Apo-Dipyridamole-SC Tab 25mg : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Maladies thromboemboliques

APO-DIPYRIDAMOLE (dipyridamole) en comprimés est indiqué pour :

• La prévention des complications thromboemboliques postopératoires associées aux prothèses valvulaires cardiaques.

CONTRE-INDICATIONS

• Chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Voir la section Formes posologiques, composition et conditionnement de la monographie de produit pour connaître la liste complète des ingrédients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Appareil cardiovasculaire

Les doses excessives de dipyridamole (intraveineuses ou orales) ou des doses intraveineuses administrées trop rapidement peuvent provoquer une vasodilatation périphérique; il faut donc administrer APO-DIPYRIDAMOLE avec prudence aux patients souffrant d’hypotension, de coronaropathie, incluant un angor à évolution rapide, d’obstacle à l’éjection du ventricule gauche (incluant un rétrécissement aortique sous-valvulaire) ou d’instabilité hémodynamique. Dans de rares cas, une ischémie ou un infarctus du myocarde risquent de se manifester chez ces patients.

L’expérience clinique semble indiquer que les patients recevant du dipyridamole par voie orale qui doivent subir une épreuve d’effort pharmacologique avec le dipyridamole par voie intraveineuse devraient cesser de prendre tout médicament par voie orale contenant du dipyridamole 24 heures avant l’épreuve d’effort. Autrement, la sensibilité de l’épreuve pourrait être affectée.

Dans les cas d’hypotension grave, le patient devrait être placé en décubitus dorsal, la tête penchée vers le bas au besoin, avant l’administration de l’aminophylline par voie parentérale. Si 250 mg d’aminophylline ne parviennent pas à soulager la douleur thoracique en quelques minutes, on peut administrer de la nitroglycérine sublinguale. Si la douleur thoracique persiste malgré l’administration d’aminophylline et de nitroglycérine, il faudra envisager la possibilité d’un infarctus du myocarde. Si l’état clinique du patient présentant un événement indésirable permet d’attendre une minute avant l’administration d’aminophylline parentérale, on peut injecter du thallium-201 et le laisser circuler pendant une minute avant d’injecter de l’aminophylline. Il sera ainsi possible d’effectuer une première scintigraphie au thallium avant que les effets pharmacologiques d’APO-DIPYRIDAMOLE sur la circulation coronarienne soient neutralisés.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

On a rapporté chez un petit nombre de patients la présence de dipyridamole non conjugué dans les calculs biliaires à une concentration variable (jusqu’à 70 % du poids à sec du calcul). Tous les patients étaient âgés, présentaient des signes de cholangite ascendante et recevaient un traitement par le dipyridamole par voie orale depuis plusieurs années. Il n’a pas été démontré que le dipyridamole était le facteur causal des calculs biliaires chez ces patients. Il est possible qu’une déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Populations particulières

Femmes enceintes : Des études sur la reproduction ont été effectuées chez des souris, des rates et des lapines à des doses pouvant atteindre 125 mg/kg, et n’ont révélé aucune preuve d’altération du développement embryonnaire imputable au dipyridamole. Cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été effectuée chez des femmes enceintes. On ne devrait utiliser le médicament pendant la grossesse que si les avantages l’emportent sur les risques possibles.

Femmes qui allaitent : Le dipyridamole passe dans le lait humain. Il doit donc être administré avec prudence chez les femmes qui allaitent.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du dipyridamole n’ont pas été établies chez les enfants.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables sont généralement minimes et passagers. Occasionnellement, une diarrhée, des vomissements, des céphalées, des étourdissements, des nausées, des bouffées vasomotrices, une syncope ou une faiblesse, une myalgie et des éruptions cutanées sont survenus lors de l’instauration du traitement. Il est possible d’éviter les maux d’estomac légers occasionnels par l’administration des comprimés avec un verre de lait. Une irritation gastrique, des vomissements et des crampes abdominales peuvent se produire aux doses élevées. De rares cas de ce qui semble être l’aggravation d’une angine de poitrine ont été rapportés, habituellement à l’instauration du traitement.

Dans les rares cas où les effets indésirables ont été persistants ou intolérables pour le patient, l’arrêt du médicament a été rapidement suivi de la résolution des symptômes indésirables.

Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), le seul effet secondaire clairement attribuable au dipyridamole est la céphalée. La fréquence de ce symptôme était 5,5 % plus élevée dans le groupe ayant reçu le traitement d’association comparativement au groupe ayant reçu l’AAS seul. Les autres effets indésirables survenus pendant le traitement d’association ressemblent à ceux susmentionnés, en plus des effets secondaires bien connus du traitement par l’AAS, notamment les douleurs gastriques et les saignements gastro-intestinaux.

Aux doses plus élevées de dipyridamole, il se peut que la fréquence des effets indésirables augmente.

Dans de très rares cas, une augmentation des saignements a été signalée pendant ou après une intervention chirurgicale.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

En raison de ses propriétés vasodilatatrices, le dipyridamole peut causer de l’hypotension, des bouffées vasomotrices et une tachycardie. L’aggravation des symptômes d’une coronaropathie a été observée. Des réactions d’hypersensibilité telles que l’éruption cutanée, l’urticaire, le bronchospasme grave et l’œdème de Quincke ont été rapportées. Il a été montré que le dipyridamole se conjuguait aux calculs biliaires (voir Mises en garde).

Des cas isolés de thrombopénie ont été rapportés pendant le traitement par le dipyridamole.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Tableau 1. Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Interactions médicament-aliment

L’administration de dérivés de la xanthine (p. ex. dans le café et le thé) peut diminuer l’effet d’APO-DIPYRIDAMOLE et, par conséquent, devrait être évitée dans les 24 heures avant la scintigraphie myocardique avec le dipyridamole.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Maladies thromboemboliques

Dose recommandée et ajustement de la posologie

La dose recommandée par voie orale est de 100 mg 4 f.p.j., une heure avant les repas. La dose quotidienne maximale est de 600 mg. Une dose inférieure de 100 mg d’APO-DIPYRIDAMOLE (dipyridamole) par jour, associée à 1 g d’AAS par jour, prolonge la survie des plaquettes dans la même mesure.

SURDOSAGE

L’hypotension, si elle se produit, est en général transitoire; le cas échéant, des vasopresseurs peuvent être administrés. Des symptômes tels que sensation de chaleur, bouffées de chaleur, hyperhidrose, pouls accéléré, agitation, sensation de faiblesse et d’étourdissement, et symptômes angineux peuvent se manifester. Une baisse de la tension artérielle et une tachycardie pourraient survenir.

Un traitement symptomatique est recommandé. Un lavage gastrique doit être envisagé. L’administration de dérivés de la xanthine (p. ex. aminophylline) peut neutraliser les effets hémodynamiques du surdosage de dipyridamole. En raison de sa distribution importante dans les tissus et de son élimination principalement par voie hépatique, il est peu probable que le dipyridamole puisse être éliminé par des méthodes de pointe.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison régional.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le dipyridamole normalise l’hyperadhésivité plaquettaire et la tendance des plaquettes à former un agrégat (méthode de Hellem). Il a été démontré que le dipyridamole prolonge, de manière proportionnelle à la dose administrée, la survie anormalement raccourcie des plaquettes; 400 mg/jour ou 100 mg/jour plus 1 g d’AAS.

On croit que la réactivité et l’interaction des plaquettes avec les surfaces de prothèses valvulaires cardiaques, à l’origine de leur survie anormalement courte, sont des facteurs contribuant significativement au remplacement des prothèses valvulaires cardiaques.

Dans un essai clinique contrôlé mené auprès de patients ayant subi une mise en place de prothèses valvulaires cardiaques (remplacement des valvules mitrales ou sigmoïdes ou les deux), le dipyridamole, administré en association avec des anticoagulants, a réduit de façon significative l’incidence d’événements thromboemboliques postopératoires, sans accroître les complications hémorragiques. L’incidence des événements thromboemboliques était de 1,3 % chez les patients recevant une dose de 400 mg/jour en association avec des anticoagulants comparativement à 14,3 % chez le groupe témoin traité par un anticoagulant seul.

In vitro, le dipyridamole potentialise les effets inhibiteurs exercés par l’adénosine et la prostaglandine E₁ sur l’agrégation plaquettaire, inhibe la captation par les plaquettes de l’adénosine, de la sérotonine et du glucose et augmente les concentrations de l’AMP cyclique dans les plaquettes. À fortes concentrations, le dipyridamole inhibe l’agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP ou le collagène.

Le débit sanguin myocardique augmente en fonction de la dose après l’administration par voie orale de dipyridamole. Ces débits dépassent la valeur normale de 170 % ou plus. Les augmentations maximales sont atteintes à des concentrations sériques de 2,0 µg/mL, le seuil se situant à 0,8 µg/mL. L’effet maximal est obtenu après l’administration par voie orale d’une dose unique de 150 mg de dipyridamole. Aux doses thérapeutiques normales, aucun changement significatif dans la circulation périphérique, la tension artérielle générale ou la fréquence cardiaque n’a été remarqué.

Pharmacodynamie

Le dipyridamole est un vasodilatateur coronarien chez l’humain. Le mécanisme de vasodilatation n’est pas entièrement élucidé, mais est peut-être causé par l’inhibition de la captation d’adénosine, important médiateur de la vasodilatation coronarienne. Les effets vasodilatateurs du dipyridamole sont éliminés par l’administration de théophylline, antagoniste du récepteur d’adénosine.

Pharmacocinétique

Absorption : Après l’absorption gastro-intestinale rapide du dipyridamole, ses concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 1 à 3 heures suivant son administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont proportionnelles à la dose et varient entre 0,5 mcg/mL après l’administration d’une dose de 25 mg et 1,6 mcg/mL après une dose de 75 mg. Les taux sanguins de dipyridamole varient beaucoup, possiblement selon la prise d’aliments et le péristaltisme gastro-intestinal; ils peuvent être plus élevés à jeun.

Distribution:

Après administration orale d'environ 3 heures de 20 à 50 mg, les concentrations plasmatiques diminuent tri-exponentiel avec des demi-vies de 5 minutes (i.v. seulement), 53 minutes et environ 10-12 heures. Le volume de distribution est d'environ 140 litres avec environ 92-99% de liaison aux protéines plasmatiques, principalement l'alpha1-glycoprotéine acide.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-DIPYRIDAMOLE à 25 mg : chaque comprimé pelliculé orange, rond, biconvexe et portant l’inscription « 25 » d’un côté contient 25 mg de dipyridamole. Offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés.

APO-DIPYRIDAMOLE à 50 mg : chaque comprimé pelliculé brun, rond, biconvexe et portant l’inscription « D50 » d’un côté contient 50 mg de dipyridamole. Offert en bouteilles de 100, 500 et 1 000 comprimés.

APO-DIPYRIDAMOLE à 75 mg : chaque comprimé pelliculé rouge-orange, rond, biconvexe et portant l’inscription « D75 » d’un côté contient 75 mg de dipyridamole. Offert en bouteilles de 100 et 500 comprimés.

APO-DIPYRIDAMOLE à 100 mg : chaque comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe et portant l’inscription « 100 » d’un côté contient 100 mg de dipyridamole. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

APO-DIPYRIDAMOLE-SC (dipyridamole) est disponible sous forme de comprimés enrobés de sucre contenant:

APO-DIPYRIDAMOLE-SC 25 mg: comprimé orange, rond, biconvexe, enrobé de sucre, recto verso uni. Disponible en flacons de 100 et 500.

APO-DIPYRIDAMOLE-SC 50 mg: comprimé brun, rond, biconvexe, enrobé de sucre, recto verso uni. Disponible en flacons de 100 et 500.

APO-DIPYRIDAMOLE-SC 75 mg: comprimé enrobé de sucre, rond, biconvexe, rouge orangé, recto verso. Disponible en flacons de 100 et 500.

Composition

En plus du dipyridamole, chaque comprimé pelliculé contient les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale, hydroxypropylméthylcellulose, polyéthylèneglycol, dioxyde de titane (sauf les comprimés à 75 mg) et jaune FD&C n^o 6. Les comprimés à 50 mg contiennent aussi les ingrédients non médicinaux suivants : oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge. Les comprimés à 75 mg contiennent aussi les ingrédients non médicinaux suivants : rouge D&C n^o 7 et cire de carnauba.

Apo-Dipyridamole-SC: En plus du dipyridamole, chaque comprimé enrobé de sucre contient les ingrédients non médicinaux cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium colloïdal, saccharose, gomme laque, dioxyde de titane, cire de carnauba, cire blanche et FD&C jaune # 6. Les comprimés de 50 mg contiennent également les ingrédients non médicinaux oxyde ferrique jaune et oxyde ferrique rouge.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre/

dénomination commune : Dipyridamole

Nom chimique : 2,6-bis(diéthanol-amino)-4,8 dipipéridino-pyrimido [5,4-d]-pyrimidine

Formule développée :

Formule moléculaire : C₂₄H₄₀N₈O₄ Masse moléculaire : 504,6 g/mol

Point de fusion : 164 à 168 °C

Description : Le dipyridamole est une poudre cristalline homogène jaune, inodore, mais amère; il est soluble dans les acides dilués, le méthanol, l’éthanol et le chloroforme. En solution, le dipyridamole est jaune et présente une forte fluorescence bleu-vert.

ESSAIS CLINIQUES

Lors d’une étude à double insu avec répartition aléatoire, les effets du traitement d’association par le dipyridamole et l’AAS ont été comparés avec ceux de l’AAS en monothérapie et d’un placebo chez 2 026 patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde de 8 semaines à 5 ans auparavant.

Le traitement associant 75 mg de dipyridamole et 325 mg d’AAS 3 f.p.j. a diminué de 37,0 à 66,7 % les taux d’événements coronariens des tables de survie comparativement à un placebo, pendant la période de 4 à 24 mois suivant le début du traitement. De même, pour l’AAS seul, ces réductions allaient de 29,1 à 51,4 % pendant la même période. Les différences entre le traitement par l’association dipyridamole-AAS et le placebo étaient statistiquement significatives à chaque évaluation réalisée tous les quatre mois.

Les différences entre l’AAS en monothérapie et le placebo étaient statistiquement significatives seulement après 8 et 24 mois. À la fin du suivi, 41 mois plus tard, on n’a observé pratiquement aucune différence entre l’AAS et le traitement d’association dipyridamole-AAS. Toutefois, dans les deux groupes de traitement, les taux de mortalité d’origine coronarienne et les taux d’événements coronariens étaient de 21 à 25 % inférieurs comparativement au groupe placebo. Ces différences n’étaient plus statistiquement significatives.

Le taux d’hospitalisation durant plus de deux semaines à la suite d’un infarctus du myocarde récurrent était significativement inférieur dans les deux groupes de traitement comparativement au groupe placebo.

Le sous-groupe de patients (447 sujets, soit environ 20 % de l’échantillon total) ayant commencé l’étude dans les six mois suivant leur dernier infarctus du myocarde a présenté la réduction la plus importante du taux de mortalité totale et de mortalité d’origine coronarienne. Toutefois, le seul résultat statistiquement significatif était une réduction de 63,6 % des taux de mortalité d’origine coronarienne des tables de survie dans le groupe dipyridamole-AAS comparativement au placebo après 36 mois de traitement.

Un essai à double insu et à répartition aléatoire, visant à comparer le dipyridamole (entamé deux jours avant l’intervention) associé à l’AAS (entamé sept heures après l’intervention) avec un placebo chez 407 patients qui devaient subir un pontage aortocoronarien, a montré une réduction statistiquement significative du taux d’occlusion du greffon chez les patients ayant reçu le dipyridamole et l’AAS. Le suivi à long terme a montré que le traitement par le dipyridamole et l’AAS continuait d’être efficace quant à la prévention de l’occlusion tardive du greffon veineux après l’intervention, et que ce traitement devrait se poursuivre pendant au moins une année. L’administration préopératoire de dipyridamole pour la prévention de l’occlusion du greffon veineux du pontage n’a pas été associée à une augmentation de la perte sanguine du drain thoracique ou des besoins en transfusions après un pontage aortocoronarien.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Des études autoradiographiques chez l’animal ont montré que le foie du rat était l’organe renfermant les plus fortes concentrations en dipyridamole et que celles-ci diminuaient dans les tissus suivants : corticosurrénale, reins, myocarde, hypophyse, muscles squelettiques, poumons et sang. Toutefois, la concentration de dipyridamole est deux fois plus élevée dans le muscle cardiaque que dans le muscle squelettique. La plus grande portion de dipyridamole dans le myocarde est intracellulaire, allant jusqu’à 50 % dans le sarcolemme. Toujours selon les données autoradiographiques, seulement de faibles quantités de dipyridamole passent à travers le placenta. Le dipyridamole ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

La glucuroconjugaison du dipyridamole constitue la première étape du métabolisme hépatique. Ainsi, chez des sujets soumis à un drainage chirurgical des voies biliaires, 95 % d’une dose de 25 mg de dipyridamole, administrée par voie intraveineuse, a été retrouvé dans la bile en moins de 2 heures. Une circulation entéro-hépatique de la substance a été également démontrée chez l’humain et les animaux.

Pharmacodynamie

Effets antithrombotiques

Les effets du dipyridamole sur la fonction plaquettaire peuvent s’expliquer par son inhibition de l’activité de l’AMP cyclique-phosphodiestérase ou par la potentialisation de l’effet de la prostacycline. Ces deux voies de signalisation entraîneraient une hausse intracellulaire de l’AMP cyclique, ce qui prévient l’agrégation des plaquettes. Le dipyridamole diminue l’absorption des plaquettes et la thrombose associée aux greffons et à la présence de surfaces étrangères dans l’appareil cardiovasculaire d’animaux expérimentaux.

Les prothèses vasculaires en Teflon mises en place dans la veine cave supérieure de chiens témoins deviennent enrobées de dépôts thrombotiques dès le 10^e jour suivant l’intervention chirurgicale. Aucune occlusion thrombotique n’a été observée 9 jours ou 6 mois après l’intervention chirurgicale chez des chiens ayant reçu 1 mg/kg/jour de dipyridamole par voie intraveineuse. À 18 mois, la prothèse était recouverte d’une fine couche non sténosante d’« intima nouvellement formée », sans accumulation de matières thrombotiques.

Chez les primates, il est possible de normaliser la survie des plaquettes autrement écourtée par la canulation artérioveineuse ou l’injection d’homocystine en administrant du dipyridamole à 100 mg/jour ou à 25 mg/jour associé à 300 mg/jour d’AAS. L’AAS en monothérapie n’a eu aucun effet. Chez des porcs témoins devant subir une dérivation cardiopulmonaire, la diminution du nombre de plaquettes est moins marquée chez les animaux ayant reçu 10 mg/kg de dipyridamole.

Les principales causes d’occlusion des greffons artériels sont attribuables à la thrombose et à l’hyperplasie fibreuse de l’intima nouvellement formée. L’intervention suscite des lésions de l’intima au siège de l’anastomose, ce qui favorise l’adhérence des plaquettes à cet endroit ou à l’intérieur du greffon lui-même, contribue à l’agrégation des plaquettes et aboutit à l’occlusion par un thrombus composé de plaquettes et de fibrine. En outre, l’hyperplasie fibreuse est possiblement causée par un facteur de croissance des plaquettes sanguines (PDGF). Lors d’études menées chez le chien, l’administration de dipyridamole (avant un pontage aortocoronarien ainsi qu’après l’intervention) et d’aspirine (avant l’intervention chirurgicale) s’est avérée efficace dans la prévention des dépôts de plaquettes précoces sur les greffons, de l’occlusion précoce du greffon par thrombose et possiblement de la sténose tardive du greffon par hyperplasie de l’intima.

Effets sur la circulation :

Les effets de l’adénosine endogène sont potentialisés par l’action inhibitrice du dipyridamole sur la captation de l’adénosine par les érythrocytes et les plaquettes. Étant donné le rôle joué par l’adénosine dans la régulation physiologique du débit sanguin des coronaires, il s’ensuit que la vasodilatation coronarienne provoquée par le dipyridamole peut être assimilée à l’effet d’épargne de cette substance sur l’adénosine.

L’administration intraveineuse du dipyridamole à des chiens provoque une vasodilatation des coronaires. La dose seuil est de 0,01 mg/kg et l’effet maximal est atteint à la dose de 0,2 mg/kg. Une chute de la tension artérielle générale, provoquée par la vasodilatation périphérique, peut être observée à la dose de 0,5 mg/kg; les effets sur la fréquence cardiaque sont variables, mais non graves. La baisse de la tension artérielle diastolique est plus marquée que celle de la tension systolique. L’amplitude et la fréquence respiratoires augmentent légèrement, sans doute par la stimulation des chimiorécepteurs du sinus carotidien. Une dose orale de 2,0 mg/kg de dipyridamole, administrée à des chiens, permet d’augmenter de 246 % le débit sanguin coronarien durant 5 heures.

L’administration à longue échéance de dipyridamole à des chiens, des lapins et des cochons, porteurs d’anneaux anéroïdes provoquant une constriction des coronaires, a révélé une augmentation à la fois du nombre et du diamètre des vaisseaux de la circulation coronarienne collatérale. Le taux de mortalité chez ces animaux a diminué comparativement aux témoins non traités. Même en l’absence d’un stimulus hypoxique chronique, à la suite de la ligature soudaine d’une artère coronaire principale, l’administration prolongée du dipyridamole a produit une augmentation du débit sanguin dans les vaisseaux intercoronaires des animaux traités en comparaison des témoins. À la suite d’un infarctus provoqué expérimentalement, l’administration intraveineuse pendant une courte durée du dipyridamole a augmenté ou réduit les mesures du débit sanguin, ou n’a produit aucun changement, dans les surfaces ischémiques. Néanmoins, le dipyridamole administré par voie intraveineuse à des chiens, à la posologie de 10 mg par heure pendant 6 heures, a produit une réduction de 76 % de l’étendue des zones infarcies expérimentalement en comparaison des animaux témoins ayant reçu une solution physiologique salée.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë du dipyridamole, de l’AAS et de leur association

* Dipyridamole et AAS mélangés dans la proportion de 1/5 (poids/poids)

À la suite de l’administration du dipyridamole, les signes de toxicité parmi les survivants ont été l’ataxie et la dépression; tandis que chez les animaux morts, on a observé des signes de prostration et des convulsions toniques. À la suite de l’administration d’AAS, les signes de toxicité chez les animaux étaient les suivants : de la léthargie alternant avec de l’hyperactivité, un saignement de nez et de la détresse respiratoire. Certains animaux sont morts en état de prostration sans signe préalable d’agitation.

La symptomatologie à la suite de l’administration de dipyridamole et d’AAS (1/5) n’a pas montré de différence notable entre les signes de toxicité observés lors de l’administration de l’une ou l’autre substance.

L’administration intraveineuse de dipyridamole à des chiens, durant 4 semaines, à des doses variant entre 1 et 10 mg/kg/jour n’a pas provoqué de signe manifeste de toxicité subaiguë. L’administration orale de dipyridamole aux doses de 20, 40, 60 et 80 mg/kg/jour à des chiens de race beagle, durant 13 semaines, n’a pas provoqué d’effet toxique à la faible dose; toutefois, une toxicité a été observée au niveau des reins avec l’augmentation des doses. Cette intoxication rénale s’est manifestée par une perte de poids corporel, une hausse des taux d’urée dans le sang, de ceux de la créatinine sérique et une néphrite épithéliale à une dose élevée. À l’arrêt du traitement, ces anomalies ont rapidement disparu. L’administration orale de dipyridamole à des chiens, aux doses de 10, 20 et de 40 mg/kg/jour durant 26 semaines, a provoqué parfois des vomissements surtout à la forte dose. Les analyses hématologiques, biochimiques et celles de l’urine sont restées dans les limites normales. Le dipyridamole mélangé aux aliments et administré à des rats aux doses de 25, 75 et 225 mg/kg/jour durant 27 semaines n’a provoqué aucun signe de toxicité.

De même, l’association dipyridamole-AAS (proportion 1/5) administrée à des rats, aux doses orales de 25, 100 et 400 mg/kg durant 3 mois n’a provoqué aucun effet toxique attribuable directement à la médication, à l’exception d’un retard de gain pondéral et de croissance dans le groupe ayant reçu une dose élevée. Dans des études sur la toxicité chronique d’une durée de 6 mois, l’association dipyridamole-AAS (dans la proportion 1/4) n’a provoqué aucun effet toxique à des doses de 25 et 100 mg/kg chez les deux espèces.

Une augmentation de la dose (200 et 400 mg/kg/jour) a provoqué des lésions rénales et gastro-intestinales ainsi que des modifications biochimiques. La forte dose de 400 mg/kg/jour, administrée par voie orale aux chiens, a causé la mort de tous les animaux en 3 mois. Les groupes témoins de chiens ont reçu des doses de 80 et de 160 mg/kg/jour d’AAS. Les lésions observées ont été semblables aux signes de toxicité constatés chez les groupes recevant l’association dipyridamole-AAS, à l’exception de la néphrite et de changements rénaux constatés chez le groupe de chiens ayant reçu les doses de 200 et de 400 mg/kg/jour.

Des études relatives aux effets carcinogènes du dipyridamole, poursuivies pendant deux ans chez la souris et le rat à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg, n’ont révélé aucun effet tumorigène. De même, l’association dipyridamole-AAS (dans la proportion 1/5) n’a provoqué aucune cancérogénicité chez les rats ou les souris ayant reçu des doses orales allant jusqu’à 450 mg/kg. Des essais de mutagenèse avec l’emploi du dipyridamole seul et de l’association dipyridamole-AAS (1/15) (études cytogénétiques sur des micro-organismes ainsi que des tests du micronucléus et de l’effet létal dominant) n’ont révélé aucune action mutagène possible de ces substances.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Becker RM. The effect of platelet inhibition on platelet phenomena during

   cardiopulmonary bypass in pigs. Ann Roy CoIl Phys Surg (Can) 1973;180-90.

2. 2. Beisenherz G, Koss FW, Schule A, Gebauer I, Barich R et Frode R. Das schicksal des 2,6-bis(diäthanolamino)4,8 dipiperidino-pyrimido(5,4-d) pyrimidin im menschlichen und tierischen organismus. Arzneim-Forsch 1960; 10:307-12.
3. 3. Blumenthal DS, Hutchins GM, Jugdutt BI et Becker LC. Salvage of ischemic myocardium by dipyridamole in the conscious dog. Circulation 1981; 64: 915-23.
4. 4. Born GVR, Mills DCB. Potentiation of the inhibitory effect of adenosine on platelet aggregation by drugs that prevent its uptake. Physiol Soc 1969; 202:4P.
5. 5.

   Bouvier CA et al. Anomalies du comportement plaquettaire lors d’infarctus du myocarde.

   Cardiologia 1967; 50: 232-8.

6. 6. Buchanan MR, Rosenfeld J, Gent M, Lawrence W, Hirsh J. Increased dipyridamole plasma concentrations associated with salicylate administration. Relationship to effects on platelet aggregation in vivo. Thrombosis Res 1979; 15:813-20.
7. 7. Chesebro JH, Clements IP, Fuster V, et al. A platelet-inhibitor-drug trial in coronary-artery bypass operations: benefit of perioperative dipyridamole and aspirin therapy on early post-operative vein-graft patency. N Engl J Med 1982; 307:73-8.
8. 8. Chesebro JH, Fuster V, Elveback LR, et al. Effect of dipyridamole and aspirin on late vein-graft patency after coronary bypass operations. N Engl J Med 1984; 310:209-14.
9. 9. Editorial. Platelet thrombosis on prosthetic valves. N Engl J Med 1968; 279:603-4.
10. 10. Fam WM, McGregor M. The effect of coronary vasodilator drugs on retrograde flow in areas of chronic myocardial ischemia. Circulation Res 1964; 15: 355.
11. 11. Fam WM, Ragheb S, Hoeschen RJ. Augmentation of intercoronary anastomosis by longterm administration of a vasodilator drug, dipyridamole (Persantin). Can Med Assoc J 1964; 90:970-3.
12. 12. Feldman RL, Nichols WW, Pepine CJ, Conti CR. Acute effect of intravenous dipyridamole on regional coronary hemodynamics and metabolism. Circulation 1981; 64:333-44.
13. 13.

    Flower RJ, Moncada S, Vane JR. Analgesic antipyretics and anti-inflammatory agents;

    drugs employed in the treatment of gout. p. 693-695 dans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6^e éd. (A. Goodman G, Goodman LS, Gilman A, éd.) Macmillan Co., New York 1980.

14. 14. Fuster V, Dewanjee MK, Kaye MP, et al. Noninvasive radioisotopic technique for detection of platelet deposition in coronary artery bypass grafts in dogs and its reduction with platelet inhibitors. Circulation 1979; 60:1508-12.
15. 15. Harker LA. Platelet kinetics and artificial heart valves. Clin Res 1970; 18:176 (résumé).
16. 16.

    Harker LA, et al. Homocystinemia, vascular injury and arterial thrombosis. NEJM 1974;

    291: 537-543.

17. 17. Harker LA, Slichter SJ. Studies of platelet and fibrinogen kinetics in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1970; 283:1302-5.
18. 18. Hasegawa T, et al. Prosthetic replacement of superior vena cava. Antiplatelet-adhesive drug influence. Arch Surg 1973; 106: 848.
19. 19. Josa M, Lie JT, Bianco RL, Kaye MP. Reduction of thrombosis in canine coronary bypass vein grafts with dipyridamole and aspirin. Am J Cardiol 1981; 47:1248-54.
20. 20. Kadatz R, Schroter HW, Weisenberger H. Persantin-darstellung der pharmakologischen, biochemischen und klinischen wirkung. Herz/Kreislauf 1973; 5:513-8.
21. 21. Kadatz R, Schroter HW, Weisenberger H. Persantin-darstellung der pharmakologischen, biochemischen und klinischen wirkung (II). Herz/Kreislauf 1974; 6:21-31.
22. 22.

    Mahony C, Wolfram KM, Bjornsson TD. Pharmacokinetics of dipyridamole in man. Clin Res

    1980; 28: 240a (résumé).

23. 23.

    Mellinger TJ, Bohorfoush JG. Pathways and tissue distribution of dipyridamole

    (Persantine). Arch Int Pharmacodyn 1965; 156: 380-8.

24. 24. Metke MP, Lie JT, Fuster V, et al. Reduction of intimal thickening in canine coronary bypass vein grafts with dipyridamole and aspirin. Am J Cardiol 1979;43:1144-8.
25. 25. Moncada S, Korbut R. Dipyridamole and other phosphodiesterase inhibitors act as antithrombotic agents by potentiating endogenous prostacyclin. Lancet 1978; 1: 1286-9.
26. 26. Pedersen AK. Specific determination of dipyridamole in serum by high-performance liquid chromatography. J Chromatog 1979; 162:98-103.
27. 27. Persantine-Aspirin Reinfarction Study Research Group. Persantine-aspirin reinfarction study. Design, methods and baseline results. Circulation 1980;62(Part II):111-142.
28. 28. Persantine-Aspirin Reinfarction Study Research Group. Persantine and aspirin in coronary heart disease. Circulation 1980; 62: 449-61.
29. 29. Rajah SM, Crow MJ, Penny AF, Ahmad R, Watson DA. The effect of dipyridamole on platelet function: correlation with blood levels in man. Br J Clin Pharmac 1977; 4: 129-33.
30. 30. Rajah SM, Penny AF, Crow MJ, Pepper MD, Watson DA. The interaction of varying doses of dipyridamole and acetylsalicylic acid on the inhibition of platelet functions and their effect on bleeding time. Br J Clin Pharmac 1979; 7:483-9.
31. 31. Rees JR, Redding VJ. Increase in myocardial collateral capacity following drug-induced coronary vasodilatation. Am Heart J 1969; 78: 224-8.
32. 32. Rosenfeld J, Buchanan MR, Reilly PA, Turpie AGG. Dipyridamole disposition after chronic administration: effect of aspirin. Thromb Res 1983;30(Suppl 19):137-43.
33. 33. Rosner P, Berthoud S, Bouvier CA. In vitro effects of dipyridamole on platelet adhesiveness to glass (a preliminary communication). Vox Sang. (Basel) 1967; 12: 300-4.
34. 34. Roth GJ, Stanford N, Majerus PW. Proc Nat Acad Sci USA 1975; 72:3073.
35. 35. Steele P, Rainwater J. Relationship of plasma anti-heparin activity and platelet survival time in coronary disease. Am Heart J 1980; 99: 438-42.
36. 36. Steele P, Rainwater J, Vogel R. Effect of platelet suppressant treatment with dipyridamole and aspirin on exercise performance and platelet survival time in coronary disease. Chest 1981; 80: 557-61.
37. 37. Sullivan JM, Harken DE, Gorlin R. Pharmacologic control of thromboembolic complications of cardiac-valve replacement. N Engl J Med 1968; 279: 576-80.
38. 38. Sullivan JM, Harken DE, Gorlin R. Effect of dipyridamole on the incidence of arterial emboli after cardiac valve replacement. Circulation 1969; 40(Suppl 1): 149-153.
39. 39. Sullivan JM, Harken DE, Gorlin R. Pharmacologic control of thromboembolic complications of cardiac-valve replacement. N Engl J Med 1971; 284: 1391-4.
40. 40.

    Torres EC, Brandi G. The effect of vasoactive drugs on local coronary flow. Can J Physiol

    Pharmacol 1969;47:421-5.

41. 41. Tyce GM, Fuster V, Owen CA. Dipyridamole levels in plasma of man and other species. Res Comm Chem Path Pharmacol 1979; 26:495-508.
42. 42. Vineberg AM, Chari RS, Pifarre R, Mercier C. The effect of Persantin on intercoronary collateral circulation and survival during gradual experimental coronary occlusion. Can Med Assoc J 1962; 87: 336-45.
43. 43. Weiss HJ, Aledort LM, Kochwa S. J Clin Invest 1968;47:2169.
44. 44.

    Monographie de PERSANTINE, comprimés à 50 mg et à 75 mg; ampoules pour injection à

    5 mg/mL, Boehringer Ingelheim Canada Ltée. Date de révision : 20 mai 2005; numéro de contrôle : 092334.