Naproxen Sodium Capsules : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE (naproxène sodique) est indiqué pour la réduction de la fièvre et le soulagement de la douleur :

• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE s’est révélé efficace en clinique pour soulager la douleur arthritique.

  GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur et la raideur quotidiennes associées à l’arthrite.

  GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge, ainsi que la douleur arthritique survenant le jour ou la nuit.

• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE contribue à soulager la douleur nocturne associée à l’arthrite.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur de l’inflammation.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur ou la raideur des troubles rhumatismaux ou arthritiques.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur articulaire et corporelle.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur musculaire.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur des entorses et claquages musculaires.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage le mal de dos.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage le mal de tête.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la migraine.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la dysménorrhée (règles douloureuses).
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur des petites chirurgies.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage le mal de dents.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur des extractions dentaires.

• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage les courbatures et douleurs

  mineures associées au rhume.

CONTRE-INDICATIONS

Le naproxène sodique est contre-indiqué chez les patients :

• qui ont déjà présenté une allergie au naproxène sodique.
• qui présentent une hypersensibilité connue au principe actif, soit le naproxène (y compris le naproxène sodique) ou à un des excipients des gélules. Une liste complète figure à la rubrique FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la présente monographie de produit.
• qui ont des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique causés par l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres AINS (soit c.-à-d. syndrome partiel ou total d’intolérance à l’AAS – rhinosinusite, urticaire/œdème de Quincke, polypes nasaux, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles sont survenues chez ces patients. Les personnes qui souffrent des problèmes médicaux ci-dessus risquent de présenter une réaction grave, même s’ils ont déjà pris un AINS sans présenter de réaction indésirable.
• qui présentent un ulcère gastro-duodénal en poussée évolutive ou qui ont des antécédents d’ulcères récurrents ou une hémorragie gastro-intestinale active
• avec une maladie intestinale inflammatoire.
• qui présentent une insuffisance hépatique grave ou une hépatopathie évolutive.
• qui présentent une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou une néphropathie qui s’aggrave (chez les personnes qui présentent une insuffisance rénale moins marquée, la prise d’AINS peut produire une dégradation de la fonction rénale; une surveillance s’impose).
• femmes qui sont au troisième trimestre de la grossesse, en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et de prolongation de la parturition.
• Patients sur le point de subir une chirurgie cardiaque ou qui viennent de subir une chirurgie cardiaque.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Patients qui prennent un autre analgésique ou anti-inflammatoire (dont le naproxène ou le naproxène sodique), un stéroïde, un diurétique ou un médicament qui influe sur l’hémostase.

Appareil cardiovasculaire

Patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave et qui ont des antécédents d’hypertension.

Le naproxène peut atténuer l’effet antiplaquettaire de l’acide acétylsalicylique. Les patients doivent consulter leur médecin s’ils prennent de l’acide acétylsalicylique; ils doivent aussi

songer à prendre du naproxène sodique (voir la section Interactions médicament-médicament de la monographie de produit).

Appareil digestif

Patients qui ont des antécédents médicaux de maladie gastro-intestinale, dont d’ulcère gastro•duodénal. Le naproxène sodique n’est pas indiqué contre la douleur d’origine gastro•intestinale.

Hématologie

Patients qui présentent des troubles de la coagulation. De nombreuses études ont montré que la prise concomitante d’un AINS et d’un anticoagulant augmente le risque d’hémorragie. La prise concomitante de GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE et de warfarine exige une surveillance étroite du rapport international normalisé (RIN). Même si on surveille l’INR, il y a quand même un risque d’hémorragie.

Système nerveux

Chez certains patients, la prise d’un AINS comme GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE peut entraîner somnolence, étourdissements, vision trouble, vertiges, acouphène, perte auditive, insomnie ou dépression. En présence de telles réactions, les patients doivent faire preuve de prudence pour les tâches qui exigent de la vigilance, comme prendre le volant ou utiliser une machine.

Appareil respiratoire

Patients qui ont des antécédents médicaux d’asthme, de rhinite ou de polypes nasaux.

Peau

Patients qui ont des antécédents médicaux d’urticaire et d’œdème de Quincke.

Altération de la fertilité

Le naproxène, comme tout médicament qui inhibe les cyclo-oxygénases et la synthèse des prostaglandines, peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir. Chez les femmes qui ont de la difficulté à concevoir ou qui subissent des tests visant à cerner la cause de l’infertilité, l’abandon du traitement par GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE doit être envisagé.

Populations particulières

Gériatrie :

Chez les patients de plus de 65 ans et les patients fragiles ou affaiblis, les AINS sont plus susceptibles de provoquer diverses réactions indésirables. La fréquence de ces réactions indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. Ces patients tolèrent en outre moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des cas d’accidents gastro-intestinaux mortels ont été signalés chez de tels patients. Les patients âgés sont aussi exposés aux lésions de la partie inférieure de l’œsophage, dont ulcères et hémorragies.

Femmes enceintes :

GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE doit être prescrit avec prudence au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse. Comme d’autres médicaments du même type, le naproxène sodique retarde la parturition chez les animaux et porte atteinte à l’appareil cardiovasculaire du fœtus chez l’humain (fermeture du canal artériel). Le naproxène sodique ne doit donc être utilisé qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin. Avant de recommander la prise de naproxène sodique au cours des premier et deuxième trimestres de la grossesse, le médecin doit peser avec soin les avantages possibles et les risques pour la mère et le fœtus, surtout au cours du premier trimestre.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets néfastes sur la grossesse et/ou sur le développement embryo-fœtal. Selon les données d’études épidémiologiques, le risque de fausse couche et de malformation cardiaque serait plus élevé chez les femmes qui ont pris un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. Chez l’animal, on a montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines produisait une augmentation des pertes avant et après l’implantation ainsi que de la létalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de la fréquence de diverses malformations, dont les malformations cardiovasculaires, a été signalée chez des animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

Femmes qui allaitent :

Le naproxène a été retrouvé dans le lait maternel humain. Les femmes qui allaitent ne doivent donc prendre du naproxène sodique qu’en cas de nécessité manifeste et que sur l’avis d’un médecin.

Pédiatrie : (< 12 ans)

Les enfants de moins de 12 ans ne doivent prendre ce médicament que sur l’avis d’un médecin. L’innocuité du médicament chez les enfants n’a pas été démontrée.

Personnes qui suivent un régime hyposodé

Une gélule contient 20 mg de sodium, ce qui est considéré comme une faible quantité de sodium. Chez les personnes qui suivent un régime hyposodé, la consommation quotidienne de sodium ne doit pas dépasser 2 g selon diverses lignes directrices de Santé Canada et 1,2 g (50 mmol) selon le Sodium Collaborative Research Group.

Surveillance et essais de laboratoire

Le naproxène sodique entraîne une augmentation modérée, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des 17-cétostéroïdes et de l’acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

réactions indésirables qui sont observés au cours des essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables aux médicaments qui viennent d’essais cliniques sont utiles pour cerner les événements indésirables liés aux médicaments et pour évaluer leur fréquence.

Le profil d’innocuité du naproxène sodique a été déterminé par une méta-analyse des essais cliniques menés pendant le programme de développement clinique du naproxène sodique. Cette méta-analyse a porté sur un total de 46 essais à double insu, contrôlés par placebo et avec répartition aléatoire portant sur la prise d’une dose unique de naproxène sodique (données regroupées des essais portant sur les doses de 220 mg ou de 440 mg) ou de doses multiples de naproxène sodique (440 mg/jour et 880 mg/jour) ou sur la prise de naproxène sodique au besoin (jusqu’à 880 mg/jour). Au total, 4 623 sujets ont été traités par le naproxène sodique et 2 659 sujets ont reçu un placebo.

Cinquante-deux pour cent des sujets ont participé aux essais sur la prise d’une dose unique, 20 % ont participé aux essais sur la prise de doses multiples (ayant tous duré 7 jours) et 28 % ont participé aux essais sur la prise de naproxène sodique au besoin. La majorité des sujets étaient Blancs et il y avait légèrement plus de femmes que d’hommes. L’âge moyen des sujets était situé entre le début de la vingtaine et la fin de la trentaine, sauf pour les 422 sujets des essais sur l’arthrite, dont la moyenne d’âge était d’un peu plus de 60 ans. Il n’y a pas eu de différence entre le naproxène sodique et le placebo pour ce qui est de la fréquence de tous les événements indésirables observés au cours des essais sur la prise d’une dose unique ou de doses multiples de naproxène sodique et sur la prise de naproxène sodique au besoin. Les événements indésirables modérés ou graves avaient tendance à être moins fréquents chez les sujets prenant des doses multiples de naproxène sodique que chez ceux prenant un placebo, probablement en raison du traitement concomitant des maux de tête survenant naturellement. Le tableau 1 présente les événements indésirables survenus chez > 1 % des sujets d’après les données de la méta-analyse. Une évaluation poussée des événements indésirables gastro-intestinaux n’a pas fait ressortir de différence entre le naproxène sodique et le placebo. Il n’y a pas eu d’événement indésirable gastro-intestinal grave (hémorragie ou perforation) ni de cas d’anaphylaxie.

Tableau 1 – Événements indésirables du naproxène sodique (faible dose, traitement de courte durée) survenus à une fréquence > 1 % chez les sujets ayant participé aux essais cliniques

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 1 % des sujets)

Appareil

digestif :

Constipation

Diarrhée

Autres :

Réactions allergiques

Œdème

Rash/prurit

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Tableau 2 – Effets indésirables du naproxène sodique en vente libre et/ou seulement du naproxène/naproxène sodique prescrit par un médecin (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) signalés depuis la commercialisation du produit

Les réactions indésirables allergiques graves du médicament sont très rares et sont plus susceptibles de survenir chez les sujets qui ont déjà présenté des réactions allergiques. La prise à court terme de naproxène sodique peut, dans de rares cas, causer un ulcère, une hémorragie ou une perforation des voies digestives.

Les réactions indésirables du naproxène sodique observées au cours de la prise à court terme sont normalement légères et disparaissent après l’arrêt de la prise du médicament. Les réactions indésirables les plus courantes du naproxène sodique en vente libre et/ou prescrit par un médecin (plus fortes doses et/ou traitement de plus longue durée) sont les étourdissements, les maux de tête, la sensation de tête légère, la dyspepsie, les nauses, les brûlures d’estomac et la douleur abdominale. Dans de rares cas, un endormissement, une insomnie et des éruptions cutanées surviennent.

L’œdème périphérique est rare. Les autres réactions indésirables du médicament sont très rares et/ou ne sont que des cas isolés. Les réactions indésirables sont associées à tous les médicaments appartenant à la classe des AINS; aucune réaction indésirable n’est associée qu’au naproxène.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Pendant la prise à court terme de naproxène sodique, il pourrait y avoir des interactions cliniquement significatives avec les médicaments ci-dessous.

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments du tableau 3 se base sur des études ou des rapports de cas d’interactions médicamenteuses.

Tableau 3 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

mg)

Acide acétylsalicylique à faible dose :

Au cours d’une récente (2005) étude cas-témoin américaine, la prise à court terme de naproxène ou d’ibuprofène en vente libre marqué n’a pas été associée à un risque de troubles gastro-intestinaux et, à la dose étudiée, il n’y a pas eu d’interactions décelables avec l’AAS. Il n’y a en outre pas eu de différence entre le naproxène en vente libre et l’ibuprofène en vente libre. Une augmentation du risque pourrait être attribuée à la prise concomitante d’AAS et de fortes doses d’AINS, mais le nombre de cas était faible.

Selon une autre récente (2006) étude rétrospective américaine effectuée à partir d’une base de données, le rapport des cotes pour les complications gastro-intestinales était de 2,07 (1,23 à 3,49) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et du naproxène en vente libre, par rapport à 3,36 (2,36 à 4,80) chez les sujets qui avaient pris une faible dose d’AAS et de l’ibuprofène en vente libre; le rapport correspondant était de 1,54 (1,04 à 2,28) pour le naproxène en monothérapie, ce qui n’est pas significativement différent du rapport pour le traitement d’association, et de 1,38 (1,07 à 1,78) pour l’ibuprofène en monothérapie, soit significativement moins que pour le traitement d’association par l’ibuprofène et l’AAS à faible dose.

En raison de la nature de l’étude, il était impossible de connaître la durée de la prise de naproxène et d’ibuprofène. Les résultats sont conformes à ceux d’études antérieures, selon lesquelles il y avait une augmentation du risque de troubles gastro-intestinaux chez les patients qui prenaient un AINS en vente libre pendant longtemps ou un AINS de prescription lors d’un traitement par l’AAS à faible dose.

À court terme, la prise concomitante de naproxène en vente libre marqué et d’une faible dose d’AAS n’a pas été associée à un risque décelable de troubles gastro-intestinaux; à plus long terme (surtout > 10 jours), la prise concomitante d’un AINS en vente libre et d’AAS peut accroître légèrement le risque relatif, mais très peu le risque absolu.

Le naproxène peut atténuer l’effet antiplaquettaire de l’acide acétylsalicylique. D’après des données pharmacodynamiques cliniques, l’administration concomitante (le même jour) de naproxène sodique durant au moins deux jours consécutifs inhibe l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’activité plaquettaire. Cette inhibition pourrait persister pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par le naproxène sodique. La pertinence

clinique de cette interaction est inconnue.

L’administration de naproxène chez des patients présentant un risque cardiovasculaire accru peut limiter l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique.

Pendant la prise à court terme de naproxène sodique, il ne semble pas y avoir d’interactions cliniquement significatives avec les antiacides, les antidiabétiques, les hydantoïnes, le probénécide et la zidovudine.

Interactions médicament-aliment

Les concentrations maximales de naproxène ont été atteintes après 1,4 heure quand le médicament avait été pris à jeun et après 3,7 heures quand il avait été pris avec un repas.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas déterminé si le médicament avait des interactions avec des herbes médicinales.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Le naproxène sodique entraîne une augmentation modérée, passagère et liée à la dose du temps de saignement, mais souvent, le temps de saignement ne dépasse pas la limite supérieure de l’intervalle de référence. Le naproxène sodique peut en théorie entraver le dosage urinaire des 17-cétostéroïdes et de l’acide 5-hydroxy-indole-acétique (5-HIAA).

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Pour l’automédication, GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE ne doit pas être pris pendant plus de cinq jours contre la douleur et de trois jours contre la fièvre. Si la douleur ou la fièvre persiste, il faut consulter un médecin.
• Le comprimé doit être pris avec un grand verre d’eau, à jeun ou non. La prise concomitante d’un antiacide est permise. L’absorption peut être légèrement plus lente si le comprimé est pris avec un repas.
• Si les symptômes changent, consulter un médecin.
• Il faut respecter la posologie recommandée, sauf indication contraire d’un médecin.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE est aussi inoffensif pour l’estomac que l’acétaminophène extra-fort à 500 mg et l’ibuprofène à 200 mg si 1'on ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée.
• GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE est un médicament en vente libre qui soulage la douleur pendant une période maximale de 12 heures après la prise d’un comprimé.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes (12 à 65 ans) : 1 gélule toutes les 8 à 12 heures. Chez les personnes de plus de 65 ans, 1 gélule toutes les 12 heures. Il ne faut pas prendre plus de 2 gélules par période de 24 heures.

Le médicament doit être pris avec un grand verre d’eau.

Moins de 12 ans : Ce médicament ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans, car son innocuité chez les enfants n’a pas été démontrée.

SURDOSAGE

La prise d’une dose excessive peut provoquer endormissement, brûlures d’estomac, indigestion, nausées et vomissements. Quelques patients ont présenté des convulsions, mais on ne sait pas avec certitude si elles étaient liées au naproxène. Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été décrits. On ignore quelle dose du médicament menacerait le pronostic vital.

En cas d’ingestion d’une grande quantité de naproxène sodique, on peut vider l’estomac par lavage gastrique et prendre les mesures d’appoint habituelles, comme administrer du charbon activé. L’hémodialyse ne réduit pas la concentration plasmatique de naproxène parce que le médicament est fortement lié aux protéines. Il n’y a pas d’antidote spécifique.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le naproxène, comme tous les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), a un effet analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. Le naproxène sodique exerce son effet tant au foyer douloureux que sur le système nerveux central. Le principal mécanisme d’action est l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des dérivés d’acides gras naturels qui sont largement distribués dans les tissus et interviennent dans la production de la douleur, de la fièvre et de 1'inflammation. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines en inhibant les cyclo-oxygénases. L’effet anti-inflammatoire et analgésique de ces médicaments est fondé sur la notion selon laquelle les prostaglandines sensibilisent les tissus aux médiateurs de la douleur et de l’inflammation, et on suppose que leur effet antipyrétique vient de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines produite dans l’hypothalamus par des infections comme le rhume.

Pharmacodynamique

La prise d’une faible dose, soit 660 mg de naproxène sodique ou moins par jour, produit surtout un effet analgésique et antipyrétique, et il faut en général une plus forte dose pour que l’effet anti- inflammatoire soit maximal. On peut obtenir des concentrations plasmatiques significatives de naproxène et un soulagement de la douleur 20 minutes après la prise.

Pharmacocinétique

Tableau 4 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du naproxène sodique chez des sujets en bonne santé

Absorption : Le naproxène sodique est rapidement dissout dans le suc gastrique en sodium et en fines particules de naproxène. Le naproxène est rapidement et complètement absorbé dans le tube digestif. Une concentration plasmatique maximale (C_max) de 53 à 66 g/mL est atteinte environ une heure à une heure et demie après la prise de 440 mg de naproxène sodique. Les aliments ralentissent l’absorption du naproxène. La cinétique est linéaire jusqu’à concurrence de 550 mg de naproxène sodique pris deux fois par jour. Des concentrations plasmatiques de naproxène circulant libre, le composant actif, d’environ 10 ng/mL produisent un effet analgésique et correspondent à une concentration plasmatique totale de naproxène de 15 mcg/mL.

Distribution : Le volume de distribution du naproxène est faible, soit d’environ 0,1 L/kg. L’état d’équilibre des concentrations est atteint en deux jours et on n’a pas observé d’accumulation significative. Plus de 99 % du naproxène circulant est lié à l’albumine.

Métabolisme : Le naproxène est soit métabolisé (cytochrome P450) en 6-0-desméthylnaproxène (6-DMN) et transformé en glycuroconjugués, soit non métabolisé. Le naproxène n’induit pas les enzymes du métabolisme.

Élimination : Le naproxène et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins (> 95 %). La demi-vie d’élimination du naproxène est d’environ 14 heures. Il y a une étroite corrélation entre la vitesse d’élimination et la vitesse de la baisse de la concentration plasmatique du médicament.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie : Rien ne donne à penser que le métabolisme et l’élimination soient différents chez les personnes âgées.

Sexe : Rien ne donne à penser qu’il y ait des différences entre les sexes quant au métabolisme et à l’élimination.

Insuffisance hépatique : En cas d’insuffisance hépatique grave, la concentration d’albumine circulante est réduite, ce qui augmente la fraction libre de naproxène.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale grave réduit la liaison aux protéines, ce qui augmente la fraction libre de naproxène. Chez les patients présentant une filtration glomérulaire très réduite, le taux d’élimination urinaire peut être réduit. Le naproxène, contrairement à son métabolite inactif, le 6-DMN, n’est pas éliminé par l’hémodialyse.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez à une température entre 15 °C à 25 °C; évitez la forte humidité et la chaleur excessive (au- dessus de 40 °C).

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de directives particulières.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

NAPROXÈNE SODIQUE EN CAPSULES : Une capsule de gélatine transparente, bleue et de forme oblongue, portant l’inscription « 220 » imprimée à l’encre blanche. NAPROXÈNE SODIQUE EN CAPSULES contient 220 mg de naproxène sodique, dont 20 mg constituent du sodium. Les excipients sont les suivants : acide lactique, bleu FD&C no 1, dioxyde de titane, eau purifiée, gélatine, glycérine, gomme laque, hydroxyde d’ammonium, mannitol, polychaînes longues, polyéthylèneglycol, povidone, propylèneglycol, siméthicone, sorbitan, sorbitol.

Offert dans des bouteilles de 20, 40, 80 capsules. Cet emballage est à l’épreuve des enfants.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : naproxène sodique

Nom chimique : Acide 6-méthoxy- α -méthyl-2-naphtalèneacétique (sel de sodium), (-)

Formule moléculaire : C14H13NaO3

Masse moléculaire : 252,24 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le naproxène sodique est un solide cristallin blanc ou blanc crème très soluble dans l’eau dont le point de fusion est d’environ 255 °C avec décomposition.

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative standard, à répartition aléatoire, à dose unique, à double insu et avec permutations, a été menée auprès d’hommes volontaires en bonne santé et à jeun. Les résultats observés chez les 26 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le tableau suivant. La vitesse et le degré d’absorption du naproxène sodique ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (1 x 220 mg) d’NAPROXEN SODIUM CAPSULES (naproxène sodique) en capsules à 220 mg (Apotex inc.) et d’ALEVE® en capsules de gel liquide (naproxène sodique) à 220 mg (Bayer Inc.).

Les comptes rendus de quatre essais sur l’efficacité de naproxène sodique ont été publiés, soit trois essais sur l’extraction dentaire et un essai sur le traitement à court terme de l’arthrose du genou.

indication

Données démographiques et plan des essais

Les sujets des essais sur l’extraction dentaire étaient jeunes et en bonne santé, et devaient se faire extraire entre une et quatre molaires. Les sujets de l’essai sur l’arthrose du genou (AG) étaient

des hommes et femmes de toute race ayant un bon état général de santé et dont la moyenne d’âge était de 72 ans. Le diagnostic était confirmé par les critères radiographiques standards applicables aux stades I à III de l’AG. Tous les patients présentaient des poussées épisodiques d’AG et une douleur au moins modérée.

Résultats des essais

¹ Le score de soulagement total de la douleur (TOTPAR) est un score intégré (sommaire) obtenu en mesurant le soulagement de la douleur toutes les heures et en résumant les résultats sur une période de 12 heures. Le score obtenu est de 0 (aucun soulagement de la douleur), 1 (léger soulagement), 2 (un certain soulagement), 3 (grand soulagement) et 4 (soulagement total).

s : seconde(s).

h : heure(s).

Le modèle de douleur dentaire, soit le modèle d’extraction dentaire, est reconnu comme le modèle de choix pour déterminer l’efficacité analgésique, et les résultats peuvent être appliqués à d’autres états douloureux pertinents pour les médicaments en vente libre. Les essais démontrent que le naproxène sodique soulage rapidement et efficacement la douleur.

Le traitement à court terme par le naproxène sodique soulage nettement la douleur ou la raideur des troubles rhumatismaux ou des troubles arthritiques bénins. Les essais cliniques ont démontré que le naproxène sodique soulage la douleur arthritique. La comparaison entre le naproxène sodique et un placebo, et entre l’ibuprofène et un placebo a révélé que le naproxène sodique était supérieur pour ce qui est du soulagement de la douleur survenant la nuit et de la raideur après le repos.

Contre la dysménorrhée, le naproxène sodique a été significativement supérieur à un placebo pour ce qui est du soulagement total de la douleur après 12 heures.

Les données sur l’innocuité du naproxène sodique ont été obtenues au cours des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance. Le naproxène sodique est aussi inoffensif pour l’estomac que l’acétaminophène extra-fort à 500 mg et l’ibuprofène à 200 mg si le patient ne dépasse pas la dose quotidienne maximale et la durée du traitement recommandée. Au cours des essais cliniques, son profil d’innocuité a été comparable à celui de l’ibuprofène, de l’acétaminophène extra-fort et d’un placebo. Les réactions indésirables les plus courantes ont été les dérangements gastro-intestinaux et les étourdissements, qui sont survenus chez un faible pourcentage des sujets et pas plus souvent avec les traitements actifs qu’avec le placebo. Les réactions indésirables graves,

comme les saignements gastro-intestinaux ou le choc anaphylactique, ont été très rares (< 0,01 %) et leur fréquence a été la même avec le naproxène sodique, l’ibuprofène et l’acétaminophène extra-fort.

GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE est dans l’ensemble un analgésique efficace qui convient à l’automédication de troubles courants. GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la douleur et la raideur quotidiennes associées à l’arthrite. GÉLULES DE NAPROXÈNE SODIQUE soulage la raideur matinale et la douleur arthritique au repos, à la mobilisation passive et à la mise en charge, ainsi que la douleur arthritique survenant le jour ou la nuit.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, ci-dessus.

MICROBIOLOGIE

Sans objet

TOXICOLOGIE

La DL50 par voie orale du médicament est de 543 mg/kg chez le rat, de 1 234 mg/kg chez la souris, de 4 110 mg/kg chez le hamster et de plus de 1 000 mg/kg chez le chien. On n’a pas décelé de propriétés cancérogènes ou embryotoxiques et, depuis le lancement du naproxène au début des années 1970, aucune expérience ni information n’a donné à penser que le médicament puisse avoir de telles propriétés.

Études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale

Au cours d’études de toxicité subaiguë et chronique par voie orale sur l’administration de naproxène à des animaux de diverses espèces, le principal effet pathologique a été l’irritation et l’ulcération gastro-intestinale. Les lésions ont surtout été observées dans l’intestin grêle, allant de l’hyperémie à la perforation et à la péritonite. Des résultats semblables ont été obtenus avec d’autres anti- inflammatoires non stéroïdiens, tels que l’ibuprofène, la phénylbutazone, l’AAS, l’indométacine et l’acide méfénamique.

Une néphropathie a parfois été observée au cours des études sur la toxicité aiguë et subaiguë chez des rats, des souris et des lapins qui avaient reçu de fortes doses de naproxène, mais pas chez des singes rhésus, des porcs miniatures ni des chiens. Chez les espèces touchées, les changements pathologiques sont survenus dans le cortex et la papille. Chez certains rats examinés 14 jours après avoir reçu par voie orale une dose unique de naproxène de 230 mg/kg ou plus, il y avait des signes de zones nécrosées dans le tissu cortical et papillaire. Une

dilatation (ectasie) des tubules est survenue chez des lapins qui avaient reçu par voie orale de naproxène de 200 mg/kg/jour ou plus pendant 14 jours. Un examen du tissu rénal non fixe de ces lapins a mis en évidence des motifs de diffraction semblables à ceux du naproxène cristallin, ce qui donne à penser que l’ectasie observée était une réponse physique au dépôt du naproxène éliminé dans les tubules.

Chez des souris ayant reçu par voie orale des doses de naproxène de 120 mg/kg/jour ou plus pendant six mois, on a observé une faible fréquence, non liée à la dose, de sclérose corticale et de nécrose de l’extrémité des papilles. L’administration à long terme de fortes doses de naproxène à des souris ne semble pas être associée à une exacerbation de la néphropathie spontanée.

Des singes rhésus ont reçu pendant six mois une dose quotidienne de 7, 20 ou 60 mg/kg de naproxène. Cette étude n’a pas mis en évidence de troubles liés au médicament. Au cours d’une étude d’un an sur l’administration d’une dose quotidienne de 100, 140 ou 180 mg/kg à des singes rhésus, on a observé des lésions rénales conformes à celles décrites pour la néphropathie analgésique. La gravité des lésions a en général été liée à la dose.

Des réponses rénales semblables ont été signalées chez des animaux de laboratoire traités par divers anti-inflammatoires non stéroïdiens.

La susceptibilité aux lésions gastro-intestinales causées par l’administration de naproxène a beaucoup varié dans les diverses espèces étudiées. Par exemple, la dose de 30 mg/kg/jour a été bien tolérée par des rats pendant 90 jours, mais la même dose a été ulcérigène quand elle était administrée pendant six mois. Chez des singes rhésus et des porcs miniatures, l’administration de 45 mg/kg/jour de naproxène pendant 30 jours n’a pas entraîné de troubles importants. Chez des porcs miniatures ayant reçu cette dose pendant un an, il n’y a pas eu de signes manifestes d’effets indésirables. Chez des singes rhésus, des doses de jusqu’a 120 mg/kg/jour (60 mg/kg 2 f.p.j.) administrées pendant six mois n’ont pas produit de signes cliniques ni histopathologiques d’irritation gastro-intestinale, bien qu’on ait plus souvent retrouvé du sang occulte dans les fèces de ces animaux que dans celles des animaux témoins. L’administration quotidienne de naproxène à des singes rhésus pendant un an a été associée à une légère irritation gastrique chez quelques animaux recevant 100, 140 ou 180 mg/kg. Les lapins tolèrent des doses multiples maximales administrées par voie orale de 80 à 100 mg/kg/jour. Des souris ont survécu à l’administration par voie orale de doses quotidiennes de 240 mg/kg/jour pendant six mois. Toutefois, chez les chiens, la dose de 5,0 mg/kg/jour est très près de la dose maximale tolérée. Cette susceptibilité particulière des chiens aux effets gastro-intestinaux des anti-inflammatoires non stéroïdiens a aussi été observée avec l’indométacine et l’ibuprofène.

Chez les chiens, la demi-vie plasmatique du naproxène est beaucoup plus longue que chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les signes et l’humain. La demi-vie plasmatique de l’ibuprofène est aussi beaucoup plus longue chez les chiens que chez les rats et l’humain. De plus, parmi les espèces énumérées, seuls les chiens éliminent des quantités importantes de naproxène dans les fèces (50 %). Chez les rats, les cobayes, les porcs miniatures, les singes et l’humain, de 86 à 90 % du médicament administré est éliminé dans l’urine. La circulation entérohépatique suggérée du

naproxène chez les chiens (déterminée par l’élimination fécale) est très probablement un facteur majeur expliquant la susceptibilité des chiens à l’irritation gastro-intestinale par le naproxène.

Au cours des études sur la toxicité subaiguë et chronique, d’autres changements pathologiques ont souvent été observés, lesquels étaient considérés comme découlant nettement des effets du naproxène sur le tube digestif. Ces changements étaient les suivants : inflammation et adhésions péritonéales, lymphadénopathie mésentérique, réduction des taux d’hémoglobine et d’hématocrite, leucocytose, signe de stimulation de l’hématopoïèse et augmentation du taux plasmatique de transaminase glutamique oxalo-acétique.

Comme on l’a fait remarquer ci-dessus, tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens provoquent des troubles gastro-intestinaux chez les animaux de laboratoire.

Au cours d’une étude de deux ans chez des rats et d’une étude d’un an chez des singes, des examens ophtalmiques ont été effectués. Il n’y a pas eu de changements oculaires considérés comme liés au médicament, sauf pour des iris pâles chez les rats, lesquels étaient attribuables à une anémie découlant des pertes de sang gastro-intestinales et non à un effet toxique du naproxène sur l’œil.

Les concentrations plasmatiques de naproxène ont été mesurées chez des singes ayant reçu pendant un an 100, 140 ou 180 mg/kg/jour de naproxène. Les concentrations plasmatiques mesurées une semaine après le début de l’administration du médicament n’étaient pas significativement différentes de celles observées 12 mois après le début de l’administration du médicament. Selon ces résultats, il n’y a pas eu de signes de tachyphylaxie ni d’accumulation pendant 1 an d’administration du médicament.

Une réduction modérée du poids des glandes sexuelles secondaires des mâles a été observée au cours de certaines études chez des rats et des chiens recevant le naproxène. L’examen histopathologique des glandes touchées a révélé que dans certains cas, il y avait une atrophie et/ou une hypoplasie caractérisée par une réduction de la quantité de matériel sécrétoire. Un éventuel effet œstrogénique du naproxène semble être un facteur causal très peu probable, car selon les tests biologiques standards, le médicament n’exerce pas d’effet œstrogénique.

L’administration de doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 30 mg/kg pendant 60 jours avant l’accouplement n’a pas eu d’effet sur la fertilité ni sur la performance de reproduction de rats mâles. Ces résultats témoignent de l’intégrité physiologique de l’ensemble de l’appareil reproducteur mâle après l’administration de naproxène et pendant tout le cycle de spermatogenèse.

Tératologie

Des études d’embryotoxicité ont révélé qu’il n’y avait pas d’anomalies du squelette ou des viscères ni de changements pathologiques dans les fœtus de rates et de lapines gravides ayant reçu pendant l’organogenèse des doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 20 mg/kg et de souris ayant reçu pendant l’organogenèse des doses quotidiennes de naproxène de 30 à 50 mg/kg. Au cours de ces études, il n’y a pas eu de différences significatives par rapport aux animaux témoins quant au

nombre de fœtus vivants et de résorptions, au poids des fœtus et à la distance ano-génitale. Au cours d’une autre étude menée chez des souris, l’administration de 60 ou 120 mg/kg de naproxène n’a pas produit de malformations, mais il y a eu une légère réduction du nombre de fœtus vivants chez les animaux des deux groupes ainsi que du poids des fœtus dans le groupe recevant la plus forte dose.

Études sur la reproduction

L’administration quotidienne par voie orale de 15, 30 ou 60 mg/kg de naproxène à des lapines à compter de deux semaines avant l’accouplement et jusqu’au 20e jour de la gestation n’a pas eu d’effet sur la fertilité, la gestation, ni le nombre de fœtus vivants.

Au cours d’une étude péri- et postnatale menée chez des rates, des doses quotidiennes de naproxène allant jusqu’à 20 mg/kg administrées à compter de la dernière partie de la gestation et jusqu’au sevrage des petits n’ont pas nui à la viabilité des petits, à l’indice de lactation, à la proportion des sexes ni à la prise de poids des petits. Il y a toutefois eu une légère augmentation de la durée de la gestation aux doses de 10 et 20 mg/kg et à la dose de 10 mg/kg, et une augmentation significative de la mortinatalité.

Le mécanisme de ce phénomène chez les rates n’est pour le moment pas entièrement élucidé. Il se peut que les difficultés de mise bas chez les rates traitées par le naproxène soient le reflet d’une débilité sous-jacente générale des mères produite par une augmentation de la susceptibilité des rates gravides aux ulcères gastro-intestinaux et par la péritonite subséquente. La même observation a été faite avec l’ibuprofène. Les femelles gravides étaient neuf fois plus sensibles aux effets ulcérigènes de l’ibuprofène que les femelles non gravides. De la même façon, chez des rates témoins appariées non gravides qui recevaient le médicament, les lésions gastro-intestinales ont été moins fréquentes et moins étendues que chez des rates gravides ayant reçu le médicament du 15e jour de la gestation à la mise bas.

Des données plus récentes donnent toutefois à penser que l’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait être liée à la réduction de la contractilité utérine. Ainsi, le début du travail dans un modèle rat peut être retardé par l’administration de naproxène sans augmenter la mortalité maternelle ou fœtale par rapport aux animaux témoins. Comme le naproxène inhibe la synthèse des prostaglandines in vitro, on a avancé que ce mécanisme assure la médiation des effets du naproxène sur la contractilité utérine.

Les mortalités maternelles et fœtales observées chez les rates recevant le naproxène étaient donc en apparence liée à une dystocie plutôt qu’à un effet toxique direct du composé. Le naproxène n’est pas le seul composé à avoir cet effet, car des résultats semblables ont été obtenus chez des rates avec d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens couramment administrés (AAS, indométacine, acide méfénamique et phénylbutazone). Il semble que des résultats semblables aient été obtenus au cours d’études sur l’ibuprofène menées chez des animaux.

Au cours d’une étude sur la fertilité et la reproduction menée chez des souris, les femelles ont reçu

12, 36 ou 108 mg/kg de naproxène par jour à compter de 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au sevrage des petits. À la plus forte dose, il y a eu une augmentation de la mortalité maternelle, comme en témoignait la baisse de la survie après 21 jours et des indices de lactation. Il n’y pas eu d’autres changements des paramètres examinés. Au cours d’une étude semblable menée chez des rates, des doses quotidiennes de 2, 10 ou 20 mg/kg ont été administrées à compter de 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au sevrage des petits. Autre qu’une réduction de la survie jusqu’au sevrage qui semblait attribuable aux soins médiocres des petits par les mères ayant reçu la plus forte dose, il n’y a pas eu de différences entre le groupe témoin et les groupes traités. Une femelle recevant la dose moyenne et une femelle recevant la plus forte dose sont mortes pendant le travail en raison du retard de la mise bas.

La toxicité du naproxène chez des animaux juvéniles a été comparée à celle chez des animaux adultes. Des études de la DL50 sur l’administration par voie orale d’une dose unique à des rats et des souris à peine sevrés menées en même temps que des études sur des animaux adultes ont révélé qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les valeurs obtenues chez les animaux pubères et impubères des deux espèces.

Une autre étude menée chez des souris juvéniles comportait deux parties. Des animaux à peine sevrés ont reçu chaque jour pendant un mois une préparation de naproxène pour enfant. À la fin de la période de traitement, une partie des animaux ont été examinés pour déterminer si des changements pathologiques étaient survenus. On a laissé les autres animaux atteindre la maturité et se reproduire.

La gastro-entéropathie caractéristique des anti-inflammatoires non stéroïdiens a été observée chez certaines des souris recevant la plus forte dose (135 mg/kg). L’administration de naproxène pendant le premier mois après le sevrage n’a pas produit de réduction subséquente de la fertilité ni de la capacité de reproduction des souris.

Mutagenèse

Des tests visant à évaluer le pouvoir mutagène du naproxène ont été effectués avec cinq souches de bactéries et une souche de levure, avec et sans activation par microsomes de mammifères. Le naproxène a aussi été évalué au moyen du test du lymphome de la souris. Le naproxène n’a pas eu d’effet mutagène.

Cancérogénicité

Pour évaluer le pouvoir cancérogène du naproxène, le composé a été ajouté à la nourriture de rats pendant une période maximale de 2 ans. Le naproxène n’a pas eu d’effet cancérogène chez les rats.

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