Mylan-Ticlopidine : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Les comprimés Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) sont indiqués pour réduire le risque d’AVC (accident vasculaire cérébral) récurrents chez les patients qui ont déjà subi un des événements suivants : thromboembolie complète, AVC mineur, déficit neurologique ischémique réversible (RIND), ou accident ischémique transitoire (AIT), y compris cécité monoculaire transitoire (TMB).

Étant donné que la ticlopidine peut provoquer un purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

pouvant menacer le pronostic vital et d’autre dyscrasies sanguines, y compris une neutropénie/agranulocytose, et une anémie aplasique (MISES EN GARDE, Complications hématologiques), on doit réserver la ticlopidine pour les patients qui sont soit intolérants ou allergiques au traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS), chez lesquels le traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) a échoué et pour qui d’autres traitements antiplaquettaires ne conviennent pas.

Les considérations dans la sélection du traitement de prévention d’accident vasculaire cérébral devraient inclure l’état médical et les antécédents des patients, ainsi que leur capacité à respecter les directives de suivi hématologique exigé pendant l’utilisation de la ticlopidine.

CONTRE-INDICATIONS

Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) est contre-indiqué dans les conditions suivantes :

1. 1. Hypersensibilité connue au médicament ou à ses excipients.
2. 2. Présence de troubles hématopoïétiques (tels que la neutropénie et/ou la thrombocytopénie). 3. Présence de troubles hémostatiques.
3. 4. Conditions associées au saignement actif, telles que les ulcères gastroduodénaux hémorragiques ou l’hémorragie intracrânienne.
4. 5. Grave dysfonction rénale.

MISES EN GARDE

La ticlopidine peut provoquer un purpura thrombopénique thrombotique (PTT) pouvant menacer le pronostic vital et d’autres dyscrasies sanguines, y compris une neutropénie/agranulocytose, et une anémie aplasique (MISES EN GARDE, Complications hématologique et RÉACTIONS

INDÉSIRABLES). On doit réserver la ticlopidine uniquement pour les patients qui présentent un risque élevé d’accident vasculaire cérébral (AVC) (voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE).

Tous les patients devraient être soumis à une leucocytémie avec formule différentielle et une numération plaquettaire à toutes les semaines, en commençant au tout début, avant d’amorcer le traitement, et, par la suite, jusqu’à la fin du troisième mois de traitement par la ticlopidine (MISES

EN GARDE, Complications hématologiques). Advenant l’observation de tout signe de PTT ou de neutropénie, on doit immédiatement cesser le traitement par la ticlopidine. Pendant les 3 premiers mois du traitement, les ordonnances de ticlopidine devraient être limitées à la quantité de comprimés nécessaires pour 14 jours de traitement à la fois (voir FORMES POSOLOGIQUES DISPONIBLES). Complications hématologiques

Toutes les formes de réactions adverses hématologiques sont potentiellement mortelles. On a fait état de rares cas de pancytopénie, d’anémie aplasique ou de thrombocytopénie. Le purpura thrombopénique thrombotique (PTT) est caractérisé par une thrombocytopénie, une anémie microangiopathique (schizocytes [érythrocytes fragmentés] observés sur le frottis sanguin périphérique), des observations neurologiques, une dysfonction rénale et de la fièvre. Les signes et symptômes peuvent survenir dans n’importe quel ordre; les symptômes cliniques peuvent, particulièrement, précéder les observations en laboratoire de plusieurs heures, voire jours.

Le PTT n’a pas été observé pendant les essais cliniques, mais un certain nombre de cas (dont certains se sont soldés par un décès) ont été signalés spontanément à ce jour par le biais de pharmacovigilance à l’échelle mondiale. L’incidence du PTT associé à l’utilisation de la ticlopidine pour la prévention des AVC et pour la prévention de thromboses à la suite du placement d’une endoprothèse coronarienne est estimée à un cas sur 1 600 à 5 000 patients traités (0,06 % à 0, 02%), tandis que dans la population en général, le PTT est estimé survenir à une fréquence de 3,7 cas par année par million de personnes (0,00037 %). Le temps médian avant l’apparition du PTT était de 3

à 4 semaines à partir du début du traitement, mais quelques cas sont survenus aussi tôt que la journée même du traitement et aussi tard que 12 semaines après l’administration du médicament. Le traitement consiste en cessation du traitement par la ticlopidine et en plasmaphérèse. Puisque les transfusions plaquettaires peuvent accélérer une thrombose chez les patients souffrant de PTT sous ticlopidine, celles-ci devraient être évitées.

Environ 2,4 % des patients traités par la ticlopidine dans le cadre d’essais cliniques ont développé une neutropénie (définie comme valeur absolue des neutrophiles (VAN) en-deçà de 1,2 x 10⁹ cellules/L). L’incidence de neutropénie grave (VAN <0,45 x 10⁹ cellules/L) était de 0,8 %. Une neutropénie grave survient au cours des premières 3 à 12 semaines de traitement, et peut se développer rapidement en l’espace de quelques jours. La moelle osseuse présente une baisse des précurseurs myéloïdes. Cette condition peut mettre la vie en danger. En général, elle est réversible et se résorbe entre 1 et 3 semaines après l’arrêt du traitement, mais ça peut prendre plus de temps à l’occasion.

Dans le cadre des essais cliniques, on a observé une thrombocytopénie (définie comme numération plaquettaire de <0,8 x 10¹¹ cellules/L) chez 0,4 % des patients traités par la ticlopidine. L’incidence de thrombocytopénie chez les patients sous AAS ou placebo était de 0,3 % ou 0,4 %, respectivement. La thrombocytopénie peut survenir seule ou accompagnée d’une neutropénie. La thrombocytopénie survient au cours des premières 3 à 12 semaines de traitement, et se résorbe généralement après l’arrêt du traitement. Tous les patients devraient être soumis à une leucocytémie avec formule différentielle et une numération plaquettaire à toutes les semaines, en commençant au tout début, avant d’amorcer le traitement et jusqu’à la fin du troisième mois de traitement par Mylan-

Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine). Lorsque la numération des neutrophiles présente une tendance à la baisse ou que le nombre des neutrophiles a chuté en-deçà de 30 % des valeurs de référence, les valeurs doivent être confirmées. Si la présence de neutropénie (VAN <1,2 x 10⁹ cellules/L) ou de thrombocytopénie (<0,8 x 10¹¹ cellules/L), est confirmée, on devrait cesser le traitement et la formule sanguine complète avec différentiel leucocytaire ainsi que la numération plaquettaire devraienit être surveillées jusqu’à ce quelles soient revenues à la normale. En raison de la longue demi-vie du chlorhydrate de ticlopidine, on recommande que tout patient, qui cesse de prendre Mylan-Ticlopidine pour quelque raison que ce soit au cours des 90 premiers jours de traitement, soit soumis à une formule sanguine complète avec différentiel deux semaines après l’interruption du traitement. (Voir PRÉCAUTIONS).

Complications hémorragiques

Le temps de saignement peut être prolongé chez les sujets traités par le chlorhydrate de ticlopidine.

Le purpura et quelques cas d’événements hémorragiques plus graves tels que l’hématémèse, le méléna, l’hémothorax et l’hémorragie intracrânienne ont été signalés. On doit aviser les patients de surveiller pour déceler tout signe de trouble hémorragique et de faire part de toute anomalie à leur médecin sans tarder. Le traitement par Mylan-Ticlopidine doit être interrompu par le patient si aucun médecin n’est immédiatement disponible pour une consultation.

Anticoagulants

On doit éviter les anticoagulants car la tolérance et l’innocuité d’une administration simultanée avec le chlorhydrate de ticlopidine n’ont pas encore été établies.

Anomalies hépatiques

La plupart des patients recevant du chlorhydrate de ticlopidine ont présenté une augmentation quelconque de leurs valeurs de phosphatase alcaline par rapport aux valeurs initiales et chez un tiers d’entre eux, la valeur augmentée dépassait la marge supérieure des valeurs de référence. Chez 6 %, la valeur était plus élevée que deux fois la marge supérieure des valeurs de référence. Ces augmentations de phosphatase alcaline étaient non progressives et asymptomatiques. Lors d’essais cliniques, on a observé deux cas (0,1 %) d’ictère cholostatique accompagné de taux élevés de transaminases, phosphatase alcaline et un taux de bilirubine au-delà de 43 μmol/L. Les deux patients se sont promptement rétablis lorsque le médicament a été interrompu.

Grossesse

L’innocuité de Mylan-Ticlopidine pendant la grossesse n’a pas été établie. Il ne doit pas être administré aux patientes enceintes.

Enfants

L’innocuité chez les enfants n’a fait l’objet d’aucune étude. Ne pas administrer aux patients pédiatriques.

PRÉCAUTIONS

Sélection des patients

Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) doit être utilisé uniquement pour les indications établies (voir INDICATIONS) et ne doit pas être administré aux patients souffrant de troubles hématopoïétiques ou de troubles hémostatiques, aux patients souffrant d’affections associées à l’hémorragie active (voir CONTRE-INDICATIONS) et aux patients en attente d’une chirurgie élective. Dans les essais cliniques, les patients âgés toléraient bien le médicament, mais l’innocuité chez les enfants et les femmes enceintes n’a pas été établie.

Surveillance clinique

Tous les patients doivent se soumettre à une surveillance étroite afin de déceler tout signe ou symptôme clinique de réactions indésirables au médicament (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Les signes et symptômes possiblement reliés à la neutropénie (fièvre, frissons, mal de gorge, ulcères dans la cavité orale), thrombocytopénie et hémostase anormale (saignement prolongé ou inhabituel, ecchymoses, purpura, selles foncées), jaunisse/ictère (y compris urine foncée, selles décolorées) et réactions allergiques devraient être expliqués aux patients, qui devraient être avisés de cesser de prendre le médicament et de consulter leur médecin sans tarder si un de ces événements se manifeste.

Surveillance et tests de laboratoire

Tous les patients devraient être soumis à une leucocytémie avec formule différentielle et une numération plaquettaire à toutes les semaines en commençant au tout début, avant d’amorcer le traitement, jusqu’à la fin du troisième mois de traitement par Mylan-Ticlopidine. Lorsque la valeur des neutrophiles affiche une tendance à la baisse ou que le nombre de neutrophiles chute en-deçà de

30 % des valeurs initiales, les valeurs devraient être confirmées. Si la présence d’une neutropénie

(VAN <1,2 x 10⁹ cellules/L) ou une thrombocytopénie (<0,8 x 10¹¹ cellules/L), sont confirmées, on doit interrompre le médicament. En raison de la longue demi-vie du chlorhydrate de ticlopidine, on recommande que tout patient, qui cesse de prendre Mylan-Ticlopidine pour quelque raison que ce soit au cours des 90 premiers jours de traitement, soit soumis à une formule sanguine complète avec différentiel deux semaines après l’interruption du traitement. (Voir MISES EN GARDE). Par la suite, on ne doit répéter les leucocytémies que s’il y a signe ou symptôme suggérant une neutropénie. Des tests de la fonction hépatique devraient être effectués pendant le traitement par Mylan-

Ticlopidine si on observe des signes ou symptômes suggérant une dysfonction hépatique.

Chirurgie élective

Mylan-Ticlopidine devrait être interrompu de 10 à 14 jours avant la chirurgie élective ou l’extraction d’une dent et le temps de saignement et la numération plaquettaire effectués avant d’entamer la procédure, si indiqué sur le plan clinique.

Chirurgie urgente

Un saignement prolongé pendant la chirurgie peut s’avérer un problème chez les patients traités par la ticlopidine. Les transfusions de plaquettes fraîches devraient améliorer l’hémostase chez de tels patients, mais aucune donnée provenant d’essais cliniques ne confirme cette hypothèse. Certaines données provenant d’essais pharmacologiques cliniques indiquent qu’un traitement par des glucocorticostéroïdes peut normaliser le temps de saignement chez les sujets traités par la ticlopidine, mais il n’y a aucune expérience de patients traités par la ticlopidine devant subir une chirurgie urgente pouvant démontrer qu’un tel traitement améliore l’hémostase.

Précautions particulières

Foie : Le chlorhydrate de ticlopidine est contre-indiqué chez les patients qui souffrent d’une grave dysfonction hépatique ou d’ictère cholestatique. Une légère hausse de la phosphatase alcaline peut se manifester pour la durée du traitement; elle est sans conséquences chez la majorité des patients

(voir MISES EN GARDE et CONTRE-INDICATIONS).

Reins : Le chlorhydrate de ticlopidine a été très bien toléré chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée. Dans les cas de maladie rénale grave, prudence et surveillance étroite sont recommandées.

Système gastro-intestinal : Les affections associées au saignement actif, telles que les ulcères hémorragiques, constituent une contre-indication pour le chlorhydrate de ticlopidine. Un jugement clinique et la surveillance des selles pour déceler toute hémorragie occulte sont nécessaires pour tout patient ayant des antécédents de lésions ulcératives.

Trauma : Le chlorhydrate de ticlopidine devrait être temporairement interrompu jusqu’à ce que le danger de saignement anormal soit écarté. Un seul cas fatal d’hémorragie intracrânienne suite à un trauma à la tête a été signalé. On se sait pas jusqu’à quel point le chlorhydrate de ticlopidine a pu contribuer à la gravité de l’hémorragie.

Interactions médicamenteuses

Puisque la ticlopidine est métabolisée par le foie, la posologie de Mylan-Ticlopidine ou d’autres médicaments également métabolisés par le foie pourraient nécessiter un ajustement lors de l’initiation du traitement ou lors de son retrait.

Le tableau suivant décrit les agents qui ont été administrés avec le chlorhydrate de ticlopidine et les interactions observées, le cas échéant :

Autres traitements concomitants

Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été menée, lors d’études cliniques, le chlorhydrate de ticlopidine a été administré en concomitance avec des bêtabloquants, des bloqueurs du canal calcique et des diurétiques sans qu’aucune interaction indésirable significative sur le plan clinique ne soit mise en évidence.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

La plupart des effets indésirables sont passagers et d’intensité légère, et ils surviennent tôt dans la série de traitements.

Lors d’essais cliniques contrôlés d’une durée de 1 à 5 ans, 20,9 % des patients ont dû interrompre le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine en raison d’un ou plusieurs effets indésirables. Dans ces mêmes études, l’AAS et le placebo ont respectivement entraîné l’interruption chez 14,5 % et 6,7 % des patients.

Les taux d’incidence des réactions indésirables énumérées dans le tableau suivant proviennent d’essais multicentriques contrôlés ayant pour but de comparer le chlorhydrate de ticlopidine, un placebo, et l’AAS au cours d’une période d’étude de jusqu’à 5 ans. Les taux sont basés sur les réactions indésirables considérées par l’investigateur comme étant possiblement attribuables au médicament. Les expériences indésirables survenant chez plus de un pourcent des patients traités par le chlorhydrate de ticlopidine au cours des essais cliniques contrôlés sont présentées dans le tableau suivant.

POURCENTAGE DE PATIENTS DANS LES ÉTUDES CONTRÔLÉES

*Pourcentage de patients (entre parenthèses) abandonnant les essais cliniques en raison de l’événement

L’incidence de thrombocytopénie dans ces études contrôlées était de 0,4 % dans les groupes de patients recevant le chlorhydrate de ticlopidine et le placebo et de 0,3 % chez la population patient traité par l’AAS.

Les événements suivants sont survenus dans de rares occasions et leur relation avec le chlorhydrate de ticlopidine est incertaine :

Pancytopénie, anémie hémolytique avec réticulocytose, purpura thrombopénique thrombotique, jaunisse/ictère, pneumonite allergique, lupus disséminé (ANA positif), neuropathie périphérique, vasculite, maladie du sérum, arthropathie, hépatite, syndrome néphrotique, myosite, œdème de

Quincke, fièvre, hyponatrémie, saignements/hémorragies accrus (spontanés, post-traumatiques ou

postopératoire), ictère cholestatique, colite, érythème polymorphe, nécrose hépatique, ictère hépatocellulaire, ulcère duodénal, syndrome de Stevens-Johnson, insuffisance rénale, et sepsie.

Gastro-intestinal

Le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine a été associé à une variété de plaintes, y compris la diarrhée et la nausée. La majorité des cas étaient d’intensité légère et de nature passagère et sont survenus au cours des trois premiers mois du traitement. Typiquement, les événements se résorbent dans les 1 à 2 semaines suivant la fin du traitement. Si l’événement est grave ou persistent, le traitement doit être interrompu.

Hémorragies

Le chlorhydrate de ticlopidine a été associé à un nombre de complications hémorragiques telles que les ecchymoses, l’épistaxis, l’hématurie, l’hémorragie conjonctivale, l’hémorragie gastro-intestinale, et l’hémorragie postopératoire.

L’hémorragie intracérébrale était rare dans les essais cliniques avec le chlorhydrate de ticlopidine, et n’était pas plus fréquente qu’avec les agents comparateurs (AAS, placebo).

Éruption cutanée

Le chlorhydrate de ticlopidine a été associé à l’éruption maculopapuleuse ou le rash urticurien

(souvent accompagné de prurit). Les éruptions surviennent généralement au cours des 3 premiers mois de traitement, avec une moyenne d’apparition de 11 jours. Si le médicament est interrompu, le patient devrait être rétabli au bout de quelques jours. Plusieurs éruptions ne se manifestent pas à nouveau lors de la reprise du médicament. On a signalé de rares cas d’éruptions graves.

Résultats de laboratoire altérés

Hématologiques : Agranulocytose, éosinophilie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie, et thrombocytose ont été associées à l’administration du chlorhydrate de ticlopidine (voir MISES EN

GARDE).

Foie : Le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine a été associé à des élévations de la phosphatase alcaline (voir MISES EN GARDE). Les changements les plus importants se manifestent au cours des 4 premiers mois de traitement. À l’occasion, les patients ont développé des déviations des taux de bilirubine, SGOT, SGPT, et GGTP.

Cholestérol : Le traitement chronique par le chlorhydrate de ticlopidine a été associé à une augmentation du cholestérol et des triglycérides sériques. Les concentrations sériques des HDL-C,

LDL-C, VLDL-C, ainsi que des triglycérides ont augmenté de 8 à 10 % après 1 à 4 mois de traitement. Aucune progression de ces élévations n’a été observée lorsqu’on a poursuivi le traitement. Les ratios des sous-fractions des lipoprotéines sont demeurés inchangés. Il n’y a aucune corrélation entre cet effet et l’âge, le sexe, la consommation d’alcool ou le diabète.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Un cas de surdosage délibéré avec le chlorhydrate de ticlopidine a été signalé dans un programme de pharmacovigilance à l’étranger. Un homme de 38 ans a pris une dose unique de 6000 mg de chlorhydrate de ticlopidine (l’équivalent de 24 comprimés standards de 250 mg). Les seules anomalies rapportées ont été une augmentation du temps de saignement et une élévation des SGPT.

Aucune thérapie spécifique n’a été instituée et le patient s’est rétabli sans séquelles. D’après les études sur les animaux, le surdosage peut donner lieu à une grave intolérance gastro-intestinale.

Dans le cas d’une hémorragie grave à la suite d’une blessure ou d’une chirurgie, un traitement de soutien d’usage doit être institué si nécessaire, y compris un lavage gastrique, une transfusion plaquettaire et l’utilisation de corticostéroïdes.

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée du médicament, veuillez communiquer sans tarder avec le centre antipoison de votre région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée de Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) est de 250 mg deux fois par jour avec de la nourriture. Mylan-Ticlopidine devrait être pris avec les repas afin de minimiser l’intolérance gastro-intestinale.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse : Chlorhydrate de ticlopidine

Formule développée

S

N

Cl

HCl

Poids moléculaire 300,25

Nom chimique Le nom chimique du chlorhydrate de ticlopidine selon Qualis est

(chloro-2 benzyl)-5 tetrahydro-4,5,6,7 thieno[3,2-c]pyridine chlorhydrate .

Description

Le chlorhydrate de ticlopidine est une poudre blanche ou presque blanche qui est modérément soluble dans l’eau et dans l’éthanol; très légèrement soluble dans l’acétate d’éthyle; pratiquement insoluble dans l’éther.

pKa : 7,64

Composition

Les comprimés Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) sont présentés sous forme de comprimés pelliculés blancs renfermant : chlorhydrate de ticlopidine, povidone, amidon de maïs, chlorure d'ammonium, eau purifiée, acide stéarique, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. La suspension d’enrobage est composée d’eau purifiée et de blanc Opadry (c.-à-d., lactose monohydraté, hydroxypropyl méthylcellulose, dioxyde de titane et triacétine).

Recommandations en matière de stabilité et de conservation

Conserver à température ambiante, 15°-30° C. Les comprimés Mylan-Ticlopidine devraient être délivrés dans des contenants à l’épreuve de la lumière. Les plaquettes alvéolées ne doivent pas être exposées à la lumière ou à l’humidité excessive.

FORMES POSOLOGIQUES DISPONIBLES

Les comprimés Mylan-Ticlopidine (chlorhydrate de ticlopidine) de 250 mg sont ovales, blancs, biconvexes et pelliculés; ils portent l’inscription « G » sur une face et « T25 » sur l’autre. Les comprimés sont disponibles en paquets de 28 (2 x 14) comprimés, et en flacons de 100.

Pendant les 3 premiers mois du traitement, ne demander ou dispenser que la quantité de comprimés nécessaires pour 14 jours de traitement à la fois (voir PRÉCAUTIONS).

MYLAN-TICLOPIDINE – INFORMATION POUR LE PATIENT

Votre médecin vous a prescrit Mylan-Ticlopidine. En lisant cette information, vous apprendrez à mieux connaître Mylan-Ticlopidine et à faire en sorte que ce médicament vous apporte tous les bienfaits escomptés. Si vous avez des questions après la lecture de ces renseignements, discutez-en avec votre médecin ou votre pharmacien.

Qu’est ce que Mylan-Ticlopidine?

MYLAN-TICLOPIDINE est le nom de produit d’un médicament de prescription appelé ticlopidine.

Chaque comprimé MYLAN-TICLOPIDINE est enrobé par film et renferme 250 mg de chlorhydrate de ticlopidine, l’ingrédient actif. Il contient d’autres ingrédients (non médicinaux ou inactifs) :

povidone, amidon de maïs, chlorure d'ammonium, eau purifiée, acide stéarique, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. La suspension d’enrobage est composée d’eau purifiée et de blanc Opadry (c.-à-d., lactose monohydraté, hydroxypropyl méthylcellulose, dioxyde de titane et triacétine). La ticlopidine diminue la capacité des cellules de coagulation du sang (plaquettes) à s’agréger entre elles et se fixer aux parois des vaisseaux sanguins, réduisant ainsi la tendance du sang

à coaguler dans des sites indésirables, comme dans les vaisseaux sanguins rétrécis.

Quelles sont les raisons d’utiliser MYLAN-TICLOPIDINE?

MYLAN-TICLOPIDINE est généralement prescrit aux patients qui ont déjà été victimes d’un AVC ou qui présentent un ou plusieurs signes précurseurs indiquant un risque accru d’AVC, tels qu’un accident ischémique transitoire, un déficit neurologique ischémique ou un AVC mineur. Un AVC survient lorsqu’un caillot (ou thrombus) se forme dans un vaisseau sanguin du cerveau, ou se forme dans une autre partie du corps, se détache et voyage jusqu’au cerveau (embolus). Dans les études cliniques, MYLAN-TICLOPIDINE a démontré sa capacité à réduire les décès des suites d’un AVC et l’apparition d’un premier AVC ou le risque d’AVC récurrents chez de tels patients.

Quels renseignements devriez-vous fournir à votre médecin avant de commencer à prendre

MYLAN-TICLOPIDINE?

Avant d’amorcer un traitement par MYLAN-TICLOPIDINE, assurez-vous d’aviser votre médecin si:

• vous avez eu une réaction indésirable à MYLAN-TICLOPIDINE ou à l’un ou l’autre de ses ingrédients inactifs;
• vous avez des antécédents de troubles hématologiques, comme une faible numération des leucocytes (neutropénie), une faible numération plaquettaire (thrombocytopénie) ou un trop faible taux de leucocytes (agranulocytose);
• vous souffrez de troubles de saignement actifs, comme des ulcères duodénaux et intestinaux, hémorragie intracrânienne (dans la tête);
• vous êtes atteint d’une grave maladie hépatique;
• vous êtes enceinte, vous planifiez une grossesse ou vous allaitez;
• vous prenez d’autres médicaments (y compris ceux qui n’ont pas été prescrits par votre médecin). MYLAN-TICLOPIDINE peut interagir avec certains médicaments.

Cette information vous sera utile, à vous et à votre médecin, pour déterminer si MYLAN-

TICLOPIDINE vous convient et si des soins particuliers pourraient s’avérer nécessaires pendant le traitement.

De quelle façon doit-on prendre MYLAN-TICLOPIDINE?

Votre médecin vous a prescrit MYLAN-TICLOPIDINE après un examen minutieux de votre cas.

D’autres ne retireraient aucun bienfait à prendre ce médicament, même si leurs troubles ressemblent aux vôtres. Ne donnez votre MYLAN-TICLOPIDINE à personne d’autre.

MYLAN-TICLOPIDINE doit être administré par voie orale seulement. La posologie habituelle pour toute la durée du traitement est de deux comprimés par jour, avec un repas.

MYLAN-TICLOPIDINE vous a été prescrit et vous devez le prendre précisement selon les directives de votre médecin. Puisque certains patients présentent des réactions indésirables (voir ci-après), votre médecin vous soumettra à une surveillance étroite, surtout pendant les trois premiers mois de traitement par MYLAN-TICLOPIDINE pour déceler tout signe ou symptôme de telles réactions. Vous devrez également vous soumettre à une analyse de sang (pour mesurer votre hémogramme et quelques indicateurs biochimiques) avant de commencer à prendre MYLAN-

TICLOPIDINE et, par la suite, à toutes les semaines pour les trois premiers mois de traitement par MYLAN-TICLOPIDINE. Si vous cessez de prendre Mylan-Ticlopidine pour quelque raison que ce soit au cours des 90 premiers jours de traitement, vous devrez tout de même vous soumettre à une analyse de sang pour deux semaines supplémentaires après l’arrêt du traitement par MYLAN-

TICLOPIDINE.

Il est également très important de signaler sans tarder l’apparition d’un des signes suivants à votre médecin :

• tout signe d’infection tel que fièvre, frissons, mal de gorge, ulcères buccales, etc.; • saignement anormal et ecchymoses (bleus) or selles foncées;
• signes de jaunisse (jaunissement des yeux ou de la peau, urines foncées ou selles pâles);
• signes de fièvre, faiblesse, troubles de l’élocution ou crises convulsives;
• éruption cutanée;
• diarrhée persistante;

car il pourrait s’agir de signes d’effets secondaires.

Si votre médecin n’est pas disponible dans l’immédiat, cessez de prendre le médicament jusqu’à ce qu’il ou elle puisse être consulté(e).

Si vous prévoyez subir une chirurgie ou une extraction dentaire, informez votre chirurgien ou votre dentiste que vous prenez MYLAN-TICLOPIDINE, un médicament qui peut prolonger le temps de saignement.

Prendre d’autres médicaments :

MYLAN-TICLOPIDINE peut altérer votre réponse à certains médicaments; donc, vous devriez aviser votre médecin si vous prenez actuellement d’autres médicaments. Votre médecin déterminera si certains médicaments devront être interrompus ou si une surveillance plus étroite ou si des ajustements de posologies ou de régime posologique s’avèrent nécessaires. Veuillez particulièrement informer votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants : héparines, anticoagulants oraux, médicaments antiplaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou acide acétylsalicylique (AAS) et leurs dérivés, théophylline, digoxine, phénobarbitals, phénytoïne ou cyclosporine.

Quels sont les effets secondaires possibles de MYLAN-TICLOPIDINE?

Environ 20 % des patients présenteront certains effets secondaires liés au traitement par MYLAN-

TICLOPIDINE. La plupart des effets secondaires apparaissent au cours des trois premiers mois de traitement et ils disparaissent généralement en dedans de 1 à 2 semaines après l’arrêt de MYLAN-

TICLOPIDINE. Les réactions indésirables potentiellement plus graves sont les suivantes :

• Une baisse des leucocytes (globules blancs) survient chez environ 2 % des patients traités par

  MYLAN-TICLOPIDINE. Cette condition réduit la résistance face à l’infection. Des analyses de sang régulières sont nécessaires pour détecter, de façon précoce, cet effet secondaire et cesser la médication. Chez moins de 1 % des patients, la numération leucocytaire peut chuter

  à de très bas niveaux, mais l’arrêt du traitement par MYLAN-TICLOPIDINE se soldera presque toujours par un rétablissement complet.

• Le purpura thrombopénique thrombotique (PTT) est un trouble hématologique important. Le

  PTT peut survenir chez certains patients qui prennent de la ticlopidine. Le PTT peut parfois

  être associé à de graves conséquences, comme une chute importante de la numération plaquettaire ou de la numération d’érythrocytes mesurées dans vos analyses de sang, des troubles rénaux, de la fièvre, des hallucinations, des maux de tête et de la confusion, ou des changements de la conscience.

• Une tendance aux saignements accrus, manifestée par une prolongation du saignement des suites de plaies ou blessures traumatiques ou chirurgicales, ecchymoses, hémorragies des voies gastro-intestinales (manifestées par des selles noires), etc., survient rarement (chez moins de 1 % des patients), mais vous devez en tenir compte si vous avez des antécédents de troubles hémorragiques, d’ulcères gastroduodénaux, etc. (discutez de vos antécédents médicaux avec votre médecin), ou si vous prévoyez prochainement une chirurgie (n’oubliez pas d’en informer le chirurgien ou le dentiste).
• Très rarement, on a signalé une jaunisse et/ou insuffisance hépatique, généralement réversible après l’arrêt du traitement par MYLAN-TICLOPIDINE.

Parmi les effets secondaires plus courants, on retrouve les dérangements d’estomac - (afin de minimiser cette possibilité, prenez toujours MYLAN-TICLOPIDINE avec un repas), diarrhée, et éruptions cutanées.

Votre médecin pourrait choisir de vous soumettre à des analyses de sang de temps à autres, puisque

MYLAN-TICLOPIDINE peut altérer les numérations sanguines, le débit sanguin (hémostase) ou les épreuves de la fonction hépatique.

Comme pour tout médicament, la possibilité de réactions indésirables potentiellement graves inattendues, antérieurement inconnues, ne peut jamais être exclue. Signalez tout effet indésirable ou déplaisant à votre médecin, même si celui-ci ne figure pas dans ce dépliant.

Que devriez-vous faire en cas de surdose ou si vous avez accidentellement pris trop de MYLAN-TICLOPIDINE?

Communiquez avec votre médecin et/ou centre antipoison immédiatement si vous soupçonnez avoir pris une surdose ou si quelqu’un d’autre a pris votre MYLAN-TICLOPIDINE par mégarde. Si vous ne pouvez les rejoindre, rendez-vous à l’urgence de l’hôpital pour recevoir des soins médicaux.

En cas de surdose, communiquez sans tarder avec un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même si vous n’éprouvez aucun symptôme.

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• Gardez-le hors de la portée des enfants.
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MISES EN GARDE

Utilisez uniquement tel que prescrit.

Gardez hors de la portée des enfants.

Ce dépliant n’est pas exhaustif et ne fournit pas tous les renseignements relatifs à Mylan-

Ticlopidine. Si vous ne comprenez pas cette information, ou si vous avez des questions ou inquiétudes concernant votre traitement, veuillez en discuter avec votre médecin ou votre pharmacien.

SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à l'utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de l'une des 3 façons suivantes :

• En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet

• Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345 • En remplissant un formulaire de déclaration de

  Canada Vigilance et en le faisant parvenir

  • par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

  • par la poste à :

    Programme Canada Vigilance

    Santé Canada

    Indice postal 0701E

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PHARMACOLOGIE

Le chlorhydrate de ticlopidine est une nouvelle entité chimique avec un mécanisme d’inhibition de l’agrégation plaquettaire qui est différent des autres antithrombotiques disponibles sur le marché.

Pharmacologie primaire

1. 1. Études Ex Vivo/In Vivo

L’administration de chlorhydrate de ticlopidine à des animaux intacts résulte en inhibition de l’agrégation plaquettaire en fonction de la dose et du temps. Pour l’agrégation ex vivo induite par

ADP, les valeurs de la DI₅₀ était de moins de 50 mg/kg pour le chlorhydrate de ticlopidine chez la souris, le rat, le singe, le babouin et l’être humain (DI₅₀ = la dose de chlorhydrate de ticlopidine nécessaire pour produire une inhibition de 50 pourcent de l’agrégation plaquettaire induite ex vivo par l’ADP). Ces données sont présentées dans le Tableau 1, qui suit :

Le chlorhydrate de ticlopidine est efficace, qu’il soit administré par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée. Le chlorhydrate de ticlopidine inhibe l’agrégation stimulée par une multitude d’inducteurs. L’inhibition de l’agrégation ex vivo survient à des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de ticlopidine beaucoup plus basses que celles nécessaires pour l’inhibition in vitro.

Les effets inhibitoires du chlorhydrate de ticlopidine sont de longue durée (>24 heures). Afin de rétablir rapidement l’agrégation, l’administration de plaquettes normales est requise.

Lorsque des inducteurs d’agrégation sont administrés aux animaux intacts, ceux-ci provoquent soit une thrombocytopénie passagère soit le décès. Le chlorhydrate de ticlopidine protège les souris, les rats et les lapins contre la thrombocytopénie ou la mort induite par l’ADP, le collagène, le Liquoid

(polyanéthol sulfonate de sodium), et d’autres agents lors de l’administration subséquente d’une dose de chlorhydrate de ticlopidine.

1. 2. Études In Vitro

Des études in vitro ont démontré que le chlorhydrate de ticlopidine est un inhibiteur relativement faible de l’agrégation plaquettaire, sans égard à l’espèce dont on utilisait le plasma riche en plaquettes (PRP). Les concentrations requises pour l’inhibition de l’agrégation in vitro sont plusieurs centaines de fois plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales retrouvées in vivo. Quand le chlorhydrate de ticlopidine a été étudié dans le PRP des rats, des lapins et des êtres humains, les valeurs de la CI₅₀ pour l’inhibition de l’agrégation induite par l’ADP étaient d’environ

1 mM, tandis que les concentrations de chlorhydrate de ticlopidine dans le plasma après des doses thérapeutiques (250 mg BID) sont dans la fourchette de 1 à 5 mcM.

1. 3. Modèles de thrombose

Le chlorhydrate de ticlopidine inhibe la formation de thrombus dans plusieurs modèles de thrombose in vivo, qui sont considérés comme étant dépendant des plaquettes (Tableau 2). Chez le rat, des doses orales uniques de chlorhydrate de ticlopidine aussi faibles que 5 mg/kg inhibent la formation de thrombus dans un shunt atrioventriculaire, tandis que l’acide acétylsalicylique (AAS), même à des doses aussi fortes que 300 mg/kg, ne réussit pas à inhiber la thrombose dans ce modèle.

Le chlorhydrate de ticlopidine, administré pendant trois jours, inhibe la formation de thrombus induite par l’insertion d’attaches dentaires dans la veine cave inférieure, par ligature de la veine cave et par l’insertion d’un fil de soie dans un shunt entre la carotide et la jugulaire. Chez les lapins traités par le chlorhydrate de ticlopidine, la formation de thrombus est inhibée dans une dérivation extracorporelle en verre entre l’aorte dorsale et la veine cave inférieure. Lorsqu’administré aux chiens, le chlorhydrate de ticlopidine prévient la formation du thrombus pendant la dialyse et réduit la formation de thrombus après la stimulation électrique de la veine fémorale. Une thrombose chez des chiens auxquels on aurait implanté des greffes de Gore-Tex est réduite par un traitement de chlorhydrate de ticlopidine administré antérieurement aux animaux.

Or, le chlorhydrate de ticlopidine est efficace pour réduire ou prévenir la thrombose chez des rats, des lapins, des chiens et des babouins de différents modèles. L’efficacité du chlorhydrate de ticlopidine dans ces modèles de thrombose supporte le concept que le composé possède des propriétés thérapeutiques dans le traitement des troubles thrombotiques chez les humains.

1. 4. Survie plaquettaire

Lorsqu’on administre du bêta-aminopropionitrile à des rats, la demi-vie des plaquettes est réduite. Le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine à raison de 10 mg/kg/jour par voie orale pendant 7 jours, normalise la demi-vie plaquettaire dans ce modèle. La ticlopidine à 25 mg/kg, par voie orale, a complètement normalisé la survie plaquettaire chez les babouins pourvus de canule AV après 3 jours de traitement. Or, le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine diminue la consommation améliorée de plaquettes générée dans ces modèles.

1. 5. Rétention et adhérence des plaquettes

L’adhérence des plaquettes joue un rôle important dans l’apparition d’une thrombose et d’une athérosclérose. Le traitement des animaux et des êtres humains par le chlorhydrate de ticlopidine a donné lieu à l’inhibition de rétention des plaquettes aux billes de verres. Les plaquettes des lapins traités par le chlorhydrate de ticlopidine affichaient une adhérence réduite à une matrice subcellulaire

à partir de cellules endothéliales cultivées. Lorsque les rats, dont les carotides étaient déendothélialisées et auxquels on a administré du chlorhydrate de ticlopidine, ont été comparés aux artères déendothélialisées des animaux témoins, on a observé une réduction d’environ 50 % de l’adhérence des plaquettes à la carotide déendothélialisée; cet effet a été associé à une réduction de

50 % de la prolifération myointimale.

1. 6. Modèles d’athérosclérose

Le chlorhydrate de ticlopidine a été testé sur deux modèles d’angioplastie chez des lapins et les résultats ont été mixtes. On a noté aucune différence de l’hyperplasie intimale entre les témoins et les animaux traités par la ticlopidine (50 mg/kg/jour, po) chez des lapins Dutch-belted observés pendant

14 jours après qu’on leur ait infligé des dommages endothéliaux aux artères iliaques à l’aide d’un ballon. Cependant, quand les cellules endothéliales de l’aorte ont été supprimées par cathétérisation au moyen d’un ballon chez des lapins de la Nouvelle Zélande, 30 et 60 jour après le gonflement des ballons, les animaux traités au chlorhydrate de ticlopidine (50 mg/kg/jour, par voie orale) ont montré une réduction de 46 % et de 32 %, respectivement, de la prolifération intimale lorsque comparée aux témoins.

1. 7. Coagulation, fibrinolyse et temps de saignement

Le chlorhydrate de ticlopidine n’a aucun effet sur le système de coagulation ou sur le système fibrinolytique classiques. L’analyse de diverses expériences indique également que la ticlopidine n’a aucun effet sur la disponibilité de PF-3. Cependant, quand la coagulation est induite par des pièces d’aorte provenant de rats traités par le chlorhydrate de ticlopidine, il y a prolongation du temps de coagulation et ceci est observé seulement en présence de plaquettes. Comme on s’y attendrait de la part d’un agent qui inhibe l’agrégation plaquettaire, une prolongation du temps de saignement est observée chez plusieurs modèles animaux, ainsi que chez l’être humain.

1. 8. Propriétés physiques du sang

Chez le rat, le chlorhydrate de ticlopidine a démontré réduire la viscosité du sang (à des doses de

200 mg/kg) sous différentes conditions de tonte and augmenter la déformabilité des érythrocytes (à des doses de 30 ou 300 mg/kg).

1. 9. Liaison aux fibrinogènes

Les fibrinogènes sont nécessaires au fonctionnement normal des plaquettes humaines in vivo et in vitro. Les fibrinogènes se lient aux plaquettes quand elles sont stimulées. On a établi que les molécules de fibrinogène liées à la plaquette en raison de stimulation plaquettaire sont directement impliquées dans la réponse d’agrégation plaquettaire. Le principal médiateur de la liaison des fibrinogènes aux plaquettes est l’ADP. Des études sur le chlorhydrate de ticlopidine et de plusieurs autres inhibiteurs d’agrégation plaquettaire portant sur la liaison avec les fibrinogènes ont révélé que le chlorhydrate de ticlopidine présente des effets uniques. Ni l’acide acétylsalicylique (ASA) ni les prostaglandines, PGI₂ et PGE; lorsque rajoutés au PRP (plasma riche en plaquettes), n’inhibent la liaison avec les fibrinogènes. Le chlorhydrate de ticlopidine, lorsqu’ajouté in vitro est également inactif. Cependant, après l’administration, autant chez l’animal que chez l’être humain, le chlorhydrate de ticlopidine inhibe la liaison avec des fibrinogènes. L’inhibition était irréversible pour la vie des plaquettes.

1. 10. Mode d’action

Le mode d’action de la ticlopidine demeure inconnu. La ticlopidine n’inhibe pas le système d’enzymes de la cyclooxygénase.

Des élévations légères mais significatives des cAMP ont été notées dans les plaquettes provenant d’animaux et d’humains traités par le chlorhydrate de ticlopidine. Cependant, l’absence d’un effet inhibiteur de l'adénylate cyclase sur l’inhibition par le chlorhydrate de ticlopidine sème le doute quant à la pertinence de l’élévation cAMP par rapport au mode d’action du chlorhydrate de ticlopidine.

Les données ci-dessus indiquent que le chlorhydrate de ticlopidine n’agit pas via la prostaglandine ou les voies dépendantes du cAMP. On a, cependant, mise en évidence le fait que la ticlopidine agit en inhibant les voies médiatisées par l’ADP de l’agrégation plaquettaire. Le taux initial de l’agrégation induite par l’ADP est indépendant des produits libérés à partir des granules de plaquette et des produits de la voie plaquettaire cyclooxygénase. Le traitement par le chlorhydrate de ticlopidine auprès de volontaires humains donne lieu à l’inhibition du taux d’agrégation induite par l’ADP. Une autre action de l’ADP est de favoriser la liaison des fibrinogènes aux récepteurs spécifiques sur la membrane plaquettaire, qui est nécessaire pour l’adhérence plaquette-plaquette pendant l’agrégation. Le chlorhydrate de ticlopidine inhibe la liaison de fibrinogènes aux plaquettes humaines stimulées par l’ADP, fournissant davantage d’évidence de l’inhibition de mécanismes médiatisés par l’ADP par le chlorhydrate de ticlopidine.

L’observation voulant que le chlorhydrate de ticlopidine est essentiellement inactif lorsque rajouté directement aux suspensions de plaquettes laisse penser que l’activité inhibitrice de plaquettes du chlorhydrate de ticlopidine est médiatisée par un métabolite. Cependant, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire ne semble pas être médiatisée par les métabolites circulant dans le plasma. L’ajout de plasma provenant d’animaux ou d’êtres humains traités par le chlorhydrate de ticlopidine à des plaquettes provenant d’individus non traités n’inhibe pas l’agrégation plaquettaire, indiquant que les taux circulants de chlorhydrate de ticlopidine ou ses métabolites n’inhibent pas directement l’agrégation plaquettaire. Le 2-hydroxy chlorhydrate de ticlopidine (2-HT) est le seul métabolite identifié du chlorhydrate de ticlopidine qui inhibe l’agrégation plaquettaire de façon significative après l’administration orale. Le 2-HT, cependant, est également relativement inactif in vitro contre les plaquettes et n’a pas été détecté (< 0,05 mcg/mL) dans le plasma des rats, des souris, des singes rhésus, des babouins, ou des êtres humains ayant reçu une dose de ticlopidine par voie orale. Le métabolisme du chlorhydrate de ticlopidine en 2-HT peut représenter une étape initiale qui donne lieu à la formation d’un métabolite actif.

Bien qu’un nombre d’études aient examiné les effets d’agents qui altèrent le métabolisme du médicament sur l’activité inhibitrice de plaquettes du chlorhydrate de ticlopidine, les résultats de ces études sont équivoques. Le rôle du métabolisme du chlorhydrate de ticlopidine dans le développement de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire demeure incertain, mais il est peu probable qu’il soit attribuable à un métabolite circulant.

D’après ce qui précède, certaines caractéristiques du mécanisme d’action de la ticlopidine ont été établies (Tableau 3).

Tableau 3

Caractéristiques du mécanisme d’action du chlorhydrate de ticlopidine

* N’est pas un inhibiteur de cyclooxygénase (aucune inhibition de la formation de PGI₂).

* N’est pas un inhibiteur de phosphodiestérase.

* Son action ne dépend pas de l’élévation de l’AMP cyclique (cAMP).

* Son action ne dépend pas de la formation de prostaglandine.

* Son action est irréversible pour la vie de la plaquette.

* Aucun métabolite n’a été identifié comme étant directement responsable de l’action de la ticlopidine.

* Inhibe la liaison aux fibrinogènes.

* L’évidence suggère que le chlorhydrate de ticlopidine inhibe principalement les effets de l’ADP.

Bien que le mécanisme par lequel le chlorhydrate de ticlopidine inhibe la voie médiatisée par l’ADP pour l’agrégation plaquettaire ne soit pas encore élucidé, il est clair, si on se fie sur l’évidence, que la ticlopidine exerce son inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par une variété de stimulants en inhibant la composante ADP de la voie d’agrégation. Le chlorhydrate de ticlopidine représente donc un agent antiplaquettaire avec un mode d’action distinct de celui des autres agents antithrombotiques.

Pharmacologie clinique

L’effet du chlorhydrate de ticlopidine sur la fonction plaquettaire est irréversible, tel que le montre l’inhibition de la liaison avec les fibrinogènes après l’élimination du médicament et par l’inhibition de l’agrégation plaquettaire après la remise en suspension des plaquettes dans un milieu tamponné.

À la dose thérapeutique, l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP est inhibée de 50-70 %. De plus faibles doses quotidiennes, de l’ordre de 375 et de 250 mg donnent lieu à une inhibition de l’agrégation plaquettaire de 30 – 60 % et de 25 – 50 %, respectivement.

À la suite de l’administration orale d’une dose de chlorhydrate de ticlopidine radioactif administrée en solution, 60 % de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 23 % dans les selles. Le chlorhydrate de ticlopidine est largement métabolisé par le foie. La portion de chlorhydrate de ticlopidine qui n’a pas été métabolisée n’est qu’un composant mineur dans le plasma après une seule dose, mais à l’état d’équilibre, le chlorhydrate de ticlopidine devient le principal composant. Environ

40-50 % des métabolites radioactifs circulant dans le plasma sont liées aux protéines plasmatiques de façon covalente.

Des patients dont la fonction rénale était normale ou de légèrement à modérément insuffisante ont reçu 250 mg de chlorhydrate de ticlopidine, deux fois par jour, pendant 11 jours, dans le but d’en étudier les effets pharmacocinétiques et les effets pharmacodynamiques sur les plaquettes. Les concentrations de ticlopidine inchangée ont été mesurées après une dose unique de 250 mg et après la dose finale de 250 mg au Jour 11 chez les sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine C_cr=80-150 mL/min), légèrement insuffisante (C_cr=50-80 mL/min) et modérément insuffisante (C_cr=20-50 mL/min). Il y avait tendance vers une augmentation des valeurs de l’ASC et une réduction de la clairance plasmatique lorsque la gravité de l’insuffisance rénale augmentait. Il n’y avait aucune différence statistique quant à l’agrégation induite par l’ADP. Les temps de saignement ont été prolongés de façon significative uniquement dans le groupe de patients modérément insuffisants.

L’effet d’une fonction hépatique réduite sur la pharmacocinétique du chlorhydrate de ticlopidine a été étudié chez 17 patients souffrant de cirrhose évoluée. La concentration plasmatique moyenne de la ticlopidine chez ces sujets était légèrement plus élevée que celle observée chez des sujets normaux d’âge semblable.

Pharmacologie générale

À la dose thérapeutique habituelle, le chlorhydrate de ticlopidine n’a aucun effet pharmacologique significatif connu chez l’homme autre que l’inhibition de la fonction plaquettaire.

Le chlorhydrate de ticlopidine n’a aucun effet appréciable sur le SNC des souris ou des rats. Il n’affecte pas le comportement de la souris ni ne modifie la stéréotypie ou la consommation alimentaire chez le rat. Le chlorhydrate de ticlopidine est inactif chez les modèles animaux de l’inflammation qui détectent l’activité cyclooxygénase, tel que démontré par le manque d’inhibition de cyclooxygénase dans les plaquettes. Le chlorhydrate de ticlopidine n’a aucun effet connu sur la fonction immunologique des modèles animaux et n’affiche aucune activité de dépistage antiviral. Le chlorhydrate de ticlopidine n’inhibe pas les cultures de cellules tumorales, mais a tout de même occasionnellement montré une capacité à réduire les métastases induits par injection de cellules tumorales chez les souris et les rats modèles. Par contre, le chlorhydrate de ticlopidine prolonge le temps de rejet suraigu d'une xénogreffe rénale chez les lapins comme chez les chats.

Le chlorhydrate de ticlopidine produit des chutes rapides, passagères et proportionnelles à la dose, de la tension artérielle moyenne d’une durée de moins de 5 minutes après l’administration intraveineuse

à des rats anesthésiés. Après l’administration orale de chlorhydrate de ticlopidine à des rats spontanément hypertensifs, on a observé des diminutions non reliées à la dose de la tension artérielle systolique qui ont duré plus de 24 heures. L’administration par voie intracoronarienne de chlorhydrate de ticlopidine dans la préparation de cœur de chien selon Langendorff produit des augmentations du débit sanguin coronarien sans augmenter la fréquence cardiaque ou la consommation d’oxygène par le myocarde. Chez le chien anesthésié avec thorax ouvert, le chlorhydrate de ticlopidine administré par voie intraveineuse produit des chutes rapides et non proportionnelles à la dose de la tension artérielle moyenne et des augmentations du débit sanguin aortique d’une durée de 0,5-1,0 minutes. À la dose la plus élevée, le débit sanguin coronarien est accru pendant plus de 15 minutes. Chez des chiens avec intubation trachéale, respirant spontanément, la ticlopidine administrée par voie intraveineuse produit rapidement des augmentations de la fréquence respiratoires qui sont proportionnelles à la dose et qui n’ont aucun effet sur la profondeur de la respiration. Des réductions de la tension artérielle moyenne, n’ayant aucun rapport avec la dose sont accompagnées de légères mais significatives augmentations de la fréquence cardiaque. On a observé des augmentations de courte durée du débit sanguin au niveau des artères rénales et fémorales. On n’a signalé aucune dépression cardiaque et aucun changement à l’ECG.

Chez les rats, la diarrhée est observée à des doses produisant des réponses d’inhibition plaquettaire.

Le chlorhydrate de ticlopidine réduit l’ulcération et les saignements gastriques qui se sont développés après que les rats aient été soumis au stress d’immobilisation dans le froid.

À forte dose par voie orale (500 mg/kg), le chlorhydrate de ticlopidine augmente significativement les taux de glycémie chez le rat. Après l’administration prolongée avec une dose plus faible (200 mg/kg/jour pendant 6 semaines), on n’a noté aucun changement du taux de glycémie. Le chlorhydrate de ticlopidine, après des doses uniques, inhibe de façon compétitive les enzymes hépatiques qui métabolisent les médicaments, mais il induit les cytochromes P-450 et b5 après l’administration prolongée aux rats et aux souris. Les effets du chlorhydrate de ticlopidine sur la perte du réflexe de redressement provoquée par barbituriques et la prolongation du sommeil concordaient avec les effets observés sur les enzymes métabolisantes au niveau du foie. Le rôle possible de la ticlopidine dans l’induction des enzymes métabolisantes chez l’être humain est toujours à l’étude.

TOXICOLOGIE

Des études de toxicité préclinique ont été menées sur le chlorhydrate de ticlopidine dans le but d’évaluer les effets systémiques, reproductifs, cancérogènes, immunogènes et génotoxiques du chlorhydrate de ticlopidine. Les pages suivantes sont un tableau sommaire de ces études.

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    Date d’homologation : Le 25 février 2003.