Persantine : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ...............................2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............4

1. 1.

   INDICATIONS ..................................................................................................................4

   1.1 Enfants ..........................................................................................................................4

2. 2. CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................4
3. 3. ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .............4
4. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ..........................................................................4

   4.1 Considérations posologiques .......................................................................................4

   4.2 Dose recommandée et modification posologique ......................................................4

   4.3 Reconstitution ...............................................................................................................5

   4.4 Administration .............................................................................................................5

5 SURDOSAGE .....................................................................................................................5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE................................................................................................................................6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................6

7.1 Populations particulières .............................................................................................8

7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................................8

7.1.2 Allaitement.................................................................................................................8

7.1.3 Enfants .......................................................................................................................8

1. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................8

   8.1 Aperçu des effets indésirables .....................................................................................8

   8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...............................................8

   8.3 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ...............................................9

   8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................10

2. 9.

   INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................10

   9.2 Survol des interactions médicamenteuses ................................................................10

   9.3 Interactions médicament-comportement .................................................................10

   Aucune interaction avec le comportement n’a été établie. ................................................10

   9.4 Interactions médicament-médicament .....................................................................10

   9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................................12

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................................................12

10.1 Mode d’action ...........................................................................................................12

10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................12

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................13

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .........................................................13

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................13

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .....................................................................14

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ............................................................................14

14 ESSAIS CLINIQUES .............................................................................................................15

15 MICROBIOLOGIE ................................................................................................................15

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................................15

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ...............................18

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

PERSANTINE (dipyridamole à 5 mg/mL) est indiqué pour

• utilisation par voie intraveineuse pour provoquer une vasodilatation pharmacologique en vue d’une scintigraphie myocardique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

2. CONTRE-INDICATIONS

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• L’administration intraveineuse de PERSANTINE n’est pas recommandée dans les états de choc ou de collapsus.
• ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La dose de PERSANTINE intraveineux utilisée comme appoint thérapeutique à la scintigraphie myocardique doit être adaptée au poids corporel du patient.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose recommandée est de 0,142 mg/kg/min, administrée par perfusion en quatre minutes.

Une dose totale supérieure à 60 mg n’est recommandée à aucun patient.

Enfants (moins de 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.

4.3 Reconstitution

Immédiatement avant la perfusion, PERSANTINE par voie intraveineuse (i.v.) doit être dilué selon un rapport d’au moins 1:2 avec du dextrose pour injection, USP à 5 %.

4.4 Administration

L’agent utilisé pour la scintigraphie doit être injecté dans les cinq minutes suivant les quatre minutes de perfusion de PERSANTINE. Ne pas mélanger PERSANTINE i.v. avec d’autres médicaments dans la même seringue ou le même récipient de perfusion. La perfusion de PERSANTINE non dilué peut causer une irritation locale.

Comme c’est le cas avec tous les médicaments administrés par voie parentérale, les mélanges intraveineux devraient être visuellement inspectés pour détecter toute particule, précipité, décoloration ou fuite avant l’administration, dans la mesure où la solution et le contenant le permettent. Les solutions troubles ou qui présentent des particules, un précipité, une décoloration ou une fuite ne devraient pas être utilisées. Toute portion non utilisée doit être jetée.

5 SURDOSAGE

L’hypotension, si elle se produit, est en général transitoire; le cas échéant, des vasopresseurs peuvent être administrés. Des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées de chaleur, transpiration, pouls accéléré, agitation, sensation de faiblesse et d’étourdissement, et symptômes angineux peuvent se manifester. Une baisse de la tension artérielle et une tachycardie pourraient survenir.

ADMINISTRATION PARENTÉRALE (PERFUSION I.V.)

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’humain pour cette indication. Les signes et symptômes décrits à la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES pourraient se manifester. Tel qu’indiqué à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire, de l’aminophylline peut être administrée. En raison de sa distribution importante dans les tissus et son élimination principalement par voie hépatique, il est peu probable que le dipyridamole puisse être éliminé par des méthodes de pointe.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

PERSANTINE est fourni en ampoules de 10 mL contenant 5 mg/mL de dipyridamole. Les ampoules de PERSANTINE sont présentées en emballages de 5 ampoules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

De rares réactions indésirables graves associées à l’administration de PERSANTINE intraveineux durant une scintigraphie myocardique ont été signalées. Ces réactions comprenaient un infarctus du myocarde mortel et non mortel, une fibrillation ventriculaire, une tachycardie ventriculaire symptomatique, un accident vasculaire cérébral et un accident ischémique transitoire.

Cardiovasculaire

Des doses excessives de dipyridamole (intraveineuses ou orales) ou des doses intraveineuses administrées trop rapidement peuvent provoquer une vasodilatation périphérique; il faut donc administrer PERSANTINE avec prudence aux patients souffrant d’hypotension, de coronaropathie, incluant un angor à évolution rapide, d’obstacle à l’éjection du ventricule gauche (incluant un rétrécissement aortique sous-valvulaire) ou d’instabilité hémodynamique. Dans de rares cas, une ischémie ou un infarctus du myocarde risquent de se manifester chez ces patients.

L’expérience clinique semble suggérer que les patients recevant du dipyridamole par voie orale qui doivent subir une épreuve d’effort pharmacologique avec le dipyridamole intraveineux devraient cesser de prendre tout médicament par voie orale contenant du dipyridamole vingt-quatre heures avant l’épreuve d’effort. Autrement, la sensibilité du test pourrait être affectée.

Un bolus intraveineux de PERSANTINE (40-50 mg pendant 4 minutes) peut entraîner une douleur thoracique chez les patients atteints d’une coronaropathie. L’hypotension ou les arythmies ventriculaires se produisent rarement lors de l’administration rapide d’un bolus i.v. Le taux de perfusion doit être surveillé afin de diminuer les risques. Les symptômes peuvent généralement être inversés par l’administration d’une injection intraveineuse de 50-250 mg d’aminophylline pendant plusieurs minutes.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation de PERSANTINE (dipyridamole) intraveineux comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique chez les patients atteints d’angor instable, étant donné que ces patients risquent de subir un infarctus du myocarde grave.

Tout comme l’effort provoqué par l’exercice, l’utilisation de PERSANTINE intraveineux comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique peut parfois précipiter les arythmies cardiaques chez les patients souffrant de cardiopathie grave. On devrait donc effectuer la scintigraphie en surveillant constamment l’ECG du patient. Une préparation parentérale d’aminophylline devrait être gardée à portée de la main et administrée en injection intraveineuse lente de 50 à 250 mg en présence de manifestations telles que douleur thoracique, bronchospasme, nausée ou vomissement graves, hypotension, céphalée grave.

Dans les cas d’hypotension grave, le patient devrait être placé en décubitus dorsal, la tête penchée vers le bas au besoin, avant d’administrer de l’aminophylline par voie parentérale. Si 250 mg d’aminophylline ne parviennent pas à soulager la douleur thoracique en quelques minutes, on peut administrer de la nitroglycérine sublinguale. Si la douleur thoracique persiste malgré l’administration d’aminophylline et de nitroglycérine, il faudra considérer la possibilité d’un infarctus du myocarde. Si l’état clinique du patient présentant une manifestation indésirable permet d’attendre une minute avant l’administration d’aminophylline parentérale, on peut injecter du thallium-201 et le laisser circuler pendant une minute avant d’injecter de l’aminophylline. Il sera ainsi possible d’effectuer une première scintigraphie au thallium avant que les effets pharmacologiques de PERSANTINE sur la circulation coronarienne soient inversés.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les patients devraient être avisés de la possibilité d’effets indésirables tels que des étourdissements pendant le traitement par PERSANTINE i.v. Par conséquent, la conduite d’une automobile ou l’opération de machinerie devrait se faire avec prudence. Si les patients éprouvent des étourdissements, ils devraient éviter d’accomplir des tâches possiblement dangereuses tels que conduire ou opérer de la machinerie dans les 24 heures suivant l’administration du médicament.

Hépatique/Biliaire/Pancréatique

On a rapporté chez un petit nombre de patients, la présence de dipyridamole non conjugué dans les calculs biliaires à une concentration variable (jusqu’à 70 % du poids à sec du calcul). Tous les patients étaient âgés, présentaient des signes de cholangite ascendante et recevaient un traitement par dipyridamole par voie orale depuis plusieurs années. Il n’a pas été démontré que le dipyridamole était le facteur causal des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible qu’une déglucoronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été menée avec PERSANTINE administré par voie intraveineuse. Des études non cliniques menées avec le dipyridamole n’ont pas révélé d’effets nuisibles directs ou indirects en ce qui a trait à la fertilité (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Respiratoire

Les patients ayant des antécédents ou souffrant d’hyperréactivité bronchique risquent de développer un bronchospasme pendant l’utilisation de PERSANTINE intraveineux comme adjoint thérapeutique en scintigraphie myocardique. Bien que, dans l’ensemble, l’incidence réelle de cette manifestation soit faible (~ 0,2 %), les résultats cliniques pouvant être obtenus grâce à l’utilisation de PERSANTINE intraveineux devraient être jugés comparativement aux risques encourus par le patient.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Des études sur la reproduction ont été effectuées chez des souris, des rats et des lapins à des doses pouvant atteindre 125 mg/kg et n’ont révélé aucune preuve d’altération du développement embryonnaire imputable au dipyridamole. Cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été effectuée chez des femmes enceintes et on ne devrait utiliser le médicament pendant la grossesse seulement si les avantages l’emportent sur les risques possibles (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Allaitement

Le dipyridamole est excrété dans le lait humain. Il doit donc être administré avec prudence chez les femmes allaitant.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des réactions indésirables graves (infarctus du myocarde mortel et non mortel, arythmies ventriculaires graves et anomalies graves du SNC) associées à l’administration intraveineuse de PERSANTINE durant une scintigraphie myocardique sont décrites dans la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques peuvent s’avérer utiles pour la détermination et pour l’approximation des taux des effets indésirables d’un médicament lors d’une utilisation réelle.

Lorsque PERSANTINE intraveineux a été utilisé comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique lors d’une étude menée auprès de 3911 patients, les manifestations suivantes (tableau 2) se sont produites selon une fréquence supérieure à 1 % des patients. La dose moyenne de dipyridamole i.v. administrée à ces patients était de 0,567 mg/kg (ÉT : 0,030 mg/kg), les doses allant de 0,14 à 0,79 mg/kg. Près de 93 % des patients ont reçu des doses allant de 0,55 à moins de 0,65 mg/kg.

Tableau 2 : Effets indésirables survenant chez moins de 1 % des patients qui utilisaient PERSANTINE comme appoint thérapeutique à la scintigraphie myocardique

Incidence (%)

Manifestation pour 3911 patients

Organisme entier

Douleur non spécifiée 2,6

Paresthésie 1,3

Fatigue 1,2

Cardiovasculaire

Douleur thoracique / angine de poitrine 19,7

Anomalies de l’électrocardiographie / variations du segment ST-T 7,5

Anomalies de l’électrocardiographie / extrasystoles 5,2

Hypotension 4,6

Bouffées vasomotrices 3,4

Anomalies de l’électrocardiographie / tachycardie 3,2

Tension artérielle instable 1,6

Hypertension 1,5

Gastro-intestinal

Nausées 4,6

Système nerveux

Céphalées 12,2

Étourdissements 11,8

Système respiratoire

Dyspnée 2,6

8.3 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les effets indésirables énumérés dans la présente section ont été signalés chez moins de 1 % des patients.

Organisme entier : asthénie, malaise, frissons, douleur au point d’injection, réaction non spécifiée au point d’injection.

Cardiovasculaire : anomalies non spécifiées de l’électrocardiographie, changement à l’électrocardiogramme*, arythmie non spécifiée, palpitations, tachycardie ventriculaire, bradycardie*, infarctus du myocarde*, bloc auriculoventriculaire, syncope*, hypotension orthostatique, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire*, tachycardie supraventriculaire, arythmie ventriculaire non spécifiée, bloc cardiaque non spécifié, myocardiopathie et œdème.

Système nerveux central et périphérique : hypoesthésie, hypertonie, nervosité / anxiété, tremblements, coordination anormale, somnolence, dysphonie, migraine, vertige.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : otalgie, tinnitus.

Gastro-intestinal : dyspepsie, sécheresse de la bouche, douleur abdominale*, ballonnement, vomissements*, éructation, dysphagie, ténesme, augmentation de l’appétit, dysgueusie, soif.

Système musculosquelettique : myalgie*, douleur dorsale, arthralgie, crampe à la jambe, claudication intermittente.

Troubles psychiatriques : dépersonnalisation.

Système rénal et urinaire : douleur rénale.

Système reproducteur et seins : douleur périnéale, douleur du sein.

Système respiratoire : pharyngite, bronchospasme*, hyperventilation, rhinite, toux, douleur pleurale.

Peau : diaphorèse.

Vision : anomalies non spécifiées de la vision, douleur oculaire.

*identifiés comme effets médicamenteux indésirables d’après la feuille originale

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Lorsque PERSANTINE a été utilisé comme appoint à la scintigraphie myocardique, les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées : mort d’origine cardiaque, arrêt cardiaque, arythmies (incluant arrêt du nœud sino-auriculaire), tachycardie, fibrillation et événements cérébrovasculaires (incluant AVC, AIT, convulsions). PERSANTINE a causé une hypotension grave et des bouffées de chaleur. Des cas de diarrhée ont également été observés.

Des réactions d’hypersensibilité, telles qu’une éruption cutanée, une urticaire, un œdème de Quincke, un laryngospasme, un bronchospasme et, très rarement, des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Survol des interactions médicamenteuses

Les dérivés de la xanthine (p. ex., caféine et théophylline) peuvent réduire l’effet vasodilatateur du dipyridamole. Il faut donc éviter d’en consommer 24 heures avant une scintigraphie myocardique avec PERSANTINE i.v.

Le dipyridamole augmente la concentration plasmatique et les effets cardiovasculaires de l’adénosine.

Le dipyridamole peut intensifier l’effet hypotenseur des antihypertenseurs, qui diminuent la tension artérielle, et peut neutraliser l’effet anticholinestérasique des inhibiteurs de la cholinestérase, et donc potentiellement aggraver la myasthénie.

Chez les patients qui reçoivent déjà du dipyridamole par voie orale, l’expérience clinique semble indiquer que la sensibilité du test par dipyridamole par voie intraveineuse pourrait être entravée. Le traitement par dipyridamole par voie orale devrait être interrompu 24 heures avant le test.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction avec le comportement n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 3 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

9.5 Interactions médicament-aliment

L’administration de dérivés de la xanthine (p. ex., dans le café et le thé) peut diminuer l’effet de PERSANTINE et, par conséquent, devrait être évitée dans les 24 heures avant la scintigraphie myocardique avec PERSANTINE.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le dipyridamole normalise l’hyperadhésivité plaquettaire et la tendance des plaquettes à former un agrégat (méthode de Hellem). Il a été démontré que le dipyridamole allonge en fonction de la dose administrée le temps de survie anormalement raccourci des plaquettes; 400 mg/jour ou 100 mg/jour plus 1 g d’AAS.

On croit que la réactivité et l’interaction des plaquettes avec les surfaces de prothèses valvulaires cardiaques, résultant en un temps de survie anormalement court, sont des facteurs significatifs dans le remplacement des prothèses valvulaires cardiaques.

Dans une étude contrôlée auprès de patients ayant subi une mise en place de prothèses valvulaires cardiaques (remplacement des valvules mitrales ou sigmoïdes ou les deux), le dipyridamole, administré en association avec des anticoagulants, a réduit de façon significative l’incidence de manifestations thromboemboliques post-opératoires, sans accroître les complications hémorragiques. L’incidence de manifestations thromboemboliques chez les patients recevant une dose de 400 mg/jour en association avec des anticoagulants était de 1,3 % comparativement à 14,3 % chez le groupe témoin traité avec un anticoagulant seul.

In vitro, le dipyridamole potentialise les effets inhibiteurs exercés par l’adénosine et la prostaglandine E₁ sur l’agrégation plaquettaire, inhibe la captation par les plaquettes de l’adénosine, de la sérotonine et du glucose et augmente les concentrations de l’AMP cyclique dans les plaquettes. À fortes concentrations, le dipyridamole inhibe l’agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP ou le collagène

Le débit sanguin myocardique augmente en fonction de la dose suite à l’administration par voie intraveineuse ou orale de dipyridamole. Ces débits dépassent la valeur normale de 170 % ou plus. Les augmentations maximales sont atteintes à des concentrations sériques de 2,0 µg/mL, le seuil se situant à 0,8 µg/mL. L’effet maximal est obtenu suite à l’administration par voie orale d’une dose unique de 150 mg de dipyridamole. Aux doses thérapeutiques normales, aucun changement significatif dans la circulation périphérique, la tension artérielle générale ou la fréquence cardiaque n’a été remarqué.

10.2 Pharmacodynamie

PERSANTINE est un vasodilatateur coronarien chez l’humain. Le mécanisme de vasodilatation n’est pas entièrement élucidé, mais est peut-être causé par l’inhibition de la captation d’adénosine, important médiateur de la vasodilatation coronarienne. Les effets de l’adénosine endogène sont potentialisés par l’action inhibitrice du dipyridamole sur la captation de l’adénosine par les érythrocytes et les plaquettes. Étant donné le rôle joué par l’adénosine dans la régulation physiologique du débit sanguin des coronaires, il s’ensuit que la vasodilatation coronarienne provoquée par le dipyridamole peut être assimilée à l’effet d’épargne de cette substance sur l’adénosine. Les effets vasodilatateurs de PERSANTINE sont éliminés par l’administration de théophylline, antagoniste du récepteur d’adénosine.

La manière dont la vasodilatation provoquée par PERSANTINE entraîne des anomalies de la distribution du thallium (lorsqu’il est administré par voie intraveineuse durant une scintigraphie myocardique) et de la fonction ventriculaire n’est pas bien connue, mais il s’agit probablement d’un phénomène de « vol ». Dans une telle situation, des vaisseaux relativement intacts se dilatent et subissent un débit accru, entraînant ainsi une réduction de la pression et du débit dans des régions de constriction vasculaire coronarienne importante sur le plan hémodynamique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption : L’absorption gastro-intestinale du dipyridamole est rapidement réalisée et atteint chez l’humain des concentrations plasmatiques de pointe en 1 à 3 heures suivant son administration orale. Les taux plasmatiques de pointe sont fonction de la dose et varient entre 0,5 µg/mL pour une dose de 25 mg et 1,6 µg/mL pour une dose de 75 mg. Les taux sanguins de dipyridamole varient selon l’ingestion d’aliments et le péristaltisme gastro-intestinal et peuvent être plus élevés à jeun.

Distribution : L’administration intraveineuse du dipyridamole se traduit chez l’humain par une demi-vie approximative de 25 minutes et d’environ 3 heures suivant l’administration orale. À la suite de l’administration i.v. ou orale de 20 à 50 mg de dipyridamole, une surveillance allant jusqu’à 60 heures a permis de détecter une baisse de concentrations plasmatiques selon trois courbes exponentielles indiquant des demi-vies de 5 minutes (i.v. seulement), de 53 minutes et d’environ 10 à 12 heures. Le volume de distribution se situe approximativement à 140 litres, et environ 92 à 99 % de la substance est lié aux protéines plasmatiques, surtout à l’acide alpha₁-glycoprotéine.

Métabolisme : La glycuroconjugaison du dipyridamole constitue la première étape du métabolisme hépatique. Ainsi, chez des sujets soumis à un drainage chirurgical des voies biliaires, 95 % d’une dose de 25 mg de dipyridamole, administrée par voie intraveineuse, a été retrouvé dans la bile en moins de 2 heures. Une circulation entéro-hépatique de la substance a été également démontrée chez les humains et les animaux.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les ampoules de PERSANTINE devraient être gardées à température ambiante (15-30 °C). Protéger de la lumière. Protéger du gel.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique :

Nom propre : dipyridamole

Nom chimique : 2,2',2'',2'''-[(4,8-dipipéridinolpyrimido[5,4-d]pyrimidine-2,6 diyl) dinitrilo]-tétraéthanol

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₄H₄₀N₈O₄ (504,6)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Poudre cristalline homogène jaune, inodore mais amère; elle est soluble dans les acides dilués, le méthanol, l’éthanol et le chloroforme. En solution, PERSANTINE est jaune et présente une forte fluorescence bleu-verdâtre.

Point de fusion : de 164 à 168 °C

14 ESSAIS CLINIQUES

Les renseignements sur les essais cliniques ne sont pas disponibles pour ce médicament.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Tableau 4 : Toxicité aiguë du dipyridamole, de l’AAS et de leur association

* dipyridamole et AAS mélangés dans la proportion de 1/5 (poids/poids)

À la suite de l’administration d’une dose unique de dipyridamole, les signes de toxicité parmi les survivants ont été l’ataxie et la dépression; tandis que chez les animaux morts, on a observé des signes de prostration et des convulsions toniques. À la suite de l’administration d’AAS, les signes de toxicité chez les animaux étaient les suivants : de la léthargie alternant avec de l’hyperactivité, un saignement de nez et de la détresse respiratoire. Certains animaux sont morts en état de prostration sans signe préalable d’agitation.

La symptomatologie à la suite de l’administration de dipyridamole et d’AAS (1/5) n’a pas montré de différence notable entre les signes de toxicité observés lors de l’administration de l’une ou l’autre substance.

L’administration intraveineuse de dipyridamole à des chiens, durant 4 semaines, à des doses variant entre 1 et 10 mg/kg/jour n’a pas provoqué de signe manifeste de toxicité subaiguë. L’administration orale de dipyridamole aux doses de 20, 40, 60 et 80 mg/kg/jour à des chiens de race beagle, durant 13 semaines, n’a pas provoqué d’effet toxique à la faible dose; toutefois une toxicité a été observée au niveau des reins avec l’augmentation des doses. Cette intoxication rénale s’est manifestée par une perte de poids corporel, une hausse des taux d’urée dans le sang, de ceux de la créatinine sérique et une néphrite épithéliale à une dose élevée. À l’arrêt du traitement, ces anomalies ont rapidement disparu. L’administration orale de dipyridamole à des chiens, aux doses de 10, 20 et de 40 mg/kg/jour durant 26 semaines, a provoqué parfois des vomissements surtout à la forte dose. Les analyses hématologiques, biochimiques et celles de l’urine sont restées dans les limites normales. Le dipyridamole mélangé aux aliments et administré à des rats, aux doses de 25, 75 et de 225 mg/kg/jour durant 27 semaines n’a provoqué aucun signe de toxicité.

L’association dipyridamole et AAS (proportion 1/5) administrée à des rats, aux doses orales de 25, 100 et 400 mg/kg durant 3 mois n’a provoqué aucun effet toxique attribuable directement à la médication, à l’exception d’un retard de gain pondéral et de croissance dans le groupe recevant une dose élevée. Dans des études sur la toxicité chronique d’une durée de 6 mois, l’association dipyridamole et AAS (dans la proportion 1/4) n’a provoqué aucun effet toxique à des doses de 25 et 100 mg/kg chez les deux espèces.

Une augmentation de la dose (200 et 400 mg/kg/jour) a provoqué des lésions rénales et gastro-intestinales ainsi que des modifications biochimiques. La forte dose de 400 mg/kg/jour, administrée par voie orale aux chiens, a causé la mort de tous les animaux en 3 mois. Les groupes témoins de chiens ont reçu des doses de 80 et de 160 mg/kg/jour d’AAS. Les lésions observées ont été similaires aux signes de toxicité constatés chez les groupes recevant l’association dipyridamole et AAS, à l’exception de la néphrite et de changements rénaux constatés chez le groupe de chiens recevant les doses de 200 et de 400 mg/kg/jour.

Carcinogénicité :

Des études relatives aux effets carcinogènes du dipyridamole, poursuivies pendant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg, n’ont révélé aucun effet oncogène. De même, l’association dipyridamole et AAS (dans la proportion 1/5) n’a provoqué aucune carcinogenèse chez les rats ou les souris recevant des doses orales allant jusqu’à 450 mg/kg.

Génotoxicité :

Des essais de mutagenèse avec l’emploi du dipyridamole seul et de l’association dipyridamole et AAS (1/15) (études cytogénétiques sur des microorganismes ainsi que des tests de micronucléus et de l’effet létal dominant) n’ont révélé aucune action mutagène éventuelle de ces substances.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Des études sur la toxicité reproductive n’ont pas révélé d’effets embryo/fœtotoxiques durant la phase organogenèse ou périnatale lorsque le dipyridamole a été administré par voie orale. Les CSEO pour l’embryotoxicité ou la fœtotoxicité étaient de 40 mg/kg/jour chez le lapin, de 125 mg/kg/jour chez la souris et de 1000 mg/kg/jour chez le rat. Dans le cadre de l’étude en phase périnatale menée auprès de rats, l’administration de doses supérieures à 100 mg/kg/jour a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale et une réduction du poids corporel chez la descendance. La fertilité des rats n’était pas entravée jusqu’à une dose de 1250 mg/kg/jour. Des études autoradiographiques chez le rat ont démontré que la descendance était exposée au composé testé dans une faible proportion de la dose. La toxicité reproductive du dipyridamole administré par voie i.v. n’a pas fait l’objet d’étude. On estime qu’environ 0,032 % d’une dose globale de dipyridamole de 25 mg est excrété dans le lait maternel des lapines.

Pharmacodynamie non clinique

L’administration intraveineuse du dipyridamole à des chiens provoque une vasodilatation des coronaires. La dose de seuil est de 0,01 mg/kg et l’effet maximal est atteint à la dose de 0,2 mg/kg. Une chute de la tension artérielle générale, provoquée par la vasodilatation périphérique, peut être observée à la dose de 0,5 mg/kg; les effets sur la fréquence cardiaque sont variables mais non graves. La baisse de la tension artérielle diastolique est plus marquée que celle de la pression systolique. L’amplitude et la fréquence respiratoires augmentent légèrement, sans doute par la stimulation des chémorécepteurs du sinus carotidien. Une dose orale de 2,0 mg/kg de dipyridamole, administrée à des chiens, permet d’augmenter de 246 % le débit sanguin coronarien durant 5 heures.

L’administration à longue échéance de dipyridamole à des chiens, des lapins et des cochons, porteurs d’anneaux anéroïdes provoquant une constriction des coronaires, a révélé une augmentation à la fois du nombre et du diamètre des vaisseaux de la circulation coronarienne collatérale. Le taux de mortalité chez ces animaux a diminué comparativement aux témoins non traités. Même en l’absence d’un stimulus hypoxique chronique, à la suite de la ligature soudaine d’une artère coronaire principale, l’administration prolongée du dipyridamole a produit une augmentation du débit sanguin dans les vaisseaux intercoronaires des animaux traités en comparaison des témoins. Suite à un infarctus provoqué expérimentalement, l’administration intraveineuse pendant une courte durée du dipyridamole a augmenté ou réduit les mesures du débit sanguin, ou n’a produit aucun changement, dans les surfaces ischémiques. Néanmoins, le dipyridamole administré par voie intraveineuse à des chiens, à la posologie de 10 mg par heure pendant 6 heures, a produit une réduction de 76 % de l’étendue des zones infarcies expérimentalement en comparaison des animaux témoins ayant reçu une solution physiologique salée.

Pharmacocinétique non clinique

Des études autoradiographiques chez l’animal ont montré que le foie du rat était l’organe renfermant les plus fortes concentrations en dipyridamole et que celles-ci diminuaient dans les tissus suivants : corticosurrénale, reins, myocarde, hypophyse, muscles squelettiques, poumons et sang. Toutefois, le muscle cardiaque contient deux fois plus de dipyridamole que le muscle squelettique. La plus grande portion de dipyridamole dans le myocarde est intracellulaire, allant jusqu’à 50 % dans le myolemme. Toujours selon les données autoradiographiques, seulement de faibles quantités de dipyridamole passent à travers le placenta. Le dipyridamole ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Aucune donnée non clinique n’a démontré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.