Octréotide Injectable (Mont-Pharma) : monographie de produit

RECENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLEAU DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RECENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................ 2

TABLEAU DES MATIÈRES ....................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ........................ 4

1. 1.

   INDICATIONS ..................................................................................................................................... 4

   1.1 Enfants ............................................................................................................................................ 5

   1.2 Personne âgées ................................................................................................................................ 5

2. 2. CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................................... 5
3. 4.

   POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................................. 6

   4.1 Considérations posologiques .......................................................................................................... 6

   4.2 Dose recommandée et modification posologique ........................................................................... 6

   4.3 Reconstitution ................................................................................................................................. 7

   4.5 Dose oubliée ................................................................................................................................... 8

4. 5. SURDOSAGE ....................................................................................................................................... 8
5. 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ...... 9
6. 7.

   MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................................... 9

   7.1 Populations particulières ............................................................................................................... 13

   7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................................................... 13

   7.1.2 Allaitement ................................................................................................................................... 13

   7.1.3 Enfants .......................................................................................................................................... 13

   7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................................ 13

7. 8.

   EFFETS INDÉSIRABLES .......................................................................................................... 14

   8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................................ 14

   8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................................................ 14

   8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ................................ 19

   8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................................................ 20

8. 9.

   INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES .............................................................................. 20

   9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................................. 20

   9.4 Interactions médicament-médicament .................................................................................... 21

   9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................................... 22

   9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................................... 22

   9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................................... 22

9. 10.

   PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................. 22

   10.1 Mode d’action......................................................................................................................... 22

   10.2 Pharmacodynamie .................................................................................................................. 22

   10.3 Pharmacocinétique ................................................................................................................. 23

10. 11. ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 23
11. 12. INTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 23

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 24

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES ............................................................................... 24
2. 14.

   ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................. 25

   14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .................................... 25

3. 15. MICROBIOLOGIE ..................................................................................................................... 25
4. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 25
5. 17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN .................................................................. 32

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.................................................................... 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LES PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1. INDICATIONS

OCTRÉOTIDE INJECTABLE (Solution injectable ou pour perfusion)

Généralités

Le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE (acétate d’octréotide) est indiqué pour maîtriser les symptômes chez les patients ayant des tumeurs carcinoïdes métastatiques et des tumeurs intestinales sécrétant des peptides vasoactifs (VIPomes) de même que chez les patients atteints d’acromégalie.

Les données dont on dispose à l'heure actuelle ne permettent pas d'affirmer que OCTRÉOTIDE INJECTABLE diminue la taille des métastases ni qu'il en ralentit la croissance ou l'évolution.

OCTRÉOTIDE INJECTABLE est de plus indiqué pour prévenir les complications chez les patients ayant subi une chirurgie pancréatique à haut risque.

OCTRÉOTIDE INJECTABLE est également indiqué dans le traitement d’urgence des hémorragies par rupture de varices gastro-œsophagiennes chez les patients atteints de cirrhose et dans la prévention des récidives hémorragiques. OCTRÉOTIDE INJECTABLE est utilisé en association avec des interventions précises telles que la sclérothérapie endoscopique.

Tumeurs carcinoïdes

OCTRÉOTIDE INJECTABLE est indiqué dans le traitement symptomatique des tumeurs carcinoïdes métastatiques. Il supprime ou inhibe la diarrhée grave et les bouffées vasomotrices associées à ces tumeurs.

Tumeurs intestinales sécrétant des peptides vasoactifs (VIPomes)

OCTRÉOTIDE INJECTABLE est indiqué dans le traitement de la diarrhée aqueuse et abondante qui accompagne les tumeurs sécrétant des peptides vasoactifs intestinaux (VIP). Des améliorations notables ont été observées dans l'état général des patients qui étaient réfractaires aux traitements. En outre, le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE produit une amélioration des anomalies des électrolytes (p. ex., l'hypokaliémie), ce qui permet souvent de diminuer l'administration de suppléments hydroélectrolytiques.

Acromégalie

OCTRÉOTIDE INJECTABLE vise à réduire les taux sanguins d'hormone de croissance et d'IGF-1 (somatomédine C), notamment chez les patients acromégales qui ne répondent pas à l'exérèse chirurgicale, à l'irradiation hypophysaire ni à l'administration de mésylate de bromocriptine aux doses maximales ou chez qui ces traitements sont contre-indiqués.

Étant donné que les effets de l'irradiation hypophysaire peuvent prendre plusieurs années à se manifester pleinement, il peut être avantageux d'instaurer, dans l'intervalle, un traitement d'appoint à l'aide d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE en vue de réduire les taux sanguins d'hormone de croissance et d'IGF-1.

On observe une diminution du taux d'hormone de croissance (GH), significative du point de vue clinique (50 % ou plus), chez la plupart des patients; dans environ la moitié des cas, on obtient une normalisation des taux plasmatiques de GH (< 5 mcg/L).

Dans la plupart des cas, OCTRÉOTIDE INJECTABLE réduit de façon significative les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, l'œdème de la peau et des tissus mous, l'hyperhidrose, l'arthralgie et la paresthésie. Chez les patients porteurs d'un adénome hypophysaire volumineux, le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut donner lieu à une réduction de la masse tumorale.

Prévention des complications des chirurgies pancréatiques

OCTRÉOTIDE INJECTABLE inhibe la sécrétion pancréatique exocrine basale et stimulée et, administré au cours des périodes périopératoire et postopératoire chez les patients devant subir une chirurgie pancréatique à haut risque, réduit l’incidence et la gravité des complications postopératoires types (p. ex., fistule pancréatique, abcès et septicémie secondaire et pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragies par rupture de varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients qui présentent des hémorragies par rupture de varices gastro-œsophagiennes secondaires à une cirrhose, l’administration d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE associée à une intervention particulière (p. ex., la sclérothérapie) permet une meilleure maîtrise des hémorragies et des récidives hémorragiques précoces, diminue le besoin de transfusions et améliore la survie à 5 jours.

1.1 Enfants

Enfants (entre la naissance et 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée ; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada (voir la section 7 : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1.3 Enfants).

1.2 Personne âgées

On ne dispose pas de renseignements sur ce médicament concernant la population gériatrique.

2. CONTRE-INDICATIONS

OCTRÉOTIDE INJECTABLE (acétate d’octréotide) sont contre-indiqués chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 « FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ».

4. POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Tous les produits pour emploi parentéral doivent être inspectés à l'œil nu avant d'être administrés, afin de déceler la présence de particules ou tout changement de couleur. Le médicament ne doit pas être utilisé s'il présente des particules et/ou un changement de couleur.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

OCTRÉOTIDE INJECTABLE (Solution injectable ou pour perfusion)

L'administration d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée est recommandée dans la plupart des cas pour maîtriser les symptômes. Des bolus en injections intraveineuses ont été utilisés dans des situations d'urgence. Il faut éviter les injections multiples au même endroit sur une courte période. La dose initiale de 50 mcg est administrée par voie sous-cutanée 1 ou 2 fois par jour. Par la suite, le nombre d'injections et la dose peuvent être augmentés progressivement en fonction de la tolérance du patient, de la réponse clinique et des effets du médicament sur les concentrations d'hormones produites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indole-acétique). Des renseignements posologiques destinés aux patients figurent à la page suivante pour chaque type de tumeurs. Le médicament est généralement administré 2 ou 3 fois par jour.

• Tumeurs carcinoïdes

La posologie quotidienne recommandée d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE au cours des 2 premières semaines de traitement est de 100 à 600 mcg par jour, répartis en 2 à 4 injections (la dose quotidienne moyenne est de 300 mcg). Au cours des études cliniques, la dose quotidienne d'entretien médiane était de 450 mcg environ, mais des bienfaits cliniques et biologiques ont été observés chez certains patients avec des doses aussi faibles que 50 mcg par jour. Cependant, des doses allant jusqu'à 1500 mcg par jour étaient nécessaires chez d'autres sujets. Les données sur l'emploi de doses supérieures à 750 mcg par jour demeurent restreintes. En l'absence de réponse bénéfique, le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE ne doit pas être prolongé plus d'une semaine.

• VIPomes

Des doses quotidiennes de 200 à 300 mcg, réparties en 2 à 4 injections, sont recommandées au cours des 2 premières semaines de traitement (plage thérapeutique : 150 à 750 mcg) pour maîtriser les symptômes associés à ce genre de tumeur. La posologie doit être adaptée individuellement jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique, mais des doses supérieures à 450 mcg par jour ne sont généralement pas nécessaires.

• Acromégalie

La posologie quotidienne recommandée d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE au début du traitement est de 100 à 300 mcg, 2 ou 3 fois par jour. La posologie peut être modifiée selon l'évaluation mensuelle des taux de GH et d’IGF-1 (somatomédine C) et des symptômes, et selon la tolérabilité. Chez la plupart des patients, la dose optimale quotidienne est de 200 à 300 mcg par jour. On ne doit pas administrer une dose supérieure à 1500 mcg.

Si les taux de GH et d’IGF-1 ne diminuent pas de façon suffisante et si on n'observe aucune amélioration des symptômes au cours des 3 mois qui suivent le début du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE, on doit cesser la prise de ce médicament (voir la section 7 : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

• Prévention des complications des chirurgies pancréatiques

La dose quotidienne recommandée est de 100 mcg, 3 fois par jour, administrée par voie sous- cutanée pendant 7 jours consécutifs à compter du jour même de l’intervention (au moins une heure avant la laparotomie).

• Hémorragies par rupture de varices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques

La dose recommandée d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE est de 25 mcg/h, en perfusion intraveineuse continue pendant 48 heures. Si le risque de récidives hémorragiques est élevé, la perfusion doit être maintenue pendant au plus 5 jours.

Le contenu du flacon à dosage unique ou à doses multiples doit être dilué dans une solution physiologique salée immédiatement avant l’emploi. Le volume de dilution dépend du mode de perfusion utilisé et doit être adapté de façon à assurer une perfusion continue d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE à la vitesse recommandée. Une fois diluée, la solution doit être utilisée dans les 24 heures. On doit jeter toute portion inutilisée.

Comme pour tous les médicaments destinés à l’usage parentéral, la solution doit faire l’objet d’un examen visuel avant l’administration, afin de vérifier qu’elle est limpide et exempte de particules, et qu’il n’y a pas de décoloration, précipitation ni fuite, dans la mesure où le contenant et la solution permettent cette vérification.

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

Solution pour perfusion intraveineuse continue : Le contenu du flacon à dosage unique ou à doses multiples doit être dilué dans une solution physiologique salée immédiatement avant l’emploi. Le volume de dilution dépend du mode de perfusion utilisé et doit être adapté de façon à assurer une perfusion continue d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE à une vitesse de 25 mcg/h. Le tableau ci-dessous fournit des exemples de volumes de dilution pouvant être employés.

Comme pour tous les médicaments destinés à l’usage parentéral, la solution doit faire l’objet d’un examen visuel avant l’administration, afin de vérifier qu’elle est limpide et exempte de particules, et qu’il n’y a pas de décoloration, précipitation ni fuite, dans la mesure où le contenant et la solution permettent cette vérification.

OCTRÉOTIDE INJECTABLE dilué dans une solution physiologique salée demeure stable pendant 24 heures lorsqu’il est conservé à la température ambiante. On doit jeter toute portion inutilisée.

L’acétate d’octréotide n’est pas stable dans des solutions de nutrition parentérale totale. Il n’est généralement pas recommandé de mélanger l’octréotide à d’autres médicaments dans le même sac ou la même tubulure de perfusion. Des incompatibilités physiques ont été observées (p. ex., avec le pantoprazole).

Dose oubliée

OCTRÉOTIDE INJECTABLE Solution injectable ou pour perfusion

Si une injection a été oubliée, la dose ne doit pas être doublée à l’injection suivante.

5. SURDOSAGE

OCTRÉOTIDE INJECTABLE Solution injectable ou pour perfusion

On a signalé un nombre limité de surdosages accidentels par OCTRÉOTIDE INJECTABLE chez des adultes et des enfants. Chez les adultes, les doses allaient de 2400 à 6000 mcg/jour administrés par perfusion continue (à raison de 100 à 250 mcg/heure) ou par voie sous-cutanée (à raison de 1500 mcg, 3 f.p.j.). Les effets indésirables suivants ont été signalés : arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte pondérale, hépatomégalie et acidose lactique. Des blocs auriculo-ventriculaires (y compris un bloc auriculo-ventriculaire complet) ont été signalés chez des patients recevant des doses plus élevées de perfusion continue (100 mcg/h) et/ou d'un bolus de OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie intraveineuse (bolus de 50 mcg suivi d'une perfusion continue de 50 mcg/h).

Chez les enfants, les doses allaient de 50 à 3000 mcg/jour administrés par perfusion continue (à raison de 2,1 à 500 mcg/h) ou par voie sous-cutanée (à raison de 50 à 100 mcg). On a signalé la survenue d’un seul effet indésirable, soit une légère hyperglycémie.

Aucun effet indésirable inattendu n’a été signalé chez des patients cancéreux ayant reçu OCTRÉOTIDE INJECTABLE à raison de 3000 à 30 000 mcg/jour administrés en doses fractionnées par voie sous-cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

OCTRÉOTIDE INJECTABLE

OCTRÉOTIDE INJECTABLE à dosage unique se présente en fioles de 2 mL contenant chacune 50 mcg, 100 mcg ou 500 mcg par mL d'octréotide sous forme d'acétate. Boîtes de 5 fioles.

OCTRÉOTIDE INJECTABLE à doses multiples se présente en fioles de 5 mL contenant chacune 1000 mcg d'octréotide sous forme d'acétate (200 mcg / mL). Boîte de 1 fiole.

7. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Bien que cela se produise rarement, un phénomène d'échappement à l'action d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut se manifester soudainement et entraîner le retour rapide des symptômes graves. Le cas échéant, une adaptation de la posologie peut s'imposer.

Étant donné que les tumeurs hypophysaires sécrétant de l'hormone de croissance peuvent parfois augmenter de volume et entraîner ainsi des complications graves (p. ex., anomalies du champ visuel), il importe que le patient traité par OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée fasse l'objet d'une étroite surveillance. Si on constate une augmentation du volume de la tumeur, des mesures alternatives doivent être considérées.

L’octréotide perturbe l’équilibre entre les hormones responsables de la glycorégulation, soit l’insuline, le glucagon et l’hormone de croissance, ce qui peut se traduire par une hypoglycémie ou une hyperglycémie. Par ailleurs, l’octréotide inhibe la sécrétion de thyrotropine, ce qui risque d’entraîner une hypothyroïdie. Des anomalies de la conduction cardiaque ont également été signalées pendant le traitement par l’octréotide.

Des directives précises sur la façon d'effectuer les injections sous-cutanées et intramusculaires stériles doivent être données aux patients et aux personnes qui pourraient avoir à administrer OCTRÉOTIDE INJECTABLE injectable (voir la section RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT).

Il faut aviser les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes et de VIPomes qu’afin de réduire au minimum l’exacerbation de leurs symptômes, ils doivent suivre fidèlement le calendrier des visites prévues pour la réinjection.

Les patients acromégales doivent également se présenter à toutes les visites prévues afin d’assurer la maîtrise constante de leurs taux de GH et d’IGF-1.

Cancérogenèse et mutagenèse

Les études menées chez les animaux de laboratoire ont démontré qu’octréotide acétate ne possède pas de potentiel mutagène.

Cardiovasculaire

On a signalé de la bradycardie, des arythmies et des anomalies de la conduction cardiaque pendant le traitement par l’octréotide, tant chez des acromégales que chez des patients atteints du syndrome carcinoïde. Il pourrait s’avérer nécessaire d’adapter la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques ou les agents destinés à rétablir l’équilibre hydroélectrolytique. D’autres modifications électrocardiographiques ont été observées, dont : prolongation de l’intervalle QT, déviations axiales, repolarisation précoce, tracé infravolté, transition R/S, progression rapide de l’onde R et modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T. Comme bon nombre de ces patients souffraient de cardiopathie sous-jacente, il n’a pas été possible d’établir un lien de causalité entre les effets mentionnés ci-dessus et la prise d’octréotide sous forme d’acétate. Chez un patient acromégale souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) grave, l’instauration du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE a aggravé davantage l’ICC. L’état du patient s’est amélioré à l’arrêt du traitement, et la reprise de ce dernier a permis de confirmer que l’effet était d’origine médicamenteuse (voir la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Endocrinien/métabolisme

• Métabolisme du glucose

Le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut parfois être associé à la survenue d'une hypoglycémie ou d'une hyperglycémie légère et transitoire, mais peut également avoir pour conséquence un diabète manifeste dû à des modifications dans l’équilibre entre les hormones de régulation à action contraire, telles que l'insuline, le glucagon et l'hormone de croissance. Au moment d'instaurer le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE et chaque fois que l'on modifie la posologie, les patients doivent être étroitement surveillés, afin de permettre de déceler tout symptôme d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. Chez les patients atteints de diabète sucré de type I, les besoins en insuline peuvent diminuer lors de la prise de OCTRÉOTIDE INJECTABLE. Chez les non- diabétiques et les patients souffrant de diabète de type II dont les réserves d’insuline sont partiellement intactes, l’administration d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut provoquer une hyperglycémie prandiale. Par suite de l’instauration du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE, un patient n’ayant aucun antécédent d’hyperglycémie a présenté une hyperglycémie grave suivie d’une pneumonie dont l’issue a été fatale.

À ce stade-ci, il est impossible de prévoir l'effet d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE sur la tolérance au glucose du patient. Il est recommandé de surveiller étroitement le glucose sérique des patients acromégales au moment de l'instauration du traitement au moyen de OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée et chaque fois que l'on modifie la posologie.

Étant donné qu’il existe, par suite d’hémorragies secondaires à la rupture de varices gastro-œsophagiennes, un risque accru de diabète insulinodépendant ou de changement des besoins en insuline chez les patients atteints de diabète, une surveillance adéquate de la glycémie s’impose.

Par conséquent, il est recommandé que la tolérance au glucose et que le traitement antidiabétique soient périodiquement surveillés lors du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous cutanée.

• Fonction thyroïdienne

Il n'existe pas encore de données sur les effets d'un traitement prolongé par l’Acétate d’Octréotide Injectable sur la fonction hypothalamo-hypophysaire. On a signalé une baisse progressive des taux de T4, qui s'est traduite par une hypothyroïdie clinique et biochimique après 19 mois de traitement, à raison de 1500 mcg d’Acétate d’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée par jour, chez un participant à une étude clinique atteint d'une tumeur carcinoïde. On a constaté une légère détérioration de la fonction thyroïdienne chez certains patients acromégales à la suite d’un traitement par Octréotide Acétate LAR. Par conséquent, des épreuves, en début de traitement, et de façon périodique par la suite, de la fonction thyroïdienne (thyrotropine (TSH) et thyroxine T4 totale et libre) doivent être effectuées et évaluées pendant un traitement à long terme par l’acétate d’octréotide.

Gastro-intestinal

• Alimentation

Il a été démontré que le traitement au moyen d’Acétate d’Octréotide Injectable peut altérer l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients. Il est donc indiqué d'effectuer périodiquement des dosages des graisses fécales et du carotène sérique s'échelonnant sur 72 heures, afin de déceler toute aggravation possible de la malabsorption des lipides due au médicament.

Certains patients traités au moyen de l’octréotide ont présenté des carences en vitamine B12 et des résultats anormaux à l’épreuve de Schilling.

L’octréotide contribue à réduire les pertes hydriques gastro-intestinales excessives chez les patients souffrant d’une affection provoquant de telles pertes. Cela dit, si les patients reçoivent une alimentation parentérale totale (APT), le fait de combler les pertes hydriques risque d’entraîner une hausse excessive du taux sérique de zinc. Par conséquent, chez les patients faisant l’objet d’une APT pendant leur traitement par l’octréotide, il convient de mesurer périodiquement le taux de zinc.

Hépatique/biliaire/pancréatique

• Effets touchant la vésicule biliaire

L’administration de doses uniques d’Acétate d’Octréotide Injectable à des volontaires sains a inhibé la contractilité de la vésicule biliaire et diminué la sécrétion de bile. Dans le cadre des essais cliniques portant sur l’Acétate d’Octréotide Injectable, la fréquence d’anomalies des voies biliaires chez les patients (dont la majorité étaient atteints d’acromégalie ou de psoriasis) n’ayant jamais reçu d’octréotide était de 63 % (calculs biliaires – 27 %; boue biliaire sans calculs – 24 %; dilatation des canaux biliaires – 12 %). Chez les patients traités par l’Acétate d’Octréotide Injectable pendant 12 mois ou plus, la fréquence de calculs ou de boue biliaires se chiffrait à 52 %. La fréquence d’anomalies de la vésicule biliaire ne semblait liée ni à l’âge, ni au sexe, ni à la dose, mais plutôt à la durée du traitement.

Dans l’ensemble des essais, quelques cas de cholécystite aiguë, de cholangite ascendante, d’obstruction des voies biliaires, d’hépatite choléstatique ou de pancréatite sont survenus pendant le traitement par l’octréotide ou suivant l’interruption de ce dernier. Au cours du traitement par l’Acétate d’Octréotide Injectable, un patient a succombé à une cholangite ascendante. Malgré la fréquence élevée de nouveaux calculs biliaires chez les patients recevant l’octréotide, seulement 1 % des patients ont présenté des symptômes aigus commandant une cholécystectomie. En outre, des cas de lithiase biliaire (calculs biliaires) ont été signalés dans le cadre de la surveillance post- commercialisation, entraînant des complications telles que cholécystite, cholangite, pancréatite et nécessitant une cholécystectomie chez des patients prenant l’Acétate d’Octréotide Injectable.

Les patients soumis à un traitement prolongé par l’Acétate d’Octréotide Injectable devraient faire l'objet d'une échographie de la vésicule biliaire et des canaux biliaires au début du traitement, et de façon périodique (tous les 6 mois environ) par la suite, afin qu’on puisse déceler la présence de calculs biliaires (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire). Si des complications de la lithiase biliaire sont suspectées, arrêter OCTRÉOTIDE INJECTABLE et traiter de manière appropriée.

• Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’une cirrhose du foie, la demi-vie de l’octréotide peut être prolongée; en pareil cas, il faut adapter la posologie d’entretien.

Surveillance et tests de laboratoire

Les épreuves de laboratoire, qui peuvent être utiles comme marqueurs biologiques pour évaluer et surveiller la réponse du patient, dépendent de la tumeur en cause. Selon le diagnostic, le dosage des substances suivantes peut être utile pour évaluer les progrès attribuables au traitement :

Tumeur carcinoïde: 5-HIAA (acide 5-hydroxy-indole-acétique) dans les urines, sérotonine plasmatique, substance P plasmatique

VIPome : VIP (peptides vasoactifs intestinaux plasmatiques)

Acromégalie : Hormone de croissance – IGF-1 (somatomédine C)

On peut établir la réponse au traitement par l’octréotide en déterminant le taux d'hormone de croissance à intervalles de 1 à 4 heures au cours des 8 à 12 heures suivant l’injection sous- cutanée de OCTRÉOTIDE INJECTABLE. Sinon, on peut effectuer un seul dosage du taux d’IGF-1 (somatomédine C) 2 semaines après l’amorce du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE ou suivant toute adaptation de la posologie.

En présence d’acromégalie, si les taux de GH et d’IGF-1 ne diminuent pas de façon suffisante et si on n'observe aucune atténuation des symptômes au cours des 3 mois qui suivent le début du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE, on doit cesser la prise de ce médicament.

Les patients devraient faire l'objet d'une échographie de la vésicule biliaire et des canaux biliaires avant le début du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE. Une échographie de la vésicule biliaire devrait être réalisée de façon périodique (tous les 6 mois environ) par la suite, pendant toute la durée du traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE. Chez les patients qui présentent des calculs biliaires avant même le début du traitement, on devra soupeser les bienfaits escomptés d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE en fonction des risques associés à la présence de calculs. Lorsque les calculs sont asymptomatiques, le traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE pourra se poursuivre, à condition de réévaluer fréquemment les avantages en regard des risques. Si les calculs biliaires causent des symptômes, il convient alors de les traiter.

Au cours d'un emploi prolongé, il importe d'effectuer des dosages de la T4 totale ou libre, ou des deux, à l'instauration du traitement et régulièrement par la suite (voir la section Endocrinien/métabolisme, Fonction thyroïdienne).

Rénal

• Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse, la demi-vie du médicament peut être prolongée, ce qui nécessite une adaptation de la posologie d'entretien.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Les bienfaits thérapeutiques obtenus par la diminution du taux d’hormone de croissance (GH) et la normalisation du taux de facteur de croissance insulinoïde 1 (IGF-1) chez les patientes atteintes d’acromégalie pourraient permettre de rétablir la fertilité. La survenue d’une grossesse chez les patientes acromégales pouvant accroître le risque de diabète gestationnel, d’hypertension et d’exacerbation des affections cardiaques sous-jacentes, on doit aviser les femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par l’octréotide.

Selon des études réalisées chez l’animal (rats et lapins), le traitement par l’Acétate d’Octréotide Injectable à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour n’a pas eu d’effets défavorables sur la reproduction (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Risque de tératogénicité

Des études réalisées chez l’animal n’ont mis en évidence aucun signe direct de propriétés tératogènes à la suite d’un traitement par l’Acétate d’Octréotide Injectable (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude comparative adéquate n’a été réalisée auprès de femmes enceintes. Les données recueillies dans le cadre de la pharmacovigilance ne portent que sur un nombre restreint de grossesses chez des patientes recevant un traitement par l’octréotide.

7.1.2 Allaitement

Il n'a pas encore été établi si l’octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études réalisées chez l’animal ont démontré que l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Les patientes qui reçoivent un traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE ne devraient pas allaiter.

7.1.3 Enfants

Les données sur l'utilisation de l’Acétate d’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée chez les enfants sont restreintes.

Jusqu’à présent, Octréotide Injectable a surtout été employé chez des patients atteints d’hyperinsulinisme congénital (nésidioblastose). Le plus jeune patient à recevoir le médicament était âgé de 1 mois. Aux doses de 1 à 40 mcg/kg de poids corporel/jour, la majorité des effets secondaires observés étaient de nature gastro-intestinale : stéatorrhée, diarrhée, vomissements et distension abdominale. Des retards de croissance ont été notés chez plusieurs patients ayant reçu l’Octréotide Injectable pendant plus de 1 an; les retards ont été rattrapés lors de l’interruption du traitement par l’Octréotide Injectable. Par suite de l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 100 mcg d’Octréotide Injectable, un bambin de 16 mois porteur d’une fistule entéro-cutanée a soudainement présenté des douleurs abdominales et un drainage nasogastrique accru; il est décédé 8 heures plus tard.

7.1.4 Personnes âgées

Dans les études cliniques sur l’Acétate d’Octréotide Injectable, le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus n’était pas suffisant pour qu’il soit possible de déterminer si cette population de patients présente une réponse différente de celle des sujets plus jeunes. L’expérience clinique n’a pas non plus permis de dégager de différences quant à la réponse au traitement entre les patients âgés et les sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans la sélection de la dose pour un patient âgé, c’est-à-dire commencer habituellement par une dose faible, pour tenir compte de la fréquence plus élevée de diminution du fonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque, ainsi que de maladies ou de traitement médicamenteux concomitants dans cette population.

8. EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent signalés à la suite de l'administration d’Octréotide Injectable comprennent des troubles gastro-intestinaux, nerveux, hépatobiliaires, ainsi que des troubles du métabolisme et de la nutrition.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

OCTRÉOTIDE ACÉTATE Solution injectable ou pour perfusion dans les GEP et l'acromégalie

Tableau 1 Effets indésirables observés chez 196 patients ayant une ou plusieurs tumeurs endocrines GEP et chez 114 patients acromégales au cours du traitement par l’Octréotide Injectable

Les réactions locales au point d’injection après l’administration sous-cutanée de l’Octréotide Injectable comprennent de la douleur et des sensations de picotement, de fourmillement ou de brûlure accompagnées de rougeur et de tuméfaction. Ces réactions durent rarement plus de quinze minutes. Pour diminuer l’inconfort local, il faut utiliser la solution à la température ambiante et l'injecter lentement.

Lors des essais cliniques, les patients acromégales traités au moyen de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée ont présenté une incidence plus élevée de diarrhée, de douleur ou d’inconfort abdominal, de nausées et de selles molles que les patients traités à l'aide de ce médicament dans d'autres indications. Cette situation est probablement due au fait que les patients à qui l'on a administré l’Octréotide Injectable pour traiter le syndrome carcinoïde, un VIPome ou d'autres tumeurs gastro-entéro-pancréatiques souffraient déjà de ces symptômes au moment de l'instauration du traitement et qu'ils ne les ont déclarés comme réactions indésirables que si leur fréquence ou leur gravité ont augmenté durant le traitement par l’Octréotide Injectable

Le pourcentage d'effets indésirables observés au cours du traitement par l’Octréotide Injectable dans le cadre de l'essai B301 est présenté en comparaison de celui observé avec le placebo. Cette comparaison témoigne plus exactement de la différence entre le taux d'effets indésirables provoqués par l’Octréotide Injectable et le taux d'effets indésirables imputés au placebo.

Tableau 2 Pourcentage de patients présentant des effets indésirables selon le traitement et par système. Essais B301, B302 et B303 menés aux États-Unis Effets indésirables survenus dans ≥ 3 % des cas

Les effets secondaires gastro-intestinaux comprennent l'anorexie, les nausées, les vomissements, les douleurs et les crampes abdominales, les ballonnements abdominaux, la flatulence, les selles molles, la diarrhée et la stéatorrhée. Bien que le dosage des lipides dans les matières fécales ait indiqué une augmentation de ces derniers, il n'existe pas de preuve jusqu'à maintenant qu'un traitement prolongé au moyen de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée puisse entraîner une carence nutritive imputable à la malabsorption. Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent évoquer une obstruction intestinale aiguë accompagnée de distension abdominale progressive, de douleurs épigastriques intenses, de sensibilité et de défense musculaire au niveau de l'abdomen. Il est possible de diminuer l'incidence des effets secondaires gastro-intestinaux en évitant de manger au moment de l'administration de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée, c'est-à-dire en effectuant les injections entre les repas ou au coucher.

OCTRÉOTIDE ACÉTATE Solution injectable ou pour perfusion dans la prévention des complications des chirurgies pancréatiques

Des réactions locales au point d'injection ont été les effets secondaires le plus souvent signalés par les 247 patients ayant subi une chirurgie pancréatique et ayant été traités à l’aide de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée pendant 7 jours consécutifs à compter du jour même de l’intervention (la première dose ayant été administrée au moins une heure avant la laparotomie). Chez 0,4% des patients, on a observé l’un des effets secondaires suivants : prurit, exanthème, vomissements, boue biliaire et fièvre; 0,8 % des patients ont par ailleurs présenté des bouffées vasomotrices ou des éruptions cutanées.

OCTRÉOTIDE ACÉTATE Solution injectable ou pour perfusion dans les hémorragies par rupture de varices gastro-œsophagiennes

Une augmentation de la glycémie a été observée chez 23 des 98 patients cirrhotiques ayant reçu l’Octréotide Injectable en perfusion i.v. à raison de 25 mcg/h pendant 5 jours, pour le traitement d’urgence d’hémorragies par rupture de varices œsophagiennes. Cinq pour cent des patients ont présenté une diarrhée.

Description de certains effets indésirables

Systèmes hépatique et biliaire

Il a été démontré que l’Acétate d’Octréotide Injectable et d’autres analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion de bile, ce qui peut amener des anomalies de la vésicule biliaire ou la constitution de boue biliaire. L’emploi prolongé de OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée peut entraîner la formation de calculs biliaires (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une pancréatite peut s’installer chez les patients qui, suivant un traitement au long cours par OCTRÉOTIDE INJECTABLE, présentent une lithiase biliaire.

Des cas isolés de dysfonctionnement hépatique associés à l'administration de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée ont été signalés. Il s'agissait des dérèglements suivants :

• hépatite aiguë sans stase biliaire et normalisation des taux de transaminases à l'arrêt du traitement au moyen e l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée;
• apparition lente d'une hyperbilirubinémie accompagnée d'une élévation des phosphatases alcalines, des gamma-glutamyltransférases et, à un moindre degré, des transaminases.

Système endocrinien

En raison de ses effets inhibiteurs sur la libération d’hormone de croissance, de glucagon et d'insuline, OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée peut altérer la régulation glucosique. De même, OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut nuire à la tolérance postprandiale au glucose, et, dans certains cas, son administration prolongée peut entraîner un état d'hyperglycémie persistant. Des cas d’hypoglycémie ont également été observés.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite aiguë ont été signalés. Cet effet secondaire se manifeste en général au cours des premières heures ou des premiers jours suivant l’instauration du traitement au moyen d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE par voie sous-cutanée et se résorbe dès que cesse la prise du médicament.

Réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité ont été signalées; dans la plupart des cas, les réactions d’hypersensibilité et allergiques touchent la peau et rarement la bouche et les voies respiratoires.

Des cas isolés de réactions anaphylactiques ont été signalés. L’administration de l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée et, dans une moindre mesure, par perfusion intraveineuse risque de provoquer une réaction d’hypersensibilité dont l’intensité peut varier d’un prurit généralisé à un collapsus cardiovasculaire ou à un bronchospasme. Un décès est survenu par suite de telles réactions.

Troubles cardiaques

Des cas de bradycardie ont été signalés (fréquence : courants). Le médecin doit entrevoir le risque de bradycardie chez les patients dont la fréquence cardiaque est relativement lente avant le traitement ou dont le système cardiovasculaire est déjà affaibli, par exemple chez les patients cirrhotiques présentant des varices gastro-œsophagiennes hémorragiques. On a également observé des cas de tachycardie (fréquence : rares).

Autres

La chute des cheveux, quoique rare, a également été observée chez des patients recevant l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée.

Rares ont été les cas de déshydratation.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Autres effets indésirables (indépendamment du lien) dont la fréquence est égale ou supérieure à 1 %, mais inférieure à 2 %, signalés au cours des principaux essais portant sur l’acromégalie (toutes doses confondues) :

Ensemble de l’organisme : œdème périphérique, syncope

Système cardiovasculaire : hypertension aggravée

Systèmes nerveux central et périphérique : crampes, vertiges, névralgie, crampes dans les jambes, neuropathie, hyperkinésie

Système endocrinien : surproduction d’hormone de croissance, hypothyroïdie, goitre

Appareil digestif : gastrite, hémorroïdes, gastroentérite, hémorragie rectale, hernie, éructations, troubles digestifs, stomatite ulcéreuse

Ouïe et vestibule : surdité, écoulement auriculaire

Rythme cardiaque : tachycardie

Systèmes hépatique et biliaire : hépatite, stéatose

Métabolisme et nutrition : gain pondéral, hypoglycémie

Appareil locomoteur : arthrose, chirurgie, fracture, ostéonécrose

Plaquettes, saignements et coagulation : épistasie

Troubles psychiatriques : amnésie, troubles du sommeil

Globules rouges : anémie hypochromatique

Troubles de la reproduction : chez la femme : douleurs aux seins, pertes intermenstruelles, lactation non puerpérale ; chez l’homme : troubles prostatiques

Mécanisme de résistance : moniliase, otite moyenne, pharyngite, amygdalite, herpès simplex, zona

Appareil respiratoire : dyspnée, pneumonie

Peau et appendices : troubles cutanés, peau sèche, acné, troubles de l’ongle

Appareil urinaire : infection urinaire, cystite, dysurie, fréquence de la miction

Appareil vasculaire (extracardiaque) : phlébite, accident vasculaire cérébral, varices

L’administration d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut donner lieu à des réactions locales habituellement légères et de courte durée au point d’injection. Il peut s’agir de douleur et, plus rarement, d’œdème et d’éruptions cutanées.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables signalés de façon spontanée sont présentés ci-après. Ces effets ayant été signalés volontairement au sein d’une population dont la taille n’a pas été déterminée de façon précise, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence de manière sûre ni d’établir clairement un lien de causalité entre ces derniers et l’exposition à l’Octréotide Injectable.

* La plupart des cas de thrombocytopénie sont survenus chez des patients atteints de cirrhose du foie qui recevaient l’Octréotide Injectable (par perfusion intraveineuse). Cet effet a été réversible.

9. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Un grand nombre de patients atteints du syndrome carcinoïde ou ayant un VIPome qui reçoivent l’Octréotide Injectable par voie sous-cutanée ont déjà été traités, ou sont traités, par plusieurs autres médicaments visant

à maîtriser leurs symptômes ou à freiner l'évolution de la maladie, en général sans qu'une interaction médicamenteuse grave ne survienne. On compte parmi ces médicaments des agents chimiothérapeutiques, des antagonistes des récepteurs H2, des antispasmodiques gastro-intestinaux, des médicaments modifiant la glycémie, des suppléments hydroélectrolytiques ou nutritifs, des diurétiques antihypertensifs et des antidiarrhéiques.

Lorsque les symptômes sont graves et qu'on ajoute OCTRÉOTIDE INJECTABLE soit aux autres traitements utilisés pour régulariser la glycémie, tels que les sulfamides hypoglycémiants, l'insuline ou le diazoxide, soit aux bêtabloquants, aux bloqueurs des canaux calciques ou aux médicaments servant à rétablir l'équilibre hydroélectrolytique, les patients doivent être étroitement surveillés. Il faut modifier les autres traitements en fonction de la disparition des symptômes. Des données récentes permettent de croire que les déséquilibres hydroélectrolytiques ou les modifications de la glycémie sont secondaires à la correction d'anomalies préexistantes et ne découlent pas de l'action métabolique directe de l’Octréotide Injectable. L'instauration d'un traitement par OCTRÉOTIDE INJECTABLE chez les diabétiques peut nécessiter un ajustement de la posologie des médicaments qui modifient le métabolisme du glucose, tels que l'insuline.

9.4 Interactions médicament-médicament

L’Octréotide Injectable a également été associé à des altérations de l'absorption des nutriments. Par conséquent, son action sur l'absorption de tout médicament administré par voie orale devrait faire l'objet d'un examen attentif. Un seul cas de rejet de greffe (rein/pancréas entier) chez un patient recevant un traitement immunosuppressif par la cyclosporine a été signalé. L’Octréotide Injectable, administré pour diminuer les sécrétions exocrines et permettre la fermeture d'une fistule, a entraîné une diminution des concentrations sanguines de cyclosporine qui a peut-être favorisé l'épisode de rejet. Il a également été observé que l’Octréotide Injectable retardait l'absorption intestinale de la cyclosporine ou de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine accroît la biodisponibilité de la bromocriptine.

Selon certaines données, les analogues de la somatostatine peuvent réduire la clairance métabolique de médicaments que l’on sait métabolisés par les enzymes du cytochrome P450; on croit que ce phénomène pourrait être attribuable à l’inhibition de la sécrétion d’hormone de croissance. Comme ce risque ne peut être écarté, il faut user de prudence lors de l’administration concomitante d’octréotide et d’autres médicaments dotés d’un faible index thérapeutique qui sont principalement métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4, tels que la cyclosporine.

Emploi concomitant avec des analogues radioactifs de la somatostatine

La somatostatine et ses analogues, tels que l'octréotide, se lient de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l'efficacité des analogues radioactifs de la somatostatine.

L’administration d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE doit être interrompue pendant 24 heures avant d’administration de lutétium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide (LUTATHERA^MD), un produit radiopharmaceutique se liant aux récepteurs de la somatostatine.

Après l’administration de lutétium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, le traitement par d’OCTRÉOTIDE INJECTABLE peut être repris dans les 4 à 24 heures et doit être interrompu à nouveau 4 semaines avant la prochaine administration de lutétium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n'a été observée, y compris lors des dosages d'amines et de peptides.

10. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Généralités

L’acétate d’octréotide est un octapeptide synthétique analogue de la somatostatine naturelle. Il exerce des effets similaires à ceux de la somatostatine, mais sa durée d'action est plus longue. Ce médicament freine l'augmentation anormale de la sécrétion d'hormone de croissance (GH) et de la sécrétion de peptides et de sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro- pancréatique (GEP).

Chez des sujets en bonne santé, l'acétate d’octréotide a démontré des effets inhibiteurs sur :

• la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par la perfusion d'arginine, l'effort et l'hypoglycémie provoquée par l'insuline;
• la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, ainsi que la libération d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine; et

• la sécrétion de thyrotropine (TSH) stimulée par la thyréolibérine (TRH). On n’a pas encore élucidé le mode d’action exact de l’Acétate d’Octréotide Injectable sur l’hypertension portale. On croit que l’Acétate d’Octréotide Injectable réduit le débit sanguin splanchnique, principalement en inhibant la sécrétion de l’hormone gastro-intestinale vasoactive et en exerçant un effet vasomoteur direct sur les vaisseaux splanchniques, ce qui lui permet de réduire le débit sanguin portal. À l’aide de veines saphènes humaines, on a démontré que la vasoconstriction s’exerce par l’intermédiaire des récepteurs de la somatostatine de type 2.

  10.2 Pharmacodynamie

  Les effets pharmacologiques de l’acétate d’octréotide chez l'être humain comprennent l'inhibition de la sécrétion stimulée de la GH et de la thyrotropine, de la libération d'insuline et de glucagon et de la sécrétion de l'hormone intestinale, ainsi que la diminution de l’hypertension portale. Ce spectre d'activité ressemble à celui qui est obtenu à la suite de l'administration de somatostatine chez l'être humain.

  Les effets de la somatostatine s’exercent par l’intermédiaire de récepteurs. Cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine ont été identifiés. L’octréotide manifeste une forte affinité pour les récepteurs de type 2, une affinité modérée pour les récepteurs de type 3 et 5, et une très faible affinité pour les récepteurs de type 1 et 4.

  10.3 Pharmacocinétique

  OCTRÉOTIDE ACÉTATE Solution injectable ou pour perfusion

  Chez l'être humain, l’acétate d’octréotide administré en injection sous-cutanée est rapidement et complètement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales atteintes après l'administration sous-cutanée sont environ la moitié de ce qu'elles sont à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose identique d’Acétate d’Octréotide Injectable. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 %. La fixation de l'agent aux érythrocytes est négligeable. Après l'administration intraveineuse, le médicament a 2 demi-vies d'élimination, l'une courte (10 minutes environ) et l'autre plus longue (1,5 heure environ). Après l'administration sous-cutanée d'octréotide sous forme d’acétate à des sujets en bonne santé, la demi-vie d'élimination terminale était de 1,5 heure environ, le volume de distribution se situait à 6 L et la clairance corporelle totale était de 160 mL/min environ. La biodisponibilité absolue de l’acétate d’octréotide mesurée après l'administration sous-cutanée était variable; elle était de 100 % environ à des doses de 100 mcg et de 130 % environ à des doses de 50 mcg et de 200 mcg. L'administration sous-cutanée de doses répétées n'entraîne pas d'accumulation significative du médicament dans les tissus.

• ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

OCTRÉOTIDE INJECTABLE Solution injectable ou pour perfusion

OCTRÉOTIDE INJECTABLE à dosage unique : Pour une conservation prolongée, garder les fioles à dosage unique à l’abri de la lumière et du gel, entre 2 ºC et 8 ºC.

Dans les cas d’une utilisation quotidienne, les fioles à dose unique peuvent être conservées à la température ambiante pendant une période allant jusqu’à 2 semaines, mais elles doivent demeurer à l’abri de la lumière. Les fioles à dose unique ne doivent être ouvertes qu’au moment de l’administration. Jeter toute portion inutilisée.

Gardez ce produit dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

OCTRÉOTIDE INJECTABLE à doses multiples : Pour une conservation prolongée, garder les fioles à doses multiples à l’abri de la lumière et du gel, entre 2 ºC et 8 ºC.

Dans les cas d’une utilisation quotidienne, les fioles à doses multiples peuvent être conservées à la température ambiante pendant une période allant jusqu’à 2 semaines, mais elles doivent demeurer à l’abri de la lumière. Une fois ouvertes, les fioles à doses multiples doivent être utilisées dans les 15 jours si elles sont conservées au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).

Gardez ce produit dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

1. 12. INTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

1. 13. INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre: acétate d’octréotide

Nom chimique: D-phénylalanyl-L-hémicystyl-L-phénylalanyl-D- tryptophyl-L-lysyl-L-thréonyl-L-hémiscystyl-L-thréoninol, disulfure (2→7) cyclique, acétate

Formule moléculaire et masse moléculaires: C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂, x CH₃COOH,

1019,3 g/mol x 60,05

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques: L’acétate d’octréotide est un octapeptide cyclique, analogue du somatostatin. L’acétate d’octréotide se présente sous forme de poudre blanche à blanc cassé amorphe lyophilisée, qui fond avec décomposition; il est hygroscopique.

Les valeurs du pka (I) et pka (II) dans l’eau sont respectivement 7,00 et 10,15. À 25°C, la solubilité de l’acétate d’octréotide est > 10 mg/mL dans l’eau, > 10 mg/mL dans l’acide acétique glacial et > 10 mg/mL dans le méthanol.

14. ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

En raison de l'expérience du marché, les données d'essais cliniques pour l'acetate octrétide injectable ne sont pas fournies.

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité générale

Les animaux ont reçu des injections intraveineuses uniques d’Acétate d’Octréotide Injectable. Ils ont été observés jusqu'à leur mort ou pendant les 7 jours qui ont suivi l'administration du médicament.

L’acétate d’octréotide n'a entraîné aucun effet inhabituel. Les symptômes suivants se sont manifestés immédiatement après l'administration : engourdissement, difficultés respiratoires ou ralentissement de la respiration, sauts, roulements par terre et crampes à l'étirement. Les animaux qui sont morts ont péri en moins d'une heure. On n'a pas observé de symptômes chez les survivants après 2 jours.

Toxicité subchronique et chronique

Autres études de toxicité

Cancérogénicité

Les résultats des études d’oncogénicité menées chez le rat et la souris n’indiquent aucun effet carcinogène direct produit par l’acétate d’octréotide;

il n’existe aucune entrave à son utilisation chez l’être humain.

Génotoxicité

La mutagénicité a été testée in vitro sur Salmonella typhimurium TA1535, TA1537, TA1538, TA98 et TA100 en présence ou non d'homogénat S9 de foie de rat (test d’Ames). Aucun effet mutagène n'a été observé.

La mutagénicité a également fait l'objet de tests du micronoyau in vivo sur des souris adultes CD (Charles River). L’acétate d’octréotide a été administré par voie intraveineuse 2 fois en 24 heures. Les doses à chaque traitement étaient de 5, de 16 ou de 50 mg/kg. Les témoins n'ont reçu que le diluant. Les micronoyaux ont été évalués dans des préparations de moelle osseuse effectuées 48 ou 72 heures après la première administration. Ces tests n'ont pas démontré que l’acétate d’octréotide possédait un effet mutagène.

Un deuxième test in vivo sur la mutagénicité de l'agent visait à évaluer toute altération de l'ADN d'une cellule embryonnaire à l'aide de la technique de synthèse d'ADN non programmée (UDS). Les souris CD mâles ont reçu une seule dose d’acétate d’octréotide de 25 ou 50 mg/kg par injection intraveineuse. Une heure après l'administration du médicament, on a injecté de la thymidine radioactive par voie intratesticulaire aux souris. Le sperme a été prélevé au niveau de la queue de l'épididyme à différents intervalles. Les spermatozoïdes ont été comptés et la radioactivité a été évaluée par un compteur à scintillation. Ce test n'a pas révélé que l’acétate d’octréotide exerçait un effet mutagène sur les cellules germinales de l'ADN.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Des rates et des lapines ont été traitées par des injections intraveineuses d’acétate d’octréotide injectable (acétate d’octréotide) de 0,01, 0,1 ou 1 mg/kg/jour du 6e au 15e jour ou du 6e au 18e jour après l'accouplement. Les mères et les fœtus ont été sacrifiés au terme de la période de gestation et ont fait l'objet d'examens. Chez les rates et les lapines, la dose de 0,01 mg/kg/jour a été bien tolérée, mais les doses moyennes et élevées ont entraîné une légère baisse de la croissance pondérale en fonction de la dose. Aucun effet néfaste sur la reproduction ni sur le poids des fœtus ou du placenta n'a été observé. Les données morphologiques recueillies chez les fœtus des 2 espèces animales ne laissent pas soupçonner d'activité tératogène.

Une étude portant sur les périodes périnatale et postnatale chez les rats traités par voie sous- cutanée par des doses de 0,02, de 0,1 ou de 1 mg/kg/jour, à partir du 15e jour après l'accouplement jusqu'à l'autopsie pratiquée le 21e jour du postpartum, a montré que l’acétate d’octréotide était bien toléré par les femelles de la génération F0 dans tous les groupes de traitement, bien que le gain de poids corporel ait été légèrement inférieur au cours de la période gravide chez les animaux recevant des doses plus élevées. La réduction de la croissance observée chez les ratons nouveau-nés est, vraisemblablement, une conséquence directe de l'action pharmacologique principale du médicament, c'est-à-dire de l'inhibition de l'hormone de croissance.

Une étude sur la fécondité et la reproduction chez des rates traitées par voie sous-cutanée, une fois par jour, à raison de 0,02, de 0,1 ou de 1 mg/kg/jour, a montré que l’acétate d’octréotide était bien toléré par les mères de la génération F₀ dans le groupe recevant les doses les plus faibles et les doses moyennes. Dans le groupe traité par des doses élevées, le gain pondéral était légèrement plus faible au cours des 2 semaines précédant l'accouplement et une perte de poils au point d'injection a été observée. La reproduction a été normale à toutes les doses. Le développement prénatal et postnatal des descendants F₁ n'a pas été altéré, à l'exception d'un certain retard de croissance. Les fonctions de reproduction des animaux F₁ ainsi que le développement des descendants F₂ ont également été normaux.

Des études réalisées chez l’animal n’ont pas fait ressortir d’effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal, à l’exception d’un certain retard transitoire de la croissance physiologique.

17. MONOGRAPHIES DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1- ^PrSANDOSTATIN, 50 mcg / mL, 100 mcg / mL, 200 mcg / mL, numéro de contrôle de la présentation 247160 Monographie de Produit, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., April 19, 2021
2. 2- ^PrOCTREOTIDE ACETATE OMEGA 50 mcg / mL, 100 mcg / mL, 200 mcg / mL, Numéro de contrôle de la présentation : 252366 Monographie de produit Laboratoire Omega Limitée Canada, Janvier, 2022