Dipyridamole Injection, USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Perfusion : scintigraphie myocardique

Le dipyridamole administré par voie intraveineuse peut être utilisé pour induire une vasodilatation pharmacologique durant la scintigraphie myocardique.

CONTRE-INDICATIONS

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la préparation ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie du produit.
• L’administration intraveineuse de dipyridamole n’est pas recommandée dans les états de choc ou de collapsus.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

De rares réactions indésirables graves associées à l’administration de dipyridamole intraveineux durant une scintigraphie myocardique ont été signalées. Ces réactions comprenaient un infarctus du myocarde mortel et non mortel, une fibrillation ventriculaire, une tachycardie ventriculaire symptomatique, un accident vasculaire cérébral et un accident ischémique transitoire.

Cardiovasculaire

Des doses excessives de dipyridamole (intraveineuses ou orales) ou des doses intraveineuses administrées trop rapidement peuvent provoquer une vasodilatation périphérique; il faut donc administrer le dipyridamole avec prudence aux patients souffrant d’hypotension, de coronaropathie, incluant un angor à évolution rapide, d’obstacle à l’éjection du ventricule gauche (incluant un rétrécissement aortique sous-valvulaire) ou d’instabilité hémodynamique. Dans de rares cas, une ischémie ou un infarctus du myocarde risquent de se manifester chez ces patients.

L’expérience clinique semble suggérer que les patients recevant du dipyridamole par voie orale qui doivent subir une épreuve d’effort pharmacologique avec le dipyridamole intraveineux devraient cesser de prendre tout médicament par voie orale contenant du dipyridamole vingt-quatre heures avant l’épreuve d’effort. Autrement, la sensibilité du test pourrait être affectée.

Un bolus intraveineux de dipyridamole (40 à 50 mg pendant 4 minutes) peut entraîner une douleur thoracique chez les patients atteints d’une coronaropathie. L’hypotension ou les arythmies ventriculaires se produisent rarement lors de l’administration rapide d’un bolus intraveineux. Le taux de perfusion doit être surveillé afin d’atténuer les risques. Les symptômes peuvent généralement être inversés par l’administration d’une injection intraveineuse de 50 à 250 mg d’aminophylline pendant plusieurs minutes.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation le dipyridamole intraveineux comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique chez les patients atteints d’angor instable, étant donné que ces patients risquent de subir un infarctus du myocarde grave.

Tout comme l’effort provoqué par l’exercice, la perfusion du dipyridamole intraveineux comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique peut parfois précipiter des arythmies cardiaques chez les patients souffrant de cardiopathie grave. On devrait donc effectuer la scintigraphie en surveillant constamment l’ECG du patient. Il convient d’avoir à portée de la main une préparation parentérale d’aminophylline que l’on administrera en injection intraveineuse lente de 50 à 250 mg en présence de manifestations telles que douleur thoracique, bronchospasme, nausées ou vomissements graves, hypotension, céphalée grave.

Dans les cas d’hypotension grave, le patient devrait être placé en décubitus dorsal, la tête inclinée vers le bas au besoin, avant d’administrer de l’aminophylline par voie parentérale. Si 250 mg d’aminophylline ne parviennent pas à soulager la douleur thoracique en quelques minutes, on peut alors administrer de la nitroglycérine sublinguale. Si la douleur thoracique persiste malgré l’administration d’aminophylline et de nitroglycérine, il faudra considérer la possibilité d’un infarctus du myocarde. Si l’état clinique du patient présentant une manifestation indésirable permet d’attendre une minute avant l’administration d’aminophylline parentérale, on peut alors injecter du thallium-201 et le laisser circuler pendant une minute avant d’injecter de l’aminophylline. Ainsi, cela permettrait d’effectuer une première scintigraphie au thallium avant que les effets pharmacologiques du dipyridamole sur la circulation coronarienne soient inversés.

Hépatique/Biliaire/Pancréatique

On a rapporté chez un petit nombre de patients, la présence de dipyridamole non conjugué dans les calculs biliaires à une concentration variable (jusqu’à 70 % du poids à sec du calcul). Tous les patients étaient âgés, présentaient des signes de cholangite ascendante et recevaient un traitement par dipyridamole par voie orale depuis plusieurs années. Il n’a pas été démontré que le dipyridamole était le facteur causal des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible qu’une déglucoronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Respiratoire

Les patients ayant des antécédents ou souffrant d’hyperactivité bronchique risquent de développer un bronchospasme pendant l’utilisation du dipyridamole intraveineux comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique. Bien que, dans l’ensemble, l’incidence réelle de cette manifestation soit faible (~ 0,2 %), les résultats cliniques pouvant être obtenus grâce à l’utilisation de dipyridamole intraveineux devraient être soupesés par rapport aux risques encourus par le patient.

Populations particulières

Grossesse : Des études sur la reproduction ont été effectuées sur des souris, des rats et des lapins à des doses pouvant s’élever jusqu’à 125 mg/kg. Ces études n’ont révélé aucun indice d’altération du développement embryonnaire attribuable au dipyridamole. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’ayant été réalisée auprès de femmes enceintes, il convient donc d’utiliser le médicament pendant la grossesse seulement si les avantages l’emportent sur les risques possibles (voir TOXICOLOGIE).

Allaitement : Le dipyridamole passe dans le lait humain. La prudence est donc de rigueur lorsque le médicament est administré à une mère qui allaite.

Fertilité : Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été menée avec dipyridamole injectable administré par voie intraveineuse. Des études non cliniques menées avec le dipyridamole n’ont pas révélé d’effets nuisibles directs ou indirects en ce qui a trait à la fertilité (voir TOXICOLOGIE).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du dipyridamole n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

ADMINISTRATION PARENTÉRALE (perfusion intraveineuse)

Aperçu des effets indésirables du médicament

Des réactions indésirables graves (infarctus du myocarde mortel et non mortel, arythmies ventriculaires graves et anomalies graves du SNC) associées à l’administration intraveineuse de dipyridamole durant une scintigraphie myocardique sont décrites dans la section MISES EN GARDE.

Effets indésirables du médicament rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Lorsque le dipyridamole intraveineux a été perfusé comme appoint thérapeutique en scintigraphie myocardique dans le cadre d’une étude menée auprès de 3 911 patients, les manifestations suivantes se sont produites à raison d’une fréquence supérieure à 1 % des patients :

Effets indésirables moins courants rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Cardiovasculaire : Anomalies non spécifiées de l’électrocardiographie, changement à l’électrocardiogramme, arythmie non spécifiée, palpitations, tachycardie ventriculaire, bradycardie, infarctus du myocarde, bloc AV, syncope, hypotension orthostatique, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, arythmie ventriculaire non spécifiée, bloc cardiaque non spécifié, myocardiopathie et œdème.

Systèmes nerveux central et périphérique : Hypoesthésie, hypertonie, nervosité/anxiété, tremblements, coordination anormale, somnolence, dysphonie, migraine, vertige.

Respiratoire : Pharyngite, bronchospasme, hyperventilation, rhinite, toux, douleur pleurale.

Gastro-intestinal : Dyspepsie, sécheresse de la bouche, douleur abdominale, ballonnement, vomissements, éructation, dysphagie, ténesme, augmentation de l’appétit.

Autres : Myalgie, dorsalgie, réaction non spécifiée au point d’injection, diaphorèse, asthénie, malaise, arthralgie, douleur au point d’injection, frissons, otalgie, acouphène, anomalies non spécifiées de la vision, dysgueusie, soif, dépersonnalisation, douleur oculaire, douleur rénale, douleur périnéale, douleur du sein, claudication intermittente, crampes aux jambes.

Effets indésirables médicamenteux rapportés suivant la commercialisation

Lorsque le dipyridamole injectable a été perfusé comme appoint en scintigraphie myocardique, les manifestations indésirables suivantes ont été rapportées : mort d’origine cardiaque, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, arythmies (incluant arrêt du nœud sino-auriculaire), tachycardie, fibrillation et événements cérébrovasculaires (incluant AVC, AIT, convulsions). Le dipyridamole injectable peut causer une hypotension grave et des bouffées de chaleur. Des cas de diarrhée ont également été observés.

Des réactions d’hypersensibilité, telles qu’une éruption cutanée, une urticaire, un œdème de Quincke, un laryngospasme, un bronchospasme et, très rarement, des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1- Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Interactions médicament-aliment

L’administration de dérivés de la xanthine (p. ex., dans le café et le thé) peut diminuer l’effet du dipyridamole et, par conséquent, devrait être évitée dans les 24 heures avant la scintigraphie myocardique avec le dipyridamole.

Interactions médicament-épreuve de laboratoire

Les patients devraient être avisés de la possibilité d’effets indésirables tels que des étourdissements pendant le traitement par dipyridamole par voie intraveineuse. Par conséquent, la conduite d’une automobile ou l’opération de machinerie devrait se faire avec prudence. Si les patients éprouvent des étourdissements, ils devraient éviter d’accomplir des tâches possiblement dangereuses tels que conduire ou opérer de la machinerie dans les 24 heures suivant l’administration du médicament.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Posologie recommandée et modification posologique

Perfusion : scintigraphie myocardique

La dose de dipyridamole intraveineux perfusée comme adjoint thérapeutique à la scintigraphie myocardique doit être adaptée au poids corporel du patient.

Avant d’administrer le Dipyridamole injectable, USP, il faut le diluer à raison de 1 dans 1 avec du dextrose pour injection, USP à 5 %. La solution diluée doit être utilisée moins de 6 heures après la dilution. La dose recommandée est de 0,142 mg/kg/min, perfusée en 4 minutes.

Une dose totale supérieure à 60 mg n’est pas recommandée chez aucun patient. L’agent utilisé pour la scintigraphie doit être injecté dans les 5 minutes suivant la perfusion en 4 minutes de dipyridamole.

Ne pas mélanger le dipyridamole intraveineux avec d’autres médicaments dans la même seringue ou le même dispositif de perfusion.

SURDOSAGE

L’hypotension, si elle se produit, est généralement de courte durée et, dans pareil cas, on peut administrer des vasopresseurs. Des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées vasomotrices, transpiration, pouls accéléré, agitation, sensation de faiblesse et d’étourdissements, et symptômes angineux peuvent se manifester. Une baisse de la tension artérielle et une tachycardie pourraient survenir.

ADMINISTRATION PARENTÉRALE (PERFUSION INTRAVEINEUSE) :

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’humain pour cette indication. Les signes et symptômes décrits à la section Effets indésirables pourraient se manifester. Tel qu’indiqué dans les sections Mises en garde et précautions, de l’aminophylline peut être administrée. En raison de sa distribution importante dans les tissus et son élimination principalement par voie hépatique, il est peu probable que le dipyridamole puisse être éliminé par des méthodes de pointe.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le dipyridamole normalise l’hyperadhésivité plaquettaire et la tendance des plaquettes à former un agrégat (méthode de Hellem)³. Il a été démontré que dipyridamole allonge en fonction de la dose administrée le temps de survie anormalement raccourci des plaquettes; 400 mg/jour ou 100 mg/jour plus 1 g d’AAS^{7, 8, 9, 17, 18}.

On croit que la réactivité et l’interaction des plaquettes avec les surfaces de prothèses valvulaires cardiaques, résultant en un temps de survie anormalement court, sont des facteurs significatifs dans le remplacement des prothèses valvulaires cardiaques.

Dans une étude contrôlée auprès de patients ayant subi une mise en place de prothèses valvulaires cardiaques (remplacement des valvules mitrales ou sigmoïdes ou les deux), le dipyridamole, administré en association avec des anticoagulants, a réduit de façon significative l’incidence de manifestations thromboemboliques postopératoires, sans accroître les complications hémorragiques. L’incidence de manifestations thromboemboliques chez les patients recevant une dose de 400 mg/jour en association avec des anticoagulants était de 1,3 % comparativement à 14,3 % chez le groupe témoin traité avec un anticoagulant seul^19,20,21.

In vitro, le dipyridamole potentialise les effets inhibiteurs exercés par l’adénosine et la prostaglandine E₁ sur l’agrégation plaquettaire, inhibe la captation par les plaquettes de l’adénosine, de la sérotonine et du glucose et augmente les concentrations de l’AMP cyclique dans les plaquettes. À fortes concentrations, le dipyridamole inhibe l’agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP ou le collagène^3,12,13,16.

Le débit sanguin myocardique augmente en fonction de la dose suite à l’administration par voie intraveineuse ou orale de dipyridamole. Ces débits dépassent la valeur normale de 170 % ou plus. Les augmentations maximales sont atteintes à des concentrations sériques de 2,0 mcg / mL, le seuil se situant à 0,8 mcg / mL. L’effet maximal est obtenu suite à l’administration par voie orale d’une dose unique de 150 mg de dipyridamole. Aux doses thérapeutiques normales, aucun changement significatif dans la circulation périphérique, la tension artérielle générale ou la fréquence cardiaque n’a été remarqué.

Pharmacodynamique

Le dipyridamole est un vasodilatateur coronarien chez l’humain. Le mécanisme de vasodilatation n’est pas encore entièrement élucidé, mais il serait le résultat de l’inhibition de la captation d’adénosine, médiateur important de la vasodilatation coronarienne. Les effets vasodilatateurs du dipyridamole sont éliminés par l’administration de théophylline, antagoniste du récepteur d’adénosine.

La façon dont la vasodilatation provoquée par le dipyridamole entraîne des anomalies de la distribution du thallium (lorsqu’il est perfusé par voie intraveineuse durant une scintigraphie) n’est pas bien connue, mais il s’agit probablement d’un phénomène de « vol ». Dans une telle situation, des vaisseaux relativement intacts se dilatent et subissent un débit accru, entraînant ainsi une réduction de la pression et du débit des régions de constriction vasculaire coronarienne importante sur le plan hémodynamique.

Pharmacocinétique

Absorption : L’absorption gastro-intestinale du dipyridamole est rapidement réalisée et atteint chez l’humain des concentrations plasmatiques de pointe en 1 à 3 heures suivant son administration orale^10,12,22. Les taux plasmatiques de pointe sont fonction de la dose et varient entre 0,5 mcg / mL pour une dose de 25 mg et 1,6 mcg / mL pour une dose de 75 mg^5,19,22,29. Les taux sanguins de dipyridamole varient selon l’ingestion d’aliments et le péristaltisme gastro- intestinal et peuvent être plus élevés à jeun^10,15.

Distribution : Chez l’humain, l’administration de dipyridamole se traduit par une demi-vie de distribution d’environ 25 minutes après l’administration par voie intraveineuse²⁹ et d’environ 3 heures après l’administration orale^18,19,20. La surveillance des concentrations plasmatiques sur des périodes allant jusqu’à 60 heures après l’administration intraveineuse ou orale de 20 à 50 mg du médicament a permis de déceler une baisse de concentrations plasmatiques selon trois courbes exponentielles indiquant des demi-vies de 5 minutes (administration intraveineuse seulement), de 53 minutes et d’environ 10 à 12 heures^14,22. Le volume de distribution est de près de 140 litres, et environ 92 à 99 % de la substance est lié aux protéines plasmatiques, surtout à l’acide alpha₁- glycoprotéine^10,15.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Le Dipyridamole injectable, USP doit être conservé à température ambiante (15 à 30 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES POUR LA MANIPULATION

Protéger le dipyridamole injectable de la lumière directe et éviter le gel.

Produits pour administration par voie parentérale

Les solutions diluées doivent être utilisées en l’espace de six heures après en avoir fait le mélange. Pour des renseignements détaillés à propos du mode de dilution, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Comme pour tous les produits pour usage parentéral, dans la mesure où les solutions et le contenant le permettent, il faut examiner la solution pour injection avant l’administration afin d’en vérifier la limpidité et d’y déceler la présence de particules, précipités, couleur anormale ou fuite. Ne pas utiliser la solution si elle trouble ou si elle présente des particules, des précipités ou une couleur anormale, ou en cas de fuite. Jeter toute portion inutilisée.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le Dipyridamole injectable, USP à 5 mg / mL est présenté en fioles à dose unique de 10 mL comme suit :

C601310 Fioles à dose unique de 10 mL en boîtes de 10 fioles.

Composition

Un mL contient : 5 mg de dipyridamole, 50 mg de polyéthylèneglycol 600, 2 mg d’acide tartrique et de l’acide chlorhydrique pour ajuster le pH dans de l’eau pour injection.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : dipyridamole

Nom chimique : 2,2',2'',2'''-[(4,8-dipipéridinolpyrimido[5,4-d] pyrimidine-2,6 diyl) dinitrilo]-tétraéthanol

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₄H₄₀N₈O₄

Poids moléculaire : 504,6

Point de fusion : 164 à 168 °C

Description : Poudre cristalline homogène jaune, inodore, mais amère; elle est soluble dans les acides dilués, le méthanol, l’éthanol et le chloroforme. En solution, le dipyridamole, de couleur jaune, présente une forte fluorescence d’un bleu-vert.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Des études autoradiographiques chez l’animal¹¹ ont montré que le foie du rat était l’organe renfermant les plus fortes concentrations en dipyridamole et que celles-ci diminuaient dans les tissus suivants : corticosurrénale, reins, myocarde, hypophyse, muscles squelettiques, poumons et sang. Toutefois, le muscle cardiaque contient deux fois plus de dipyridamole que le muscle squelettique. La plus grande portion de dipyridamole dans le myocarde est intracellulaire, allant jusqu’à 50 % dans le myolemme. Toujours selon les données autoradiographiques, seulement de faibles quantités de dipyridamole passent à travers le placenta. Le dipyridamole ne traverse pas la barrière hématoencéphalique.

Ainsi, chez des sujets soumis à un drainage chirurgical des voies biliaires, 95 % d’une dose de 25 mg de dipyridamole, administrée par voie intraveineuse, a été retrouvé dans la bile en moins de 2 heures. Une circulation entérohépatique de la substance a été également démontrée chez les humains et les animaux¹.

Aucune donnée non clinique n’a démontré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.

Pharmacodynamie

Effets sur la circulation :

Les effets de l’adénosine endogène sont potentialisés par l’action inhibitrice du dipyridamole sur la captation de l’adénosine par les érythrocytes et les plaquettes³. Étant donné le rôle joué par l’adénosine dans la régulation physiologique du débit sanguin des coronaires, il s’ensuit que la vasodilatation coronarienne provoquée par le dipyridamole peut être assimilée à l’effet d’épargne de cette substance sur l’adénosine.

L’administration intraveineuse du dipyridamole à des chiens provoque une vasodilatation des coronaires^2,14. La dose de seuil est de 0,01 mg/kg et l’effet maximal est atteint à la dose de 0,2 mg/kg. Une chute de la tension artérielle générale, provoquée par la vasodilatation périphérique, peut être observée à la dose de 0,5 mg/kg; les effets sur la fréquence cardiaque sont variables, mais non graves. La baisse de la tension artérielle diastolique est plus marquée que celle de la pression systolique. L’amplitude et la fréquence respiratoires augmentent légèrement, sans doute par la stimulation des chémorécepteurs du sinus carotidien. Une dose orale de 2,0 mg/kg de dipyridamole, administrée à des chiens, permet d’augmenter de 246 % le débit sanguin coronarien durant 5 heures⁵.

L’administration à longue échéance de dipyridamole à des chiens, des lapins et des cochons, porteurs d’anneaux anéroïdes provoquant une constriction des coronaires, a révélé une augmentation à la fois du nombre et du diamètre des vaisseaux de la circulation coronarienne collatérale²³. Le taux de mortalité chez ces animaux a diminué comparativement aux témoins non traités. Même en l’absence d’un stimulus hypoxique chronique, à la suite de la ligature soudaine d’une artère coronaire principale, l’administration prolongée du dipyridamole a produit une augmentation du débit sanguin dans les vaisseaux intercoronaires des animaux traités en comparaison des témoins^6,14. Suite à un infarctus provoqué expérimentalement, l’administration intraveineuse pendant une courte durée du dipyridamole a augmenté ou réduit les mesures du débit sanguin, ou n’a produit aucun changement, dans les surfaces ischémiques^2,5. Administré par voie intraveineuse à des chiens, à la posologie de 10 mg par heure pendant 6 heures, le dipyridamole a produit une réduction de 76 % de l’étendue des zones infarcies expérimentalement en comparaison des animaux témoins ayant reçu une solution physiologique salée².

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë du dipyridamole, de l’AAS et de leur association

*dipyridamole et AAS mélangés selon un rapport de 1:5 (poids/poids)

À la suite de l’administration du dipyridamole, les signes de toxicité parmi les survivants ont été l’ataxie et la dépression; tandis que chez les animaux morts, on a observé des signes de prostration et des convulsions toniques. À la suite de l’administration d’AAS, les signes de toxicité chez les animaux étaient les suivants : de la léthargie alternant avec de l’hyperactivité, un saignement de nez et de la détresse respiratoire. Certains animaux sont morts en état de prostration sans signe préalable d’agitation.

La symptomatologie à la suite de l’administration de dipyridamole et d’AAS (selon un rapport de 1:5) n’a pas montré de différence notable entre les signes de toxicité observés lors de l’administration de l’une ou l’autre substance seule.

L’administration intraveineuse de dipyridamole à des chiens, durant 4 semaines, à des doses variant entre 1 et 10 mg/kg/jour n’a pas provoqué de signe manifeste de toxicité subaiguë. L’administration orale de dipyridamole aux doses de 20, 40, 60 et 80 mg/kg/jour à des chiens Beagle, durant 13 semaines, n’a pas provoqué d’effet toxique à la faible dose; toutefois une toxicité a été observée au niveau des reins avec l’augmentation des doses. Cette intoxication rénale s’est manifestée par une perte de poids corporel, une hausse des taux d’urée dans le sang, de ceux de la créatinine sérique et une néphrite épithéliale à une dose élevée. À l’arrêt du traitement, ces anomalies ont rapidement disparu. L’administration orale de dipyridamole à des chiens, aux doses de 10, 20 et 40 mg/kg/jour durant 26 semaines, a provoqué parfois des vomissements surtout à la forte dose. Les analyses hématologiques, biochimiques et celles de l’urine sont restées dans les limites normales. Le dipyridamole mélangé aux aliments et administré à des rats, aux doses de 25, 75 et de 225 mg/kg/jour durant 27 semaines n’a provoqué aucun signe de toxicité.

De même, l’association dipyridamole et AAS (selon un rapport de 1:5) administrée à des rats, aux doses orales de 25, 100 et 400 mg/kg durant 3 mois n’a provoqué aucun effet toxique attribuable directement à la médication, à l’exception d’un retard de gain pondéral et de croissance dans le groupe recevant la dose élevée. Lors des études sur la toxicité chronique d’une durée de 6 mois, l’association dipyridamole et AAS (selon un rapport de 1:4) n’a provoqué aucun effet toxique à des doses de 25 et 100 mg/kg chez les deux espèces. Une augmentation de la dose (200 et 400 mg/kg/jour) a provoqué des lésions rénales et gastro-intestinales ainsi que des modifications biochimiques. La forte dose, administrée aux chiens, a causé la mort de tous les animaux en 3 mois. Les groupes témoins de chiens ont reçu des doses de 80 et de 160 mg/kg/jour d’AAS. Les lésions observées ont été similaires aux signes de toxicité constatés chez les groupes recevant l’association dipyridamole et AAS, à l’exception de la néphrite et de changements rénaux constatés chez le groupe de chiens recevant les doses de 200 et de 400 mg/kg/jour.

Des études sur la toxicité reproductive n’ont pas révélé d’effets embryo/fœtotoxiques durant la phase organogenèse ou périnatale lorsque le dipyridamole a été administré par voie orale. Les CSEO pour l’embryo/fœtotoxicité étaient de 40 mg/kg/jour chez le lapin, de 125 mg/kg/jour chez la souris et de 1000 mg/kg/jour chez le rat. Dans le cadre de l’étude en phase périnatale menée auprès de rats, l’administration de doses supérieures à 100 mg/kg/jour a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale et une réduction du poids corporel chez la descendance. La fertilité des rats n’était pas entravée jusqu’à une dose de 1250 mg/kg/jour. Des études autoradiographiques chez le rat ont démontré que la descendance était exposée au composé testé dans une faible proportion de la dose. La toxicité reproductive du dipyridamole administré par voie intraveineuse n’a pas fait l’objet d’étude. On estime qu’environ 0,032 % d’une dose globale de dipyridamole de 25 mg est excrété dans le lait maternel des lapines.

Des études relatives aux effets carcinogènes du dipyridamole, poursuivies pendant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg, n’ont révélé aucun effet oncogène. De même, l’association dipyridamole et AAS (selon un rapport de 1:5) n’a provoqué aucune carcinogenèse chez les rats ou les souris recevant des doses orales allant jusqu’à 450 mg/kg. Des essais de mutagenèse avec l’emploi du dipyridamole seul et de l’association dipyridamole et AAS (selon un rapport de 1:15) (études cytogénétiques sur des microorganismes ainsi que des tests du micronoyau et de l’effet létal dominant) n’ont révélé aucune action mutagène éventuelle de ces substances.

RÉFÉRENCES

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