Caripul : monographie de produit

1 INDICATIONS

CARIPUL^® (époprosténol sodique) est indiqué dans :

• le traitement par voie intraveineuse à long terme de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi), de l’hypertension artérielle pulmonaire à caractère héritable (HTAPH) et l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif (MTC) chez les patients des classes fonctionnelles III et IV de la NYHA qui ont répondu de façon insatisfaisante à un traitement classique.

Avant de commencer le traitement, il importe de soupeser les avantages escomptés de CARIPUL^® en fonction des risques associés à l’utilisation du médicament et à la présence d’un cathéter veineux central à demeure.

CARIPUL^® ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le diagnostic de l’HTAPi, de l’HTAPH ou de l’HTAP associée à une MTC doit être soigneusement établi à l’aide d’épreuves cliniques standard.

1.1 Pédiatrie

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’époprosténol chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

1.2 Gériatrie

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques sur l’époprosténol n’ont pas inclus suffisamment de patients de 65 ans et plus pour que l’on puisse déterminer si la réponse dans ce groupe d’âge était différente de celle observée chez les patients plus jeunes. En général, la dose doit être déterminée soigneusement chez les patients âgés compte tenu de la fréquence plus élevée d’atteinte hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de polypharmacie.

2 CONTRE-INDICATIONS

• CARIPUL^® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de sa préparation, y compris à tout ingrédient non médicinal, aux composés ayant une structure apparentée ou à tout composant de son contenant. Pour obtenir une liste complète, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’administration à long terme de CARIPUL^® (époprosténol sodique) à des patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche sévère est contre-indiquée. On a interrompu un essai clinique d’envergure visant à évaluer l’effet de l’époprosténol sur la survie des patients de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA présentant une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche sévère, après qu’une analyse intérimaire des dossiers de 471 patients ait révélé un taux de mortalité plus élevé chez les patients recevant l’époprosténol associé à un traitement classique que chez les patients recevant uniquement un traitement classique. • CARIPUL^® ne doit pas être administré à long terme lorsqu’un œdème pulmonaire survient au moment de l’administration des premières doses du traitement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• CARIPUL^® (époprosténol sodique) doit absolument être reconstitué selon les directives, avec de l’eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection. Il ne faut absolument pas diluer ou administrer les solutions reconstituées de CARIPUL^® avec d’autres solutions ou médicaments à usage parentéral.
• CARIPUL^® ne doit pas être administré en bolus.
• Pendant l’instauration du traitement et la phase de détermination de la dose, des hausses asymptomatiques de la pression artérielle pulmonaire coïncidant avec des augmentations du débit cardiaque sont survenues, quoique rarement. Dans ces cas, une réduction de la dose doit être envisagée, mais ces augmentations ne signifient pas qu’un traitement de longue durée soit contre-indiqué. Cependant, dans les rares cas où un œdème pulmonaire se produit, un traitement à long terme est contre-indiqué.
• Le traitement à long terme par CARIPUL^® est ambulatoire et le médicament est administré de façon continue au moyen d’un cathéter veineux central à demeure. Sauf contre-indication, on doit administrer un anticoagulant aux patients atteints d’HTAPi et traités à l’aide de CARIPUL^® afin de réduire le risque de thromboembolie pulmonaire ou d’embolie systémique associée à un foramen ovale perméable. Pour limiter le risque d’infection, il faut avoir recours aux techniques d’asepsie pour la reconstitution et l’administration de CARIPUL^®, de même que pour l’entretien régulier du cathéter. Comme CARIPUL^® est rapidement métabolisé, même de brèves interruptions de l’administration de ce médicament peuvent provoquer des symptômes associés à l’hypertension artérielle pulmonaire de rebond, tels que la dyspnée, les étourdissements et l’asthénie. Avant de commencer à administrer CARIPUL^®, on doit considérer soigneusement le fait qu’un traitement par voie intraveineuse à l’aide de CARIPUL^® sera fort probablement nécessaire pendant de longues périodes, voire des années, de même que l’aptitude du patient à accepter la présence d’un cathéter veineux à demeure et d’une pompe à perfusion et à en prendre soin.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie

La solution de perfusion continue à long terme de CARIPUL^® doit être préparée selon les directives (voir 4.3 Reconstitution) et administrée au moyen d’un cathéter veineux central. On peut recourir temporairement à des perfusions intraveineuses périphériques jusqu’à ce qu’un accès central soit établi. Les perfusions à long terme de CARIPUL^® sont instaurées à raison de 2 ng/kg/min, puis augmentées par paliers de 2 ng/kg/min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à ce qu’apparaissent des effets pharmacologiques limitant la dose ou jusqu’à ce que la limite de tolérance au médicament soit établie et que d’autres augmentations de la vitesse de perfusion ne soient pas cliniquement justifiées (voir Ajustements posologiques). À l’apparition d’effets pharmacologiques limitant la dose, on doit diminuer la vitesse de perfusion jusqu’à ce que les effets pharmacologiques de CARIPUL^® soient tolérés. Lors des essais cliniques, les effets indésirables limitant la dose le plus couramment notés ont été les nausées, les vomissements, l’hypotension, la septicémie, la céphalée, les douleurs abdominales et les troubles respiratoires (la plupart des effets indésirables limitant le traitement n’étaient pas graves). Si la vitesse de perfusion initiale de 2 ng/kg/min n’est pas tolérée, la dose doit être diminuée.

Lors de l’essai contrôlé de 12 semaines mené auprès de patients atteints d’HTAP associée à une MTC, par exemple, la dose a été augmentée à partir de la valeur initiale moyenne, qui était de 2,2 ng/kg/min. Au cours des sept premiers jours de traitement, la dose a été augmentée tous les jours jusqu’à atteindre une dose moyenne de 4,1 ng/kg/min au jour 7. À la fin de la 12^e semaine, la dose moyenne était de 11,2 ng/kg/min. L’augmentation moyenne par paliers était de 2 à 3 ng/kg/min toutes les 3 semaines.

Ajustements posologiques

Les modifications de la vitesse de perfusion à long terme doivent se fonder sur la persistance, la récidive ou l’aggravation des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire, ainsi que sur la survenue d’effets indésirables attribuables à des doses excessives de CARIPUL^®. De façon générale, lors d’un traitement à long terme, on doit s’attendre à devoir augmenter la dose déterminée initialement.

Des augmentations de la dose doivent être envisagées si les symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire persistent ou réapparaissent après une amélioration initiale. La vitesse de perfusion doit être augmentée par paliers de 1 à 2 ng/kg/min, à intervalles suffisamment longs pour évaluer la réponse clinique; ces intervalles doivent être d’au moins 15 minutes. Dans les essais cliniques, les augmentations de dose ont été faites à des intervalles de 24 à 48 heures ou plus. Après l’établissement d’une nouvelle vitesse de perfusion d’entretien, le patient doit être surveillé et sa tension artérielle en position couchée et debout ainsi que sa fréquence cardiaque doivent être mesurées pendant plusieurs heures pour s’assurer que la nouvelle dose est tolérée.

Pendant la perfusion à long terme, la survenue d’effets pharmacologiques limitant la dose peut nécessiter un ralentissement de la vitesse de perfusion, mais il peut arriver que l’effet indésirable disparaisse sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la dose. Les réductions de la dose doivent se faire graduellement par paliers de 2 ng/kg/min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à la disparition des effets limitants. L’arrêt brusque de CARIPUL^® ou des réductions importantes et soudaines des vitesses de perfusion sont à éviter. Sauf dans les situations où la vie du patient est menacée (p. ex. inconscience et collapsus), la vitesse de perfusion de CARIPUL^® ne doit être modifiée que sous la surveillance d’un médecin.

Chez les patients subissant une greffe de poumon, les doses d’époprosténol ont été diminuées progressivement après la mise en place d’une circulation extracorporelle.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de l’époprosténol chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

4.3 Reconstitution

CARIPUL^® est stable uniquement lorsqu’il est reconstitué comme indiqué, avec de l’eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection. CARIPUL^® ne doit pas être reconstitué ni mélangé à d’autres médicaments ou d’autres solutions à usage parentéral avant ou pendant l’administration. Chaque fiole est à usage unique seulement; il faut jeter toute solution inutilisée.

Utilisation après reconstitution et dilution immédiate pour atteindre la concentration finale

La concentration de la solution de CARIPUL^® utilisée doit être compatible avec les caractéristiques de la pompe à perfusion, à savoir les débits de perfusion minimal et maximal, la capacité du réservoir et les critères mentionnés précédemment. Pour le traitement à long terme, CARIPUL^® doit être préparé dans un réservoir à médicament convenant à la pompe à perfusion. Le Tableau 1 présente les instructions à suivre pour la préparation des différentes concentrations de CARIPUL^® pour une période maximale de 48 heures. Chaque fiole est à usage unique seulement; il faut jeter toute solution inutilisée.

La fiole contenant 0,5 mg d’époprosténol doit être utilisée pour la préparation des solutions ayant une concentration finale inférieure à 15 000 ng/mL.

Tableau 1 : Instructions pour la reconstitution et la dilution

1. 1. Des concentrations plus élevées peuvent être préparées pour les patients qui reçoivent CARIPUL^® à long terme.

Les vitesses de perfusion peuvent être calculées à l’aide de la formule suivante :

Vitesse de perfusion (mL/h) = [Dose (ng/kg/min) x poids (kg) x 60 min/h]

Concentration finale (ng/mL)

On trouvera dans les tableaux 2 à 6, les vitesses de perfusion pour des doses pouvant atteindre 16 ng/kg/min calculées en fonction du poids corporel du patient, de la vitesse d’administration du médicament et de la concentration de solution CARIPUL^® à utiliser. Ces tableaux peuvent servir à choisir la concentration de CARIPUL^® la plus appropriée pour atteindre une vitesse de perfusion se situant entre les débits minimal et maximal de la pompe à perfusion et qui permettra d’obtenir la durée de perfusion souhaitée avec un réservoir de volume donné. Pour des doses ou des vitesses de perfusion inférieures à celles énumérées dans les tableaux 2 à 6, il est recommandé de faire ajuster le débit de perfusion de la pompe par un professionnel de la santé afin que la concentration du médicament atteigne l’état d’équilibre. Il convient de rappeler que la demi-vie de l'époprosténol ne dépasse pas six minutes. Des vitesses de perfusion plus élevées et, par conséquent, des solutions plus concentrées, peuvent être nécessaires en raison de l’administration à long terme de CARIPUL^®.

Tableau 2 : Vitesses de perfusion de CARIPUL^® à une concentration de 3 000 ng/mL

Tableau 3 : Vitesses de perfusion de CARIPUL^® à une concentration de 5 000 ng/mL

Tableau 4 : Vitesses de perfusion de CARIPUL^® à une concentration de 10 000 ng/mL

Tableau 5 : Vitesses de perfusion de CARIPUL^® à une concentration de 15 000 ng/mL

Tableau 6 : Vitesses de perfusion de CARIPUL^® à une concentration de 30 000 ng/mL

Dose ou vitesse d’administration du médicament (ng/kg/min) Poids du patient (kg) 6 8 10 12 14 16

Vitesse de perfusion (mL/h) 30 --- --- --- --- --- 1,0 40 --- --- --- 1,0 1,1 1,3 50 --- --- 1,0 1,2 1,4 1,6 60 --- 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 70 --- 1,1 1,4 1,7 2,0 2,2 80 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 90 1,1 1,4 1,8 2,2 2,5 2,9 100 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2

Utiliser à température ambiante (25 °C) : La solution CARIPUL^® reconstituée avec 5 mL d’eau stérile pour injection ou avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection et diluée immédiatement à la concentration finale dans le réservoir de la pompe peut être administrée à température ambiante, en respectant les conditions présentées dans le Tableau 7.

Tableau 7 : Durée maximale de l’administration (heures) à température ambiante (25 °C)

de solutions complètement diluées dans le réservoir de la pompe

1. 1.

   De brèves périodes à 40 °C sont tolérées, soit :

   2 heures pour les concentrations inférieures à 15 000 ng/mL;

   4 heures pour les concentrations entre 15 000 ng/mL et 60 000 ng/mL;

   8 heures pour les concentrations supérieures à 60 000 ng/mL.

La solution complètement diluée CARIPUL^® d’un réservoir unique, préparée comme décrit ci-dessus, peut également être administrée conformément aux directives présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Durée maximale de l’administration (heures) à des températures élevées

(entre 25 et 30 °C) de solutions complètement diluées dans le réservoir de la pompe

1. 1.

   De brèves périodes à 40 °C sont tolérées, soit :

   2 heures pour les concentrations inférieures à 15 000 ng/mL;

   4 heures pour les concentrations entre 15 000 ng/mL et 60 000 ng/mL;

   8 heures pour les concentrations supérieures à 60 000 ng/mL.

Il faut absolument garder les solutions reconstituées ou diluées à l’abri de la lumière directe du soleil.

4.4 Administration

Une fois CARIPUL^® préparé selon les directives (voir 4.3 Reconstitution), le médicament est administré par perfusion intraveineuse continue au moyen d’un cathéter veineux central et d’une pompe à perfusion ambulatoire. Pendant la phase d’instauration du traitement, CARIPUL^® peut être administré par voie périphérique.

Des ensembles de perfusion avec un filtre intégré de 0,22 micron doivent être utilisés.

La pompe à perfusion ambulatoire servant à administrer CARIPUL^® doit : 1) être petite et légère;

1. 2) permettre d’ajuster les vitesses de perfusion par paliers de 2 ng/kg/min; 3) être munie de dispositifs d’alarme en cas d’occlusion, de fin de perfusion ou de faiblesse des piles;
2. 4) être précise à ± 6 % de la vitesse programmée; et
3. 5) fonctionner par pression positive (continue ou intermittente), les intervalles entre les doses n’excédant pas 3 minutes aux vitesses de perfusion utilisées pour administrer CARIPUL^®. Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre. La pompe utilisée dans les essais cliniques les plus récents était le modèle CADD-1 HFX 5100 (SIMS Deltec). Un raccord micrométrique de 60 po, à faible volume d’amorçage (0,9 mL), sans DEHP, comportant une valve d’antisiphonnage proximale et un filtre intégré de 0,22 micron a été utilisé lors des essais cliniques.

La pompe à perfusion ambulatoire appropriée pour l’administration de CARIPUL^® est la pompe : • CADD-Solis VIP

Elle est fabriquée par Smiths Medical.

Les accessoires pour les pompes compatibles avec l’administration de CARIPUL^® sont les suivants :

• cartouche réservoir de médicament CADD jetable de 100 mL de Smiths Medical; • tubulure de rallonge CADD avec filtre de 0,2 micron intégré (tubulure de rallonge CADD avec raccord Luer mâle, filtre de 0,2 micron éliminant l'air, pince et valve anti-siphon intégrée avec raccord Luer mâle) de Smiths Medical.

Pour éviter toute interruption de l’administration du médicament, le patient doit disposer d’une pompe à perfusion de rechange ainsi que de nécessaires à perfusion intraveineuse additionnels. Un cathéter à lumières multiples doit être envisagé dans les cas où d’autres traitements intraveineux sont régulièrement administrés.

5 SURDOSAGE

Les signes et les symptômes de l’administration de doses excessives d’époprosténol correspondent aux effets pharmacologiques limitants prévus du médicament, notamment les bouffées vasomotrices, la céphalée, l’hypotension et les complications de l’hypotension (p. ex. la tachycardie, les nausées, les vomissements et la diarrhée). Le traitement exigera habituellement une réduction de la dose d’époprosténol sodique ou l’interruption de la perfusion et l’instauration de mesures de soutien appropriées au besoin, par exemple, une expansion du volume plasmatique et/ou un ajustement de la vitesse de perfusion de la pompe.

Un patient atteint d’HTAP secondaire a reçu accidentellement 50 mL d’époprosténol à une concentration inconnue. Le patient a vomi et a perdu connaissance; sa tension artérielle était au début impossible à mesurer. L’administration d’époprosténol a été interrompue et le patient est revenu à lui en quelques secondes.

Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région. 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 9 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Formes pharmaceutiques et conditionnement

CARIPUL^® (époprosténol sodique) est un produit lyophilisé stérile pour administration intraveineuse (i.v.). Chaque fiole de CARIPUL^® contient une quantité d’époprosténol sodique équivalant à 0,5 mg (500 000 ng) ou à 1,5 mg (1 500 000 ng) d’époprosténol, présenté dans une fiole de 10 mL emballée individuellement dans une boîte.

Composition

Chaque fiole de 10 mL de CARIPUL^® contient une quantité d’époprosténol sodique équivalant à 0,5 mg (500 000 ng) d’époprosténol.

Chaque fiole de 10 mL de CARIPUL^® contient une quantité d’époprosténol sodique équivalant à 1,5 mg (1 500 000 ng) d’époprosténol.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

CARIPUL^® doit absolument être reconstitué selon les directives, avec de l’eau stérile pour injection ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection. CARIPUL^® ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ou d’autres solutions à usage parentéral avant ou pendant l’administration.

CARIPUL^® ne doit pas être administré en bolus (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Événements indésirables survenus pendant la phase d’augmentation de la dose, Tableau 10 et Tableau 11).

En raison du pH élevé de la solution de perfusion finale, on doit prendre soin d’éviter toute extravasation durant l’administration et le risque de lésions tissulaires qui peut en découler.

Au début de la période d’administration à long terme, le patient doit se soumettre à un programme éducatif approfondi.

En raison du risque de complications associées au système d’administration du médicament, des soins médicaux doivent être immédiatement accessibles pendant le traitement à long terme.

Arrêt brusque du traitement

L’arrêt brusque du traitement (y compris les interruptions de l’administration du médicament) ou des réductions importantes et soudaines de la dose de CARIPUL^® peuvent provoquer des symptômes associés à l’hypertension artérielle pulmonaire de rebond, tels que la dyspnée, les étourdissements et l’asthénie, et peuvent entraîner la mort. Lors d’essais cliniques, il y a eu de rares cas de mortalité jugés imputables à l’interruption du traitement par l’époprosténol. L’arrêt brusque du traitement doit donc être évité, sauf dans les situations où la vie du patient est menacée (p. ex. inconscience, collapsus, etc.).

Traitement à long terme et ajustements posologiques

CARIPUL^® est administré en perfusion continue à l’aide d’un cathéter veineux central à demeure et d’une petite pompe à perfusion portative. Par conséquent, le traitement par CARIPUL^® suppose l’engagement du patient à reconstituer le médicament, à l’administrer, à prendre soin du cathéter veineux central à demeure, ainsi qu’à participer à un programme d’éducation complet et continu. Il faut s’astreindre aux techniques d’asepsie pour la préparation du médicament et l’entretien du cathéter. Il faut également savoir que même de brèves interruptions de l’administration de CARIPUL^® peuvent provoquer une aggravation rapide des symptômes. Avant de décider de prendre CARIPUL^® pour soigner l’hypertension artérielle pulmonaire, le patient doit comprendre qu’il est fort probable que le traitement devra être maintenu pendant de longues périodes, voire des années. De plus, on doit soigneusement évaluer l’aptitude du patient à accepter la présence d’un cathéter veineux à demeure et d’une pompe à perfusion et à en prendre soin.

Selon les essais cliniques, la réponse hémodynamique à l’époprosténol lors de l’administration à court terme ne concorde pas bien avec l’amélioration de la survie observée avec l’administration à long terme du médicament. La posologie de CARIPUL^® doit être ajustée dès les premiers signes de récidive ou d’aggravation des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire, ou dès la survenue d’effets indésirables reliés au médicament (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Au cours de l’administration et à la suite d’un ajustement posologique, la fréquence cardiaque et la tension artérielle en position debout et couchée doivent être surveillées étroitement pendant plusieurs heures.

Au cours du traitement permanent, les patients doivent éviter les activités qui favorisent une vasodilatation telles que les saunas, les bains chauds et les bains de soleil. Une hypotension sévère a été observée dans ces circonstances chez des patients traités à long terme par l’époprosténol en perfusion.

Instauration du traitement

CARIPUL^® est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Les effets cardiovasculaires qui surviennent durant la perfusion disparaissent dans les 30 minutes suivant la fin de l’administration. L’instauration d’une dose aiguë de CARIPUL^® doit avoir lieu en milieu hospitalier avec du personnel qualifié et l’équipement nécessaire pour assurer la surveillance des paramètres physiologiques des patients et l’administration de soins d’urgence.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de l’époprosténol sodique. Des études préliminaires ont révélé que l’époprosténol sodique était non mutagène dans l’épreuve d’Ames. Le test du micronoyau et l’épreuve d’élution alcaline de l’ADN étaient également négatifs (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

Une hypotension peut survenir pendant les perfusions de CARIPUL^®. Si une hypotension excessive survient pendant l’administration de CARIPUL^®, la dose doit être réduite ou la perfusion doit être arrêtée. Le surdosage peut provoquer une hypotension grave, pouvant entraîner une perte de conscience (voir 5 SURDOSAGE).

L’époprosténol a été associé à une incidence accrue de bradycardie chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire et à des épisodes d’hypotension sévère; ces événements ont parfois été mortels.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’hypertension artérielle pulmonaire et son traitement peuvent amoindrir la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines.

Système endocrinien et métabolisme

On a fait état de cas d’augmentation de la glycémie pendant l’administration d’époprosténol en perfusion.

Appareil digestif

Des cas d’ascite ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients traités par CARIPUL^®. La majorité de ces cas sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu’une insuffisance cardiaque droite ou une hépatopathie congestive chronique. Si l’ascite ne peut être attribuée à une autre cause, les cliniciens doivent envisager de réduire la dose ou de mettre fin au traitement par CARIPUL^®.

Système sanguin et lymphatique

Risque de saignement

Comme l’époprosténol est un inhibiteur puissant de l’agrégation plaquettaire, un risque accru de complications hémorragiques doit être envisagé, particulièrement chez les patients qui présentent d’autres facteurs de risque de saignement (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surveillance et examens de laboratoire

Un traitement anticoagulant étant habituellement recommandé chez ces patients, les temps de prothrombine doivent être surveillés. La numération des plaquettes doit également être surveillée.

Considérations périopératoires

Septicémie

La septicémie ou sepsis, risque connu associé à la présence d’un cathéter veineux central à demeure, exige l’accès immédiat à des soins médicaux spécialisés (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Événements indésirables associés au système d’administration du médicament).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité

Les études menées chez l’animal n’ont pas indiqué d’effet délétère sur la fertilité. Cependant, la pertinence de ces observations chez l’humain est inconnue (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil respiratoire

Œdème pulmonaire

Une minorité de patients sont atteints d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une pneumopathie veino-occlusive. Certains de ces patients ont présenté un œdème pulmonaire à l’instauration du traitement. Si l’œdème pulmonaire survient dans les heures ou les jours qui suivent le début de la perfusion de CARIPUL^®, on doit envisager un diagnostic de pneumopathie veino-occlusive. Dans de tels cas, on doit envisager d’abandonner le traitement par CARIPUL^®. Une diminution progressive des doses doit précéder l’arrêt du traitement.

CARIPUL^® ne doit pas être administré à long terme lorsqu’un œdème pulmonaire survient au moment de l’administration des premières doses du traitement.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal n’ont pas indiqué d’effet délétère sur la gestation, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal. Cependant, la pertinence de ces observations chez l’humain est inconnue (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Travail et accouchement

L’administration d’époprosténol pendant le travail et l’accouchement par voie vaginale ou lors d’une césarienne n’a pas été étudiée chez l’humain.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si l’époprosténol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être écarté. Cependant, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, on doit envisager de cesser l’allaitement lorsque CARIPUL^® est administré à des femmes qui allaitent ou de cesser le traitement par CARIPUL^® en tenant compte des bienfaits de l’allaitement pour le nourrisson et du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’époprosténol chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les essais cliniques menés sur l’époprosténol ne comportaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour que l’on puisse déterminer si la réponse dans ce groupe d’âge diffère de celle observée chez des patients plus jeunes. En général, la dose doit être déterminée soigneusement chez les patients âgés compte tenu de la fréquence plus élevée d’atteinte hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes ou de polypharmacie.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Pendant les essais cliniques, les événements indésirables ont été classés comme suit : 1) événements indésirables survenus pendant la phase d’augmentation de la dose; 2) événements indésirables survenus pendant le traitement à long terme; et 3) événements indésirables associés au système d’administration du médicament.

Événements indésirables survenus pendant la phase d’augmentation de la dose

Au cours des premiers essais cliniques, la dose d’époprosténol était augmentée par paliers de 2 ng/kg/min jusqu’à ce que les patients manifestent une intolérance symptomatique. Les événements indésirables les plus courants et ceux ayant limité l’augmentation des doses étaient en général liés au principal effet pharmacologique de l’époprosténol, c’est-à-dire la vasodilatation. Les événements indésirables limitant la dose le plus couramment notés (survenant chez au moins 1 % des patients) ont été les nausées, les vomissements, la céphalée, l’hypotension, les bouffées vasomotrices, mais aussi les douleurs thoraciques, l’anxiété, les étourdissements, la bradycardie, la dyspnée, les douleurs abdominales et les douleurs musculosquelettiques. Le Tableau 10 énumère par ordre décroissant de fréquence les événements indésirables signalés pendant la phase d’augmentation de la dose ainsi que le pourcentage des patients chez qui ces événements indésirables ont limité la dose. Les différences liées à l’âge (moins de 16 ans et 16 ans ou plus) dans l’incidence des événements indésirables sont présentées au Tableau 11.

Tableau 10 :Événements indésirables survenus pendant la phase d’augmentation de la dose

Bouffées vasomotrices 58 14 Céphalée 49 18 Nausées / vomissements 32 19 Hypotension 16 15 Anxiété, nervosité, agitation 11 7 Douleurs thoraciques 11 7 Étourdissements 8 4 Bradycardie 5 4 Douleurs abdominales 5 2 Douleurs musculosquelettiques 3 2 Dyspnée 2 2 Douleurs lombaires 2 -Sueurs 1 ≤ 1 Dyspepsie 1 ≤ 1 Hypoesthésie / paresthésie 1 ≤ 1

Tableau 11 :Événements indésirables liés à l’âge survenus pendant la phase d’augmentation de la dose

Événements indésirables survenus pendant le traitement à long terme

L’interprétation des événements indésirables est compliquée par le fait que les manifestations cliniques de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) peuvent être similaires à certains des effets pharmacologiques de l’époprosténol (p. ex. étourdissements, syncope). Les événements indésirables probablement liés à la maladie sous-jacente comprennent la dyspnée, la fatigue, les douleurs thoraciques, l’œdème, l’hypoxie, l’insuffisance ventriculaire droite et la pâleur. Par ailleurs, plusieurs événements indésirables peuvent être franchement imputés à l’époprosténol, notamment la douleur maxillaire, les bouffées vasomotrices, la céphalée, la diarrhée, les nausées, les vomissements, les symptômes pseudo-grippaux, l’anxiété et la nervosité.

Événements indésirables survenus pendant le traitement à long terme de l’HTAPi (hypertension artérielle pulmonaire idiopathique)

Pour aider à distinguer les effets indésirables du médicament des effets indésirables de la maladie sous-jacente, le Tableau 12 énumère les événements indésirables dont la fréquence a varié d’au moins 10 % entre les deux groupes de sujets lors d’essais contrôlés portant sur l’HTAPi.

Tableau 12 :Événements indésirables (toutes causes) observés chez des patients atteints d’HTAPi, dont la fréquence a varié d’une valeur égale ou supérieure à 10 % pendant l’administration à long terme entre le groupe traité par l’époprosténol et le groupe de traitement classique seul lors d’essais contrôlés

Des cas de thrombocytopénie, de sécheresse buccale, de lassitude, de serrements de poitrine, de rougeur au point d’injection, d’occlusion du cathéter intraveineux long et de saignement à divers sites (p. ex. pulmonaire, gastro-intestinal, épistaxis, intracrânien, post-interventionnel, rétropéritonéal) ont été signalés lors d’essais cliniques non contrôlés et de l’utilisation post-commercialisation en clinique chez des patients recevant de l’époprosténol.

Le Tableau 13 présente d’autres événements indésirables signalés par des patients atteints d’HTAPi et recevant soit l’époprosténol jumelé à un traitement classique, soit un traitement classique seul au cours des essais cliniques contrôlés; il s’agit d’événements pour lesquels la différence d’incidence entre les groupes de traitement était inférieure à 10 %. Tableau 13 : Événements indésirables (toutes causes) dont la fréquence a varié de moins de 10 % pendant l’administration à long terme entre le groupe traité par l’époprosténol et le groupe de traitement classique seul lors d’essais contrôlés

Malgré le petit nombre de patients, on a observé, lors des essais contrôlés, une tendance vers une augmentation de l’incidence de bradycardie associée au traitement à long terme chez les patients âgés de moins de 16 ans par rapport aux patients de 16 ans ou plus. La bradycardie, parfois accompagnée d’une hypotension orthostatique, est survenue chez des sujets en santé recevant des doses d’époprosténol supérieures à 5 ng/kg/min. La bradycardie associée à une chute considérable de la tension artérielle systolique et diastolique a suivi l’administration intraveineuse d’une dose d’époprosténol équivalente à 30 ng/kg/min chez des sujets conscients en santé.

Événements indésirables survenus pendant le traitement à long terme de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associée à une MTC

Pour aider à distinguer les effets indésirables du médicament des effets indésirables de la maladie sous-jacente, le Tableau 14 énumère les événements indésirables dont la fréquence a varié d’au moins 10 % entre les deux groupes de sujets lors d’essais contrôlés portant sur l’HTAP.

Tableau 14 : Événements indésirables (toutes causes) observés chez des patients atteints d’HTAP associée à une MTC, dont la fréquence a varié d’une valeur égale ou supérieure à 10 % entre le groupe traité par l’époprosténol et le groupe de traitement classique seul

Le Tableau 15 présente d’autres événements indésirables signalés par des patients atteints d’HTAP associée à une MTC recevant soit l’époprosténol jumelé à un traitement classique, soit un traitement classique seul au cours des essais cliniques contrôlés.

Tableau 15 : Événements indésirables (toutes causes), observés chez des patients atteints d’HTAP associée à une MTC, dont la fréquence a varié de moins de 10 % entre le groupe traité par l’époprosténol et le groupe de traitement classique seul

1. 1. Le tableau présente les événements indésirables signalés par au moins deux patients dans un des groupes.

Événements indésirables associés au système d’administration du médicament

Les perfusions à long terme d’époprosténol sont administrées au moyen d’une petite pompe à perfusion portative reliée à un cathéter veineux central à demeure. Lors d’essais contrôlés d’une durée maximale de 12 semaines menés auprès de patients atteints d’HTAPi, jusqu’à 21 % des patients ont signalé une infection locale et jusqu’à 13 %, une douleur au point de ponction du cathéter veineux. Lors d’un essai contrôlé de 12 semaines mené auprès de patients atteints d’HTAP associée à une MTC, 14 % des patients ont signalé une infection locale et 9 %, une douleur au point de ponction du cathéter veineux. Au cours d’une période de suivi à long terme faisant suite aux essais menés auprès des sujets atteints d’HTAPi, on a rapporté une septicémie ou un sepsis (plutôt lié au mode d’administration de l’époprosténol) au moins une fois chez 14 % des patients, soit une fréquence de 0,32 infection par personne-année chez les patients recevant de l’époprosténol. En cas de doute, le sepsis doit être diagnostiqué et traité sans tarder. Par conséquent, il est important que ces patients aient immédiatement accès à des soins médicaux spécialisés. Des infections liées au cathéter et causées par des micro-organismes qui ne sont pas toujours considérés comme pathogènes (y compris des microcoques) ont été signalées. Des défectuosités liées au système d’administration provoquant l’administration accidentelle d’un bolus ou une réduction de la dose d’époprosténol ont été associées à des symptômes liés respectivement à une dose excessive ou insuffisante d’époprosténol. Ces symptômes peuvent avoir des conséquences graves, voire entraîner la mort (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Événements indésirables survenus pendant le traitement à long terme et 5 SURDOSAGE).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Outre les effets indésirables signalés dans les études cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés de façon spontanée à divers systèmes de surveillance depuis l’homologation de l’époprosténol :

Maladies du sang et du système lymphatique : hypersplénisme, splénomégalie. Troubles cardiaques : insuffisance cardiaque à débit élevé.

Troubles endocriniens : hyperthyroïdie.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des baisses additionnelles de la tension artérielle peuvent survenir quand CARIPUL^® est administré en même temps que des diurétiques, des antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs.

CARIPUL^® peut augmenter le risque d’hémorragie lorsque des AINS ou d’autres médicaments influant sur l’agrégation plaquettaire sont utilisés en concomitance.

Dans les essais cliniques, l’époprosténol a été administré en même temps que la digoxine, des diurétiques, des anticoagulants, des vasodilatateurs par voie orale et qu’une oxygénothérapie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les effets vasodilatateurs de CARIPUL^® peuvent accroître l’action d’autres vasodilatateurs ou être accrus par l’emploi concomitant d’autres vasodilatateurs.

Lors d’une sous-étude de pharmacocinétique menée auprès de patients atteints d’insuffisance cardiaque recevant du furosémide ou de la digoxine chez lesquels on a amorcé un traitement par l’époprosténol, on a noté, le deuxième jour du traitement, une baisse de 13 et de 15 % de la clairance apparente du furosémide (n = 23) et de la digoxine (n = 30) pris par voie orale, respectivement. La clairance était revenue aux valeurs de départ au 87^e jour de traitement. La variation de la valeur de la clairance du furosémide n’est probablement pas significative sur le plan clinique. Cependant, les patients sous digoxine pourraient présenter des hausses des concentrations de digoxine après l’instauration du traitement par l’époprosténol, ce qui pourrait être cliniquement significatif chez les patients prédisposés à la toxicité par la digoxine.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie. 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d'action

CARIPUL^® (époprosténol sodique), aussi appelé prostacycline, PGI₂ ou PGX, un métabolite de l’acide arachidonique, est une prostaglandine naturelle. Les deux principales actions pharmacologiques de l’époprosténol sont : 1) la vasodilatation directe des lits vasculaires artériels pulmonaire et systémique, et 2) l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.

10.2 Pharmacodynamie

Chez l’animal, les effets vasodilatateurs de l’époprosténol diminuent la postcharge ventriculaire droite et gauche et augmentent le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. L’effet de l’époprosténol sur la fréquence cardiaque chez l’animal varie selon la dose. À de faibles doses, on note une bradycardie à médiation vagale, tandis qu’aux doses plus élevées l’époprosténol provoque une tachycardie réflexe en réaction à la vasodilatation directe et à l’hypotension. Aucun effet important n’a été constaté sur la conduction cardiaque. Les autres effets pharmacologiques de l’époprosténol chez l’animal comprennent la bronchodilatation, l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique et le ralentissement de la vidange gastrique.

Pharmacologie cardiovasculaire : L’époprosténol sodique exerce une activité relaxante vasculaire in vitro, ainsi qu’une activité vasodilatatrice systémique, pulmonaire et coronarienne in vivo, sans pour autant entraîner d’effets importants à l’électrocardiographie.

Chez des rats anesthésiés, l’époprosténol sodique (de 0,125 à 64 μg/kg i.v.) a provoqué des diminutions proportionnelles à la dose des pressions sanguines systolique et diastolique (jusqu’à 100 mm Hg) de même qu’une tachycardie réflexe (jusqu’à 66 battements/min). Des réductions proportionnelles à la dose de la tension artérielle moyenne (jusqu’à 40 mm Hg) accompagnées de tachycardie (jusqu’à 80 battements/min) ont été observées chez des rats conscients recevant le médicament à raison de 0,1 à 1 μg/kg/min par voie intraveineuse.

Chez des chiens anesthésiés, l’époprosténol sodique (de 0,01 à 0,3 μg/kg/min i.v.) a produit des diminutions proportionnelles à la dose de la résistance périphérique totale (de 27 à 61 %), de la tension artérielle moyenne (de 15 à 61 %) et de la résistance vasculaire pulmonaire (de 32 à 44 %), ainsi que des augmentations du débit cardiaque qui étaient elles-mêmes fonction des hausses proportionnelles à la dose du débit systolique (+ 40 % à 0,3 μg/kg/min).

Chez des chiens conscients, l’administration intra-artérielle d’époprosténol sodique (de 0,1 à 1 μg/kg/min) a provoqué des diminutions proportionnelles à la dose du travail ventriculaire gauche (-39 % à 1 μg/kg/min) et de la tension artérielle moyenne (-28 % à 1 μg/kg/min). À la dose la plus forte, le débit sanguin dans l’artère pulmonaire et l’artère rénale a été augmenté de 45 et de 43 % respectivement, tandis que le débit sanguin dans la plupart des autres organes a accusé des diminutions proportionnelles à la dose.

Chez des chats anesthésiés, les hausses de la tension artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire consécutives à une hypoxie ont été réduites (de 70 %) et abolies, respectivement, par l’époprosténol sodique (0,3 μg/kg/min i.v.).

L’époprosténol sodique agit par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire spécifique, par transduction d’un signal faisant intervenir la cascade des seconds messagers de l’adénylcyclase/AMP cyclique.

Effets endocriniens : Les effets de l’époprosténol sodique sur les taux d’hormones antéhypophysaires circulantes ont été étudiés chez le rat. Bien que l’administration par voie sous-cutanée de 1 mg/kg d’époprosténol sodique pendant 7 jours consécutifs n’ait produit aucun effet, une dose de 60 mg/kg/jour a provoqué une diminution du taux plasmatique d’hormone lutéinisante sans toutefois affecter la FSH (hormone folliculo-stimulante). On n’a observé aucune différence significative du poids de l’hypophyse et aucune lésion liée au médicament n’a été décelée par microscopie optique. Dans une épreuve biologique de lutéolyse chez des primates, une dose de 11,5 mg/kg d’époprosténol sodique en injection intramusculaire n’a produit aucun signe de lutéolyse (diminution du taux de progestérone).

L’injection sous-cutanée de 30 mg/kg d’époprosténol sodique à deux singes (Erythrocebus patas) mâles a provoqué une augmentation évidente et persistante du taux de cortisol plasmatique, mais n’a pas eu d’effet sur les hormones thyroïdiennes T3 et T4.

Effets gastro-intestinaux : L’époprosténol sodique produit in vivo et in vitro, chez le rat et sur du tissu isolé de rat, une inhibition proportionnelle à la dose de la sécrétion d’acide gastrique provoquée par l’histamine et la pentagastrine. Une inhibition proportionnelle à la dose des lésions gastriques provoquées par l’éthanol a également été observée chez le rat. La vidange gastrique peut être diminuée.

Effets neuropharmacologiques : L’époprosténol sodique administré en un seul bolus intraveineux à des souris (de 1 à 10 mg/kg) et à des rats (de 0,1 μg/kg à 100 mg/kg) conscients exerce des effets relativement mineurs sur le comportement jusqu’à ce qu’on atteigne de fortes doses. Des baisses de la température corporelle et une rougeur périphérique constituent des effets courants de la vasodilatation causée par ce médicament.

Agrégation des plaquettes : L’époprosténol sodique est le plus puissant antiagrégant plaquettaire connu, une profonde inhibition de l’agrégation ayant été observée chez pratiquement toutes les espèces, tant in vivo qu’in vitro. Des temps de saignement plus longs ont été observés chez le rat et le chien.

Effets rénaux : En conditions basales, l’époprosténol sodique cause des modifications ambiguës du débit urinaire et de l’excrétion d’ions. Après une ischémie, la fonction rénale est préservée par un traitement à l’époprosténol sodique. Chez le lapin, l’époprosténol a causé une diminution proportionnelle à la dose du taux de filtration glomérulaire.

Effets respiratoires : L’époprosténol sodique exerce des effets bronchodilatateurs chez des cobayes et des chiens soumis à une bronchoconstriction provoquée par l’histamine, l’acétylcholine et la PGF_2α.

10.3 Pharmacocinétique

L’époprosténol est rapidement hydrolysé à pH neutre dans le sang et est également soumis à une dégradation enzymatique. Des études menées chez l’animal au moyen d’époprosténol marqué au tritium ont révélé une clairance élevée (93 mL/min/kg), un faible volume de distribution (357 mL/kg) et une brève demi-vie (2,7 minutes). Pendant les perfusions chez l’animal, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’époprosténol marqué au tritium ont été atteintes en 15 minutes et elles étaient proportionnelles aux vitesses de perfusion.

Il n’existe aucun dosage chimique suffisamment sensible et spécifique permettant d’évaluer les propriétés pharmacocinétiques in vivo de l’époprosténol chez l’humain. La demi-vie in vitro de l’époprosténol dans le sang humain à 37 °C et à un pH de 7,4 est d’environ 6 minutes; la demi-vie in vivo de l’époprosténol chez l’humain ne devrait par conséquent pas dépasser 6 minutes. La demi-vie pharmacologique in vitro de l’époprosténol dans le plasma humain, d’après l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, est de 10,6 minutes chez l’homme (n = 954) et de 10,8 minutes chez la femme (n = 1 024).

De l’époprosténol marqué au tritium a été administré à des humains dans le but de déterminer les produits de son métabolisme. L’époprosténol est métabolisé en deux métabolites principaux : la 6-céto-PGF1α (formée par dégradation spontanée) et la 6,15-dicéto-13,14-dihydro-PGF1α (formée par action enzymatique); les deux métabolites exercent une action pharmacologique d’intensité inférieure à celle de l’époprosténol dans les expériences effectuées chez l’animal. Sur une période d’une semaine, on a décelé dans l’urine et les fèces 82 % et 4 % de la dose radiomarquée administrée, respectivement. Quatorze métabolites mineurs ont également été isolés de l’urine, ce qui indique que l’époprosténol est largement métabolisé chez l’humain.

Absorption

L’époprosténol est rapidement hydrolysé à pH neutre dans le sang et est également soumis à une dégradation enzymatique. Dans une étude chez le lapin, après un bolus intraveineux de 107 mg/kg d’époprosténol-³H sodique, la clairance était de 93 mL/min/kg, le volume de distribution, de 357 mL/kg et la demi-vie terminale, de 2,7 minutes.

Dans une autre étude effectuée chez le lapin, après une dose de 85 mg/kg d’époprosténol-³H sodique, la clairance était de 256 mL/min/kg, le volume de distribution, de 1 015 mL/kg et la demi-vie terminale, de 2,9 minutes. Lorsque des lapins ont reçu des perfusions intraveineuses d’époprosténol sodique tritié (entre 4,2 et 604 ng/kg/min), les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes en moins de 15 minutes après le début des perfusions et ont augmenté linéairement avec la hausse de la vitesse de perfusion. Une étude menée chez le chat (100 ng/kg/min d’époprosténol-³H sodique) et employant les mêmes méthodes d’analyse a indiqué que l’état d’équilibre était atteint 60 minutes après le début de la perfusion.

Distribution

Des études portant sur la distribution tissulaire ont été réalisées chez des rats à qui l’on avait donné des doses d’époprosténol sodique tritié par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Les concentrations de tritium ont baissé rapidement dans les deux cas. Les taux de radioactivité les plus élevés ont été observés dans le rein, le foie et l’intestin grêle et les taux les plus faibles, dans le cerveau et le tissu adipeux. Quinze minutes après l’administration d’une dose par voie intraveineuse, environ le tiers de la radioactivité était décelée dans le foie.

Métabolisme

L’époprosténol subit une hydrolyse chimique rapide à l’état physiologique pour donner la 6-céto-PGF_1α. De plus, le métabolisme de l’époprosténol fait intervenir la déshydrogénation du radical hydroxyle en C15, la réduction de la double liaison 13,14-trans, une oxydation ß et une oxydation ω ou ω-1. Des métabolites compatibles avec toutes ces réactions métaboliques ont été retrouvés lors d’études in vitro et in vivo menées chez le rat, le chien et le singe. De plus, des métabolites glucuroconjugués ont été isolés de la bile de rat après administration d’époprosténol sodique. On a décrit l’époxydation dépendante du cytochrome P₄₅₀ de l’époprosténol in vitro. Tous les métabolites observés chez l’animal sont essentiellement inactifs à l’exception de la 6-céto-PGE₁, qui a été décelée chez le chien, mais non chez aucune autre espèce. Le foie et le rein pourraient être les principaux organes responsables de ce métabolisme.

Élimination

Les substances dérivées de l’époprosténol sont excrétées rapidement dans l’urine et les fèces après l’administration d’époprosténol sodique. Le chien excrète dans l’urine près de 90 % de la dose administrée alors que chez le rat, on en observe une répartition plus uniforme dans l’urine et les fèces. Le singe excrète 45,2 % de la dose dans l’urine tandis que la portion excrétée dans les fèces n’a pas été déterminée.

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques de CARIPUL^® et FLOLAN

Au cours d’une étude menée auprès de vingt hommes en bonne santé, CARIPUL^® et FLOLAN, deux préparations distinctes d’époprosténol, ont été administrés en permutation, sous forme de perfusions séquentielles de 2, 4, 6 et 8 ng/kg/min pendant 2 heures chacune. En raison de la demi-vie très courte de l’époprosténol, les profils pharmacocinétiques de CARIPUL^® et FLOLAN ont été caractérisés par l’intermédiaire de l’analyse des profils concentration-temps de deux principaux métabolites, la 6-céto-prostacycline F1α (formé spontanément par hydratation) et la 6,15-dicéto-13,14-dihydro-prostacycline F1α (formé par dégradation enzymatique). Dans l’ensemble, les profils pharmacocinétiques de CARIPUL^® et de FLOLAN étaient comparables. Ceci se traduit par des valeurs d’aire sous la courbe (ASC₀) semblables avec des IC à 90 % des rapports de moyenne géométrique entre 0,8 et 1,25. De plus, les deux préparations ont montré qu’elles avaient des caractéristiques comparables sur le plan hémodynamique (principalement le débit cardiaque et la fréquence cardiaque), de l’innocuité et de la tolérabilité.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Poudre pour la solution pour perfusion

Conserver les fioles à une température entre 15 et 30 °C. Lorsque les fioles sont conservées à ces températures, CARIPUL^® en fiole scellée est stable jusqu’à la date indiquée sur l’emballage. Protéger les fioles du gel.

Chaque fiole est à usage unique seulement. Pour connaître la durée maximale de l’administration des solutions reconstituées ou diluées de CARIPUL^®, voir 4.3 Reconstitution.

Il faut garder les solutions reconstituées ou diluées à l’abri de la lumière directe du soleil.

Jeter toute solution inutilisée.

Tout produit ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Les médicaments à usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle permettant de déceler les particules et une coloration anormale avant l’administration, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent. Si une situation ou l’autre se présente, CARIPUL^® ne doit pas être administré.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : Époprosténol sodique

Nom chimique [USAN] : Prosta-5,13-diène-1-acide oïque, 6,9-époxy-11,15-dihydroxy-, sel de sodium, (5Z, 9α, 11α, 13E, 15S)

Nom chimique [Chem. Abstr.] : sel monosodique (5Z, 9α,11α,13E, 15S)- 6,9-époxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diène-1-acide oïque.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₀H₃₁NaO₅ et 374,45

Formule développée [USAN] :

Propriétés physicochimiques : L’époprosténol sodique est une poudre blanche à blanc cassé qui fond à diverses températures en se décomposant. Elle est très soluble dans l’eau et l’éthanol et légèrement soluble dans l’acétonitrile.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Effets hémodynamiques à long terme sur l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi)

Effets hémodynamiques à court terme

Les perfusions intraveineuses à court terme d’époprosténol d’une durée maximale de 15 minutes chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une MTC provoquent des augmentations proportionnelles à la dose de l’index cardiaque (IC) et du volume d’éjection systolique (VES), ainsi que des diminutions, également proportionnelles à la dose, de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la résistance pulmonaire totale (RPT) et de la pression artérielle systémique moyenne (PASm). Les effets de l’époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) ont été variables et mineurs.

Effets hémodynamiques à long terme

En général, les effets hémodynamiques du traitement à long terme étaient semblables à ceux du traitement à court terme. L’IC, le VES et le taux de saturation du sang artériel en oxygène ont été augmentés, tandis que la PAPm, la pression auriculaire droite (PAD), la RPT ainsi que la résistance vasculaire systémique (RVS) ont été réduites chez les patients qui ont reçu de l’époprosténol en traitement continu comparativement à ceux qui ne le recevaient pas.

Taux de survie

Le taux de survie s’est amélioré chez les patients atteints d’HTAPi de classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) et qui ont reçu de l’époprosténol pendant 12 semaines dans le cadre d’une étude contrôlée, multicentrique, ouverte, avec groupes parallèles et à répartition aléatoire. À la fin de la période de traitement, 8 des 40 patients recevant le traitement standard en monothérapie étaient décédés, tandis que dans le groupe recevant l’époprosténol, aucun des 41 patients n’était décédé (p = 0,003).

Le Tableau 16 montre les modifications des paramètres hémodynamiques liées au médicament chez ces patients après 8 ou 12 semaines de traitement.

Tableau 16 : Paramètres hémodynamiques pendant l’administration à long terme d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAPi

IC = Index cardiaque; PAPm = pression artérielle pulmonaire moyenne; RVP = résistance vasculaire pulmonaire; PASm = pression artérielle systémique moyenne; VES = volume d’éjection systolique; RPT = résistance pulmonaire totale.

1 À 8 semaines : époprosténol n = 10; traitement classique n = 11

(n est le nombre de patients dont on connaît la valeur des paramètres hémodynamiques). À 12 semaines : époprosténol n = 38; traitement classique n = 30

(n est le nombre de patients dont on connaît la valeur des paramètres hémodynamiques). 2. Indique une différence statistiquement significative entre le groupe recevant l’époprosténol et le groupe recevant un traitement classique.

Administration à long terme chez des patients atteints d’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (MTC)

Effets hémodynamiques

L’administration à long terme d’époprosténol en perfusion continue chez des patients atteints d’HTAP associée à une MTC a fait l’objet d’un essai prospectif, ouvert, à répartition aléatoire, d’une durée de 12 semaines, dans le cadre duquel on a comparé l’association d’époprosténol et du traitement classique à ce dernier utilisé seul. À l’exception de 5 patients faisant partie de la classe fonctionnelle II de la NYHA, tous les patients faisaient partie des classes fonctionnelles III ou IV. Les patients avaient essentiellement des manifestations vasculaires pulmonaires d’une collagénose, avec des signes minimes de pneumopathie interstitielle, et une capacité pulmonaire totale supérieure à 60 % de la valeur théorique. La posologie d’époprosténol a été établie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) et était approximativement de 11,2 ng/kg/min à la fin de l’étude. Les traitements classiques différaient selon les patients : deux tiers d’entre eux ont reçu de l’oxygène et des diurétiques, 40 %, des vasodilatateurs par voie orale et un tiers, de la digoxine. On a observé une augmentation statistiquement significative de l’IC, ainsi qu’une diminution statistiquement significative de la PAPm, de la PAD, de la RVP et de la PASm, chez les patients recevant de l’époprosténol à long terme, comparativement à ceux qui n’en ont pas reçu. Le Tableau 17 montre les variations des paramètres hémodynamiques liées au médicament chez ces patients après 12 semaines de traitement.

Tableau 17 : Paramètres hémodynamiques pendant l’administration à long terme d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP associée à une MTC

IC = index cardiaque; PAPm = pression artérielle pulmonaire moyenne; PAD = pression auriculaire droite; RVP = résistance vasculaire pulmonaire; PASm = pression artérielle systémique moyenne.

1 Indique une différence statistiquement significative entre le groupe recevant l’époprosténol et le groupe recevant un traitement classique (n est le nombre de patients dont on connaît la valeur des paramètres hémodynamiques).

Effets sur le plan clinique

Une amélioration statistiquement significative de la capacité à l’effort, mesurée à la suite d’une marche de 6 minutes, a été observée chez les patients recevant de l’époprosténol en perfusion intraveineuse continue et un traitement classique, pendant 12 semaines, comparativement aux patients recevant uniquement un traitement classique. Les améliorations se sont manifestées dès la première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité à l’effort ont été accompagnées par une atténuation statistiquement significative des symptômes de dyspnée et de fatigue, lesquels ont été évalués par le Borg Dyspnea Index et le Dyspnea Fatigue Index. À la 12^e semaine, 21 des 51 patients (41 %) traités par l’époprosténol avaient démontré une amélioration de leur état selon les classes fonctionnelles de la NYHA, comparativement à aucun des 48 patients recevant uniquement un traitement classique.

Aucune différence statistique de la survie n’a été observée en 12 semaines chez les patients atteints d’HTAP traités par l’époprosténol. À la fin du traitement, 4 des 56 patients (7 %) ayant reçu l’époprosténol sont décédés, contre 5 des 55 patients (9 %) recevant un traitement classique.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Études de toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’époprosténol sodique a été évaluée de la façon suivante chez les rongeurs :

Chez la souris, la DL₅₀ n’a pu être estimée parce que la dose maximale d’époprosténol de 10 mg/kg n’a été létale que pour 1 mâle sur 10 et pour aucune des 10 femelles.

Une dose de 0,0001 mg/kg d’époprosténol n’a eu aucun effet. Les effets de l’époprosténol sodique ont été observés chez des souris ayant reçu des doses aussi faibles que 0,003 mg/kg. À des doses supérieures à 0,01 mg/kg par voie intraveineuse, on a observé une paralysie flasque, une hypoactivité, une ataxie, la perte ou la diminution du réflexe de redressement, une respiration difficile lente ou profonde, un ptosis et une horripilation. Les signes de toxicité observés de 2 à 5 minutes après l’administration d’une dose de 0,03 à 10 mg/kg, notamment une diminution de l’activité, une bradypnée, une hypothermie, une ataxie et des rougeurs, ont disparu 2 heures après le traitement. Une hypothermie fonction de la dose, survenue peu de temps après les autres signes, était prédominante 10 minutes après l’administration, mais indétectable après 2 heures. À l’exception d’une hémorragie pulmonaire chez une souris mâle recevant 10 mg/kg, il n’y a eu aucune lésion macroscopique chez aucun autre animal. Les rats ayant reçu des doses de 100 mg/kg par voie intraveineuse ont présenté une détresse respiratoire et un collapsus et sont décédés d’une à 10 minutes après avoir reçu le médicament. Toxicité subaiguë et toxicité subchronique

Cancérogénicité : Aucune épreuve biologique du potentiel cancérigène de l’époprosténol sodique n’a été réalisée.

Génotoxicité : Des études préliminaires ont révélé que l’époprosténol sodique était non mutagène dans l’épreuve d’Ames sur Salmonella, non clastogène dans l’épreuve du micronoyau chez le rat et ne causait aucune lésion de l’ADN dans l’épreuve d’élution alcaline (voir plus bas).

1 Sans objet

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Dans le premier volet d’une étude portant sur la reproduction chez le rat, des mâles ont reçu 0, 10, 30 ou 100 μg/kg/jour d’époprosténol sodique par voie sous-cutanée pendant 60 jours avant l’accouplement et durant une période d’accouplement de 14 jours. Les femelles ont été traitées 14 jours avant l’accouplement, et durant les périodes d’accouplement, de gestation et de lactation. On n’a décelé aucun effet lié au traitement sur la fertilité, que ce soit chez la génération parentale ou chez les rats de la première génération de descendants. Les cycles œstraux des femelles F₀ étaient normaux. Les gestations, les étapes du développement et les tests de comportements ont tous été jugés normaux.

Il n’y a pas eu d’effet tératogène sur les fœtus de rates et de lapines ayant reçu de l’époprosténol sodique par injection sous-cutanée à des doses de 1, de 10 et de 100 μg/kg/jour pendant les périodes critiques de l’organogenèse. La gestation, la parturition et les soins donnés aux petits ont tous été normaux chez les rats ayant reçu des doses de 0, de 10, de 30 et de 100 μg/kg/jour par voie sous-cutanée.

Toxicologie particulière

Irritation dermique

Aucune modification histopathologique n’a été observée à la suite de l’application de 0,1 mL d’époprosténol sodique (1 mg/mL) 3 fois en 1 jour sur la peau abrasée de souris CFLP.

Toxicité des produits d’hydrolyse

La toxicité subaiguë de la 6-céto-PGF_1α, un produit de l’hydrolyse de l’époprosténol, a été étudiée chez le singe (Erythrocebus patas). Une dose de 1 μg/kg/min administrée par perfusion intraveineuse pendant 60 minutes, 3 fois par semaine pendant 2 semaines, n’a eu aucun effet toxique ou pharmacodynamique.