniquement par voie urinaire, l’excrétion moyenne pour les quatre doses étant de 83 % en moins de 6 heures et de 91 % en l’espace de 24 heures après l’injection. Aucun métabolite du gadopentétate n’a été décelé dans les urines, ce qui indique que le gadopentétate, ingrédient actif du produit de contraste pour l’IRM, demeure inchangé.

Chez les femmes qui allaitent (de 23 à 38 ans), moins de 0,04 % de la dose de gadopentétate administrée passe dans le lait maternel.

Les taux d’élimination urinaire et plasmatique (111 mL/min ± 19 et 122 mL/min ± 14, respectivement) du gadopentétate sont essentiellement identiques. Le volume de distribution (266 mL/kg ± 43) équivaut au volume de liquide extracellulaire, et la clairance est comparable à celle de substances soumises à la filtration glomérulaire, c’est-à-dire l’inuline et le 51Cr-EDTA. Chez l’humain, la demi-vie d’élimination plasmatique (1,6 heure) est comparable à celle qui a été observée chez le chien et à celle des produits de contraste classiques généralement utilisés en urographie et en angiographie à rayons X.

Épreuves de laboratoire

Les épreuves de laboratoire révèlent une élévation du taux de fer sérique et, dans quelques cas, du taux de bilirubine sérique, nettement liée à la prise du médicament. Chez environ 15 % des patientes et 30 % des patients, une augmentation des taux de fer sérique au-delà des valeurs de base a été constatée. Les taux ont augmenté en l’espace de 2 à 4 heures suivant l’injection et se sont abaissés en moins de 24 heures après l’injection. Quarante-huit heures après l’injection, les taux étaient revenus aux valeurs de départ. Le taux d’hémoglobine, l’hématocrite, la numération érythrocytaire et le taux d’enzymes hépatiques n’ont pas été perturbés. L’absence de modification de ces paramètres s’expliquerait par une hémolyse, probablement extravasculaire, dont l’importance est négligeable et qui n’a pas d’effet sur le taux d’hémoglobine, l’hématrocrite et la numération érythrocytaire.

Bien que l’administration de gadopentétate de diméglumine ne soit pas risquée chez les patients dont l’état hématologique est normal, elle peut l’être chez les patients qui présentent une anémie hémolytique, étant donné que le gadopentétate de diméglumine semble exercer un effet sur la morphologie des érythrocytes. Environ 8 % des patients qui ont une augmentation du taux de fer sérique présentent également une élévation du taux de bilirubine sérique, ce qui s’expliquerait par une diminution, chez ces patients, de la conjugaison de la bilirubine résultant de l’hémolyse.

Études cliniques chez l’adulte présentant des lésions du crâne et du rachis

L’efficacité de gadopentétate de diméglumine comme produit de contraste utilisé en IRM pour le diagnostic et l’évaluation des lésions du cerveau, du rachis et des tissus connexes a été démontrée dans six études cliniques clés et dans trois études particulières où les clichés ont été interprétés par des radiologistes indépendants.

Dans les six études cliniques, l’efficacité du produit a été évaluée auprès de 597 patients au total (571 d’entre eux ayant reçu le gadopentétate de diméglumine, et 26, un placebo). Chez 196 des patients ayant reçu le gadopentétate de diméglumine (55 en imagerie du crâne et 141 en imagerie du rachis), les clichés ont été réévalués par des radiologistes indépendants.

L’efficacité a été évaluée par différents moyens : mesures de l’intensité du signal, évaluation de l’efficacité globale ainsi que de la qualité des clichés (sur les plans du contraste, du détail morphologique et de l’apport diagnostique).

Rehaussement du contraste : Après injection de gadopentétate de diméglumine, on a noté une augmentation de l’intensité du signal pour tous les types de tissus évalués (tissu sain, lésions, œdème et nécrose). Des mesures comparatives de l’intensité du signal, qui indiquaient le contraste relatif entre les types de tissu, ont été faites pour les examens, avant et après injection de gadopentétate de diméglumine. Le gadopentétate de diméglumine a augmenté de façon importante la différence des mesures d’intensité du signal entre les lésions, l’œdème et le tissu sain comparativement à la différence qui existait entre ces tissus dans les examens prétraitement. Des augmentations similaires du contraste ont été observées dans les comparaisons lésion – œdème et lésion – nécrose.

Dans cinq des six études (imageries du crâne et du rachis), le rehaussement du contraste a été évalué d’après l’augmentation de l’intensité du signal d’une lésion par rapport aux tissus qui l’entourent. On a noté un rehaussement chez 292 patients sur 339 (86 %) après injection de gadopentétate de diméglumine. Aucun rehaussement n’a été relevé dans les examens réalisés chez les 26 patients ayant reçu un placebo.

Dans quatre des six études, d’autres lésions ont été décelées chez 113 patients sur 466 (24 %) après l’administration de gadopentétate de diméglumine.

Apport diagnostique : L’utilisation de gadopentétate de diméglumine a amélioré ou facilité le diagnostic chez 107 patients sur 162 (66 %) dans les examens du crâne. Dans les examens du rachis, l’établissement du diagnostic a été facilité dans 131 cas sur 169 (78 %).

Modifications du diagnostic : Dans les études sur l’imagerie du crâne et du rachis, le rehaussement de contraste obtenu à l’examen avec le gadopentétate de diméglumine a amené les expérimentateurs à modifier le diagnostic chez 129 patients sur 317 (41 %). Les lésions crâniennes rehaussées par le gadopentétate de diméglumine étaient compatibles avec le tableau clinique dans 95 % des cas. Les modifications du diagnostic les plus fréquentes en imagerie crânienne portaient sur les néoplasmes non spécifiques, les méningiomes, les métastases et les tumeurs des cellules gliales. En imagerie rachidienne, les changements étaient attribuables le plus souvent à une meilleure différenciation entre le tissu cicatriciel et le tissu discal anormal (études sur les lombo-dorsalgies post- opératoires) et à une meilleure délimitation des lésions rachidiennes (taille, siège et configuration modifiés) chez les patients qu’on soupçonnait d’être porteurs d’une tumeur rachidienne.

Évaluation des clichés : L’évaluation des clichés a révélé une amélioration du contraste chez les 2/3 des patients sur les images pondérées en T1 et chez plus du 1/3 des patients sur les images pondérées en T2. Dans les études sur l’imagerie crânienne, l’injection de gadopentétate de diméglumine a rendu le diagnostic possible chez 122 patients sur 167 (73 %) pour qui des clichés antérieurs pondérés en T1 et en T2 n’avaient eu aucune valeur diagnostique.

L’évaluation des clichés du crâne et du rachis faite par les radiologistes indépendants révèle une augmentation considérable du nombre de lésions détectées après l’injection de gadopentétate de diméglumine. Cette augmentation peut avoir des conséquences importantes sur le pronostic et le traitement, particulièrement chez les patients où le rehaussement de contraste amène une modification du diagnostic fondée, par exemple, sur la découverte de résultats positifs auparavant négatifs ou de résultats dénotant un cancer métastatique plutôt qu’une lésion unique. On a également constaté que l’emploi de gadopentétate de diméglumine accroît sensiblement la précision diagnostique comparativement à l’IRM sans produit de contraste ou à la tomodensitométrie (TDM).

Modalité diagnostique (séquence d’impulsions) : En imagerie crânienne, les images pondérées en T₁ ont permis un meilleur contraste chez 138 patients sur 148 (93 %). Chez les dix autres patients (7 %), la pondération en T₂ s’est avérée la modalité diagnostique optimale. En imagerie rachidienne (lombo-dorsalgies post-opératoires), les images pondérées en T₁ ont donné un meilleur contraste chez 55 patients sur 58 (95 %), alors que les images pondérées en T₂ ont donné un meilleur contraste chez les trois autres patients (5 %).

Moment du meilleur cliché : Dans les études sur l’imagerie crânienne, le moment optimal pour la prise des clichés a été déterminé sur la base de l’évaluation de l’efficacité globale et de la qualité du contraste des clichés. L’évaluation de ces deux paramètres a démontré que les meilleures images au titre de l’apport diagnostique sont obtenues peu après l’injection. Chez 108 des 148 patients qui ont passé un examen avec produit de contraste (73 %), le meilleur cliché a été obtenu moins de 27 minutes après l’injection de gadopentétate de diméglumine. Pour plus de la moitié de ces 108 patients, le meilleur cliché a été pris moins de 14 minutes après l’injection du produit de contraste. En imagerie rachidienne, ce sont également les clichés pris peu après l’injection (10 à 30 minutes) qui ont été les meilleurs.

Études cliniques chez l’enfant présentant des lésions du crâne et du rachis

L’efficacité de gadopentétate de diméglumine a été démontrée au cours de deux études cliniques pivots portant sur 142 enfants âgés de 0 à 18 ans. Chez tous les sujets, un diagnostic préliminaire d’anomalie du SNC avait été posé à la suite d’examens par des méthodes autres que l’IRM. Tous les patients ont subi un examen par IRM avant et après l’administration de 0,2 mL/kg (0,1 mmol/kg) de gadopentétate de diméglumine. Certains sujets ont reçu une dose additionnelle de 0,1 mmol/kg dans les 30 minutes suivant la première dose si cela s’avérait nécessaire pour poser le diagnostic.

Évaluation du contraste : Après l’injection de gadopentétate de diméglumine, le rapport contraste/bruit des images obtenues par résonance magnétique a sensiblement augmenté, augmentation d’autant plus marquée chez les patients recevant une deuxième injection de gadopentétate de diméglumine. Le rapport de l’intensité du signal dans les lésions et dans les tissus sains a significativement augmenté pour les examens de la tête et du rachis pondérés en T₁ après l’injection de gadopentétate de diméglumine.

D’après les évaluations des investigateurs, le contraste entre les lésions et les tissus sains, ainsi que la démarcation des lésions par rapport aux tissus environnants, se sont améliorés après l’injection de gadopentétate de diméglumine. Dans la plupart des cas, la cote attribuée est passée de « nul » ou « faible » à « excellent ».

Utilité diagnostique : Le gadopentétate de diméglumine a considérablement amélioré la possibilité de poser un diagnostic définitif. Dans les cas où des lésions ont été constatées sur les clichés pondérés en T₁ ou en T₂ (n = 57), cette possibilité est passée de 44 % avant l’injection de gadopentétate de diméglumine à 74 % après l’injection de gadopentétate de diméglumine. La qualité diagnostique des clichés pondérés en T₁ et en T₂ a considérablement augmenté après l’injection de gadopentétate de diméglumine, qu’il s’agisse de clichés normaux ou de clichés révélant des lésions.

Chez 11 patients sur 70 (16 %), la morphologie des lésions était mieux caractérisée après l’injection de gadopentétate de diméglumine. Ainsi, il était possible de mieux évaluer la composante kystique, nécrotique, tumorale ou sanguine de la lésion. Un gain statistiquement significatif de l’information utile sur le plan diagnostique a été documenté chez 22 patients sur 40 (55 %).

Le gadopentétate de diméglumine s’est avéré utile chez 40 patients sur 70 (57 %). Dans 14 de ces 40 cas, l’IRM final a permis de conclure à l’absence d’anomalie; dans 14 autres cas, une lésion a été constatée seulement après l’injection de gadopentétate de diméglumine; dans six autres cas, le diagnostic final n’a pu être établi qu’après l’injection de gadopentétate de diméglumine; dans trois cas, une résection tumorale complète a été confirmée par l’absence de contraste; dans deux cas, la composante solide, kystique ou nécrotique de la lésion a été caractérisée plus précisément; finalement, dans un cas, la taille de la lésion a été précisée.

Études cliniques chez l’adulte présentant des lésions de la tête et du cou

L’efficacité de gadopentétate de diméglumine comme produit de contraste utilisé en IRM a été évalué chez 87 patients présentant des lésions de la tête (extra-crâniennes) et du cou. Des jeux de clichés provenant de 78 de ces patients ont été également évalués par des radiologues (en aveugle) qui n’avaient pas participé aux études cliniques et ne connaissaient pas les antécédents des patients. L’efficacité a été mesurée grâce à des analyses comparatives de l’amélioration du contraste, de la facilitation de la visualisation et de la qualité du contraste des clichés pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine et des clichés correspondant pris avant l’administration de gadopentétate de diméglumine.

Au cours des études cliniques, l’amélioration du contraste des lésions après l’administration de gadopentétate de diméglumine a été démontrée chez 78 patients (90 %) sur 87. Lorsqu’elle a été évaluée par des radiologues en aveugle, elle a été démontrée pour 56 (85 %) jeux de clichés sur les 66 qui ont été inclus dans les données finales.

On a démontré que la visualisation des lésions était facilitée principalement en montrant que les clichés pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine fournissent de l’information radiologique additionnelle sur des paramètres comme le lieu, la taille et la forme de la lésion et permettent de différencier un œdème d’une nécrose. Dans les études cliniques, les clichés pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine ont fourni de l’information radiologique additionnelle pour 63 (72 %) patients sur 87. De plus, les radiologues qui ont travaillé en aveugle ont noté une amélioration significative (p < 0,001) dans la visualisation des lésions sur les clichés RM pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine par rapport à ceux qui ont été pris avant l’administration de gadopentétate de diméglumine. Les clichés pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine permettaient de mieux visualiser les lésions que ceux pris avant dans le cas de 40 (67 %) clichés sur les 60 sur lesquels on pouvait déterminer la configuration des lésions. On a observé de l’information radiologique additionnelle sur 48 (73 %) clichés sur les 66 pris après l’administration de gadopentétate de diméglumine examinés par des radiologues en aveugle.

Les clichés RM pris chez chaque patient avant et après l’administration de gadopentétate de diméglumine ont été évalués sur une échelle de 4 points, l’intensité relative de la lésion étant mesurée par rapport au tissu (0 = absence de contraste; 1 = équivoque; 2 = bon; 3 = excellent). Chez 63 (73 %) patients sur les 86 qui ont participé aux études cliniques, la qualité du contraste après l’administration de gadopentétate de diméglumine était plus élevée qu’avant l’administration de gadopentétate de diméglumine (p < 0,001). Dans l’évaluation faite en aveugle, la qualité du contraste après l’administration de gadopentétate de diméglumine était plus élevée qu’avant l’administration de gadopentétate de diméglumine chez 36 (55 %) patients sur les 66 (p < 0,001).

TOXICOLOGIE

Les études non cliniques classiques (pharmacologie de l’innocuité, toxicité générale, génotoxicité, pouvoir carcinogène et toxicité pour la reproduction) n’ont pas mis en évidence de risque particulier chez les animaux d’expérience.

De récentes études sur des rats en bonne santé qui avaient reçu plusieurs injections de PCBG linéaires ou macrocycliques ont démontré que les produits linéaires étaient associés à une hyperintensité progressive et persistante du signal à l’IRM pondérée en T1 dans les noyaux cérébelleux profonds (NCP). On n’a pas observé d’intensification du signal dans le globus pallidus (GP) chez les animaux. Les PCBG macrocycliques n’ont pas modifié l’intensité du signal dans les NCP ni dans le GP.

Les résultats quantitatifs obtenus au moyen de la spectrométrie de masse ont démontré que les concentrations totales de gadolinium étaient beaucoup plus fortes avec les PCBG linéaires qu’avec les PCBG macrocycliques. Au cours de ces études, on n’a pas observé de modifications anormales du comportement évoquant une neurotoxicité.

Toxicité aiguë

Des études sur la toxicité aiguë du gadopentétate de diméglumine ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien après l’administration par voie intraveineuse, et chez la souris et le rat après l’administration par voie orale.

Tableau 2

Toxicité subaiguë

Tableau 3

Études sur le pouvoir mutagène

Le pouvoir mutagène du gadopentétate de diméglumine a été évalué in vitro au moyen de tests sur bactéries (S. typhimurium, E. coli) et de tests sur cultures de cellules de mammifères (recherche de mutation au locus HGPRT sur cellules V 79, test de réparation non programmée d’ADN sur hépatocytes, test de transformation cellulaire sur cellules C3H 10T1/2); in vivo, le produit a été évalué par le test du micronucléus et le test de dominance létale.

Aucun indice n’a permis de supposer que le gadopentétate de diméglumine possède un pouvoir mutagène, que ce soit in vitro ou in vivo.

Tolérance au point d’injection

Le gadopentétate de diméglumine a été évalué quant au risque d’irritation au point d’injection chez des lapins auxquels le produit avait été administré par voies intraveineuse, paraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée. L’administration du gadopentétate de diméglumine par voie intraveineuse n’a entraîné que très peu de signes d’irritation. Toutefois, les injections paraveineuses, intramusculaires et sous-cutanées ont entraîné une irritation locale modérée.

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