Monographie de produit - Mar-Mycophenolic Acid
1 INDICATIONS
MAR-MYCOPHENOLIC ACID (sodium de mycophénolate) est indiqué pour :
- La prophylaxie du rejet d'organes chez les patients recevant des greffes rénales homologues, administré en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes.
1.1 Pédiatrie
L'innocuité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients greffés rénaux pédiatriques (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et Conditions, Pédiatrie).
1.2 Gériatrie
Les patients de ≥ 65 ans peuvent généralement être exposés à un risque accru de réactions indésirables dues à une immunosuppression. Sur la base des essais cliniques contrôlés sur l'acide mycophénolique, les patients > 65 recevant de l'acide mycophénolique dans le cadre d'un régime immunosuppresseur combiné, n'ont pas montré un risque accru d'effets indésirables, comparativement aux patients plus jeunes.
Aucun ajustement de dose n'est exigé dans cette population de patient.
2 CONTRE-INDICATIONS
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID (sodium de mycophénolate) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au sodium de mycophénolate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofétil, ou à l'un de ses excipients (voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène.
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID est contre-indiqué chez les femmes de potentiel de procréation n'utilisant pas des méthodes contraceptives très efficaces (voir 7.1.1 Femmes enceintes).
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID ne devrait pas être initié chez les femmes de potentiel de procréation sans fournir un résultat de test de grossesse pour exclure l'utilisation involontaire pendant la grossesse.
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent
3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES
- La susceptibilité accrue à l'infection et le développement éventuel du lymphome et d'autres néoplasmes peuvent résulter d'une immunosuppression. Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge de patients greffés d'organes solides devraient prescrire MAR-MYCOPHENOLIC ACID (sodium de mycophénolate). Les patients recevant le médicament devraient être gérés dans des installations équipées et dotées de ressources médicales de laboratoire et de soutien adéquates. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien doit disposer des informations complètes nécessaires au suivi du patient.
Les femmes utilisatrices d'un potentiel de procréation doivent utiliser la contraception.
L'utilisation de MAR-MYCOPHENOLIC ACID pendant la grossesse est associée à des risques accrus de perte de grossesse et de malformations congénitales.
4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1 Considérations posologiques
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID doit être utilisé en combinaison avec la cyclosporine et la thérapie par corticostéroïdes.
- MAR-MYCOPHENOLIC ACID doit être pris à jeun, une heure avant ou deux heures après la prise de nourriture (voir 9.5 interactions médicamenteuses alimentaires).
4.2 Dose recommandée et ajustement posologique
La dose recommandée chez l'adulte est de 720 mg (quatre comprimés à 180 mg ou deux
comprimés à 360 mg de) administrée deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1 440 g).
Utilisation gériatrique : Aucun ajustement de dose n'est requis. La dose recommandée est de
720 mg, administrée deux fois par jour.
- Utilisation pédiatrique : L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients greffés rénaux pédiatriques (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et conditions, Pédiatrie).
- Traitement pendant les épisodes de rejet : Le rejet de greffe rénale n'entraîne pas de changements dans la pharmacocinétique des MPA; la réduction de dosage ou l'interruption de MAR-MYCOPHENOLIC ACID n'est pas exigée.
- Patients souffrant d'une déficience rénale : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une fonction retardée de greffe rénale post-opératoire. Les patients souffrant de déficiences rénales chroniques sévères (GFR < 25 mL/min1 /1,73 m2) doivent être suivis avec soin.
- Patients souffrant d'insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients greffés rénaux présentant une maladie du parenchyme hépatique.
- Patients développant une neutropénie : Si la neutropénie se développe (ANC < 1.3×10 3 /mcL), l’administration de MAR-MYCOPHENOLIC ACID doit être interrompu ou la dose réduite. On doit effectuer les tests diagnostiques appropriés, et le patient doit être pris en charge de façon appropriée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).
4.3 Reconstitution
Non applicable
4.4 Administration
Les patients doivent être informés que les comprimés MAR-MYCOPHENOLIC ACID ne doivent pas
être écrasés, mâchés ou coupés avant l'ingestion, mais être avalés entiers afin de maintenir l'intégrité de l'enrobage entérique.
4.5 Dose oubliée
- Non applicable
5 SURDOSAGE
Il y a eu des rapports anecdotiques de surdosages délibérés ou accidentels avec l’acide mycophénolique, selon lesquels les patients n'ont pas tous connu d'événements indésirables connexes.
Dans les cas de surdosage dans lesquels des événements indésirables ont été signalés, les événements entrent dans le profil d'innocuité connu de la classe. En conséquence, une surdose de MAR-MYCOPHENOLIC ACID pourrait éventuellement entraîner une répression du système immunitaire et augmenter la susceptibilité à l'infection, y compris les infections opportunistes, les infections fatales et la septicémie. En cas de dyscrasies sanguine (p. ex. neutropénie avec numération absolue des neutrophiles < 1,5 x 103/micro L ou anémie), il peut être approprié d'interrompre ou de cesser la prise de MAR-MYCOPHENOLIC ACID (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8.2 Effets indésirables des essais cliniques).
Les signes et symptômes possibles d'une surdose aiguë pourraient comprendre les phénomènes suivants : anomalies hématologiques telles que la leucopénie et la neutropénie, et symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la diarrhée, les nausées et les vomissements, et la dyspepsie. Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être suivis dans tous les cas de surdosage. Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, on ne s'attendrait pas à ce qu'elle élimine des quantités significatives sur le plan clinique de la fraction active MPA en raison de la liaison protéique plasmatique de 98 % de MPA. En interférant avec la circulation entérohépatique de MPA, le charbon actif ou les séquestrants d'acide biliaire, tels que la cholestyramine, peut réduire l'exposition systémique de MPA.
Pour obtenir l'information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
6 FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement
| Voie d'administration | Forme posologique / | |
| Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration / composition | ||
| Voie orale | Comprimés à libération retardée/ 180 mg et 360 mg | Dioxyde de silice colloïdale, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, povidone (K-30) et amidon. L'enrobage entérique du comprimé est composé de phtalate d'hypromellose, d'oxyde de fer jaune, et d'indigotine (comprimés de 180 mg) ou d'oxyde de fer rouge (comprimés de 360 mg), et de dioxyde de titane. Les composants non volatils du pelliculage et de l'encre d'impression sont l'oxyde ferrosoferrique, l'hypromellose, le polyéthylène glycol, le propylène glycol et la gomme-laque. |
Les comprimés à libération retardée MAR-MYCOPHENOLIC ACID (sodium de mycophénolate) sont disponibles dans les concentrations suivantes qui sont équivalentes à 180 mg et 360 mg d'acide mycophénolique :
180 mg : Comprimé rond à enrobage entérique, de couleur vert citron, à bords biseautés et portant l'inscription « HP 544 » d'un côté et rien de l'autre, contenant 180 mg d'acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique. Présenté en doses unitaires de 10 comprimés / plaquette alvéolée; 12 plaquettes / boîte.
360 mg : Comprimé ovaloïde à enrobage entérique, de couleur rouge orangé pâle, portant l'inscription « HP 545 » d'un côté et rien de l'autre, contenant 360 mg d'acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique. Présenté en doses unitaires de 10 comprimés / plaquette alvéolée; 12 plaquettes / boîte.
7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités
On doit aviser les patients recevant MAR-MYCOPHENOLIC ACID de signaler immédiatement tout signe d'infection, tout ecchymose inattendu, tout saignement, ou toute autre manifestation de la suppression de la moelle osseuse.
Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement ni pendant au moins 6 semaines après l'arrêt du traitement par le mycophénolate. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement ni pendant 90 jours après l'arrêt du traitement par le mycophénolate.
Carcinogenèse et mutagenèse
Les patients recevant des schémas immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris MAR-MYCOPHENOLIC ACID, dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur sont à un risque accru de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier de la peau. Le risque semble être lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un agent spécifique. Comme conseil général pour minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et à la lumière UV devrait être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
Système endocrinien et métabolisme
En théorie, parce que MAR-ACIDE MYCOPHÉNOLIQUE est un inhibiteur de l'IMPDH, il doit être évité chez les patients souffrant d’un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.
Gastro-intestinaux
Parce que les dérivés de l'acide mycophénolique ont été associés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables du système digestif, y compris les cas peu fréquents d'ulcération du tractus gastro-intestinal, d'hémorragie et de perforation, MAR-MYCOPHENOLIC ACID doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une maladie du système digestif actif grave. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont courants chez les patients recevant un traitement MPA.
Des saignements gastro-intestinaux (nécessitant une hospitalisation), une ulcération du tractus gastro-intestinal et une perforation ont rarement été signalés chez des patients ayant subi une transplantation rénale de novo ou de Novo ou des patients sous traitement d’entretien traités par l'acide mycophénolique pendant les essais cliniques. La plupart des patients recevant des comprimés d'acide mycophénolique recevaient également d'autres médicaments connus pour être associés à ces complications. Les patients souffrant d'ulcère gastro-duodénal actif ont été exclus de l'inscription à des études portant sur l'acide mycophénolique.
Hématologiques
Des cas d’aplasie de globules rouges purs (érythroblastopénie) ont été signalés chez des patients traités par l'acide mycophénolique ou le mycophénolate mofétil (MMF) en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (voir 8.5 Effets indésirables postcommercialisation). Le mécanisme de l'acide mycophénolique ou de l’érythroblastopénie induite par le MMF est inconnu; la contribution relative d'autres immunosuppresseurs et de leurs combinaisons dans un régime immunosuppresseur est également inconnue. Dans certains cas, on a trouvé que l’érythroblastopénie était réversible avec la réduction de la dose ou la cessation du traitement par l'acide mycophénolique. Chez les greffés, cependant, une immunosuppression réduite peut mettre le greffon en péril. Toute modification au traitement par MAR-MYCOPHENOLIC ACID ne devrait être effectuée que sous surveillance étroite chez les greffés afin de minimiser le risque de rejet du greffon.
Les patients recevant MAR-MYCOPHENOLIC ACID doivent être surveillés pour déceler toute dyscrasie sanguine (par exemple, neutropénie ou anémie) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - surveillance et tests de laboratoire). Le développement de la neutropénie peut être lié à MAR-MYCOPHENOLIC ACID en soi, aux médicaments concomitants, aux infections virales ou à une combinaison de ces événements. En cas de dyscrasies sanguine (p. ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles [ANC < 1,5 × 103 /mcL] ou anémie), l’administration de MAR-MYCOPHENOLIC ACID devrait être interrompue ou la dose réduite. On doit effectuer les tests diagnostiques appropriés et le patient doit être pris en charge de façon adéquate (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Hépatique / biliaire / pancréatique
Compte tenu de la réduction significative de l'ASC du MPA par la cholestyramine, il faut faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante de MAR-MYCOPHENOLIC ACID et de médicaments qui interfèrent avec la recirculation entérohépatique, en raison du risque de réduction de l'efficacité de MAR-MYCOPHENOLIC ACID.
Immunitaire
Une suppression trop élevée du système immunitaire peut également augmenter la susceptibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections mortelles et la septicémie.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois mortels, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate sodique et mofétilmycophénolate (MMF) qui se métabolisent tous deux en la même forme active d'acide mycophénolique (AMP) dans le corps. L'hémiparésie, l'apathie, la confusion, les déficiences cognitives et l'ataxie étaient les caractéristiques cliniques les plus fréquemment observées. Les cas rapportés comprenaient généralement des facteurs de risque de LMP, incluant traitement par immunosuppresseurs et altération des fonctions immunitaires. Chez les patients immunodéprimés, les médecins doivent envisager la LMP dans le diagnostic différentiel chez les patients qui rapportent des symptômes neurologiques et une consultation avec un neurologue doit être envisagée si elle est cliniquement indiquée. La néphropathie associée aux polyomavirus (PVAN), en particulier due à une infection par le virus BK (néphropathie associée au virus BK [BKVAN]), doit être incluse dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale (voir 8.5 Effets indésirables postcommercialisation). Il faut envisager de réduire l'intensité de l'immunosuppression chez les patients qui développent une LMP ou une PVAN. Chez les patients transplantés, les médecins doivent également prendre en compte le risque que la réduction de l'immunosuppression représente au greffon.
La PVAN et la BKVAN sont associées à des résultats graves, menant parfois à la perte du greffon rénal (voir 8.5 Effets indésirables postcommercialisation). La surveillance des patients peut aider à détecter les patients à risque de néphropathie associée au polyomavirus ou au virus BK.
Des cas de réactivation d’hépatite B (VHB) ou d’hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris les dérivés de l’acide mycophénolique (AMP), le mycophénolate sodique et le MMF. La surveillance des patients infectés pour déceler des signes cliniques et de laboratoire de réactivation du VHB ou VHC est recommandée.
Surveillance et tests de laboratoire
Une formule sanguine complète (FSC) doit être effectuée à toutes les semaines au cours du premier mois, deux fois par mois pendant le deuxième et le troisième mois de traitement, puis mensuellement tout au long de la première année. Si la neutropénie se développe (ANC < 1,3 x103 /mcL) l’administration de MAR-MYCOPHENOLIC ACID devrait être interrompu ou la dose réduite. On doit effectuer les tests appropriés, après quoi le patient doit être pris en charge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).
Rénale
Les sujets souffrant d'une déficience rénale sévère chronique (GFR < 25 mL/min/1,73 m2) peuvent présenter une ASC plus élevée de MPAG plasmatique par rapport aux sujets présentant un degré moindre d'insuffisance rénale ou des volontaires sains normaux. Aucune donnée n'est disponible sur l’innocuité de l'exposition à long terme à ces niveaux de MPAG.
Dans l'étude de novo, 18,3% des patients traités par l'acide mycophénolique contre 16,7% dans le groupe MMF ont connu une fonction de greffe différée (DGF). Les patients atteints de DGF ont connu une incidence plus élevée de certains événements indésirables tels que l'anémie, la leucopénie et l’hyperkaliémie que les patients sans DGF, mais ces événements chez les patients DGF n'étaient pas plus fréquents chez les patients recevant de l'acide mycophénolique que le MMF. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour ces patients; cependant, ces patients doivent être sous étroite observation (voir 4.2 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Santé reproductive : Potentiel de reproduction des femmes et des hommes
Fertilité
Le mycophénolate sodique n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu’à 40 mg/kg/jour. L'exposition systémique à cette dose représente environ 9 fois l'exposition clinique à la dose clinique testée de 1,44 g/jour de mycophénolate sodique. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé jusqu'à une dose de 20 mg/kg/jour, dose à laquelle une toxicité maternelle et une embryotoxicité ont déjà été observées et entraînant une exposition similaire à celle observée à la dose clinique maximale recommandée.
La contraception
Avant le début du traitement, les patients féminins et masculins du potentiel reproductif doivent être sensibilisés au risque accru de perte de grossesse et de malformations congénitales et doivent être conseillés concernant la prévention de la grossesse et la planification. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser deux formes fiables de contraception simultanément, y compris au moins une méthode très efficace, avant de commencer le traitement par MAR-MYCOPHENOLIC ACID, pendant le traitement, et pendant six semaines après l'arrêt du traitement, à moins que l'abstinence soit la méthode de contraception choisie.
Avant de commencer le traitement par MAR-MYCOPHENOLIC ACID, les patientes ayant un potentiel de procréation doivent avoir deux tests de grossesse négatifs de sérum ou d'urine avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL; le deuxième essai, si possible, devrait être effectué 8-10 jours après le premier et immédiatement avant de commencer à prendre MAR-MYCOPHENOLIC ACID. Des tests de grossesse répétés doivent être effectués lors des visites de suivi de routine. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes devraient être avisées de consulter leur médecin immédiatement si une grossesse survient.
Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation du préservatif s'applique à la fois aux hommes pouvant procréer et aux hommes vasectomisés, car les risques associés au transfert du liquide séminal s'appliquent également aux hommes qui ont subi une vasectomie. En outre, il est recommandé aux partenaires féminins des patients d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant un total de 90 jours après la dernière dose de MAR-MYCOPHENOLIC ACID (voir 9.4 Interactions médicamenteuses). Si la grossesse se produit pendant le traitement, le médecin et le patient doivent discuter du désir de poursuivre la grossesse.
Sensibilité / résistance
Vaccins : Pendant le traitement par MAR-MYCOPHENOLIC ACID, les patients doivent être informés que pendant le traitement par l’AMP, les vaccins peuvent être moins efficaces et l'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée. Le vaccin contre la grippe peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales relatives au vaccin contre la grippe.
7.1 Populations spéciales
7.1.1 Femmes enceintes
MAR-MYCOPHENOLIC ACID est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas des méthodes contraceptives très efficaces. MAR-MYCOPHENOLIC ACID ne devrait pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans fournir un résultat négatif de test de grossesse afin d’exclure une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 8.5 Réactions indésirables au médicament après la commercialisation). MAR-MYCOPHENOLIC ACID est un puissant tératogène et mutagène. L'avortement spontané (taux de 45-49% par rapport à un taux déclaré entre 12 et 33% chez les greffées d'organes solides traitées avec d'autres immunosuppresseurs) et les malformations congénitales (taux estimatif de 23-27%) ont été signalés après une exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. Pour la comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2% des naissances vivantes dans l'ensemble de la population et à environ 4 à 5% chez les patientes greffées d'organes solides traitées avec des immunosupressants autres que le mycophénolate mofétil (voir 8.5 Réactions indésirables au médicament après la commercialisation).
Les études sur les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE : Toxicité pour la reproduction et le développement).
7.1.2 Femmes qui allaitent
MAR-MYCOPHENOLIC ACID est contre-indiqué pendant l'allaitement en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Des études chez des rats ont montré que le mycophénolate mofétil est excrété dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel.
7.1.3 Pédiatrie
Voir 1.1 Pédiatrie.
7.1.4 Gériatrie
Voir 1.2 Gériatrie.
8 LES EFFETS INDÉSIRABLES
8.1 Aperçu des effets indésirables
Les événements indésirables les plus courants (≥ 25%) provenant des données d'essais cliniques de patients ayant subi une transplantation rénale de novo traités par l'acide mycophénolique comprennent la constipation, la nausée et l'infection des voies urinaires. Les données d'essai clinique des patients d'entretien traités par l'acide mycophénolique montrent que la nausée, la diarrhée et la rhinopharyngite ont été les réactions indésirables les plus fréquemment observées (≥ 15%). Les infections mortelles ont rarement été observées chez les patients recevant de l'acide mycophénolique (0,5%) dans des essais cliniques contrôlés.
8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Comme les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques pourraient ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans les essais cliniques d'un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais cliniques sont utiles pour l'identification des effets indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.
L'incidence des effets indésirables pour les comprimés entériques d'acide mycophénolique a été déterminée dans des essais randomisés, comparatifs, contrôlés à double insu et à double aveugle, dans la prévention du rejet aigu chez les patients ayant subi une transplantation rénale de novo et ceux qui sont en traitement d’entretien à la suite d’une greffe de rein.
Les effets indésirables signalés chez ≥ 10% des patients recevant de l'acide mycophénolique ou du MMF dans l'étude rénale de 12 mois de novo et de maintenance, lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec la cyclosporine, sont énumérés au tableau 2. Les taux d'effets indésirables étaient semblables entre l'acide mycophénolique et le MMF chez les patients de novo et d'entretien.
Tableau 2 : Effets indésirables (%) dans les études rénales contrôlées de novo et d’entretien rapportés chez ≥ 10% des patients
| Étude rénale de novo | Étude rénale - Entretien | |||
| Acide | Acide | |||
| MMF | MMF | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 2 g/jour | 2 g/jour | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/jour | |||
| (n=210) | (n=163) | |||
| (n=213) | (n=159) | |||
| Troubles du sang et du système lymphatique | ||||
| Anémie | 21,6 | 21,9 | - | - |
| Leucopénie | 19,2 | 20,5 | - | - |
| Troubles du système gastro-intestinal | ||||
| Constipation | 38 | 39,5 | - | - |
| Nausée | 29,1 | 27,1 | 24,5 | 19 |
| Diarrhée | 23,5 | 24,8 | 21,4 | 24,5 |
| Vomissement | 23 | 20 | 15,1 | 12,9 |
| Dyspepsie | 22,5 | 19 | 13,8 | 14,7 |
| Douleur abdominale supérieure | 14,1 | 14,3 | - | - |
| Troubles généraux et administratifs du site | ||||
| Œdème | 16,9 | 17,6 | - | - |
| Œdème membre inférieur | 15,5 | 17,1 | - | - |
| Œdème périphérique | - | - | 10,7 | 12,3 |
| Pyrexie | 12,7 | 18,6 | - | - |
| Douleur | 13,6 | 8,6 | - | - |
| Infections et infestations | ||||
| Infection des voies urinaires | 29,1 | 33,3 | 10,1 | 11,7 |
| Infection à CMV | 20,2 | 18,1 | ||
| Rhinopharyngite | - | - | 16,4 | 19,6 |
| Étude rénale de novo | Étude rénale - Entretien | |||
| Acide | Acide | |||
| MMF | MMF | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 2 g/jour | 2 g/jour | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/jour | |||
| (n=210) | (n=163) | |||
| (n=213) | (n=159) | |||
| Infection des voies respiratoires supérieures | - | - | 12,6 | 9,8 |
| Examens | ||||
| Augmentation de la créatinine sanguine | 14,6 | 10 | - | - |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
| Hypocalcémie | 11,3 | 15,2 | - | - |
| Hyperuricémie | 12,7 | 13,3 | - | - |
| Hyperlipidémie | 12,2 | 9,5 | - | - |
| Hypokaliémie | 12,7 | 9 | - | - |
| Hypophosphatémie | 10,8 | 8,6 | - | - |
| Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os | ||||
| Mal au dos | 11,7 | 6,2 | - | - |
| Arthralgie | - | - | 13,8 | 9,8 |
| Trouble du système nerveux | ||||
| Insomnie | 23,5 | 23,8 | - | - |
| Tremblement | 11,7 | 14,3 | - | - |
| Mal de tête | 13,1 | 11 | 17,6 | 16,6 |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | ||||
| Toux | - | - | 11,3 | 8 |
| Procédure chirurgicale et médicale | ||||
| Douleur postopératoire | 23,9 | 18,6 | - | - |
| Troubles vasculaires | ||||
| Hypertension | 18,3 | 18,1 | - | - |
Le tableau 3 résume l'incidence des infections opportunistes chez les patients greffés de novo et d'entretien, qui étaient semblables dans les deux groupes de traitement.
Tableau 3 : Infections virales et fongiques (%) Rapporté plus de 0-12 mois
| Étude rénale | Étude rénale | |||
| de novo | Entretien | |||
| Acide | Acide | |||
| MMF | MMF | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 2 g/jour (n = | 2 g/jour | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/ jour | |||
| 210) | (n = 163) | |||
| (n = 213) | (n = 159) | |||
| (%) | (%) | (%) | (%) | |
Tout cytomégalovirus
cytomégalovirus | 21,6 4,7 | 20,5 4,3 | 1,9 0 | 1,8 0,6 |
| Herpès simplex | 8 | 6,2 | 1,3 | 2,5 |
| Herpès zoster | 4,7 | 3,8 | 1,9 | 3,1 |
| Étude rénale | Étude rénale | |||
| de novo | Entretien | |||
| Acide | Acide | |||
| MMF | MMF | |||
| mycophénolique | mycophénolique | |||
| 2 g/jour (n = | 2 g/jour | |||
| 1,44 g/jour | 1,44 g/ jour | |||
| 210) | (n = 163) | |||
| (n = 213) | (n = 159) | |||
Toute infection fongique
| 10,8 5,6 2,3 | 11,9 6,2 3,8 | 2,5 0 0,6 | 1,8 1,8 0 |
L'administration à long terme d'acide mycophénolique (jusqu'à 30 mois d'exposition) n'a pas montré de changements inattendus dans la configuration des événements indésirables, y compris les infections et les tumeurs malignes.
Les effets indésirables signalés à une incidence de 3 % à <10 % chez les patients de novo et d'entretien, traités par l'acide mycophénolique en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes, sont énumérés au tableau 4.
Tableau 4 : Effets indésirables signalés par 3% à <10% des patients traités par l'acide mycophénolique en combinaison avec la cyclosporine et les corticosteroids
| Étude rénale de novo | Étude rénale - Entretien | |
| Troubles sanguins et lymphatiques | Lymphocele, thrombocytopénie | Leucopénie, anémie |
| Troubles cardiaques | Tachycardie | - |
| Trouble oculaire | Vision floue | - |
| Troubles endocriniens | Cushingoïde, hirsutisme | - |
| Troubles gastro-intestinaux | Flatulence, distension abdominale, maux de gorge, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales, hyperplasie gingivale, selles lâches | Douleurs abdominales, constipation, reflux gastro-œsophagien, selles lâches, flatulence, douleur abdominale supérieure |
| Troubles généraux et conditions du site d'administration | Fatigue, œdème périphérique, douleurs thoraciques | Fatigue, pyrexie, œdème, douleurs thoraciques |
| Infections et infestations | Rhinopharyngite, herpès simplex, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, herpès zoster, sinusite, infection des plaies, infection d'implant, pneumonie | Grippe, sinusite |
| Blessures, empoisonnements et complications procédurales | Toxicité pour les médicaments | Douleur post-procédurale |
| Examens | Diminution de l'hémoglobine, la pression artérielle a augmenté, les tests de fonction hépatique anormal | Augmentation de la créatinine sanguine, augmentation du poids |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypercholestérolémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, diabète sucré, | Déshydratation, hypokaliémie, Hypercholestérolémie |
| Étude rénale de novo | Étude rénale - Entretien | |
hyperphosphatémie, déshydratation, surcharge de fluide, hyperglycémie, hypercalcémie | ||
Troubles musculo- squelettiques et conjonctifs | Arthralgie, douleurs dans les membres, crampes musculaires, courbatures | Douleurs dans les membres, douleurs au dos, crampes musculaires, gonflement périphérique, myalgie |
| Troubles du système nerveux | Étourdissements (à l'exclusion des vertiges) | Vertiges |
| Troubles psychiatriques | Anxiété | Insomnie, dépression |
| Troubles rénaux et urinaires | Nécrose tubulaire rénale, déficience rénale, dysurie, hématurie, hydronéphrose, spasme de la vessie, rétention urinaire | - |
| Respiratoires, thoraciques et troubles médiastinaux | Toux, dyspnée, dyspnée d'effort | Dyspnée, douleur pharyngolaryngeal, congestion des sinus |
| La peau et le désordre tissulaire sous-cutané | Acné, prurit | Éruption cutanée, contusion |
| Interventions chirurgicales et médicales | Complications de la chirurgie de greffe, complications post opératoires, complication post opératoire des plaies | - |
| Troubles vasculaires | L'hypertension aggravée, hypotension | Hypertension |
Les infections opportunistes suivantes se sont produites rarement dans les essais contrôlés ci-dessus : Aspergillus et Cryptococcus.
L'incidence des tumeurs malignes et du lymphome est compatible avec celle rapportée dans la littérature pour cette population de patients. Lymphome développé chez 2 patients de novo (0,9%), (un diagnostiqué 9 jours après l'initiation du traitement) et chez 2 patients d'entretien (1,3%) (l'un était lié au SIDA), recevant du l'acide mycophénolique avec d'autres immunosuppresseurs dans les essais cliniques contrôlés de 12 mois. Le carcinome cutané sans mélanome a été observé chez 0,9 % des patients de novo et 1,8 % des patients d’entretien. D'autres types de malignité se sont produits chez 0,5% des patients de novo et 0,6% des patients d'entretien.
Événements indésirables associés à l’AMP
Les effets indésirables suivants ont généralement été associées à l'AMP (y compris le MMF) :
Gastro-intestinaux : Colite (parfois causée par le CMV), pancréatite, oesophagite, perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, ulcères gastriques, ulcères duodénaux et iléus.
Respiratoire : Bien qu'ils ne soient pas signalés avec le mycophénolate sodique, les troubles pulmonaires interstitiels, y compris la fibrose pulmonaire fatale, ont été signalés rarement avec l’AMP administré sous forme de MMF et devraient être considérés dans le diagnostic différentiel des symptômes pulmonaires variant de la dyspnée à l'insuffisance respiratoire chez les patients post-greffe recevant des dérivés d’AMP.
Infections et infestation : Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), parfois fatale, ont été signalés chez des patients traités par le mycophénolate sodique (acide mycophénolique) et le mycophénolate mofétil (MMF) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immun).
La néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), surtout due à l'infection par le virus BK, est attribuée aux composés de l'acide mycophénolique (y compris l'acide mycophénolique) en tant qu'effet de classe (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).
Troubles du sang et du système lymphatique : Agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d’aplasie de globules rouges purs (érythroblastopénie) ont été signalés chez des patients traités avec des composés d'acide mycophénolique (y compris les comprimés entériques d'acide mycophénolique) en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique).
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les données postcommercialisation des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil (MMF) indiquent que l'utilisation d’AMP pendant la grossesse est associée à un risque accru de troubles congénitales et de fausse couche au premier trimestre.
Troubles congénitaux :
Des malformations congénitales, y compris des malformations multiples, ont été signalées après la commercialisation chez des enfants de patientes exposées à l’AMP en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse.
Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment signalées :
Malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et
hypertélorisme des orbites;
Anomalies de l'oreille (p. ex., anormalement formées ou absentes de l'oreille
externe/moyenne) et des yeux (p. ex. colobome, microphthalmos);
- Malformations des doigts (p. ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
- Anomalies cardiaques telles que les anomalies auriculaires et ventriculaires;
- Malformations oesophagiennes (p. ex. atrésie oesophagien);
- Malformations du système nerveux (comme le spina bifida).
Dans la littérature médicale, des malformations chez les enfants des grossesses exposées à l’AMP ont été signalées dans 23 à 27 % des naissances vivantes. Par comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2 % des naissances vivantes dans l'ensemble de la population et à environ 4 à 5 % chez les patientes greffées d'organes solides traitées avec des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate.
Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales :
Des cas d'avortement spontané ont été signalés chez des patientes exposés à l’AMP, principalement au cours du premier trimestre. Dans la littérature médicale, le risque a été signalé à 45 à 49 % après l'exposition à l’AMP, comparativement à un taux déclaré entre 12 et 33% chez les patientes greffées d'organes solides traitées avec d'autres immunosuppresseurs.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :
Des éruptions cutanées ont été identifiées comme une réaction indésirable dans le cadre d’essais cliniques post-approbation, ainsi que dans des rapports de pharmacovigilance et des rapports spontanés.
Troubles généraux et conditions au site d'administration :
Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse des purines de novo
Troubles du système immunitaire :
Réactions d’hypersensibilité (y compris anaphylaxie)
Hypogammaglobulinémie :
On a signalé des hypogammaglobulinémies chez des patients adultes traités par du mycophénolate mofétil ou de l'acide mycophénolique en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. Il faut envisager de mesurer les immunoglobulines sériques chez les patients qui développent des infections récurrentes, et effectuer un suivi au besoin.
Troubles musculo-squelettiques et conjonctifs : Asthénie
Troubles respiratoires :
Bronchectasie :
Chez les patients greffés traités par l'acide mycophénolique en association avec d'autres immunosuppresseurs, des cas de bronchectasie ont été signalés. Chez les patients développant des symptômes pulmonaires persistants tels que la toux, la dyspnée ou les infections respiratoires récurrentes, on devrait envisager d’investiguer davantage pour déterminer avec certitude si elles présentent effectivement une bronchectasie.
9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
L'acide mycophénolique ont été administré en combinaison avec les agents suivants lors d'essais cliniques : immunoglobuline antilymphocytaire/thymocytaire, Simulect® (basiliximab), daclizumab, muromonab, ciclosporine, Prograf* (tacrolimus) et corticostéroïdes. L'efficacité et la sécurité liées à l’utilisation des comprimés d’acide mycophénolique à enrobage entérique avec des agents immunosuppresseurs n’ont pas été étudiées.
9.4 Interactions médicament-médicament
Tableau 5 : Interactions médicament-médicament établies ou prévues
| Drogue | Référence | Effet | Commentaire clinique |
| Antiacides/ antiacides avec magnésium et hydroxydes d'aluminium | Dose unique d'acide mycophénolique administrée à 12 patients de greffe rénale stable seul et en combinaison avec Maalox* (30 ml). | L'absorption d'une dose unique d'acide mycophénolique est diminuée lorsqu'elle est administrée en association avec Maalox * (30 ml). La Cmax et l'ASC (0-T) pour l’AMP étaient respectivement de 25 % et 37 % plus faibles que lorsque l'acide mycophénolique était administré seul. | Le magnésium-aluminium contenant des antiacides peut être utilisé par intermittence (plusieurs doses/semaine) pour le traitement de la dyspepsie occasionnelle. Cependant, l'utilisation quotidienne chronique de magnésium-aluminium contenant des antiacides avec MAR-MYCOPHENOLIC ACID n'est pas recommandée en raison de la possibilité d'une diminution de l’exposition à l’AMP. |
Antibiotiques éliminant les bactéries productrices de βglucuronidase dans l'intestin (p. ex. les aminosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones et les classes de pénicilline des antibiotiques) | Cellcept* | On postule que ces types d'antibiotiques interfèrent avec la recirculation des entérohépatiques MPAG/AMP, ce qui conduit à une exposition systémique réduite de l’AMP | La pertinence clinique n'est pas claire |
| Cyclosporine | Patients greffés rénaux stables. | La pharmacocinétique de la cyclosporine n'a pas été affectée par le dosage du l'acide mycophénolique à l'état stationnaire. | -- |
| Aciclovir | CellCept* Les renseignements posologiques. | Des concentrations plasmatiques plus élevées de MPAG (acide mycophénolique glucuronide) et d'acyclovir peuvent se produire en | Le potentiel existe pour ces deux médicaments à la concurrence pour la sécrétion tubulaire, entraînant une nouvelle augmentation de la |
| Drogue | Référence | Effet | Commentaire clinique |
| présence d'une déficience rénale. | concentration de MPAG et de l'acyclovir. Dans cette situation, les patients doivent être soigneusement suivis. | ||
| Gancyclovir | CellCept* Les renseignements posologiques. | La pharmacocinétique de MPA et de MPAG n'est pas affectée par l'ajout de Gancyclovir. La clairance de Gancyclovir est inchangée dans le cadre de l'exposition thérapeutique à MPA. | Chez les patients présentant une insuffisance rénale chez qui les MAR- MYCOPHENOLIC ACID enrobage entérique et Gancyclovir sont coadministrés, les recommandations posologiques pour le Gancyclovir doivent être observées et les patients doivent être surveillés soigneusement. |
| Tacrolimus/ Neoral® | Étude transversale calcineurine dans les patients de greffe rénale stable | L'ASC moyenne d’AMP était 19 % plus élevée et la Cmax environ 20 % plus faible. La MPAG moyenne des ASC et de la Cmax était d'environ 30 % plus faible sur le traitement au tacrolimus que dans le traitement Neoral® | -- |
| Azathioprine/ mycophénolate mofétil | CellCept* Les renseignements posologiques. | Inhibition du métabolisme des purines. | Étant donné que l’azathioprine et la mycophénolate mofétil inhibent le métabolisme des purines, il est recommandé que MAR-MYCOPHENOLIC ACID ne soit pas administré en concomitance avec l’azathioprine ou le mycophénolate mofétil. |
| Cholestyramine et médicaments qui lient les acides biliaires | CellCept* Les renseignements posologiques. | L'administration concomitante de cholestyramine conduit à une réduction de l'ASC de l’AMP | La prudence devrait être utilisée lors de la coadministration des médicaments ou des thérapies qui peuvent lier les acides biliaires, par exemple séquestre d'acide biliaire ou de charbon actif par voie |
| Drogue | Référence | Effet | Commentaire clinique |
| orale, en raison de la possibilité de réduire l’efficacité de MAR-MYCOPHENOLIC ACID. | |||
| Contraceptifs oraux | CellCept* Les renseignements posologiques. | Aucun | Bien que non mesuré dans un essai clinique, étant donné le métabolisme différent de l'acide mycophénolique et des contraceptifs oraux, aucune interaction médicamenteuse entre ces deux classes de médicament n'est attendue, cependant, étant donné que l'effet à long terme de l’administration d'acide mycophénolique sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas connue, il est possible que l'efficacité des contraceptifs oraux puisse être affectée négativement |
| Inhibiteurs de la pompe à protons | Rapport d'expert clinique | Chez les volontaires sains, aucun changement dans la pharmacocinétique de l’AMP n'a été observé suite à l'administration concomitante d'acide mycophénolique et de pantoprazole |
* Toutes les marques déposées et marques déposées sont la propriété de leurs propriétaires respectifs. SIMULECT et NEORAL sont des marques déposées.
9.5 Interactions entre les médicaments et les aliments
Par rapport à l'état de jeûne, l'administration de 720 mg d'acide mycophénolique avec un repas riche en graisses (55 g de matières grasses, 1000 calories) n'a eu aucun effet sur l'exposition systémique (ASC) de l’AMP. Cependant, il y a eu une diminution de 33 % de la concentration maximale (Cmax) de l’AMP, et des retards importants dans l'absorption de l’AMP (Tmax retardée jusqu'à 20 heures) ont été observés. Pour éviter des variations dans l'absorption de l’AMPA entre les doses, MAR-MYCOPHENOLIC ACID doit être pris sur un estomac vide (voir 4.1 Considérations posologiques).
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec les produits à base de plantes n’a été établie.
9.7 Interactions médicamenteuses avec les essais en laboratoire
On n’a pas établi si ce produit a un effet sur les résultats des examens de laboratoires
10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1 Mécanisme d'action
MAR-MYCOPHENOLIC ACID (mycophénolate sodique) fournit la fraction active, l'acide mycophénolique (AMP). L’AMP est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), et inhibe donc la voie de novo de la synthèse des nucléotides guanosine sans incorporation à l'ADN. Parce que les lymphocytes T et B dépendent de façon critique de leur prolifération lors de la synthèse de novo de purines, alors que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies de récupération, l’AMP a un puissant effet cytostatique sur les lymphocytes. Ainsi, le mode d'action est complémentaire aux inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytokines et les lymphocytes T au repos.
On a montré que le mycophénolate sodique empêchait la présence d'un rejet aigu dans les modèles d’allotransplantation des reins, d’allotransplantation cardiaque et de xénotransplantation cardiaque associée ou non à d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mycophénolate sodique inhibe également la prolifération des artériopathies dans les modèles expérimentaux d’allogreffes aortique chez les rats ainsi que dans la production d'anticorps chez les souris.
10.2 Pharmacodynamie
Non disponible au moment de la présente autorisation.
10.3 Pharmacocinétique
Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (± SD) pour l’AMP après administration par voie orale d'acide mycophénolique aux patients greffés rénaux sur l'immunosuppression à base de cyclosporine
| Patient d'étude | Dosage de comprimés | N | Dose | Tmax* (hr) | Cmax (ug/ml) | ASC 0-12hr | |
| entériques d'acide | (mg) | (ug*hr/ml) | |||||
| mycophénolique | |||||||
| Adulte | Seul | 24 | 720 | 2(0,8 - 8) | 26,1±12,0 | 66,5 ±22,6** | |
| Pédiatrique*** | Seul | 10 | 450/m2 | 2,5(1,5 - 24) | 36,3± 20,9 | 74,3± 22,5** | |
| Adulte | Multiple x 6 jours, BID | 10 | 720 | 2(1,5 – 3,0) | 37,0 ±13,3 | 67,9± 20,3 | |
| Adulte | Multiple x 28 jours, BID | 36 | 720 | 2,5(1,5 - 8) | 31,2± 18,1 | 71,2 ±26,3 | |
| Adulte | Chronique, dose multiple, BID | ||||||
| 2 semaines après la greffe | 12 | 720 | 1,8(1,0 – 5,3) | 15,0 ±10,7 | 28,6 ±11,5 | ||
| 3 mois après la greffe | 12 | 720 | 2(0,5 – 2,5) | 26,2 ±12,7 | 52,3 ±17,4 | ||
| 6 mois après la greffe | 12 | 720 | 2(0 - 3) | 24,1± 9,6 | 57,2± 15,3 | ||
| Adulte | Chronique, dose multiple, BID | 18 | 720 | 1,5(0 - 6) | 18,9 ±7,9 | 57,4± 15,0 |
* médiane (fourchette), ** ASC0-8, *** tranche d'âge de 5 à 16 ans
Les paramètres pharmacocinétiques moyens pour l’AMP après l'administration de l'acide mycophénolique chez des transplantés rénaux traités par immunosuppression à base de cyclosporine sont présentés au tableau 6. La pharmacocinétique d’une dose unique d'acide mycophénolique est prédictive de la pharmacocinétique de doses multiples. Cependant, au début de la période post transplantation, l'ASC et la Cmax moyennes de l’AMP étaient d'environ la moitié de celles mesurées six mois après la greffe.
Après un dosage presque équimolaire de mycophénolate sodique (720 mg BID) et de MMF (1000 mg BID) dans les deux essais croisés à dose unique et multiple, l'exposition systémique moyenne de l’AMP était semblable.
Absorption
Des études in vitro ont démontré que l'acide mycophénolique ne libère pas de l’AMP dans des conditions acides (pH 5) comme dans l'estomac, mais qu'il est très soluble dans des conditions de pH neutre comme dans l'intestin. À la suite de l'administration orale de l'acide mycophénolique sans nourriture, conformément à sa formulation enrobée, le temps médian à la concentration maximale (Tmax) de l’AMP était de 1,5 à 2,5 heures (fourchette : 1,5 à 8 heures), comparativement à 1 heure (fourchette : 0,5 à 3 heures) pour mycophénolate mofétil (MMF). Chez les patients greffés rénaux stables sur l'immunosuppression basée sur la cyclosporine, l'absorption gastro-intestinale de l’AMP était de 93 % et la biodisponibilité absolue 71 %. La pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est proportionnelle à la dose par rapport à la gamme de doses de 180 à 2160 mg.
Effet de l'alimentation : Par rapport à l'état de jeûne, l'administration de 720 mg d'acide mycophénolique avec un repas riche en graisses (55 g gras, 1000 calories) n'a eu aucun effet sur l'exposition systémique (ASC) de l’AMP. Cependant, il y a eu une diminution de 33 % de la concentration maximale (Cmax) de l’AMP et des retards importants dans l'absorption de l’AMP (Tmax retardée jusqu'à 20 heures) ont été observés. Pour éviter des variations dans l'absorption de l’AMP entre les doses, l'acide mycophénolique doit être pris sur un estomac vide (voir 4.1 Considérations posologiques).
Distribution :
Le volume de distribution à l'état d'équilibre pour l’AMP est de 54,3 (± 25,2) L. L’AMP est fortement liée à l'albumine, > 98 %. La liaison protéique de la glucuronide d'acide mycophénolique (MPAG) est de 82 %. La concentration de l’AMP libre peut augmenter dans des conditions de liaison protéique diminuée (urémie, insuffisance hépatique et hypoalbuminémie). Cela peut accroître le risque pour les patients de présenter des effets indésirables liés à l’AMP.
Métabolisme :
La demi-vie de l’AMP est de 11,7 (± 3,2) heures et sa clairance est de 8,4 (± 1,8) L/hr. L’AMP est métabolisé principalement par glucuronyl transférase à la glucuronide phénolique de l’AMP, la glucuronide d'acide mycophénolique (MPAG). La MPAG est le principal métabolite de l’AMP et ne manifeste pas d'activité pharmacologique. Dans les cas de greffes rénales stables sur l'immunosuppression à base de cyclosporine, environ 28% de la dose orale d'acide mycophénolique est converti en MPAG par le métabolisme pré-systémique. La demi-vie de la MPAG est plus longue que celle de l’AMP, soit approximativement 15,7 (± 3,9) heures et son dégagement est 0,45 (± 0,15) L/hr.
Élimination
La majeure partie de l’AMP (> 60 % de la dose) est éliminée dans l'urine principalement comme MPAG et < 3 % comme AMP. La MPAG sécrétée dans la bile est disponible pour la déconjugaison par la flore intestinale. L’AMP résultant de cette déconjugaison peut alors être réabsorbée. Environ 6-8 heures après l’administration de comprimés entériques d'acide mycophénolique, un deuxième pic de concentration de l’AMP peut être mesuré, ce qui est compatible avec la réabsorption de l’AMP déconjuguée.
Populations et conditions particulières
- Pédiatrie : L'innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'acide mycophénolique chez les enfants. Des données limitées sont disponibles à une dose de 450 mg/m2 de surface corporelle chez les enfants. Les paramètres pharmacocinétiques moyens pour les patients greffés rénaux pédiatriques stables, 5-16 ans, sur la cyclosporine sont indiqués au tableau 5. À la même dose administrée en fonction de la surface corporelle, la Cmax et l’ASC moyennes respectives de l’AMP déterminées chez les enfants étaient plus élevées de 33 % et 18 % que celles déterminées chez les adultes. L'impact clinique de l'augmentation de l'exposition à l’AMP n'est pas connu.
- Gériatrique : La pharmacocinétique chez les personnes âgées n'a pas été formellement étudiée.
- Sexe : Il n'existe aucune différence significative entre les sexes dans la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique.
Groupes ethniques : Après une administration à dose unique de 720 mg d'acide
mycophénolique à 18 sujets sains japonais et caucasiens, l'exposition (ASC inf) pour l’AMP et la MPAG était de 15 et 22 % plus faible chez les sujets japonais que chez les caucasiens. Les concentrations maximales (Cmax) pour les MPAG étaient semblables entre les deux populations, cependant, les sujets japonais avaient une Cmax de 9,6 % plus élevée pour l’AMP. Ces résultats ne suggèrent aucune différence cliniquement pertinente.
- Déficience hépatique : Dans une étude à dose unique (1 g MMF) auprès de 18 volontaires atteints de cirrhose alcoolique et 6 volontaires sains, les processus de glucuronidation hépatique de l’AMP semblaient être relativement non affectés par la maladie de parenchyme hépatique lorsque les paramètres pharmacocinétiques des volontaires sains et ceux des patients souffrant de cirrhose alcoolique dans le cadre de cette étude ont été comparés. Cependant, il convient de noter que, pour des raisons inexpliquées, l’ASC des volontaires sains dans cette étude était environ 50 % moins élevée que celle des volontaires sains dans d'autres études, faisant en sorte que la comparaison entre les volontaires atteints de cirrhose alcoolique et les volontaires sains est difficile. Les effets de la maladie hépatique sur ce processus dépendent probablement de la maladie spécifique. La maladie hépatique avec d'autres étiologies peut montrer un effet différent.
- Déficience rénale : Aucune étude pharmacocinétique spécifique chez des personnes souffrant d'une déficience rénale n'a été effectuée avec l’acide mycophénolique. La pharmacocinétique de l’AMP est demeurée inchangée que la fonction rénale soit normale ou gravement altérée selon des études sur le mycophénolate mofétil. En revanche, l'exposition à la MPAG augmentait avec une diminution de la fonction rénale, l'exposition à la MPAG étant approximativement 8 fois plus élevée dans un contexte d’anurie. Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, on ne s'attendrait pas à ce qu'elle élimine des quantités significatives sur le plan clinique de la fraction active de l’AMP. Ceci est en grande partie dû à la forte liaison aux protéines plasmatique de l’AMP.
11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION
Conserver entre 15 °C et 30 °C. Protéger de l'humidité.
12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou coupés.
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance médicamenteuse
Nom propre : Mycophénolate sodique
Nom chimique : Sodium (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3 dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate
OU
4-Hexenoic acid, 6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy- 7-methyl-3 oxo-5-isobenzofuranyl)-4- methylmonosidum salt, (E)-;
Formule moléculaire et masse moléculaire : C17H19O6 Na; 342,32 g/mol
Formule structurelle :
Propriétés physico-chimiques :
Aspect physique : Poudre cristalline blanche ou presque blanche
Solubilité : Légèrement soluble dans l'eau et dans l'éthanol anhydre, très légèrement soluble dans l'heptane. La solubilité approximative du mycophénolate sodique dans divers solvants est la suivante :
| Solvant | Solubilité (mg/ml) à 25°C | Termes de solubilité |
| Eau | 1,008 | Légèrement soluble |
| Éthanol anhydre | 1,005 | Légèrement soluble |
| Heptane | 0,101 | Très légèrement soluble |
| Méthanol | 80 | Soluble |
| Chloroforme | 0,040 | Pratiquement insoluble |
| Acétate d'éthyle | 0,037 | Pratiquement insoluble |
| Éther di-isopropylique | 0,007 | Pratiquement insoluble |
La solubilité du mycophénolate sodique dans les milieux aqueux à différents pH est comme suit :
| pH de la solution aqueuse | Solubilité à 25° C |
| 1,5 | 2,6 mg/ml |
| 3,0 | 6,0 mg/ml |
| 4,6 | 11,2 mg/ml |
| 6,8 | 82,5 mg/ml |
| 8,0 | 97,9 mg/ml |
Gamme de points de fusion : 183 ºC – 190 ºC.
Isomérisme : Forme isomère trans. Lorsqu'on l'expose à la lumière actinique pendant une durée plus longue, on observe la formation de l'isomère Z.
Chiralité : Pas présente
Polymorphisme : Forme cristalline M2
pKa : 8,32 et 8,14
Hygroscopicité : Non hygroscopique
14 ESSAIS CLINIQUES
14.1 Conception de l'essai et données démographiques de l'étude
L'innocuité et l'efficacité de l'acide mycophénolique (mycophénolate sodique) en combinaison avec la cyclosporine et les corticostéroïdes pour la prévention du rejet d'organes ont été évaluées comparativement au MMF dans deux essais multicentraux, randomisés et à double insu chez des patients greffés rénaux de novo et d'entretien.
14.2 Résultats de l'étude
L'étude de novo a été menée chez 423 patients greffés rénaux (âgés de 18-75 ans) avec l'objectif de confirmer que l’acide mycophénolique et le MMF étaient thérapeutiquement équivalents.
On a administré aux patients soit 1,44 g/jour d’acide mycophénolique ou 2 g/jour de MMF dans les 48 heures suivant la greffe et pour une période de 12 mois, en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes. Dans les groupes d’acide mycophénolique et de MMF, 39,4 % et 42,9 % respectivement, ont reçu un traitement d'anticorps comme traitement d'induction. Le principal critère d'efficacité a été l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie, de la perte de greffe, de la mort ou de la perte au suivi à 6 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie, de la perte de greffe, de la mort ou de la perte au suivi était semblable chez les patients traités par l’acide mycophénolique et par le MMF à 6 mois, et satisfaisait les critères confirmant l'équivalence thérapeutique, avec des résultats similaires observés à 12 mois (tableau 7).
Tableau 7 : Efficacité chez les patients greffés rénaux de novo (pourcentage de patients) après 6 et 12 mois de traitement lorsque les médicamenets sont administrés en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes
| Différence de | ||||
| Acide | taux | IC à 95 % | ||
| MMF | ||||
| mycophénolique | d'événements | (acide | ||
| Paramètres | (N=210) | |||
| (N=213) | (acide | mycophénolique - | ||
| n (%) | ||||
| n (%) | mycophénolique | MMF) | ||
| ||||
| Paramètres d'efficacité primaire au mois 6 | ||||
| Épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffe, décès ou perdu au suivi | 55 (25,8) | 55 (26,2) | -0,4 % | (-8,7 %, 8,0 %) |
| Rejet aigu confirmé par biopsie | 46 (21,6) | 48 (22,9) | -1,3 % | ( -9,2 %, 6,7 %) |
| Perte de greffe ou décès | 8 (3,8) | 11 (5,2) | -1,5 % | ( -5,4 %, 2,5 %) |
| Perte de greffe | 7 (3,3) | 9 (4,3) | -1,0 % | ( -4,6 %, 2,6 %) |
| Décès | 1 (0,5) | 2 (1,0) | -0,5 % | -- |
| Perdu au suivi 1 | 3 (1,4) | 0 | 1,4 % | -- |
| Paramètres d'efficacité au mois 12 | ||||
| Épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffe, décès ou perdu au suivi | 61 (28,6) | 59 (28,1) | 0,5 % | (-8,0 %, 9,1 %) |
| Perte de greffe, décès ou perdu au suivi | 20 (9,4) | 18 (8,6) | 0,8 % | (-4,6 %, 6,3 %) |
| Rejet aigu confirmé par biopsie | 48 (22,5) | 51 (24,3) | -1,8 % | ( -9,8 %, 6,3 %) |
| Perte de greffe ou décès | 11 (5,2) | 14 (6,7) | -1,5 % | ( -6,0 %, 3,0 %) |
| Perte de greffe | 9 (4,2) | 9 (4,3) | -0,1 % | ( -3,9 %, 3,8 %) |
| Décès | 2 (0,9) | 5 (2,4) | -1,4 % | -- |
| Perdu au suivi 1 | 5 (2,3) | 0 | 2,3 % | -- |
| 1 Perdu au suivi’ résultat calculé pour le point de terminaison composite primaire (rejet aigu éprouvé par biopsie, perte de greffe, décès ou perte de suivi). | ||||
L'étude d’entretien a été menée auprès de 322 patients greffés rénaux (âgés de 18 à 75 ans), au moins 6 mois après la transplantation, recevant 2 g/jour de MMF en combinaison avec la cyclosporine, avec ou sans corticostéroïdes pendant au moins quatre semaines avant le début de l’étude. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 1,44 g/jour d'acide mycophénolique ou 2 g/jour de MMF pendant 12 mois. Le paramètre d'efficacité a été l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie, de la perte de greffe, de la mort ou de la perte au suivi à 6 et à 12 mois. Les taux de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte de greffe, de décès ou de perte au suivi à 12 mois étaient semblables entre les patients traités par l'acide mycophénolique et ceux traités par le MMF (tableau 8).
Tableau 8 : Paramètres d’efficacité pour l’entretien des patients greffés (pourcentage de patients)
après 6 et 12 mois de traitement lorsque les médicamenets sont administrés en association avec la cyclosporine et les corticostéroïdes
| Mois 0 à 6 | Mois 0 à 12 | |||
| Acide | MMF | Acide | MMF | |
| mycophénolique | (N=163) | mycophénolique | (N=163) | |
| Paramètres | (N=159) | n (%) | (N=159) | n (%) |
| n (%) | n (%) | |||
| Épisode de rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffe, décès ou perdu au suivi | 6 (3,8) | 10 (6,1) | 12 (7,5) | 20 (12,3) |
| Rejet aigu confirmé par biopsie, rejet chronique confirmé par biopsie, perte de greffe, décès ou perdu au suivi | 9 (5,7) | 11 (6,7) | 17 (10,7) | 22 (13,5) |
| Perte de greffe, décès ou perdu au suivi | N/A | N/A | 10 (6,3) | 17 (10,4) |
| Rejet aigu confirmé par biopsie | 2 (1,3) | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 5 (3,1) |
| Rejet aigu | 2 (1,3) | 3 (1,8) | 2 (1,3) | 6 (3,7) |
| Rejet aigu traité | 2 (1,3) | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 3 (1,8) |
| Rejets aigus nécessitant une thérapie d'anticorps | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Rejet chronique confirmé par biopsie | 4 (2,5) | 4 (2,5) | 6 (3,8) | 8 (4,9) |
| Perte de greffe | 0 | 1 (0,6) | 0 | 1 (0,6) |
| Décès 1 | 0 | 1 (0,6) | 2 (1,3) | 4 (2,5) |
| Perdu au suivi 2 | 4 (2,5) | 6 (3,7) | 8 (5,0) | 12 (7,4) |
| Perte de greffe ou décès | 0 | 2 (1,2) | 2 (1,3) | 5 (3,1) |
| 1 De plus, un patient (groupe MMF) a retiré son consentement au jour 273 et a abandonné l'étude. Le patient est mort après l'étude au jour 290. Le patient a été inclus dans la variable composite comme « perdu au suivi »). 2 Le paramètre d’évaluation « Perdu au suivi » calculé comme critère du paramètre d’évaluation primaire (rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffon, décès ou perdu au suivi. | ||||
14.3 Études comparatives de biodisponibilité
Étude à jeun
Une étude de bioéquivalence à double insu, équilibrée, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, croisée, comparant les comprimés à libération retardée MAR-MYCOPHENOLIC ACID, 360 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) avec les comprimés à enrobage entérique PrMYFORTIC®, 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez 42 sujets humains de sexe masculin et en bonne santé, à jeun. Le résumé des données comparatives de biodisponibilité est présenté dans le tableau suivant :
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ
Acide mycophénolique (1 x 360 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV %) | ||||||
| Paramètre | À l’étude1 | Référence2 | Rapport des moyennes géométriques % | Intervalle de confiance | ||
ASCT (mcg*h/ml) | 26,87 27,93(27,19) | 25,44 27,05 (29,75) | 105,62 | 97,83 – 114,04 | ||
ASCI (mcg*h/ml) | 28,53 31,10 (38,61) | 27,94 30,05 (30,45) | 102,10 | 95,35 – 109,32 | ||
Cmax (mcg/ml) | 16,57 17,43 (30,14) | 14,67 16,18 (38,90) | 112,99 | 101,23 – 126,11 | ||
| Tmax 3 (h) | 2,63 (1,25 – 5,33) | 2,75 (1,75 – 5,33) | ||||
| T 1/24 | 13,12 (81,46) | 13,26 (72,52) | ||||
| (h) | ||||||
1MAR-MYCOPHENOLIC ACID (acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique) comprimés à libération retardée, 360 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.).
2PrMYFORTIC® (acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique) comprimés à enrobage entérique, 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.).
3Exprimée en médiane (fourchette) seulement
4Exprimée en moyenne arithmétique (CV%) seulement
Étude non à jeun
Une étude de bioéquivalence à double insu, équilibrée, randomisée, bidirectionnelle, à dose unique, croisée, comparant les comprimés à libération retardée MAR-MYCOPHENOLIC ACID, 360 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.) avec les comprimés à enrobage entérique PrMYFORTIC®, 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.) a été menée chez 23 sujets humains de sexe masculin et en bonne santé, dans des conditions d'alimentation riche en graisses et en calories. Le résumé des données comparatives de biodisponibilité est présenté dans le tableau suivant :
TABLEAU RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE COMPARAISON DE BIODISPONIBILITÉ
Acide mycophénolique (1x 360 mg) Moyenne géométrique Moyenne arithmétique (CV%) | ||||
| Paramètre | À l’étude1 | Référence2 | Rapport des moyennes géométriques % | Intervalle de confiance |
ASCT (mcg*h/mL) | 25,68 26,83 (34,90) | 25,22 26,09 (31,07) | 101,8 | 94,9-109,3 |
ASCI (mcg*h/mL) | 27,28 28,90 (42,91) | 27,13 28,19 (32,65) | 100,5 | 93,4-108,1 |
Cmax (mcg/mL) | 8,60 9,96 (48,10) | 6,75 7,78 (48,22) | 127,5 | 97,9-166,1 |
Tmax3 (h) | 9,00 (2,50 -20,00) | 11,00 (4,00 – 20,00) | - | - |
T½4 (h) | 11,50 (41,51) | 10,83 (40,94) | - | - |
1MAR-MYCOPHENOLIC ACID (acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique) comprimés à libération retardée, 360 mg (Marcan Pharmaceuticals Inc.).
2PrMYFORTIC® (acide mycophénolique sous forme de mycophénolate sodique) comprimés à enrobage entérique, 360 mg (Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.).
3Exprimée en médiane (fourchette) seulement
4Exprimée en moyenne arithmétique (CV%) seulement
15 MICROBIOLOGIE
Aucun renseignement microbiologique n’est nécessaire pour ce médicament.
16 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE
Toxicologie générale :
Toxicité et pharmacologie animale
Les systèmes hematopoetic et lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études toxicologiques menées avec du mycophénolate sodique chez les rats et les souris. L'anémie régénératrice aplasique a été identifiée comme étant la toxicité limitant la dose chez les rongeurs exposés à l’AMP. L'évaluation des myelograms a montré une diminution marquée des cellules érythroïdes (polychromatiques érythroblastes et érythroblastes) et une hypertrophie de la rate dépendante de la dose ainsi qu’une augmentation de l’hématopoïèse extramédullaire. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique à la dose recommandée de 1,44 g/jour d'acide mycophénolique chez les greffés rénaux.
Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate sodique semble être compatible avec les événements indésirables observés chez les humains exposés à l’AMP, qui fournissent maintenant des données de sécurité plus pertinentes pour la population de patients (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les doses orales uniques d’AMP sont modérément bien tolérées chez les rats (DL50 de 350-700 mg/kg), bien tolérées chez les souris ou les singes (DL50 de plus de 1000 mg/kg), et extrêmement bien toléré chez les lapins (DL50 de plus de 6000 mg/kg).
Cancérogénicité : Dans une étude de cancérogénicité orale de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique à des doses quotidiennes allant jusqu'à 9mg/kg n'était pas tumorigène. La dose la plus élevée testée a donné lieu à environ 0,6 à 1,2 fois l'exposition systémique observée chez les patients greffés rénaux à la dose recommandée de 1,44 g/jour. Des résultats similaires ont été observés dans une étude parallèle avec le mycophénolate mofétil chez des rats exécutés. Dans un essai de cancérogénicité oral de 26 semaines dans un modèle de souris transgénique p53 ± (hétérozygote), le mycophénolate sodique à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg n'était pas tumorigène. La dose la plus élevée évaluée était de 200 mg/kg, ce qui a entraîné environ 5 fois l'exposition systémique observée chez les patients greffés rénaux (1,44 g/jour).
Génotoxicité : Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans cinq essais. L’AMP a été génotoxique dans le test de lymphome/thymidine kinase de souris, l'essai de micronoyaux dans les cellules de hamster chinois V79 et l'essai in vivo de micronoyau de souris. Le mycophénolate sodique n'était pas génotoxique dans le test des mutations bactériennes ou dans le test des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains. La dose la plus faible montrant des effets génotoxiques dans un micronoyau de moelle osseuse de souris a provoqué environ 3 fois l'exposition systémique (ASC ou Cmax) observée chez les patients greffés rénaux à la dose clinique testée de 1,44 g d'acide mycophénolique par jour. Il est probable que l'activité mutagène observée était due à un déplacement de l'abondance relative des nucléotides dans le bassin cellulaire utilisé pour la synthèse de l'ADN.
Toxicologie pour la reproduction et le développement : Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. L'exposition systémique à cette dose représente approximativement 9 fois l'exposition clinique à la dose clinique testée de 1,44 g d’acide mycophénolique par jour. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé jusqu'à une dose de 20 mg/kg, une dose à laquelle la toxicité maternelle et la embryotoxicité ont déjà été constatées.
Dans une étude de tératologie réalisée avec du mycophénolate sodique chez le rat, à une dose aussi faible que 1mg/kg, des malformations chez la progéniture ont été observées, y compris anophtalmie, exencéphalie et hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour d'acide mycophénolique. Dans une étude de développement pré-et postnatale chez le rat, l'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et séparation préputiale chez les mâles) à la dose la plus élevée de 3 mg/kg.
17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN
PrMYFORTIC®, Comprimés d’acide mycophénolique à enrobage entérique, acide mycophénolique à raison de 180 mg 360 mg (sous forme de mycophénolate sodique), numéro de contrôle 289913, Monographie du produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 29 janvier 2025.