Monographie de produit - Pavblu

1 INDICATIONS

Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité entre PAVBLU et le médicament biologique de référence EYLEA^®.

PAVBLU est indiqué dans le traitement :

de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA);
de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR);
de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR);
de l’œdème maculaire diabétique (OMD);
de la néovascularisation choroïdienne (NVC) myopique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Selon les données présentées à Santé Canada aux fins d’évaluation, l’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept n’ont pas été établies chez les enfants. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Les essais cliniques sur l’aflibercept comprennent des participants de 65 ans et plus. Au cours de ces essais, le vieillissement n’a pas produit de modifications cliniquement significatives de l’efficacité ni de l’innocuité.

2 CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la préparation ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section 6, FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
Infection oculaire ou péri-oculaire
Inflammation intraoculaire active

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

POUR INJECTION INTRAVITRÉENNE SEULEMENT
La seringue préremplie ou le flacon de PAVBLU est à usage unique.
Le contenu ne doit pas être divisé ni recomposé. Le risque de contamination et d’infection peut être accru si l’on utilise une seringue préremplie ou un flacon pour plus d’une injection.
PAVBLU ne doit être administré que par un médecin qualifié expérimenté dans l’administration d’injections intravitréennes.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Traitement de la forme humide de la DMLA

La dose recommandée de PAVBLU est de 2 mg (0,05 mL ou 50 microlitres) administrés par injection intravitréenne une fois par mois (toutes les 4 semaines) pendant les 3 premiers mois, puis de 2 mg (0,05 mL) par injection intravitréenne tous les 2 mois (toutes les 8 semaines).

Selon l’évaluation par l’ophtalmologue traitant des paramètres visuels et anatomiques, on peut maintenir à 2 mois l’intervalle entre les injections ou l’allonger graduellement de 2 semaines à la fois si les paramètres visuels demeurent stables, si la tomographie par cohérence optique ne détecte aucun exsudat et si l’on ne perçoit pas d’hémorragie. Si les paramètres visuels et/ou anatomiques montrent une détérioration, l’intervalle entre les doses doit être réduit à 2 mois (voir la section 14.4, Essais cliniques – Médicament biologique de référence).

L’intervalle maximal entre les injections ne doit pas dépasser 12 semaines pendant la première année de traitement, et 16 semaines par la suite. Il faut évaluer les patients régulièrement. Les consultations de suivi peuvent être plus fréquentes que les visites au cours desquelles on administre les injections.

Au cours des essais cliniques sur la DMLA, il a été montré que l’aflibercept n’était pas inférieur au ranibizumab quand il était administré toutes les 4 ou 8 semaines. Toutefois, l’aflibercept n’a pas été plus efficace lorsqu’il était administré toutes les 4 semaines plutôt que toutes les 8 semaines (voir la section 14.4, Essais cliniques – Médicament biologique de référence). À la discrétion de l’ophtalmologue traitant et selon les paramètres visuels et anatomiques, on peut envisager d’administrer le médicament une fois par mois (toutes les 4 semaines) après les 3 premiers mois (12 semaines) chez certains patients.

Traitement de l’OVCR et de l’OBVR

La dose recommandée de PAVBLU est de 2 mg (0,05 mL ou 50 microlitres) administrés par injection intravitréenne une fois par mois (toutes les 4 semaines). L’intervalle entre deux doses ne doit pas être de moins d’un mois. On peut, selon les paramètres visuels et anatomiques, espacer les doses de 3 mois (12 semaines) au maximum. On recommande aux prescripteurs d’évaluer périodiquement (une fois par mois ou tous les 2 mois) s’il est nécessaire de poursuivre le traitement.

Une dose mensuelle de 2 mg d’aflibercept n’a pas été administrée souvent pendant plus de 6 mois contre l’OVCR et l’OBVR au cours des essais cliniques. Après 24 semaines, selon les paramètres visuels et anatomiques, il était possible d’espacer les doses de plus de 4 semaines au cours des essais cliniques sur l’OVCR et de les espacer de 8 semaines au cours de l’essai clinique sur l’OBVR (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES).

Traitement de l’OMD

La dose recommandée de PAVBLU (aflibercept) est de 2 mg (équivalant à 50 microlitres de solution injectable) administrés par injection intravitréenne une fois par mois (toutes les 4 semaines) pendant les 5 premiers mois et tous les 2 mois (toutes les 8 semaines) par la suite.

Selon l’évaluation par l’ophtalmologue traitant des paramètres visuels et anatomiques, on peut maintenir à tous les 2 mois l’intervalle entre les injections ou l’allonger graduellement d’un maximum de 2 semaines à la fois si les paramètres visuels et/ou anatomiques demeurent stables. Les données sur les intervalles de plus de 4 mois (16 semaines) entre les injections sont limitées.

En cas de détérioration des paramètres visuels et/ou anatomiques, il faut réduire en conséquence l’intervalle entre les injections. Les intervalles de moins de 4 semaines entre les injections n’ont pas été étudiés.

Il faut évaluer les patients régulièrement. La fréquence des visites de suivi doit être déterminée par le médecin traitant, et celles-ci peuvent être plus fréquentes que les visites au cours desquelles on administre les injections.

Au cours des essais cliniques sur l’OMD, l’efficacité de l’administration de 2 mg d’aflibercept jusqu’à une fois par mois a été comparable à celle de l’administration de 2 mg d’aflibercept tous les 2 mois (voir la section 14.4, Essais cliniques – Médicament biologique de référence). À la discrétion de l’ophtalmologue traitant et selon les paramètres visuels et anatomiques, on peut envisager d’administrer le médicament une fois par mois (toutes les 4 semaines) après les 5 premiers mois (20 semaines) chez certains patients (voir la section 8.2, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).

Traitement de la NVC myopique

La dose recommandée de PAVBLU est d’une seule injection intravitréenne de 2 mg (équivalant à 50 microlitres de solution injectable).

Il ne faut administrer des doses supplémentaires que si les paramètres visuels et anatomiques indiquent que la maladie persiste. L’intervalle entre deux doses ne doit pas être de moins d’un mois (4 semaines). Les récurrences sont traitées comme une nouvelle manifestation de la maladie.

Populations particulières

Insuffisance rénale et/ou hépatique : Aucune étude particulière sur l’aflibercept n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’y a pas de considérations posologiques particulières chez les personnes âgées.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept n’ont pas été étudiées chez les enfants. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

4.4 Administration

Les injections intravitréennes doivent être effectuées par un médecin qualifié qui est expérimenté dans l’administration de telles injections, conformément aux normes médicales, et dans des conditions d’asepsie strictes comprenant la désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles et l’utilisation d’un champ opératoire et d’un spéculum à paupières (ou équivalent) stériles. Il faut désinfecter la peau péri-oculaire, la paupière et la surface oculaire. Avant l’injection, il faut assurer une anesthésie adéquate et appliquer un microbicide topique à large spectre.

Examiner la solution injectable avant de l’administrer. La solution est limpide ou opalescente et incolore ou jaunâtre. Ne pas utiliser la seringue préremplie ou le flacon si la solution contient des particules, est trouble ou a changé de couleur. Ne pas utiliser si un élément de la seringue préremplie est endommagé ou s’est détaché, ou si le capuchon de la seringue s’est détaché de l’embout Luer Lock.

Pour l’injection intravitréenne, on doit utiliser une aiguille de calibre 30 de 13 mm (un demi-pouce; l’aiguille n’est pas fournie).

Immédiatement après l’injection intravitréenne, on doit s’assurer qu’il n’y a pas d’augmentation de la pression intraoculaire. La surveillance appropriée consiste par exemple à vérifier la perfusion de la tête du nerf optique ou à mesurer la pression par tonométrie. On doit disposer de matériel stérile pour pouvoir effectuer une paracentèse au besoin.

Il faut dire au patient de signaler sans tarder tout symptôme évoquant une endophtalmie, un décollement rétinien, une déchirure rétinienne, une cataracte ou une augmentation de la pression intraoculaire (p. ex., douleur oculaire, rougeur de l’œil, photophobie, vision trouble ou perte de vision) survenant après l’injection intravitréenne.

LA SERINGUE PRÉREMPLIE OU LE FLACON EST À USAGE UNIQUE. CHAQUE SERINGUE PRÉREMPLIE OU FLACON DOIT SERVIR SEULEMENT À L’ADMINISTRATION DANS UN ŒIL D’UNE DOSE DE PAVBLU DE 50 microlitres (2 mg).

La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée d’aflibercept de 2 mg (équivalant à 50 microlitres de solution injectable). La quantité excédentaire doit être expulsée avant l’injection (voir la section 12, INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

Pour éliminer toutes les bulles d’air et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le piston de façon à aligner le bord de l’extrémité en dôme du piston (et non pas l’extrémité en dôme du piston) avec la ligne de dosage noire sur la seringue (qui correspond à 50 microlitres, c.-à-d. 2 mg d’aflibercept) (voir les sections 5, SURDOSAGE et 12, INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

APRÈS L’INJECTION, IL FAUT JETER TOUTE SOLUTION RESTANTE.

L’emballage-coque ou le flacon de PAVBLU peut être laissé à température ambiante (30 °C) pendant une période unique allant jusqu’à 3 jours avant l’emploi. Une fois l’emballage-coque ou le flacon ouvert, on doit assurer des conditions d’asepsie.

Pour préparer PAVBLU en vue de l’injection intravitréenne, procéder comme suit :

Seringue préremplie

Capuchon de la seringue

Embout Luer Lock

Ligne de dosage de

0,05 mL

Piston

Ailettes

Tige du piston

Procéder de façon aseptique pour exécuter les étapes suivantes :

1. PRÉPARER

Pour administrer PAVBLU, ouvrir la boîte et en retirer l’emballage-coque stérilisé. Ouvrir soigneusement l’emballage-coque afin que son contenu demeure stérile. Laisser la seringue dans son plateau stérile jusqu’à ce qu’il soit temps de procéder à l’assemblage.

2. SORTIR LA SERINGUE

En procédant de façon aseptique, retirer la seringue de l’emballage-coque stérilisé.

3. DÉVISSER LE CAPUCHON DE LA SERINGUE

Pour retirer le capuchon de la seringue, tenir la seringue d’une main et saisir le capuchon avec le pouce et l’index de l’autre main. Remarque : Retirer le capuchon de la seringue en le dévissant (et non d’un coup sec) puis le mettre dans un contenant pour objets pointus ou tranchants.

DÉVISSER

4. FIXER L’AIGUILLE

En procédant de façon aseptique, bien visser l’aiguille de calibre 30 de 13 mm (un demi-pouce) à l’embout de la seringue Luer Lock.

Remarque : Au moment d’administrer PAVBLU, retirer le protecteur d’aiguille en plastique et le mettre dans un contenant pour objets pointus ou tranchants.

5. RETIRER LES BULLES D’AIR

En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, examiner la solution pour voir si des bulles sont présentes et, le cas échéant, tapoter doucement la seringue du doigt pour les faire remonter à la surface.

Aiguille de calibre 30 de 13 mm

TOC!

6. EXPULSER L’AIR ET RÉGLER LA DOSE

Pour éliminer toutes les bulles d’air et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le piston de façon à aligner le bord de l’extrémité en dôme du piston (et non pas l’extrémité en dôme du piston) avec la ligne de dosage noire sur la seringue (ce qui correspond à 50 microlitres, c.-à-d. à 2 mg d’aflibercept).

Remarque : Ce positionnement précis du piston est très important, car un mauvais positionnement du piston peut entraîner l’administration d’une dose supérieure ou inférieure à la dose approuvée.

Bulle d’air

Solution

Ligne de dosage

Bord de l’extrémité en dôme du

piston

Bord de l’extrémité en dôme du piston

Dôme du

piston

Aligner le bord de l’extrémité en dôme du piston avec le haut de la

ligne de dosage

7. Injecter en exerçant une pression constante sur le piston. Une fois que le piston a atteint le fond de la seringue, ne pas exercer de pression supplémentaire. Ne pas administrer de solution résiduelle observée dans la seringue.
8.
La seringue préremplie est à usage unique.
Après l’injection, il faut jeter toute solution restante, en conformité avec les règlements locaux.

Flacons

Procéder de façon aseptique pour exécuter les étapes suivantes :

1.
Se préparer pour une injection intravitréenne en rassemblant les éléments suivants :
- Aiguille à filtre stérile de 5 microns et de calibre 18 (non fournie)
- Seringue Luer Lock stérile de 1 mL graduée assez précisément pour mesurer une dose de 0,05 mL (non fournie)
- Aiguille stérile pour injection de calibre 30 de 13 mm (un demi-pouce; non fournie)
2. Retirer le capuchon en plastique.
3. Nettoyer le bouchon avec un tampon imbibé d’alcool.
4.
Visser une aiguille à filtre de 5 microns et de calibre 18 (non fournie) à l’embout d’une seringue stérile Luer Lock de 1 mL (non fournie).
Remarque : Au moment de prélever PAVBLU, retirer le protecteur d’aiguille en plastique et le mettre dans un contenant pour objets pointus ou tranchants.
5. Enfoncer l’aiguille à filtre au centre du bouchon du flacon jusqu’à ce qu’elle touche le fond du flacon.
6.
En procédant de façon aseptique, aspirer tout le contenu du flacon de PAVBLU dans la seringue. Incliner légèrement le flacon pour bien le vider. Pour éviter d’aspirer de l’air, s’assurer que le biseau de l’aiguille à filtre est immergé dans la solution. Pour ce faire, continuer d’incliner le flacon pendant l’aspiration de la solution dans la seringue.
Solution Biseau de
l’aiguille vers le bas
7. Tirer suffisamment sur le piston pour s’assurer de vider totalement l’aiguille à filtre. Après l’injection, il faut jeter toute solution restante.
8.
Retirer l’aiguille à filtre de la seringue et la jeter en prenant les précautions d’usage.
Remarque : Ne pas utiliser l’aiguille à filtre pour pratiquer l’injection intravitréenne.
Aiguille à
filtre
9.
En procédant de façon aseptique, visser solidement une aiguille pour injection de calibre 30 de 13 mm (un demi-pouce; non fournie) à l’embout de la seringue Luer Lock.
Remarque : Au moment d’administrer PAVBLU, retirer le protecteur d’aiguille en plastique et le mettre dans un contenant pour objets pointus ou tranchants.
10. En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, examiner la solution pour voir si des bulles sont présentes et, le cas échéant, tapoter doucement la seringue du doigt pour les faire remonter à la surface.
11.
Pour éliminer toutes les bulles d’air et expulser l’excédent de médicament, appuyer lentement sur le piston de façon à aligner le bord plat du piston avec la ligne qui correspond à 0,05 mL sur la seringue.
0,05 mL
Ligne de
dosage
Solution après l’expulsion des bulles d’air et de l’excédent
de médicament
Ligne de
dosage de
0,05 mL
Bord plat du piston Aiguille de calibre 30 de 13 mm

4.5 Dose oubliée

Si le patient manque un rendez-vous au cours duquel il devait recevoir une injection de PAVBLU, il faut fixer un nouveau rendez-vous le plus rapidement possible en vue de procéder à un examen et d’administrer une injection. Après l’administration d’une dose qui a été sautée, le calendrier des injections pour l’administration des doses suivantes doit être modifié.

5 SURDOSAGE

Des cas de surdosage accidentel ont été signalés au cours des études cliniques. Les effets indésirables les plus souvent associés au surdosage accidentel ont été l’augmentation de la pression intraoculaire et la douleur oculaire.

Lors de l’administration d’une dose excessive, le volume excédentaire de solution injecté peut faire augmenter la pression intraoculaire. Par conséquent, en cas de surdosage, il faut surveiller la pression intraoculaire et, à la discrétion du médecin traitant, mettre en route un traitement convenable (voir la section 12, INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau

1. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

PAVBLU est une solution aqueuse iso-osmotique stérile, limpide ou opalescente, incolore ou jaunâtre. Elle ne contient aucun agent de conservation. Ses ingrédients sont : eau pour injection, polysorbate 80, saccharose et α,α-tréhalose dihydraté.

Un millilitre de solution pour injection intravitréenne contient 40 mg d’aflibercept. Ce produit médicinal contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose et est donc essentiellement « sans sodium ».

Seringues préremplies

La boîte contient une seringue préremplie contenant un volume de remplissage nominal de 175 microlitres de solution pour injection intravitréenne.

Chaque seringue préremplie permet d’administrer une dose unique de 50 microlitres contenant 2 mg d’aflibercept.

Voie d’administration		Forme posologique /	Ingrédients non médicinaux
		concentration /
		composition
Injection intravitréenne	Solution / 2 mg / 0,05 mL		eau pour injection, polysorbate 80, saccharose et α,α-tréhalose dihydraté

Flacons

La boîte contient un flacon en verre de type 1 contenant un volume de remplissage nominal de 278 microlitres de solution pour injection intravitréenne et muni d’un bouchon en caoutchouc élastomère.

Le flacon permet d’administrer une dose unique de 50 microlitres contenant 2 mg d’aflibercept.

Description

PAVBLU est une protéine de fusion dirigée contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF), exprimée dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois. L’aflibercept est formé de 864 acides aminés. La glycoprotéine dimérique possède un poids moléculaire protéique de 97 kDa, et un poids moléculaire total d’environ 115 kDa incluant la glycolysation. La formulation de PAVBLU diffère de celle d’EYLEA^®en ce sens qu’elle ne contient pas d’agents tampons tels que le phosphate de sodium monobasique monohydraté ou le phosphate de sodium dibasique heptahydraté, et qu’elle ne contient pas non plus de chlorure de sodium. Elle diffère également par le fait que la formulation de PAVBLU contient du polysorbate 80, alors que la formulation d’EYLEA^®contient du polysorbate 20. La seringue préremplie PAVBLU ne contient pas d’huile de silicone.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’injection intravitréenne de PAVBLU et les examens de la vue connexes peuvent causer des troubles visuels temporaires. Le patient ne doit pas prendre le volant ni utiliser de machines avant d’avoir recouvré une fonction visuelle suffisante.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

L’aflibercept n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles immunitaires

Hypersensibilité

Comme c’est le cas de toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie. Les réactions d’hypersensibilité peuvent prendre la forme d’une éruption cutanée, de prurit, d’urticaire, de réactions

anaphylactiques/anaphylactoïdes graves ou d’une inflammation intraoculaire grave. Il faut demander aux patients de signaler tous les symptômes d’anaphylaxie, de réactions allergiques ou d’inflammation intraoculaire (p. ex., douleur, photophobie ou rougeur, qui doivent être évaluées comme des réactions d’hypersensibilité potentielles même si ce ne sont pas des symptômes spécifiques).

Immunogénicité

PAVBLU, comme toutes les protéines thérapeutiques, est associé à un risque d’immunogénicité (voir la section 14.3, Immunogénicité – Médicament biologique de référence).

Troubles oculaires

Endophtalmie, décollement rétinien et cataracte

Les injections intravitréennes, y compris les injections d’aflibercept, ont été associées à l’endophtalmie, au décollement rétinien, à la déchirure rétinienne, à la déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien, à la cataracte, y compris la cataracte traumatique, à l’hémorragie du vitré et à l’hyphéma (voir la section 8, EFFETS INDÉSIRABLES). On doit toujours assurer des conditions d’asepsie quand on administre PAVBLU (voir la section 4.4, Administration). Il faut demander aux patients de signaler sur-le-champ tout symptôme évoquant les symptômes ci-dessus et prendre au besoin les mesures adéquates.

Augmentation de la pression intraoculaire

On a observé des augmentations de la pression intraoculaire dans les 60 minutes suivant une injection intravitréenne, y compris l’injection d’aflibercept (voir la section 8, EFFETS INDÉSIRABLES). On a signalé des augmentations soutenues (présentes à au moins 2 consultations consécutives) de la pression intraoculaire de plus de 21 mm Hg chez 34 (1,9 %) des patients traités par l’aflibercept et 30 (5,0 %) de ceux traités par le ranibizumab au cours des essais cliniques sur la forme humide de la DMLA, chez 5 (2,3 %) des patients traités par l’aflibercept et 9 (6,3 %) de ceux recevant un traitement factice au cours des essais cliniques sur l’OVCR et chez 7 (7,7 %) des patients traités par l’aflibercept et 4 (4,3 %) de ceux traités au laser au cours de l’essai clinique sur l’OBVR. Au cours des essais cliniques de phase III sur l’OMD, des augmentations soutenues de la pression intraoculaire ont été signalées chez 3,6 % des patients (21 sur 578) ayant amorcé un traitement par l’aflibercept et 2,4 % des patients (7 sur 287) ayant amorcé un traitement au laser. Dans tous les cas, il faut donc surveiller et prendre en charge convenablement la pression intraoculaire et la perfusion de la tête du nerf optique.

On n’a pas évalué l’aflibercept chez les patients qui présentent un glaucome mal maîtrisé.

Autre

Le traitement par PAVBLU, comme par d’autres anti-VEGF administrés par voie intravitréenne, doit être interrompu et repris seulement quand on juge qu’il convient de le faire dans les cas suivants :

pression intraoculaire ≥ 30 mm Hg;
28 jours avant et après une chirurgie intraoculaire;
déchirure rétinienne; le traitement ne doit reprendre qu’une fois la déchirure bien réparée.

L’expérience dont on dispose est limitée en ce qui concerne le traitement de sujets atteints d’OMD attribuable à un diabète de type 1 ou de sujets diabétiques présentant un taux d’HbA_1csupérieur à 12 % ou une rétinopathie diabétique proliférante.

L’aflibercept n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’infections générales évolutives ou de troubles oculaires concomitants tels qu’un décollement rétinien ou un trou maculaire. On n’a pas non plus fait l’expérience de l’administration de l’aflibercept chez les patients diabétiques présentant une hypertension non maîtrisée. Le médecin doit tenir compte de ce manque de renseignements avant de traiter de tels patients.

Un essai clinique sur la NVC myopique a été mené au Japon, en Corée du Sud, à Singapour, à Taïwan et à Hong Kong. Il n’y a donc pas eu d’essais cliniques sur le traitement de la NVC myopique par l’aflibercept chez les patients non asiatiques. Il n’y a pas non plus eu d’essais cliniques sur les patients ayant déjà reçu un traitement de la NVC myopique et les patients porteurs de lésions extrafovéales. Le médecin doit tenir compte de ce manque de renseignements avant de traiter de tels patients.

Au cours des essais cliniques sur la DMLA, l’OVCR, l’OBVR et la NVC myopique, on a traité par l’aflibercept un seul œil par patient. On n’a pas étudié l’innocuité et l’efficacité de l’administration de l’aflibercept dans les deux yeux en même temps ou de façon consécutive.

Fonction rénale

L’aflibercept n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir les sections 4.2, Dose recommandée et modification posologique et 10.3, Pharmacocinétique).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière injection intravitréenne d’aflibercept (voir la section 7.1.1, Femmes enceintes).

Effets généraux

Événements thromboemboliques

Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des événements indésirables qui peuvent être liés à l’inhibition générale du VEGF. L’administration intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF, y compris l’aflibercept, est associée à un risque potentiel d’ETA.

Selon les critères de l’APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration), les ETA comprennent les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels et les décès d’origine vasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Il y a peu de données sur l’innocuité dans le traitement des patients atteints d’OVCR, d’OBVR, d’OMD ou de NVC myopique qui ont subi un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents.

Au cours des 96 semaines des études VIEW1 et VIEW2 sur la forme humide de la DMLA, l’incidence des ETA selon les critères de l’APTC a été de 3,3 % (60 patients sur 1 824) dans le groupe comprenant l’ensemble des patients traités par l’aflibercept et de 3,2 % (19 patients sur 595) dans le groupe traité par le ranibizumab.

L’incidence des ETA selon les critères de l’APTC au cours des études sur l’OVCR (GALILEO, durée de 76 semaines; COPERNICUS, durée de 100 semaines) a été de 0,9 % (2 patients sur 218) chez les patients du groupe aflibercept + traitement PRN, par rapport à 1,4 % (2 patients sur 142) chez les patients du groupe ne recevant qu’un traitement factice.

L’incidence des ETA selon les critères de l’APTC au cours de l’étude sur l’OBVR (VIBRANT, durée de 52 semaines) a été de 0 % chez les patients traités par l’aflibercept et de 2,2 % (2 patients sur 92) chez les patients du groupe laser + aflibercept jusqu’à la 52^esemaine. Un de ces patients du groupe traité au laser avait reçu un traitement de secours par l’aflibercept.

Au cours des études sur l’OMD (VISTA^DMEet VIVID^DME), l’incidence des ETA selon les critères de l’APTC a été de 6,4 % (37 patients sur 578) dans le groupe composé de l’ensemble des patients traités par l’aflibercept et de 4,2 % (12 patients sur 287) dans le groupe témoin (traité au laser) après 100 semaines; après 148 semaines, cette incidence était respectivement de 9,0 % (52 patients sur 578) et de 7,7 % (22 patients sur 287) dans les mêmes groupes. Au cours des études sur l’OMD (VISTA^DMEet VIVID^DME), l’incidence des décès d’origine vasculaire confirmés définis selon les critères de l’APTC était de 2,1 % (12 patients sur 578) dans le groupe composé de l’ensemble des patients traités par l’aflibercept et 1,0 % (3 patients sur 287) dans le groupe témoin (traité au laser) après 100 semaines, et de 2,9 % (17 patients sur 578) et 1,4 % (4 patients sur 287), respectivement, après 148 semaines.

L’incidence des ETA selon les critères de l’APTC au cours de l’étude sur la NVC myopique (MYRROR, durée de 48 semaines) a été de 1,1 % (1 patient sur 91) dans le groupe traité par l’aflibercept et de 0 % (0 patient sur 31) dans le groupe témoin (recevant un traitement factice).

Hémorragies non oculaires

Des hémorragies non oculaires ont été signalées après l’injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF, y compris l’aflibercept, et il y a un risque théorique qu’elles soient liées à l’inhibition du VEGF.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune donnée n’est disponible au sujet de l’utilisation de l’aflibercept pendant la grossesse. Les études sur l’animal ont mis en évidence des effets toxiques pour la reproduction après l’administration générale, y compris des pertes fœtales et des malformations embryofœtales graves (voir la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). PAVBLU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf s’il y a un besoin médical manifeste et si les avantages potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On ne sait pas si l’aflibercept passe dans le lait humain. On ne peut exclure la possibilité qu’il y ait un risque pour le nourrisson. PAVBLU n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Il faut soit cesser l’allaitement, soit, si possible, retarder le traitement par PAVBLU. Il faut soupeser les avantages du traitement et les risques potentiels pour le nourrisson.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept n’ont pas été établies chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Au cours des essais cliniques randomisés de phase III sur la forme humide de la DMLA, 89 % des patients (1 616 sur 1 817) traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et 63 % des patients (1 139 sur 1 817) avaient au moins 75 ans.

Au cours des études randomisées sur l’OVCR, environ 52 % des patients (112 sur 217) traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et environ 18 % des patients (38 sur 217) avaient au moins 75 ans.

Au cours de l’étude randomisée sur l’OBVR, environ 58 % des patients (53 sur 91) traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et environ 23 % des patients (21 sur 91) avaient au moins 75 ans.

Au cours des études randomisées de phase III sur l’OMD, environ 47 % des patients (268 sur 576) traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et environ 9 % des patients (52 sur 576) avaient au moins 75 ans.

Au cours de l’étude randomisée sur la NVC myopique, environ 36 % des patients (33 sur 91) traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et environ 10 % des patients (9 sur 91) avaient au moins 75 ans.

Au cours de ces essais, le vieillissement n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Lors des études cliniques qui ont comparé PAVBLU au médicament biologique de référence, les profils des effets indésirables du médicament signalés ont été du même ordre pour les deux médicaments. La description des effets indésirables figurant dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Traitement de la forme humide de la DMLA

L’innocuité de l’aflibercept a été évaluée chez un total de 1 824 patients qui ont été exposés au médicament pendant un maximum de 96 semaines au cours des deux études cliniques à double insu contrôlées par substance active sur la DMLA (VIEW1 et VIEW2); 1 223 de ces patients ont reçu la dose de 2 mg (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES).

Au cours des essais de phase III sur la DMLA, des effets indésirables graves liés à l’injection intravitréenne d’aflibercept ou de ranibizumab, dont endophtalmie, cataracte traumatique, augmentation de la pression intraoculaire, décollement rétinien et décollement du vitré, sont survenus dans moins d’un cas sur 1 000 (22 injections sur 36 206) (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients qui, après randomisation, ont reçu l’aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8), on a observé moins d’événements indésirables graves liés à l’injection que chez les patients recevant l’aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) ou le ranibizumab à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (0,5Q4) (3 [0,5 %], 8 [1,3 %] et 12 [2,0 %], respectivement). Les événements indésirables graves les plus courants chez les patients traités par l’aflibercept 2Q8, l’aflibercept 2Q4 et le ranibizumab 0,5Q4 ont été les suivants : diminution de l’acuité visuelle (7 [1,1 %], 7 [1,1 %] et 7 [1,2 %]), hémorragie rétinienne (6 [1,0 %], 3 [0,5 %] et 6 [1,0 %]), cataracte (4 [0,7 %], 5 [0,8 %] et 5 [0,8 %]), déchirure de l’épithélium pigmentaire rétinien (3 [0,5 %], 0 [0,0 %] et 1 [0,2 %]) et endophtalmie (0 [0,0 %], 4 [0,7 %] et 6 [1,0 %]).

Les effets indésirables les plus courants (soit ceux survenus chez au moins 5 % des patients traités par l’aflibercept) ont été les suivants : hémorragie conjonctivale (26,7 %), douleur oculaire (10,3 %), décollement du vitré (8,4 %), cataracte (7,9 %), corps flottants du vitré (7,6 %) et augmentation de la pression intraoculaire (7,2 %). L’incidence de ces effets indésirables a été semblable dans le groupe traité par le ranibizumab.

Traitement de l’OVCR

Des effets indésirables graves liés à l’injection intravitréenne d’aflibercept, dont une endophtalmie, une cataracte et un décollement rétinien (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), sont survenus dans trois cas sur 2 728.

Jusqu’à la 76^e/100^esemaine, les événements indésirables graves qui sont survenus chez au moins 2 patients et plus souvent dans le groupe aflibercept + traitement PRN que dans le groupe traitement factice + traitement PRN au cours d’au moins un des essais cliniques sur l’OVCR ont été les suivants (aflibercept + traitement PRN contre traitement factice + traitement PRN) : cataracte (4 [2 %] c. 1 [1 %]), œdème maculaire (5 [2 %] c. 2 [1 %]) et œdème maculaire cystoïde (2 [1 %] c. 0 [0 %]). Les événements indésirables oculaires graves suivants sont survenus chez seulement 1 (0,5 %) des patients traités par l’aflibercept et chez aucun de ceux recevant le traitement factice : endophtalmie, abrasion cornéenne, décollement du vitré, occlusion d’une artère rétinienne et ischémie maculaire.

Jusqu’à la 24^esemaine, les événements indésirables oculaires les plus courants (survenus chez ≥ 5 % des patients traités par l’aflibercept et plus souvent chez eux que chez ceux recevant le traitement factice) ont été les suivants (aflibercept contre traitement factice) : douleur oculaire (13 % c. 5 %), hémorragie conjonctivale (12 % c. 11 %), augmentation de la pression intraoculaire (8 % c. 6 %), exsudats rétiniens (6 % c. 4 %), troubles vasculaires de la papille optique (6 % c. 3 %) et corps flottants du vitré (5 % c. 1 %). L’événement indésirable non oculaire le plus courant (≥ 5 % des patients) survenu plus souvent dans le groupe traité par l’aflibercept que dans le groupe recevant le traitement factice a été l’hypertension (6 % c. 5 %).

Jusqu’à la 76^e/100^esemaine, les effets indésirables les plus courants survenus plus souvent dans le groupe aflibercept + traitement PRN que dans le groupe traitement factice + traitement PRN au cours d’au moins un essai clinique ont été les suivants (aflibercept + traitement PRN contre traitement factice + traitement PRN) : œdème maculaire (29 % c. 11 %), œdème maculaire cystoïde (10 % c. 4 %), corps flottants du vitré (7 % c. 4 %), hyperémie oculaire (7 % c. 4 %), déficience visuelle (4 % c. 1 %) et dégénérescence maculaire (4 % c. 1 %).

Traitement de l’OBVR

Un effet indésirable grave lié à l’injection intravitréenne d’aflibercept (cataracte traumatique) est survenu dans un cas sur 1 115 (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Au cours de l’étude sur le traitement de l’OBVR, on a observé un événement indésirable grave (cataracte traumatique) dans le groupe traité par l’aflibercept. L’incidence globale des événements indésirables graves était de 10 % dans le groupe traité au laser et de 10 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 24 semaines, et de 11 % dans le groupe traité au laser et de 15 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 52 semaines. On n’a pas signalé d’événement indésirable grave lié au médicament. Après 24 semaines, les patients traités au laser étaient admissibles au traitement par l’aflibercept.

Les effets indésirables les plus courants (≥ 5 %) dans l’œil étudié ont été l’hémorragie conjonctivale (4 % dans le groupe traité au laser et 20 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 24 semaines; 15 % dans le groupe traité au laser et 24 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 52 semaines), la douleur oculaire (5 % dans le groupe traité au laser et 4 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 24 semaines; 8 % dans le groupe traité au laser et 5 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 52 semaines) et l’irritation oculaire (1 % dans le groupe traité au laser et 8 % dans le groupe traité par l’aflibercept après 52 semaines).

Traitement de l’OMD

Au cours de l’étude de phase III sur l’OMD VISTA^DME, 2 patients ont présenté des effets indésirables graves liés à l’injection (hémorragie du vitré et hyphéma). Au cours de l’étude VIVID^DME, 5 patients ont présenté des effets indésirables graves liés à l’injection, soit une lésion de la capsule postérieure, un décollement rétinien, une cataracte et une hémorragie du vitré (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables oculaires graves chez les patients traités respectivement par l’aflibercept (2Q4 ou 2Q8) et le laser ont été les suivants : cataracte (10 [1,7 %] c. 1 [0,3 %]), hémorragie du vitré (5 [0,9 %] c. 5 [1,7 %]), décollement rétinien (2 [0,3 %] c. 0 [0,0 %]), cataracte sous-capsulaire (1 [0,2 %] c. 0 [0,0 %]), kératite ponctuée (1 [0,2 %] c. 0 [0,0 %]), hyphéma (1 [0,2 %] c. 0 [0,0 %]) et augmentation de la pression intraoculaire (1 [0,2 %] c. 0 [0,0 %]).

Les effets indésirables oculaires les plus courants (survenus chez au moins 5 % des patients ayant reçu l’aflibercept après la randomisation [2Q4 ou 2Q8]) ont été les suivants : hémorragie conjonctivale (31,1 %), cataracte (11,6 %), douleur oculaire (10,7 %), augmentation de la pression intraoculaire (9,2 %), corps flottants du vitré (8,5 %) et décollement du vitré (8,0 %).

Après 100 semaines, l’incidence des décès toutes causes confondues au cours de l’étude VISTA a été de 5,2 % dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4, de 2,6 % dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8 et de 1,9 % dans le groupe traité au laser. Au cours de l’étude VIVID, l’incidence dans ces groupes a été de 2,9 %, de 4,4 % et de 0,8 %, respectivement. Après 148 semaines, l’incidence des décès toutes causes confondues dans les études sur l’OMD (VISTA^DMEet VIVID^DME) a été de 6,5 % (19 patients sur 291) dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4, de 4,5 % (13 patients sur 287) dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8 et de 2,9 % (8 patients sur 287) dans le groupe traité au laser. Le taux global était faible, et les causes des décès concordaient avec les complications du diabète avancé et les affections concomitantes que présentaient ces patients. Les deux études n’ont montré aucune relation dose-effet.

Traitement de la NVC myopique

Au cours de l’étude de phase III sur la NVC myopique (MYRROR), un effet indésirable grave lié à l’injection intravitréenne d’aflibercept (trou maculaire) est survenu dans un cas sur 474.

Un effet indésirable oculaire grave (trou maculaire) est survenu chez les patients traités par l’aflibercept.

Les effets indésirables les plus courants (survenus chez au moins 5 % des patients ayant reçu l’aflibercept après la randomisation) ont été les suivants : hémorragie conjonctivale (11,0 %), douleur oculaire (7,7 %) et kératite ponctuée (6,6 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Traitement de la forme humide de la DMLA

Les données sur l’innocuité portent sur tous les effets indésirables (graves ou non) vraisemblablement susceptibles d’avoir été causés par l’injection ou le produit médicinal (voir le Tableau 2 pour les données obtenues du début des études à la 52^esemaine et le Tableau 3 pour les données obtenues de la 52^eà la 96^esemaine).

Tableau 2. Effets indésirables (oculaires ou non) au cours des études VIEW1 et VIEW2 sur la DMLA humide – Effets indésirables possiblement liés à l’aflibercept dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % (52 semaines de données; population chez qui l’innocuité a été évaluée) VIEW1 VIEW2 Classification par appareil, système ou

organe

Terme privilégié selon la

version 16.0 de MedDRA

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 304 (100 %)

Aflibercept

2,0 mg Q4

N = 304 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 303 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 291 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 309 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 307 (100 %)

Troubles oculaires Hémorragie conjonctivale 144 (47,4 %) 109 (35,9 %) 131 (43,2 %) 24 (8,2 %) 25 (8,1 %) 29 (9,4 %) Douleur oculaire 26 (8,6 %) 33 (10,9 %) 22 (7,3 %) 27 (9,3 %) 33 (10,7 %) 21 (6,8 %) Décollement du vitré 24 (7,9 %) 26 (8,6 %) 21 (6,9 %) 9 (3,1 %) 20 (6,5 %) 15 (4,9 %) Corps flottants du vitré 33 (10,9 %) 40 (13,2 %) 20 (6,6 %) 10 (3,4 %) 10 (3,2 %) 8 (2,6 %) Sensation de corps étrangers dans les

yeux 9 (3,0 %) 8 (2,6 %) 16 (5,3 %) 13 (4,5 %) 13 (4,2 %) 5 (1,6 %)

Augmentation de la sécrétion lacrymale 6 (2,0 %) 9 (3,0 %) 11 (3,6 %) 2 (0,7 %) 7 (2,3 %) 5 (1,6 %) Décollement rétinien 5 (1,6 %) 4 (1,3 %) 11 (3,6 %) 5 (1,7 %) 4 (1,3 %) 11 (3,6 %) Déchirure de l’épithélium pigmentaire

rétinien 5 (1,6 %) 1 (0,3 %) 11 (3,6 %) 2 (0,7 %) 2 (0,6 %) 7 (2,3 %)

Cataracte 6 (2,0 %) 11 (3,6 %) 8 (2,6 %) 15 (5,2 %) 16 (5,2 %) 12 (3,9 %) Vision trouble 10 (3,3 %) 11 (3,6 %) 8 (2,6 %) 2 (0,7 %) 4 (1,3 %) 3 (1,0 %) Cataracte nucléaire 7 (2,3 %) 4 (1,3 %) 6 (2,0 %) 4 (1,4 %) 5 (1,6 %) 1 (0,3 %) Cataracte sous-capsulaire 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 6 (2,0 %) 1 (0,3 %) 3 (1,0 %) 2 (0,7 %) Cataracte corticale 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 4 (1,3 %) 1 (0,3 %) 0 2 (0,7 %) Œdème de la cornée 3 (1,0 %) 4 (1,3 %) 4 (1,3 %) 0 5 (1,6 %) 2 (0,7 %) Décollement de l’épithélium pigmentaire

rétinien 6 (2,0 %) 5 (1,6 %) 4 (1,3 %) 14 (4,8 %) 19 (6,1 %) 12 (3,9 %)

Inflammation de la chambre antérieure 3 (1,0 %) 0 3 (1,0 %) 4 (1,4 %) 2 (0,6 %) 1 (0,3 %) Œdème des paupières 5 (1,6 %) 2 (0,7 %) 3 (1,0 %) 7 (2,4 %) 7 (2,3 %) 4 (1,3 %) Hyperémie oculaire 11 (3,6 %) 8 (2,6 %) 3 (1,0 %) 18 (6,2 %) 13 (4,2 %) 8 (2,6 %) Hyperémie conjonctivale 4 (1,3 %) 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 14 (4,8 %) 6 (1,9 %) 1 (0,3 %) Tableau 2. Effets indésirables (oculaires ou non) au cours des études VIEW1 et VIEW2 sur la DMLA humide – Effets indésirables possiblement liés à l’aflibercept dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % (52 semaines de données; population chez qui l’innocuité a été évaluée) VIEW1 VIEW2 Classification par appareil, système ou

organe

Terme privilégié selon la

version 16.0 de MedDRA

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 304 (100 %)

Aflibercept

2,0 mg Q4

N = 304 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 303 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 291 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 309 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 307 (100 %)

Anomalie de l’épithélium cornéen 2 (0,7 %) 1 (0,3 %) 0 2 (0,7 %) 4 (1,3 %) 3 (1,0 %) Érosion de la cornée 0 0 0 7 (2,4 %) 3 (1,0 %) 7 (2,3 %) Troubles généraux et réactions au point d’administration

Douleur au point d’injection 11 (3,6 %) 9 (3,0 %) 12 (4,0 %) 9 (3,1 %) 11 (3,6 %) 8 (2,6 %) Hémorragie au point d’injection 5 (1,6 %) 6 (2,0 %) 6 (2,0 %) 5 (1,7 %) 5 (1,6 %) 4 (1,3 %) Irritation au point d’injection 2 (0,7 %) 0 4 (1,3 %) 0 0 0 Infections et infestations Endophthalmie 3 (1,0 %) 3 (1,0 %) 0 0 0 0 Lésion, empoisonnement et complications liées à une intervention

Abrasion cornéenne 4 (1,3 %) 3 (1,0 %) 4 (1,3 %) 1 (0,3 %) 2 (0,6 %) 1 (0,3 %) Examens Augmentation de la pression

intraoculaire 21 (6,9 %) 14 (4,6 %) 15 (5,0 %) 20 (6,9 %) 24 (7,8 %) 16 (5,2 %)

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Tableau 3. Effets indésirables (oculaires ou non) au cours des études VIEW1 et VIEW2 sur la DMLA humide – Effets indésirables possiblement liés à l’aflibercept dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % (données obtenues de la 52^eà la

96^esemaine^a; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

VIEW1 VIEW2 Classification par appareil,

système ou organe

Terme privilégié selon la

version 16.0 de MedDRA

Ranibizumab

0,5 mg Q4

N = 280 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 290 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 274 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 276 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 281 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 284 (100 %)

Troubles oculaires Hémorragie conjonctivale 52 (18,6 %) 37 (12,8 %) 41 (15,0 %) 9 (3,3 %) 4 (1,4 %) 3 (1,1 %) Corps flottants du vitré 16 (5,7 %) 13 (4,5 %) 12 (4,4 %) 1 (0,4 %) 0 3 (1,1 %) Douleur oculaire 11 (3,9 %) 12 (4,1 %) 11 (4,0 %) 2 (0,7 %) 6 (2,1 %) 6 (2,1 %) Décollement de l’épithélium

pigmentaire rétinien

1 (0,4 %) 2 (0,7 %) 8 (2,9 %) 7 (2,5 %) 3 (1,1 %) 4 (1,4 %)

Sensation de corps étrangers dans

les yeux

4 (1,4 %) 4 (1,4 %) 8 (2,9 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 2 (0,7 %)

Vision trouble 4 (1,4 %) 8 (2,8 %) 7 (2,6 %) 3 (1,1 %) 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) Décollement du vitré 9 (3,2 %) 10 (3,4 %) 7 (2,6 %) 7 (2,5 %) 6 (2,1 %) 4 (1,4 %) Augmentation de la sécrétion

lacrymale

5 (1,8 %) 3 (1,0 %) 6 (2,2 %) 0 5 (1,8 %) 4 (1,4 %)

Cataracte 7 (2,5 %) 12 (4,1 %) 5 (1,8 %) 13 (4,7 %) 15 (5,3 %) 18 (6,3 %) Cataracte nucléaire 2 (0,7 %) 4 (1,4 %) 4 (1,5 %) 2 (0,7 %) 5 (1,8 %) 1 (0,4 %) Œdème des paupières 2 (0,7 %) 0 4 (1,5 %) 1 (0,4 %) 0 1 (0,4 %) Kératite ponctuée 2 (0,7 %) 3 (1,0 %) 4 (1,5 %) 3 (1,1 %) 1 (0,4 %) 2 (0,7 %) Cataracte corticale 3 (1,1 %) 1 (0,3 %) 3 (1,1 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 2 (0,7 %) Cataracte sous-capsulaire 2 (0,7 %) 4 (1,4 %) 3 (1,1 %) 0 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) Œdème de la cornée 1 (0,4 %) 2 (0,7 %) 3 (1,1 %) 0 3 (1,1 %) 0 Hyperémie oculaire 2 (0,7 %) 0 2 (0,7 %) 2 (0,7 %) 5 (1,8 %) 1 (0,4 %) Hyperémie conjonctivale 6 (2,1 %) 0 1 (0,4 %) 6 (2,2 %) 2 (0,7 %) 3 (1,1 %) Décollement rétinien 0 1 (0,3 %) 0 1 (0,4 %) 2 (0,7 %) 5 (1,8 %)

96^esemaine^a; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

		VIEW1			VIEW2
Classification par appareil,	Ranibizumab	Aflibercept	Aflibercept	Ranibizumab	Aflibercept	Aflibercept
système ou organe	0,5 mg Q4	2,0 mg Q4	2,0 mg Q8	0,5 mg Q4	2,0 mg Q4	2,0 mg Q8
	N = 280 (100 %)	N = 290 (100 %)	N = 274 (100 %)	N = 276 (100 %)	N = 281 (100 %)	N = 284 (100 %)
Terme privilégié selon la
version 16.0 de MedDRA
Examens Augmentation de la pression intraoculaire 15 (5,4 %) 4 (1,4 %) 8 (2,9 %) 18 (6,5 %) 13 (4,6 %) 15 (5,3 %)

^aPendant cette période (soit de la 52^eà la 96^esemaine), les patients ont continué de recevoir la dose qu’ils recevaient au début de l’étude, mais l’intervalle entre les doses était modifié sur la foi d’une évaluation des paramètres visuels et anatomiques, et ne pouvait, en vertu du protocole, être de plus de 12 semaines. Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

De plus, 157 patients atteints de la forme humide de la DMLA ont été traités pendant un maximum de 44 mois au cours d’une prolongation de longue durée des études des phases I et II. Le profil d’innocuité a été semblable à celui observé au cours des études de phase III sur la forme humide de la DMLA.

Traitement de l’OVCR

L’innocuité de l’aflibercept a été évaluée chez un total de 317 patients qui ont reçu au moins une dose du médicament au cours des deux études de phase III sur l’OVCR (études COPERNICUS et GALILEO).

Les patients des groupes traités par l’aflibercept (n = 218) ont reçu 2 mg d’aflibercept une fois par mois pendant 6 mois, puis ont reçu l’aflibercept jusqu’à la 76^e(étude GALILEO) ou la 100^e(étude COPERNICUS) semaine uniquement s’ils répondaient à des critères précisés au préalable. Les patients des groupes témoins ont reçu une injection factice par mois du début des études à la 24^e(étude COPERNICUS, n = 74) ou à la 52^e(étude GALILEO, n = 68) semaine, puis ont reçu l’aflibercept s’ils répondaient à des critères précisés au préalable.

Au cours des études sur l’OVCR (études COPERNICUS et GALILEO), les effets indésirables les plus courants (≥ 1 %) dont le lien avec l’un ou l’autre des médicaments à l’étude ou avec l’injection était vraisemblable ou présumé sont présentés au Tableau 4.

Tableau 4. Effets indésirables (≥ 1 %) au cours des études sur l’OVCR

(études COPERNICUS et GALILEO); jusqu’à la 76^e/100^esemaine

Terme privilégié

selon la version 14.1

de MedDRA

Aflibercept^a

(N = 218)

Groupe

témoin

(traitement

factice)^a

(N = 142)

Aflibercept^a

+ traitement

PRN

(N = 218)

Groupe témoin (traitement factice)^a+ traitement PRN (N = 142)

Aflibercept, total^b

(N = 317)

Du début de l’étude à la

24^esemaine

Du début de l’étude à la

76^e/100^esemaine

Hémorragie conjonctivale 11,9 % 11,3 % 18,3 % 14,1 % 15,8 % Augmentation de la pression

intraoculaire

7,8 % 6,3 % 14,7 % 12,0 % 12,9 %

Douleur oculaire 12,8 % 4,9 % 16,5 % 7,7 % 12,6 % Décollement du vitré 2,8 % 4,2 % 9,2 % 5,6 % 6,9 % Corps flottants du vitré 5,0 % 1,4 % 7,3 % 3,5 % 5,7 % Augmentation de la sécrétion

lacrymale

2,8 % 3,5 % 4,6 % 7,0 % 5,0 %

Hyperémie oculaire 4,1 % 2,8 % 6,9 % 2,8 % 5,0 % Cataracte 0 % 0,7 % 5,0 % 3,5 % 4,4 % Sensation de corps étrangers

dans les yeux

3,2 % 4,9 % 4,1 % 5,6 % 3,5 %

Douleur au point d’injection 2,8 % 1,4 % 4,1 % 2,1 % 3,2 % Abrasion cornéenne 1,8 % 0,7 % 2,8 % 1,4 % 2,2 % Vision trouble 1,4 % 0,7 % 2,3 % 1,4 % 1,9 % Cataracte nucléaire 0 % 0,7 % 1,8 % 0,7 % 1,6 % Hémorragie au point d’injection 0 % 0 % 1,4 % 1,4 % 1,6 % Opacités du cristallin 0,9 % 0,7 % 1,8 % 0,7 % 1,3 % Érosion de la cornée 1,4 % 0,7 % 1,4 % 2,1 % 1,3 % Déchirure rétinienne 0,5 % 0,7 % 1,4 % 1,4 % 1,3 % PRN : au besoin (pro re nata)

^aSelon la répartition aléatoire au cours de l’étude GALILEO ou COPERNICUS.

^bAflibercept, total : tous les patients qui ont reçu au moins une injection d’aflibercept, y compris ceux qui faisaient antérieurement partie du groupe témoin.

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Tableau 5. Événements indésirables oculaires et non oculaires, indépendamment du lien avec le traitement (événements indésirables apparus au cours du traitement dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % dans tout groupe de traitement), pour lesquels la différence entre l’aflibercept et le traitement factice était ≥ 2 % (études COPERNICUS et GALILEO,

24 semaines)

Classification par appareil, système ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Aflibercept

2Q4

N = 218

Groupe témoin (injection factice)

N = 142

Troubles oculaires

Irritation oculaire 9 (4,1 %) 10 (7,0 %)

Douleur oculaire 28 (12,8 %) 7 (4,9 %)

Néovascularisation de l’iris 2 (0,9 %) 7 (4,9 %)

Dégénérescence maculaire 5 (2,3 %) 0

Œdème maculaire 6 (2,8 %) 12 (8,5 %)

Maculopathie 13 (6,0 %) 3 (2,1 %)

Trouble vasculaire de la papille optique 12 (5,5 %) 4 (2,8 %)

Exsudats rétiniens 14 (6,4 %) 6 (4,2 %)

Hémorragie rétinienne 10 (4,6 %) 11 (7,7 %)

Néovascularisation rétinienne 1 (0,5 %) 4 (2,8 %)

Trouble vasculaire rétinien 12 (5,5 %) 12 (8,5 %)

Diminution de l’acuité visuelle 9 (4,1 %) 20 (14,1 %)

Corps flottants du vitré 13 (6,0 %) 2 (1,4 %)

Hémorragie du vitré 5 (2,3 %) 8 (5,6 %)

Troubles gastro-intestinaux

Nausées 0 4 (2,8 %)

Examens

Augmentation de la pression intraoculaire 18 (8,3 %) 9 (6,3 %)

Lésion, empoisonnement et complications liées à une intervention

Chute 0 3 (2,1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Arthralgie 2 (0,9 %) 6 (4,2 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux 1 (0,5 %) 4 (2,8 %) Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Tableau 6. Événements indésirables oculaires et non oculaires, indépendamment du lien avec le traitement (événements indésirables apparus au cours du traitement dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % dans tout groupe de traitement), pour lesquels la différence entre l’aflibercept et le traitement factice était ≥ 2 % au cours d’au moins une étude (études COPERNICUS et GALILEO, de la 24^esemaine à la 76^e/100^esemaine) Classification par appareil, système

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Troubles du sang et du système lymphatique

Anémie 5 (4,5 %) 2 (3,3 %) 0 2 (3,5 %) 0 1 (1,9 %) Troubles cardiaques Insuffisance cardiaque congestive 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Coronaropathie 3 (2,7 %) 0 0 0 0 1 (1,9 %) Troubles oculaires Néovascularisation de l’angle de la

chambre antérieure 0 0 2 (2,1 %) 0 1 (1,1 %) 0

Blépharite 3 (2,7 %) 0 2 (2,1 %) 0 0 1 (1,9 %) Hémorragie conjonctivale 16 (14,5 %) 9 (15,0 %) 5 (5,2 %) 1 (1,8 %) 6 (6,6 %) 1 (1,9 %) Érosion de la cornée 0 1 (1,7 %) 1 (1,0 %) 2 (3,5 %) 0 0 Œdème maculaire cystoïde 16 (14,5 %) 4 (6,7 %) 3 (3,1 %) 0 4 (4,4 %) 1 (1,9 %) Rétinopathie diabétique 1 (0,9 %) 3 (5,0 %) 0 0 0 0 Sécheresse oculaire 1 (0,9 %) 4 (6,7 %) 2 (2,1 %) 0 0 1 (1,9 %) Irritation oculaire 5 (4,5 %) 2 (3,3 %) 4 (4,1 %) 1 (1,8 %) 0 2 (3,8 %) Douleur oculaire 10 (9,1 %) 5 (8,3 %) 6 (6,2 %) 2 (3,5 %) 1 (1,1 %) 0 Sensation de corps étrangers dans

les yeux 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 2 (2,1 %) 0 1 (1,1 %) 0

Néovascularisation de l’iris 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 3 (3,1 %) 0 2 (2,2 %) 0 Augmentation de la sécrétion

lacrymale 4 (3,6 %) 4 (6,7 %) 3 (3,1 %) 4 (7,0 %) 1 (1,1 %) 2 (3,8 %)

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Kyste maculaire 2 (1,8 %) 1 (1,7 %) 1 (1,0 %) 2 (3,5 %) 1 (1,1 %) 0 Dégénérescence maculaire 2 (1,8 %) 2 (3,3 %) 3 (3,1 %) 0 0 0 Fibrose maculaire 8 (7,3 %) 6 (10,0 %) 4 (4,1 %) 3 (5,3 %) 2 (2,2 %) 4 (7,7 %) Œdème maculaire 21 (19,1 %) 2 (3,3 %) 33 (34,0 %) 7 (12,3 %) 21 (23,1 %) 2 (3,8 %) Maculopathie 6 (5,5 %) 2 (3,3 %) 1 (1,0 %) 0 0 0 Hyperémie oculaire 4 (3,6 %) 0 2 (2,1 %) 1 (1,8 %) 4 (4,4 %) 1 (1,9 %) Hémorragie papillaire 3 (2,7 %) 0 2 (2,1 %) 0 1 (1,1 %) 0 Hyperémie papillaire 1 (0,9 %) 0 2 (2,1 %) 0 0 0 Trouble vasculaire de la papille

optique 8 (7,3 %) 5 (8,3 %) 2 (2,1 %) 3 (5,3 %) 0 0

Opacification de la capsule

postérieure 3 (2,7 %) 0 0 0 0 1 (1,9 %)

Kératite ponctuée 2 (1,8 %) 3 (5,0 %) 1 (1,0 %) 0 1 (1,1 %) 1 (1,9 %) Anévrisme rétinien 4 (3,6 %) 3 (5,0 %) (%) (%) 2 (2,2 %) 0 Dégénérescence rétinienne 3 (2,7 %) 4 (6,7 %) 3 (3,5 %) 2 (3,5 %) 0 1 (1,9 %) Exsudats rétiniens 7 (6,4 %) 5 (8,3 %) 3 (3,1 %) 4 (7,0 %) 1 (1,1 %) 0 Hémorragie rétinienne 15 (13,6 %) 8 (13,3 %) 7 (7,2 %) 4 (7,0 %) 7 (7,7 %) 3 (5,8 %) Ischémie rétinienne 0 0 3 (3,1 %) 3 (5,3 %) 1 (1,1 %) 0 Œdème rétinien 3 (2,7 %) 0 0 1 (1,8 %) 0 0 Épithéliopathie pigmentaire

rétinienne 4 (3,6 %) 12 (20,0 %) 1 (1,0 %) 0 0 2 (3,8 %)

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Trouble vasculaire rétinien 9 (8,2 %) 3 (5,0 %) 9 (9,3 %) 3 (5,3 %) 1 (1,1 %) 3 (5,8 %) Occlusion veineuse rétinienne 5 (4,5 %) 0 5 (5,2 %) 0 2 (2,2 %) 0 Diminution de l’acuité visuelle 30 (27,3 %) 8 (13,3 %) 11 (11,3 %) 2 (3,5 %) 9 (9,9 %) 1 (1,9 %) Déficience visuelle 2 (1,8 %) 0 4 (4,1 %) 0 1 (1,1 %) 0 Décollement du vitré 8 (7,3 %) 3 (5,0 %) 2 (2,1 %) 0 3 (3,3 %) 0 Hémorragie du vitré 2 (1,8 %) 4 (6,7 %) 2 (2,1 %) 1 (1,8 %) 0 1 (1,9 %) Troubles gastro-intestinaux Douleur abdominale 0 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Constipation 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Diarrhée 2 (1,8 %) 2 (3,3 %) 1 (1,0 %) 1 (1,8 %) 0 2 (3,8 %) Dyspepsie 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 1 (1,0 %) 0 0 0 Dysphagie 0 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Gastrite 0 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Nausées 5 (4,5 %) 0 0 3 (5,3 %) 0 0 Mal de dents 1 (0,9 %) 0 1 (1,0 %) 0 2 (2,2 %) 0 Vomissements 1 (0,9 %) 1 (1,7 %) 0 3 (5,3 %) 1 (1,1 %) 0 Troubles généraux et réactions au point d’administration Pyrexie 2 (1,8 %) 3 (5,0 %) 0 2 (3,5 %) 0 0

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Troubles du système immunitaire Hypersensibilité au médicament 0 4 (6,7 %) 1 (1,0 %) 0 0 0 Allergie saisonnière 3 (2,7 %) 3 (5,0 %) 0 1 (1,8 %) 0 0 Infections et infestations Bronchite 5 (4,5 %) 3 (5,0 %) 4 (4,1 %) 0 0 1 (1,9 %) Zona 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 1 (1,8 %) 0 0 Grippe 7 (6,4 %) 3 (5,0 %) 5 (5,2 %) 1 (1,8 %) 1 (1,1 %) 1 (1,9 %) Rhinopharyngite 6 (5,5 %) 3 (5,0 %) 10 (10,3 %) 11 (19,3 %) 4 (4,4 %) 2 (3,8 %) Pharyngite 3 (2,7 %) 0 0 0 0 0 Pneumonie 3 (2,7 %) 5 (8,3 %) 1 (1,0 %) 1 (1,8 %) 0 0 Infection dentaire 3 (2,7 %) 0 0 0 1 (1,1 %) 0 Infection des voies respiratoires

supérieures 6 (5,5 %) 2 (3,3 %) 0 0 1 (1,1 %) 0

Infection des voies urinaires 5 (4,5 %) 1 (1,7 %) 1 (1,0 %) 1 (1,8 %) 0 0 Lésion, empoisonnement et complications liées à une intervention

Accident 1 (0,9 %) 3 (5,0 %) 0 0 0 0 Contusion 1 (0,9 %) 1 (1,7 %) 0 2 (3,5 %) 0 1 (1,9 %) Chute 3 (2,7 %) 4 (6,7 %) 1 (1,0 %) 1 (1,8 %) 0 0

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Examens Augmentation de la glycémie 3 (2,7 %) 3 (5,0 %) 0 0 0 0 Augmentation de la pression

sanguine 1 (0,9 %) 3 (5,0 %) 0 0 0 0

Augmentation de la pression

systolique 1 (0,9 %) 4 (6,7 %) 0 0 0 0

Sang dans l’urine 2 (1,8 %) 4 (6,7 %) 0 0 0 0 Glucose dans l’urine 2 (1,8 %) 3 (5,0 %) 0 0 0 0 Augmentation de la pression

intraoculaire 10 (9,1 %) 11 (18,3 %) 13 (13,4 %) 2 (3,5 %) 0 0

Réduction du nombre de

lymphocytes 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0

Protéines dans l’urine 4 (3,6 %) 5 (8,3 %) 0 1 (1,8 %) 0 0 Anomalies des tests d’acuité visuelle 4 (3,6 %) 2 (3,3 %) 5 (5,2 %) 0 0 0 Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète 3 (2,7 %) 0 1 (1,0 %) 0 0 0 Hypercholestérolémie 1 (0,9 %) 3 (5,0 %) 1 (1,0 %) 0 0 2 (3,8 %) Hypokaliémie 0 3 (5,0 %) 0 0 0 0

ou organe

Terme privilégié

selon la version 14.1 de MedDRA

Étude COPERNICUS Étude GALILEO

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

traitement PRN

N = 110

Traitement factice + traitement

PRN

N = 60

Aflibercept + traitement PRN

N = 97

Traitement factice N = 57

Aflibercept + traitement PRN

N = 91

Traitement factice + traitement

PRN

N = 52

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Arthralgie 4 (3,6 %) 2 (3,3 %) 2 (2,1 %) 1 (1,8 %) 2 (2,2 %) 0 Dorsalgie 4 (3,6 %) 0 3 (3,1 %) 0 1 (1,1 %) 0 Bursite 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Arthrose 3 (2,7 %) 4 (6,7 %) 1 (1,0 %) 0 2 (2,2 %) 0 Douleur des membres 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 1 (1,0 %) 0 0 0 Troubles du système nerveux Syncope 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 1 (1,0 %) 2 (3,5 %) 0 0 Troubles psychiatriques Anxiété 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Troubles rénaux et urinaires Insuffisance rénale aiguë 1 (0,9 %) 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hypoxie 0 2 (3,3 %) 0 0 0 0 Troubles vasculaires Hypertension 13 (11,8 %) 9 (15,0 %) 4 (4,1 %) 4 (7,0 %) 3 (3,3 %) 2 (3,8 %)

PRN : Au besoin (pro re nata)

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Traitement de l’OBVR

L’innocuité de l’aflibercept a été évaluée chez un total de 183 patients au cours de l’étude sur le traitement de l’OBVR (VIBRANT).

Les patients du groupe traité par l’aflibercept (n = 91) ont reçu 2 mg d’aflibercept une fois par mois jusqu’à la 24^esemaine, puis tous les 2 mois jusqu’à la 52^esemaine. Les patients du groupe témoin traité au laser ont été soumis à une photocoagulation au laser en grille le 1^erjour, puis ont reçu une injection factice une fois par mois jusqu’à la 24^esemaine. Les sujets du groupe traité au laser devenaient admissibles au traitement de secours par l’aflibercept à la 24^esemaine et, s’ils répondaient à des critères précisés au préalable, recevaient 2 mg d’aflibercept par mois pendant 3 mois, puis 2 mg tous les 2 mois. Dans le groupe témoin traité au laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par l’aflibercept après la 24^esemaine.

Le Tableau 7 présente les effets indésirables les plus courants (≥ 1 %) dont le lien avec le médicament à l’étude ou avec l’injection était vraisemblable ou présumé au cours de l’étude sur l’OBVR (VIBRANT).

Tableau 7. Effets indésirables (≥ 1 %) au cours de l’étude sur l’OBVR (VIBRANT; du départ à la 24^esemaine et de la 24^eà la 52^esemaine)

Terme privilégié selon la

version 17.0 de MedDRA

Aflibercept

(N = 91)

Laser (N = 92)

Aflibercept

(N = 85)

Laser

(N = 83)

Aflibercept, total^b

(N = 152) Du début de l’étude à la

24^esemaine

De la 24^eà la 52^esemaine

Hémorragie conjonctivale 19,8 % 4,3 % 10,6 % 13,3 % 11,2 % Douleur oculaire 4,4 % 5,4 % 1,2 % 3,6 % 2,0 % Sensation de corps étrangers

dans les yeux 3,3 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 %

Augmentation de la sécrétion

lacrymale 3,3 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 %

Cataracte 2,2 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 % Anomalie de l’épithélium

cornéen 2,2 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Augmentation de la pression

intraoculaire 2,2 % 0 % 2,4 % 1,2 % 2,0 %

Hyperémie oculaire 2,2 % 2,2 % 0 % 1,2 % 0 % Décollement du vitré 2,2 % 0 % 0 % 2,4 % 1,3 % Corps flottants du vitré 1,1 % 0 % 0 % 0 % 0 % Vision trouble 1,1 % 1,1 % 1,2 % 2,4 % 2,0 % Œdème des paupières 1,1 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 % Cataracte corticale 1,1 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 % Cataracte sous-capsulaire 1,1 % 0 % 0 % 0 % 0 % Cataracte traumatique 1,1 % 0 % 0 % 0 % 0 % Douleur au point d’injection 1,1 % 0 % 0 % 0 % 0 % Abrasion cornéenne 0 % 0 % 2,4 % 1,2 % 2,0 % Kératite ponctuée 0 % 0 % 1,2 % 0 % 0,7 % Hypersensibilité 0 % 1,1 % 1,2 % 0 % 0,7 % ^aSelon la randomisation au cours de l’étude sur l’OBVR (VIBRANT). En raison du plan de l’étude, les patients du groupe témoin (recevant un traitement au laser) pourraient avoir reçu des injections d’aflibercept et ceux du groupe traité par l’aflibercept pourraient avoir reçu un traitement au laser.

^bAflibercept, total : tous les patients qui ont reçu au moins une injection d’aflibercept, y compris ceux qui faisaient antérieurement partie du groupe témoin traité au laser.

Remarque : Les effets indésirables oculaires du médicament sont uniquement les effets indésirables apparus au cours du traitement dans l’œil étudié. Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Traitement de l’OMD

Les données du Tableau 8 reflètent l’exposition à l’aflibercept pendant un maximum de 52 semaines au cours de deux études de phase III randomisées, à double insu, contrôlées par traitement au laser (2Q4 : n = 291; 2Q8 : n = 287; laser : n = 287).

Le Tableau 9 présente les effets indésirables observés au cours de deux études de phase III randomisées, à double insu, contrôlées par traitement au laser chez des patients exposés à l’aflibercept pendant un maximum de 100 semaines. Six cent quatre-vingt-sept (687) patients ont reçu au moins une injection de 2 mg d’aflibercept.

Tableau 8. Effets indésirables dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % dans un des groupes traités par l’aflibercept au cours d’au moins une étude (études VIVID^DMEet VISTA^DME; données obtenues après 52 semaines)^a

Classification par appareil, système

ou organe

Terme privilégié selon la version 17.0

de MedDRA

VIVID^DMEVISTA^DME

Groupe témoin (laser)

(N = 133)

Aflibercept

2Q4

(N = 136)

Aflibercept

2Q8

(N = 135)

Groupe témoin (laser)

(N = 154)

Aflibercept

2Q4

(N = 155)

Aflibercept

2Q8

(N = 152)

Troubles oculaires

Hémorragie conjonctivale 2,3 % 22,8 % 23,0 % 30,5 % 37,4 % 27,6 %

Douleur oculaire 2,3 % 6,6 % 2,2 % 9,7 % 14,2 % 11,8 %

Corps flottants du vitré 0,8 % 4,4 % 1,5 % 5,2 % 9,7 % 7,2 %

Décollement du vitré 1,5 % 1,5 % 1,5 % 5,2 % 4,5 % 5,9 %

Cataracte 3,8 % 2,9 % 5,9 % 6,5 % 7,1 % 3,9 %

Sensation de corps étrangers dans les

yeux 1,5 % 0,7 % 3,0 % 4,5 % 5,2 % 3,3 %

Hyperémie oculaire 0,8 % 1,5 % 4,4 % 7,1 % 3,9 % 3,3 %

Cataracte corticale 0 2,2 % 2,2 % 1,9 % 0,6 % 2,6 %

Cataracte sous-capsulaire 0 1,5 % 0,7 % 2,6 % 1,3 % 2,6 %

Augmentation de la sécrétion lacrymale 0 3,7 % 2,2 % 3,2 % 4,5 % 2,0 %

Vision trouble 0,8 % 0 1,5 % 3,2 % 5,2 % 2,0 %

Œdème des paupières 1,5 % 0 0,7 % 0,6 % 0 1,3 %

Kératite ponctuée 1,5 % 3,7 % 4,4 % 0,6 % 2,6 % 1,3 %

Hyperémie conjonctivale 3,0 % 2,2 % 0,7 % 0 1,9 % 0,7 %

Hémorragie du vitré 2,3 % 2,2 % 2,2 % 5,2 % 4,5 % 0,7 %

Cataracte nucléaire 1,5 % 0 1,5 % 2,6 % 1,3 % 0

Érosion de la cornée 1,5 % 2,2 % 3,7 % 0 0 0

Décollement rétinien 0,8 % 0 1,5 % 0 0 0 Tableau 8. Effets indésirables dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % dans un des groupes traités par l’aflibercept au cours d’au moins une étude (études VIVID^DMEet VISTA^DME; données obtenues après 52 semaines)^a

Classification par appareil, système	VIVID^DME			VISTA^DME
ou organe	Groupe	Aflibercept	Aflibercept	Groupe	Aflibercept	Aflibercept
Terme privilégié selon la version 17.0	témoin (laser)	2Q4	2Q8	témoin (laser)	2Q4	2Q8
de MedDRA	(N = 133)	(N = 136)	(N = 135)	(N = 154)	(N = 155)	(N = 152)
Troubles généraux et réactions au point d’administration Douleur au point d’injection 0,8 % 1,5 % 1,5 % 0 2,6 % 1,3 % Troubles du système immunitaire Hypersensibilité 0 2,6 % 0 0 0 0 Lésion, empoisonnement et complications liées à une intervention Abrasion cornéenne 0 0 0 2,6 % 1,9 % 2,6 % Examens Augmentation de la pression intraoculaire 6,8 % 8,8 % 4,4 % 0,6 % 3,2 % 3,9 %

^aSelon la répartition aléatoire au cours des études VIVID^DMEet VISTA^DME. En raison du plan des études, à compter de la 24^esemaine, s’ils répondaient aux critères, les patients du groupe témoin (recevant un traitement au laser) pouvaient recevoir des injections d’aflibercept (2 mg toutes les 8 semaines) et ceux du groupe traité par l’aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser.

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Tableau 9. Effets indésirables dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % au cours des études de phase III sur l’OMD (VISTA^DMEet

VIVID^DME, 100 semaines)^a

Classification par appareil,

système ou organe

Terme privilégié selon la version

17.0 de MedDRA

VIVID^DMEVISTA^DMEGroupe témoin (laser)

(N = 133)

Aflibercept

2Q4

(N = 136)

Aflibercept

2Q8

(N = 135)

Groupe témoin

(laser)

(N = 154)

Aflibercept

2Q4

(N = 155)

Aflibercept

2Q8

(N = 152)

Troubles oculaires Hémorragie conjonctivale 5,3 % 26,5 % 24,4 % 34,4 % 40,6 % 31,6 % Décollement du vitré 2,3 % 2,9 % 4,4 % 9,7 % 9,0 % 14,5 % Douleur oculaire 4,5 % 8,1 % 5,2 % 13,0 % 14,8 % 13,8 % Corps flottants du vitré 1,5 % 6,6 % 1,5 % 9,1 % 13,5 % 11,2 % Cataracte 6,0 % 11,0 % 13,3 % 11,0 % 13,5 % 8,6 % Cataracte sous-capsulaire 0,8 % 5,1 % 2,2 % 4,5 % 3,9 % 5,3 % Kératite ponctuée 3,0 % 4,4 % 5,2 % 0,6 % 3,2 % 4,6 % Cataracte corticale 0 4,4 % 3,7 % 5,2 % 1,3 % 4,6 % Augmentation de la sécrétion

lacrymale 0 4,4 % 2,2 % 3,9 % 4,5 % 3,9 %

Hyperémie oculaire 1,5 % 2,2 % 4,4 % 7,8 % 3,9 % 3,9 % Vision trouble 1,5 % 0,7 % 1,5 % 6,5 % 7,1 % 3,9 % Sensation de corps étrangers dans

les yeux 1,5 % 1,5 % 3,0 % 5,2 % 5,2 % 3,3 %

Œdème des paupières 2,3 % 2,2 % 2,2 % 0,6 % 0 2,0 % Hémorragie du vitré 4,5 % 2,9 % 3,0 % 9,1 % 6,5 % 2,0 % Cataracte nucléaire 3,0 % 1,5 % 3,0 % 3,9 % 3,2 % 1,3 % Anomalie de l’épithélium cornéen 0 0 0 0,6 % 0 1,3 % Hyperémie conjonctivale 3,8 % 3,7 % 0,7 % 0,6 % 1,9 % 0,7 % Érosion de la cornée 3,0 % 2,2 % 3,7 % 0 0,6 % 0 Iridocyclite 0 0 0,7 % 0 1,3 % 0 Opacités du cristallin 1,5 % 1,5 % 0,7 % 0,6 % 0 0 Décollement rétinien 0,8 % 0 1,5 % 0 0,6 % 0 Tableau 9. Effets indésirables dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % au cours des études de phase III sur l’OMD (VISTA^DMEet

VIVID^DME, 100 semaines)^a

Classification par appareil,	VIVID^DME			VISTA^DME
système ou organe	Groupe	Aflibercept	Aflibercept	Groupe témoin	Aflibercept	Aflibercept
Terme privilégié selon la version	témoin (laser)	2Q4	2Q8	(laser)	2Q4	2Q8
17.0 de MedDRA	(N = 133)	(N = 136)	(N = 135)	(N = 154)	(N = 155)	(N = 152)
Troubles généraux et réactions au point d’administration Douleur au point d’injection 0,8 % 1,5 % 2,2 % 0,6 % 2,6 % 1,3 % Troubles du système immunitaire Hypersensibilité 0 0 0 0 2,6 % 0,7 % Lésion, empoisonnement et complications liées à une intervention Abrasion cornéenne 0 0 0 3,9 % 2,6 % 3,9 % Examens Augmentation de la pression intraoculaire 8,3 % 15,4 % 7,4 % 1,3 % 7,7 % 6,6 %

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

Traitement de la NVC myopique

L’innocuité de l’aflibercept a été évaluée chez un total de 122 patients au cours de l’étude sur la NVC myopique (étude MYRROR) menée au Japon, en Corée du Sud, à Singapour, à Taïwan et à Hong Kong.

Les patients du groupe traité par l’aflibercept (n = 91) ont reçu 2 mg une fois au début de l’étude, puis au besoin (PRN) par la suite jusqu’à la 44^esemaine.

Les patients du groupe recevant le traitement factice (n = 31) ont reçu une injection factice toutes les 4 semaines jusqu’à la 20^esemaine. Ils ont reçu une première dose obligatoire d’aflibercept à la 24^esemaine, puis d’autres injections d’aflibercept, s’ils répondaient à des critères précisés au préalable, jusqu’à la 44^esemaine.

Le Tableau 10 présente les effets indésirables les plus courants (≥ 1 %) au cours de l’étude MYRROR.

Tableau 10. Effets indésirables dont le taux d’incidence a été ≥ 1 % chez les patients recevant l’aflibercept ou une injection factice (étude MYRROR, du départ à la

48^esemaine)

Classification par appareil,	Aflibercept^a	Injection	Aflibercept^a	Injection factice
système ou organe	(n = 91) %	factice^b	(n = 91) %	+ aflibercept^c
Terme privilégié selon la version		(n = 31) %		(n = 31) %
16.0 de MedDRA
	Du début de l’étude à la		Du début de l’étude à la
24^esemaine			Du début de l’étude à la		48^esemaine
24^esemaine		Troubles oculaires Cataracte sous-capsulaire 0 0 1 (1,1%) 0 Hémorragie conjonctivale 6 (6,6 %) 1 (3,2 %) 10 (11,0 %) 1 (3,2 %) Érosion de la cornée 2 (2,2 %) 1 (3,2 %) 2 (2,2 %) 1 (3,2 %) Douleur oculaire 6 (6,6 %) 1 (3,2 %) 7 (7,7 %) 1 (3,2 %) Hyperémie oculaire 2 (2,2 %) 1 (3,2 %) 2 (2,2 %) 1 (3,2 %) Kératite ponctuée 4 (4,4 %) 3 (9,7 %) 6 (6,6 %) 3 (9,7 %) Décollement rétinien, sans liquide sous-rétinien 0 1 (3,2 %) 0 1 (3,2 %) Décollement rétinien, avec liquide sous-rétinien 0 1 (3,2 %) 0 1 (3,2 %) Déchirure rétinienne 1 (1,1 %) 0 1 (1,1 %) 0 Corps flottants du vitré 0 0 1 (1,1 %) 0

^aL’aflibercept était administré au départ et de nouveau administré en cas de persistance ou de récurrence de la maladie.

^bInjections factices toutes les 4 semaines jusqu’à la 20^esemaine.

^cL’aflibercept était obligatoirement administré à la 24^esemaine et pouvait être administré de nouveau en cas de persistance ou de récurrence de la maladie.

Remarque : Les patients ne sont comptés qu’une seule fois pour chaque effet indésirable, mais peuvent en avoir présenté plus d’un.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables peu courants, soit ceux survenus chez moins de 1 % des patients traités par l’aflibercept au cours des études de phase III (données groupées des études de phase III sur la forme humide de la DMLA [96 semaines], l’OVCR [100 semaines], l’OBVR [52 semaines] et l’OMD [100 semaines]) ont été les suivants :

Troubles oculaires : sensation anormale dans l’œil, inflammation de la chambre antérieure, cataracte traumatique, œdème de la cornée, anomalie de l’épithélium cornéen, irritation des paupières, iridocyclite, iritis, opacités du cristallin, décollement rétinien, déchirure rétinienne, uvéite, hyalite

Troubles généraux et réactions au point d’administration : irritation au point d’injection

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité

Infections et infestations : endophtalmie¹, hypopyon

Il n’y a pas eu d’effets indésirables peu courants, c’est-à-dire survenus chez moins de 1 % des patients traités par l’aflibercept, au cours de l’étude de phase III sur la NVC myopique (48 semaines).

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions des essais cliniques

Il n’y a pas eu d’anomalies des épreuves sanguines ou biologiques au cours des études de phase III sur la forme humide de la DMLA et sur l’OMD.

Au cours des études de phase III sur l’OVCR, l’OBVR et la NVC myopique, on n’a pas observé de tendances indiquant qu’il y avait un lien entre l’aflibercept et la survenue d’anomalies cliniquement significatives des épreuves sanguines et biologiques.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Des cas d’inflammation intraoculaire ont été associés à l’aflibercept depuis sa commercialisation, soit endophtalmie (infectieuse ou non), inflammation de la chambre antérieure, iridocyclite, uvéite, iritis, hyalite et hypopyon. Ces effets indésirables ont aussi été observés au cours des essais cliniques.

Depuis la commercialisation, on a signalé les symptômes d’hypersensibilité suivants : éruption cutanée, prurit, urticaire et cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves.

¹Endophtalmie à culture positive ou négative

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur l’aflibercept.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur l’aflibercept. PAVBLU ne doit pas être mélangé à d’autres produits médicinaux.

On n’a pas étudié l’association de la thérapie photodynamique (TPD) à la vertéporfine au traitement par l’aflibercept.

On n’a pas étudié l’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept chez les patients atteints de la forme humide de la DMLA qui ont déjà été traités par photocoagulation au laser.

9.3 Interactions médicament-comportement

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec des comportements.

9.4 Interactions médicament-médicament

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec d’autres médicaments.

9.5 Interactions médicament-aliment

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec des plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

On n’a pas mis en évidence d’interactions avec les tests de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des facteurs pro-angiogéniques de la famille des VEGF qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF agit par l’entremise de deux récepteurs tyrosine kinase, soit le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. L’activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive, laquelle semblerait contribuer à la perte de vision associée à diverses maladies oculaires.

L’aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble dont l’affinité de liaison pour le VEGF-A et le PlGF est plus grande que celle de leurs récepteurs naturels, ce qui inhibe la liaison et l’activation de ces récepteurs cognats du VEGF.

10.2 Pharmacodynamie

Traitement de la forme humide de la DMLA

L’effet pharmacodynamique de l’aflibercept, mesuré par l’épaisseur rétinienne centrale (ERC) et le changement de la zone de néovascularisation choroïdienne (NVC), n’a pas été le même au cours des études de phase I et de phase II. Au cours des études de phase III (VIEW1 et VIEW2), on a signalé des réductions semblables de la zone de NVC et de l’ERC moyennes du départ à la 52^esemaine dans les trois groupes traités par l’aflibercept (0,5Q4, 2Q4 et 2Q8). À la 52^esemaine de l’étude VIEW1, le changement moyen de l’ERC par rapport au départ était de -130 microns dans le groupe traité par l’aflibercept 2Q8, de -121 microns dans le groupe traité par l’aflibercept 2Q4 et de -129 microns dans le groupe traité par le ranibizumab 0,5Q4. À la 96^esemaine, le changement moyen était de -121, de -108 et de -114 microns, respectivement. À la 52^esemaine de l’étude VIEW2, le changement moyen de l’ERC par rapport au départ était de -149 microns dans le groupe traité par l’aflibercept 2Q8, de -157 microns dans le groupe traité par l’aflibercept 2Q4 et de -139 microns dans le groupe traité par le ranibizumab 0,5Q4. À la 96^e/100^esemaine, le changement moyen était de -145, de -146 et de -121 microns, respectivement.

Traitement de l’OVCR

On a observé des réductions de l’épaisseur rétinienne moyenne (en microns, aflibercept contre traitement factice) au cours des études GALILEO (-449 c. -169) et COPERNICUS (-457 c. -145) entre le début des études et la 24^esemaine. On n’a toutefois pas encore déterminé la pertinence clinique de ces données.

Traitement de l’OBVR

Après 24 semaines, le changement moyen de l’épaisseur rétinienne était de -280 microns dans le groupe traité par l’aflibercept et de -128 microns dans le groupe traité au laser.

Traitement de l’OMD

*Études VIVID^DMEet VISTA^DME***

Au cours des essais cliniques VIVID^DMEet VISTA^DMEsur l’OMD, une réduction de l’ERC a été observée chez les patients traités par l’aflibercept. Au cours de l’essai VIVID^DME, le changement moyen de l’ERC par rapport au départ était, à la 52^esemaine, de -192,4 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8, de -195,0 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4 et de -66,2 microns dans le groupe témoin et, à la 100^esemaine, de -195,8 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8, de -211,8 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4 et de -85,7 microns dans le groupe témoin. Au cours de l’essai VISTA^DME, le changement moyen de l’ERC par rapport au départ était, à la 52^esemaine, de -183,1 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8, de -185,9 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4 et de -73,3 microns dans le groupe témoin et, à la 100^esemaine, de -191,1 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q8, de -191,4 microns dans le groupe recevant l’aflibercept 2Q4 et de -83,9 microns dans le groupe témoin.

Étude VIOLET

À la 52^esemaine de l’étude (deuxième année de traitement), les changements moyens de l’ERC dans le groupe chez qui on espaçait les injections, dans le groupe recevant une injection au besoin et dans le groupe recevant une injection toutes les 8 semaines étaient respectivement de -2,1, de 2,2 et de -18,8 microns.

À la 100^esemaine (troisième année de traitement), les changements moyens de l’ERC dans le groupe chez qui on espaçait les injections, dans le groupe recevant une injection au besoin et dans le groupe recevant une injection toutes les 8 semaines étaient respectivement de 2,3, de -13,9 et de -15,5 microns

Traitement de la NVC myopique

Chez les patients traités par l’aflibercept (une injection au début du traitement, puis une injection supplémentaire en cas de persistance ou de récurrence de la maladie), on a évalué l’épaisseur rétinienne par la tomographie par cohérence optique (TCO). Le changement moyen de l’ERC (en microns, aflibercept contre traitement factice) du début de l’étude à la 24^esemaine a été de -79 c. -4. Le changement moyen de l’ERC jusqu’à la 48^esemaine a été de -83 c. -57, respectivement.

10.3 Pharmacocinétique

PAVBLU doit être administré directement dans le vitré pour produire ses effets locaux dans l’œil.

Absorption

Après l’administration intravitréenne d’aflibercept, une fraction de la dose devrait se lier au VEGF endogène libre pour former un complexe VEGF-aflibercept inactif dans l’œil. Les formes libre et liée de l’aflibercept passent lentement de l’espace oculaire à la circulation générale, où l’aflibercept est surtout présent sous forme de complexe inactif stable avec le VEGF; toutefois, seul l’aflibercept libre peut se lier au VEGF endogène. Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) d’aflibercept libre sont atteintes 1 à 3 jours après l’administration.

Distribution

Au cours d’une sous-étude pharmacocinétique menée auprès de patients atteints de la forme humide de la DMLA et prévoyant des prélèvements fréquents, les concentrations plasmatiques maximales d’aflibercept libre (C_maxgénérale) étaient faibles, soit d’environ 0,02 mcg/mL (min.-max. : 0-0,054 mcg/mL) en moyenne, 1 à 3 jours après l’injection intravitréenne de 2 mg, et les concentrations d’aflibercept étaient indécelables 2 semaines après l’administration chez presque tous les patients. L’aflibercept ne s’accumule pas dans le plasma quand il est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines.

Au cours d’une étude menée auprès de volontaires en bonne santé, après l’administration intravitréenne de 2 mg à des patients, on a estimé que la concentration plasmatique maximale moyenne d’aflibercept libre était plus de 100 fois plus basse que la concentration d’aflibercept nécessaire à la liaison d’au maximum la moitié du VEGF général (2,91 mcg/mL).

Les résultats ci-dessus concordaient avec ceux de sous-études pharmacocinétiques menées auprès de patients atteints d’OVCR, d’OBVR, d’OMD ou de NVC myopique, la C_maxmoyenne d’aflibercept libre dans le plasma ayant été de 0,03 à 0,05 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques d’aflibercept libre ont baissé, atteignant des valeurs inférieures à la limite inférieure de quantification ou près de celle-ci, en général après 1 semaine; les concentrations d’aflibercept étaient indécelables après 2 semaines chez tous les patients.

Métabolisme

Comme l’aflibercept est un médicament à base de protéines, on n’a pas mené d’études sur son métabolisme.

Élimination

L’aflibercept devrait être éliminé tant par la liaison au VEGF endogène que par un mécanisme non saturable plus lent (p. ex., la protéolyse).

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants (< 18 ans) : On n’observe pas la forme humide de la DMLA chez les enfants et les adolescents. L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept pour le traitement de la forme humide de la DMLA et pour le traitement de l’OVCR, de l’OBVR, de l’OMD et de la NVC myopique n’ont pas été étudiées chez les enfants.
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Il n’y a pas de considérations particulières chez les personnes âgées.
Insuffisance hépatique : On n’a pas mené d’études particulières sur l’aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale : On n’a pas mené d’études particulières sur l’aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une analyse des données pharmacocinétiques sur les sujets de l’étude VIEW2 atteints de la forme humide de la DMLA, dont 40 % présentaient une insuffisance rénale (légère, modérée ou grave chez respectivement 24 %, 15 % et 1 % des patients), n’a pas fait ressortir de différences pour ce qui est des concentrations plasmatiques de médicament actif après l’administration intravitréenne toutes les 4 ou toutes les 8 semaines.
On a obtenu des résultats semblables chez les sujets de l’étude GALILEO présentant une OVCR.
Une analyse des données pharmacocinétiques sur les patients atteints d’OMD ayant participé à l’étude VIVID^DME, dont 47 % présentaient une insuffisance rénale (légère, modérée ou grave chez respectivement 35 %, 10 % et 2 % des patients), n’a pas fait ressortir de différences pour ce qui est des concentrations d’aflibercept libre entre les patients selon la fonction rénale.
On a constaté des résultats similaires chez les sujets de l’étude MYRROR présentant une NVC myopique.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Flacon

Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Laisser le flacon dans sa boîte pour ne pas l’exposer à la lumière.

Seringue préremplie

Conserver au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Laisser la seringue préremplie dans son emballage-coque et dans sa boîte pour ne pas l’exposer à la lumière.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Pour l’injection intravitréenne, on doit utiliser une aiguille de calibre 30 de 13 mm (un demi-pouce).

Flacon

LE FLACON EST À USAGE UNIQUE POUR LE TRAITEMENT D’UN SEUL ŒIL.

Examiner la solution injectable avant de l’administrer. La solution est limpide ou opalescente et incolore ou jaunâtre. Ne pas utiliser le flacon si la solution contient des particules, est trouble ou a changé de couleur.

Le flacon non ouvert de PAVBLU peut être laissé à température ambiante (30 °C) pendant une période unique allant jusqu’à 3 jours avant l’emploi. Une fois le flacon ouvert, on doit procéder de façon aseptique.

Seringue préremplie

LA SERINGUE PRÉREMPLIE EST À USAGE UNIQUE POUR LE TRAITEMENT D’UN SEUL ŒIL.

La seringue préremplie contient plus que la dose recommandée d’aflibercept de 2 mg (équivalant à 50 microlitres). Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’administration.

L’emballage-coque non ouvert de PAVBLU peut être laissé à température ambiante (30 °C) pendant une période unique allant jusqu’à 3 jours avant l’emploi. Une fois l’emballage-coque ouvert, on doit procéder de façon aseptique.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : aflibercept

Nom chimique : protéine de fusion VEGFR-Fc

Formule moléculaire : C₄₃₁₈H₆₇₈₈N₁₁₆₄O₁₃₀₄S₃₂

Masse moléculaire : sans la glycolysation : 97 kDa

avec la glycolysation : 115 kDa

Formule de structure :

Les domaines C_H2 et C_H3 correspondent au 2^eet au 3^edomaines constants de la chaîne lourde IgG1.

Propriétés

physicochimiques :

L’aflibercept est une glycoprotéine dimérique. La solution pour administration intravitréenne est iso-osmotique, stérile, limpide ou opalescente et incolore ou jaunâtre.

pH : 6,2

Caractéristiques du produit :

PAVBLU (aflibercept injection) est une protéine de fusion recombinante composée de fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine et formulée sous forme de solution iso-osmotique pour administration intravitréenne. L’aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.3 Immunogénicité – Médicament biologique de référence

On a mesuré l’immunogénicité dans des échantillons de sérum. Les données sur l’immunogénicité témoignent du pourcentage des patients chez qui on a jugé que l’immunodosage des anticorps dirigés contre l’aflibercept avait donné un résultat positif, et dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité des dosages.

Au cours des études de phase III, l’incidence de la réactivité immunitaire à l’aflibercept avant le traitement a été d’environ 1 à 3 % dans tous les groupes traités. Après l’administration d’aflibercept pendant un maximum de 96 semaines (forme humide de la DMLA), 52 semaines (OVCR et OBVR), 100 semaines (OMD) et 48 semaines (NVC myopique), on a retrouvé des anticorps dirigés contre l’aflibercept chez un pourcentage semblable de patients. Au cours des études sur la forme humide de la DMLA, l’OVCR, l’OBVR, l’OMD et la NVC myopique, l’efficacité et l’innocuité ont été les mêmes en présence et en l’absence de réactivité immunitaire.

14.4 Essais cliniques – Médicament biologique de référence

Traitement de la forme humide de la DMLA

Études VIEW1 et VIEW2

L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept (solution pour injection intravitréenne) ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par substance active menées auprès de patients atteints de la forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). L’étude VIEW1 a été menée au Canada et aux États-Unis. L’étude VIEW2 a été menée en Europe, en Amérique latine et en Asie. L’efficacité a pu être évaluée chez un total de 2 412 patients (dont 1 817 traités par l’aflibercept) au cours des deux études de phase III (VIEW1 et VIEW2). Au cours de chaque étude, les patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 1:1:1:1 entre les quatre groupes ci-dessous. Dans deux des groupes traités, l’aflibercept a été administré toutes les 4 semaines et dans le troisième, l’intervalle entre les doses d’aflibercept a été allongé à 8 semaines.

1) Les groupes étaient les suivants : aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8),
2) aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4),
3) aflibercept à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4),
4) ranibizumab à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).

Au cours de la deuxième année des études, les patients ont continué de recevoir la dose qu’ils recevaient au début de l’étude, mais l’intervalle entre les doses était modifié sur la foi de critères de reprise du traitement précisés au préalable, et ne pouvait, en vertu du protocole, être de plus de 12 semaines :

augmentation ≥ 100 mcm de l’ERC par rapport à la valeur antérieure la plus basse mesurée par tomographie par cohérence optique (TCO), ou
perte ≥ 5 lettres, selon l’échelle ETDRS, comparativement au meilleur résultat antérieur, en plus d’un exsudat persistant, en vertu de la TCO, ou
exsudat nouveau ou persistant, en vertu de la TCO, ou
nouvelle apparition d’une néovascularisation classique, ou
exsudat nouveau ou persistant selon l’angiographie à la fluorescéine (AF), ou
nouvelle hémorragie maculaire, ou
délai de 12 semaines depuis l’injection précédente.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la proportion des patients qui avaient conservé leur vision (soit une perte de moins de 15 lettres de MAVC [meilleure acuité visuelle corrigée] par rapport au départ) après 52 semaines. La marge de non-infériorité était de 10 %. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient les changements du début des études à la 52^esemaine des facteurs suivants : (1) MAVC (nombre de lettres sur l’échelle ETDRS); (2) proportion des patients obtenant un gain d’au moins 15 lettres; (3) score total du questionnaire NEI VFQ-25 (National Eye Institute 25-item Visual Function Questionnaire); et (4) zone de néovascularisation choroïdienne (NVC) selon l’angiographie à la fluorescéine (AF).

Les patients avaient de 49 à 99 ans (âge moyen : 76 ans). Selon l’AF, ils présentaient surtout des lésions de NVC sous-fovéales évolutives attribuables à la forme humide de la DMLA, ainsi que des lésions juxtafovéales. Environ 89 % des patients (1 616 sur 1 817) traités par l’aflibercept au cours des études cliniques avaient au moins 65 ans et environ 63 % (1 139 sur 1 817) avaient au moins 75 ans.

Tableau 11. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la

forme humide de la DMLA

	Plan de
		Posologie, voie	Sujets	Âge moyen
Étude					Sexe
	l’étude
		d’administration et durée	(n)	(min.-max.)
VIEW1 Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif Injection intravitréenne 78,1 (49-99 ans) Hommes : 41,2 % Femmes : 58,8 % aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) Aflibercept 2Q8 : n = 303 aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) Aflibercept 2Q4 : n = 304 aflibercept à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4), Aflibercept 0,5Q4 : n = 304 ranibizumab à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4) Ranibizumab 0,5mgQ4 : n = 306 Étude de 96 semaines
VIEW2 Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif Injection intravitréenne 73,9 (50-93 ans) Hommes : 44,5 % Femmes : 55,5 % aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) Aflibercept 2Q8 : n = 313 aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) Aflibercept 2Q4 : n = 313 aflibercept à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4), Aflibercept 0,5Q4 : n = 311 ranibizumab à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4) Ranibizumab 0,5Q4 : n = 303 Étude de 96 semaines

Tableau 12. Résultats relatifs à l’efficacité après 52 semaines; études VIEW1 et VIEW2 (sur la forme humide de la DMLA)

VIEW1 VIEW2

Aflibercept

2 mg Q8^a

Aflibercept

2 mg Q4

Ranibizumab 0,5 mg Q4

Aflibercept 2 mg Q8^a

Aflibercept

2 mg Q4

Ranibizumab 0,5 mg Q4

Critères d’évaluation de l’efficacité

Ensemble conforme au protocole N = 265 N = 285 N = 269 N = 270 N = 274 N = 269

Proportion des patients ayant maintenu

leur acuité visuelle (%)

(perte < 15 lettres de MAVC)

95,1 % 95,1 94,4 % 95,6 % 95,6 94,4 %

Différence^b(%)

(IC à 95 %)^c

0,7

(-3,1, 4,5)^d

0,7

(-3,1, 4,4)^d1,1

(-2,6, 4,8)^d

1,2

(-2,5, 4,9)^d

Ensemble d’analyse intégral N = 301 N = 304 N = 304 N = 306 N = 309 N = 291

Nombre moyen d’injections actives sur

52 semaines 7,6 12,5 12,1 7,7 12,6 12,7

Changement moyen de la MAVC par

rapport au départ selon le nombre de

lettres sur l’échelle ETDRS

7,9 10,9 8,1 8,9 7,6 9,4

Différence^bde la moyenne des

moindres carrés

(IC à 95 %)^c

0,3

(-2,0, 2,5)

3,2

(0,9, 5,4) -0,9

(-3,1, 1,3)

-1,9

(-4,1, 0,2)

Patients ayant obtenu une amélioration

d’au moins 15 lettres de l’acuité visuelle

par rapport au départ (%)

(30,6 %)

114

(37,5 %)

(30,9 %)

(31,4 %)

(29,5 %)

(34,0 %)

Différence^b(%)

(IC à 95 %)^c

-0,4

(-7,7, 7,0)

6,6

(-1, 14,1) -2,7

(-10,2, 4,9)

-4,6

(-12,2, 2,9)

ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; IC = intervalle de confiance; MAVC = meilleure acuité visuelle corrigée ^aAprès traitement initial de 3 doses mensuelles

^bValeur dans le groupe traité par l’aflibercept moins valeur dans le groupe traité par le ranibizumab.

^cIC à 95,1 % pour l’étude VIEW1; l’IC reflétait un ajustement de l’alpha de 0,1 % pour tenir compte des évaluations de l’innocuité faites par un comité indépendant de surveillance des données.

^dUn intervalle de confiance qui se situe entièrement au-dessus de -10 % témoigne de la non-infériorité de l’aflibercept par rapport au ranibizumab.

Analyses effectuées après 52 semaines

Selon une analyse de sensibilité supposant que les patients ayant abandonné le traitement n’avaient pas répondu au traitement (indépendamment du moment de l’abandon du traitement et de l’acuité visuelle du patient au moment de l’abandon du traitement), la proportion des patients chez qui l’acuité visuelle s’était maintenue dans le groupe recevant l’aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines (2Q8), dans le groupe recevant l’aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) et dans le groupe recevant le ranibizumab à raison de 0,5 mg toutes les 4 semaines (0,5Q4) était respectivement de 88,0 %, de 91,8 % et de 87,8 % selon l’étude VIEW1 et de 88,6 %, de 86,1 % et de 89,4 % selon l’étude VIEW2.

Au cours des deux études de phase III, le nombre d’injections administrées était moins élevé dans le groupe ayant reçu l’aflibercept 2Q8 que dans les groupes ayant reçu l’aflibercept 2Q4 et le ranibizumab 0,5Q4 (moyenne [écart type (ÉT)] de 7,6 [1,1], de 12,3 [1,8] et de 12,3 [1,9] injections, respectivement).

On a montré que l’aflibercept 2Q8 et l’aflibercept 2Q4 étaient non inférieurs au ranibizumab 0,5Q4 pour ce qui est de la proportion des patients ayant conservé leur vision.

Analyses effectuées après 96 semaines

Au cours de la deuxième année de l’étude VIEW1, le nombre moyen d’injections actives a été de 4,3 dans le groupe ayant reçu l’aflibercept 2Q8, de 4,1 dans le groupe ayant reçu l’aflibercept 2Q4 et de 4,6 dans le groupe ayant reçu le ranibizumab 0,5Q4. Dans l’étude VIEW2, le nombre moyen d’injections actives a été de 4,0, de 4,0 et de 4,9, respectivement. Parmi les patients ayant reçu au départ l’aflibercept 2Q8 et l’aflibercept 2Q4, 90 % ont reçu 6 doses ou moins. Parmi les patients ayant terminé la deuxième année des études, respectivement 72 % et 78 % ont reçu 4 doses ou moins. Dans l’étude VIEW1, l’acuité visuelle s’est maintenue chez 91,4 % des patients du groupe recevant l’aflibercept 2Q8, 93,1 % des patients recevant l’aflibercept 2Q4 et 89,8 % des patients recevant le ranibizumab 0,5Q4. Dans l’étude VIEW2, les taux respectifs de maintien de l’acuité visuelle ont été de 93,5 %, de 91,3 % et de 93,5 %. Le changement moyen de MAVC par rapport au départ dans l’étude VIEW1 a été de +7,1 lettres, de +9,3 lettres et de +7,3 lettres, respectivement. Dans l’étude VIEW2, le changement moyen a été de +8,1, de +6,0 et de +8,5 lettres, respectivement. La proportion de patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres par rapport au départ dans l’étude VIEW1 était de 32,9 %, de 35,5 % et de 30,6 %, respectivement, alors qu’elle était de 34,0 %, de 26,9 % et de 32,7 %, respectivement, dans l’étude VIEW2.

Figure 1. Changement moyen de l’acuité visuelle du début des études à la 52^esemaine selon les données des études VIEW1 et VIEW2

Étude ALTAIR

L’étude ALTAIR est une étude exploratoire de phase IV ouverte qui a été menée pendant 96 semaines auprès de 247 patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA n’ayant jamais été traités. Elle visait à comparer, des points de vue de l’efficacité et de l’innocuité, deux allongements de l’intervalle entre les injections d’aflibercept (2 ou 4 semaines).

Tous les patients ont reçu 3 doses mensuelles de 2 mg d’aflibercept, puis une injection 2 mois plus tard. À la 16^esemaine, les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre les deux groupes suivants :

1) allongement de 2 semaines de l’intervalle entre les injections d’aflibercept;
2) allongement de 4 semaines de l’intervalle entre les injections d’aflibercept.

La décision d’allonger ou de raccourcir l’intervalle entre les injections était prise en fonction de critères visuels et/ou anatomiques définis par le protocole.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était le changement moyen de la MAVC du début de l’étude à la 52^esemaine.

À la 52^esemaine, dans le groupe chez qui on avait allongé de 2 semaines l’intervalle entre les injections, le gain moyen par rapport au départ était de 9,0 ± 14,6 lettres (min.-max. : -62-46).

Étude ARIES

L’étude ARIES est une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif de 104 semaines menée dans plusieurs pays, dont le Canada, auprès de patients atteints de la forme humide de la DMLA n’ayant jamais été traités. Deux cent quatre-vingt-sept (287) patients ont reçu les 3 doses consécutives mensuelles suivies d’une dose après 8 semaines. À la 16^esemaine, 271 patients ont été répartis au hasard dans deux groupes : les patients du premier groupe ont été traités selon un schéma d’allongement de 2 semaines de l’intervalle entre les injections jusqu’à la fin des 2 années (début précoce) et les patients du deuxième groupe ont poursuivi le traitement toutes les 8 semaines pour le reste de la première année, puis selon un schéma d’allongement de 2 semaines de l’intervalle entre les injections pendant la deuxième année (début tardif). Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était le changement de la MAVC de la 16^esemaine (répartition aléatoire) à la 104^esemaine.

Le changement de la MAVC moyenne de la 16^eà la 104^esemaine était de -2,1 ± 11,4 lettres (min.-max. : -44-23) dans le groupe ayant reçu le traitement précoce au moyen d’un schéma posologique avec allongement de l’intervalle entre les injections, et de -0,4 ± 8,4 lettres (min.-max. : -25-17) dans le groupe ayant reçu le traitement tardif au moyen d’un schéma posologique avec allongement de l’intervalle entre les injections.

Traitement de l’OVCR

L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par traitement factice menées auprès de patients présentant un œdème maculaire attribuable à une OVCR. Au total, l’efficacité a pu être évaluée chez 358 patients traités (dont 217 par l’aflibercept) au cours des études COPERNICUS et GALILEO. Au cours des deux études, les patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 3:2 pour recevoir soit 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines, soit une injection factice toutes les 4 semaines (groupe témoin) pendant les 24 premières semaines (soit un total de 6 injections).

Après 6 injections mensuelles, les patients ne recevaient un traitement que s’ils répondaient à des critères précisés au préalable, sauf pour les patients du groupe témoin de l’étude GALILEO, qui continuaient de recevoir les injections factices (groupe témoin-groupe témoin) (voir le Tableau 13).

Les critères de reprise du traitement précisés au préalable étaient comme suit :

augmentation de plus de 50 microns de l’ERC par rapport à la plus petite mesure antérieure selon la TCO;
modifications rétiniennes kystiques nouvelles ou persistantes ou liquide sous-rétinien selon la TCO;
œdème diffus persistant d’au moins 250 microns dans le sous-champ central selon la
TCO;
perte d’au moins 5 lettres de MAVC par rapport à la meilleure mesure antérieure et augmentation de l’ERC selon la TCO;
gain d’au moins 5 lettres de MAVC par rapport à l’évaluation la plus récente. De la 52^esemaine à la 76^esemaine (étude GALILEO) ou à la 100^esemaine (étude COPERNICUS), tous les patients étaient de nouveau traités s’ils répondaient aux critères visuels ou anatomiques précisés au préalable.

Au cours des deux études, le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la proportion des patients obtenant un gain d’au moins 15 lettres de MAVC à la 24^esemaine par rapport au départ. Les critères secondaires comprenaient le changement de l’acuité visuelle à la 24^esemaine par rapport au départ, le changement moyen de l’ERC par rapport au départ, le changement moyen du score total du questionnaire NEI VFQ-25 à la 24^esemaine par rapport au départ et la proportion des patients progressant vers une néovascularisation du segment antérieur.

Les patients avaient de 22 à 89 ans (âge moyen : 64 ans). Au cours des études sur l’OVCR, environ 52 % des patients (112 sur 217) répartis au hasard pour recevoir le traitement par l’aflibercept avaient au moins 65 ans et environ 18 % des patients (38 sur 217) avaient au moins 75 ans.

Tableau 13. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’OVCR

Étude	Plan de l’étude	Posologie, voie	Sujets (n)	Âge moyen	Sexe
		d’administration et durée		(min.-max.)
COPERNICUS Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement factice Injection intravitréenne 66,3 (22-89 ans) Hommes : 57 % Femmes : 43 % Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) jusqu’à la 24^esemaine, puis aflibercept à raison de 2 mg PRN Aflibercept : n = 114 Injection factice toutes les 4 semaines jusqu’à la 24^esemaine, puis aflibercept à raison de 2 mg PRN Traitement factice : n = 74 Étude de 100 semaines
GALILEO Étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement factice Injection intravitréenne 61,5 (29-88 ans) Hommes : 55,6 % Femmes : 44,4 % Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) jusqu’à la 24^esemaine, puis aflibercept à raison de 2 mg PRN Aflibercept : n = 104 Injection factice toutes les 4 semaines jusqu’à la 52^esemaine, puis aflibercept à raison de 2 mg PRN Traitement factice : n = 68 Étude de 76 semaines

PRN : au besoin (pro re nata)

La supériorité du traitement par l’aflibercept sur le traitement par des injections factices a été démontrée selon le principal critère d’évaluation à la 24^esemaine tant au cours de l’étude COPERNICUS que de l’étude GALILEO. Le traitement par l’aflibercept a rapidement amélioré l’acuité visuelle, soit dès 4 semaines après la première injection.

Le Tableau 14 et la Figure 2 présentent les résultats des études COPERNICUS et GALILEO. Tableau 14. Résultats relatifs à l’efficacité après 24 semaines (EAI avec RADO) au cours des études COPERNICUS et GALILEO

Critères d’évaluation de l’efficacité	COPERNICUS		GALILEO
	Aflibercept	Groupe	Aflibercept	Groupe
		témoin		témoin
	2 mg Q4		2 mg Q4
		(traitement		(traitement
		factice)^a		factice) ^a
	(N = 114)	(N = 73)	(N = 103)	(N = 68)
Proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ_b56 % 12 % 60 % 22 % Différence pondérée (%)^{c, d}44,8 % 38,3 % (IC à 95 %) (33,0, 56,6) (24,4, 52,1) Valeur p p < 0,0001 p < 0,0001 Changement moyen de la MAVC par rapport au départ selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS (ÉT) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) Différence de la moyenne des MC^{c, e}21,7 14,7 (IC à 95 %) (17,4, 26,0) (10,8, 18,7) Valeur p p < 0,0001 p < 0,0001

^aLes sujets du groupe témoin ont reçu une injection factice toutes les 4 semaines.

^bLes sujets de l’étude COPERNICUS qui avaient été retirés de l’étude avant la 24^esemaine et avaient reçu moins de 5 injections du médicament à l’étude ou moins de 5 injections factices ont été considérés comme des non-répondeurs; autrement, les valeurs manquantes ont été imputées au moyen d’analyses du RADO. Les sujets de l’étude GALILEO qui avaient été retirés de l’étude avant la 24^esemaine ont été considérés comme des non-répondeurs.

^cGroupe recevant 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines moins groupe témoin.

^dLa différence et l’intervalle de confiance sont calculés au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) corrigé en fonction de la région (Amérique ou reste du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe ou Asie-Pacifique pour l’étude GALILEO) et de la catégorie de la MAVC au départ (> 20/200 ou ≤ 20/200). ^eLa différence de la moyenne des MC et l’intervalle de confiance sont fondés sur un modèle d’analyse de covariance dont les facteurs sont le groupe traité, la région (Amérique ou reste du monde pour l’étude COPERNICUS et Europe ou Asie-Pacifique pour l’étude GALILEO) et la catégorie de la MAVC au départ (> 20/200 ou ≤ 20/200).

EAI : ensemble d’analyse intégral; ÉT : écart type; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée; MC : moyennes des moindres carrés selon l’analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

Au cours de l’étude COPERNICUS, la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ était de 55 % dans le groupe traité par l’aflibercept et de 30 % dans le groupe ayant initialement reçu le traitement factice après 52 semaines, et respectivement de 49,1 % et de 23,3 % après 100 semaines. L’amélioration moyenne de la MAVC par rapport au départ était de +16,2 lettres dans le groupe traité par l’aflibercept et de +3,8 lettres dans le groupe ayant initialement reçu le traitement factice après 52 semaines, et respectivement de 13,0 et de 1,5 lettres après 100 semaines.

Au cours de l’étude GALILEO, la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ était de 60 % dans le groupe traité par l’aflibercept et de 32 % dans le groupe ayant initialement reçu le traitement factice après 52 semaines, et respectivement de 57,3 % et de 29,4 % après 76 semaines. L’amélioration moyenne de la MAVC par rapport au départ était de +16,9 lettres dans le groupe traité par l’aflibercept et de +3,8 lettres dans le groupe ayant initialement reçu le traitement factice après 52 semaines, et respectivement de 13,7 et de 6,2 lettres après 76 semaines.

Dans chacune des études, les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p. ex., en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’acuité visuelle initiale, de l’état de l’irrigation sanguine de la rétine et de la durée de l’OVCR) correspondaient en général à ceux observés dans l’ensemble de la population.

Figure 2. Changement moyen par rapport au départ, après 24 semaines, de la meilleure acuité visuelle corrigée en fonction du groupe traité des études COPERNICUS et GALILEO (ensemble d’analyse intégral, report en aval de la dernière observation)

Traitement de l’OBVR

L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept (solution pour injection intravitréenne) ont été évaluées au cours d’une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif menée auprès de patients présentant un œdème maculaire attribuable à une OBVR. L’efficacité a pu être évaluée chez un total de 181 patients traités (dont 91 par l’aflibercept) au cours de l’étude VIBRANT. Au cours de l’étude, les patients ont été répartis au hasard dans un rapport de 1:1 soit pour recevoir 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines (total de 6 injections), soit pour être soumis à une photocoagulation au laser au départ puis au besoin, à la 12^esemaine et après (groupe témoin traité au laser) (voir le Tableau 15).

Après 6 injections mensuelles (24 semaines), les patients traités par l’aflibercept ont reçu une injection tous les 2 mois (toutes les 8 semaines) jusqu’à la 52^esemaine. Un traitement de secours au laser était permis à la 36^esemaine chez les patients qui répondaient à au moins un des critères suivants :

augmentation de plus de 50 microns de l’ERC selon la TCO par rapport à la plus petite mesure antérieure;
modifications kystiques nouvelles ou persistantes, liquide sous-rétinien ou œdème diffus persistant dans le sous-champ central selon la TCO;
perte d’au moins 5 lettres par rapport à la meilleure mesure antérieure en raison de l’OBVR, de concert avec toute augmentation de l’épaisseur rétinienne dans le sous-champ central selon la TCO par rapport à la meilleure mesure antérieure.

Les patients du groupe témoin traité au laser pouvaient recevoir d’autres traitements de secours au laser et un traitement de secours par l’aflibercept à compter de la 24^esemaine (une injection par mois pendant 3 mois, puis une injection tous les 2 mois) s’ils répondaient à des critères précis (voir ci-dessus).

Neuf patients sur 91 dans le groupe traité par l’aflibercept ont reçu un traitement au laser à la 36^esemaine et 67 patients sur 90 dans le groupe traité au laser ont reçu un traitement par l’aflibercept après la 24^esemaine.

Les patients avaient de 42 à 94 ans (âge moyen : 65 ans). Au départ, chez 22 % des patients (20 sur 91) qui ont reçu l’aflibercept, la rétine était classée comme non irriguée. Le taux de retrait de l’étude avant la 52^esemaine a été de 19,8 % dans le groupe traité par l’aflibercept et de 16,3 % dans le groupe laser + aflibercept.

Au cours de l’étude VIBRANT, le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC à la 24^esemaine par rapport au départ. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient le changement par rapport au départ de la MAVC et de l’ERC.

Tableau 15. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’OBVR

Étude Plan de l’étude Posologie, voie

d’administration et durée Sujets (n) Âge moyen

(min.-max.) Sexe

VIBRANT Étude

multicentrique,

randomisée, à

double insu et

contrôlée par

traitement actif

Injection intravitréenne 65,5

(42-94 ans)

Hommes : 54,1 % Femmes : 45,9 %

Aflibercept à raison de
2 mg toutes les
4 semaines (aflibercept
2Q4) jusqu’à la
24^esemaine, puis
aflibercept à raison de
2 mg toutes les
8 semaines (aflibercept
2Q8). Traitement de
secours au laser à la
36^esemaine si les
critères de traitement de
secours étaient satisfaits.
Aflibercept :
n = 91
Traitement au laser le
1^erjour et injection factice
toutes les 4 semaines
jusqu’à la 48^esemaine.
Traitement de secours
par aflibercept à compter
de la 24^esemaine si les
critères de traitement de
secours étaient satisfaits.
Traitement factice : n = 92

Étude de 52 semaines

À la 24^esemaine, les résultats chez les patients traités par l’aflibercept étaient supérieurs à ceux chez les patients du groupe témoin traité au laser pour ce qui est du critère primaire (proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC à la 24^esemaine) et des critères secondaires liés à l’acuité visuelle (changement moyen par rapport au départ de la MAVC après 24 semaines). On a observé un gain d’acuité visuelle à peine une semaine après le début du traitement par l’aflibercept.

Le Tableau 16 et la Figure 3 présentent les résultats de l’étude VIBRANT. Tableau 16. Résultats relatifs à l’efficacité après 24 semaines (EAI avec RADO) contre l’OBVR (étude VIBRANT)

Critères d’évaluation de l’efficacité	Semaine 24
	Aflibercept	Groupe témoin (laser)^a
	2 mg Q4
		(N = 91)	(N = 90)
	Proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ 52,7 % 26,7 % Différence ajustée (%)^{b, c}26,6 % (IC à 95 %) (13,0, 40,1) Valeur p^dp = 0,0003 Changement moyen de la MAVC par rapport au départ selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS (ÉT) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) Différence de la moyenne des MC^{b, e}10,5 (IC à 95 %) (7,1, 14,0) Valeur p^ep < 0,0001

^aLes sujets du groupe témoin ont reçu une injection factice toutes les 4 semaines.

^bGroupe recevant 2 mg d’aflibercept toutes les 4 semaines moins groupe traité au laser. ^cLa différence et l’intervalle de confiance ont été calculés au moyen de la pondération de Mantel-Haenszel ajustée en fonction de la région (Japon ou Amérique du Nord) et de la MAVC au départ (≤ 20/200 ou > 20/200). ^dLa valeur p a été calculée au moyen du test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté en fonction de la région (Japon ou Amérique du Nord) et de la MAVC au départ (≤ 20/200 ou > 20/200).

^eLa différence de la moyenne des MC, l’intervalle de confiance et la valeur p sont fondés sur un modèle d’analyse de covariance dans lequel la mesure initiale est une covariable et le groupe traité, la région et la MAVC au départ (≤ 20/200 ou > 20/200) sont des facteurs fixes.

Au cours de l’étude VIBRANT, la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ était de 57,1 % dans le groupe traité par l’aflibercept et de 41,1 % dans le groupe ayant initialement reçu le traitement au laser. Après 52 semaines, l’amélioration moyenne de la MAVC par rapport au départ était de +17,1 lettres dans le groupe traité par l’aflibercept et de +12,2 lettres dans le groupe ayant initialement reçu le traitement au laser. Après 52 semaines, le changement moyen de l’ERC était de -284 microns dans le groupe traité par l’aflibercept et de -249 microns dans le groupe ayant initialement reçu le traitement au laser.

Dans les sous-groupes évaluables (p. ex., en fonction de l’âge, du sexe et de l’état de l’irrigation sanguine de la rétine au départ), les effets du traitement au cours de l’étude correspondaient en général à ceux observés dans l’ensemble de la population. Figure 3. Changement par rapport au départ, après 24 semaines, de la MAVC moyenne au cours de l’essai sur l’OBVR (étude VIBRANT) (report en aval de la dernière observation, ensemble d’analyse intégral)

Traitement de l’OMD

*Études VIVID^DMEet VISTA^DME***

L’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par traitement actif menées auprès de patients atteints d’OMD (VIVID^DMEet VISTA^DME). L’étude VIVID^DMEa été menée en Europe, en Australie et au Japon, et l’étude VISTA^DMEa été menée aux États-Unis. L’efficacité a pu être évaluée chez un total de 862 patients traités, dont 576 faisaient partie des groupes traités par l’aflibercept lors des deux études (voir le Tableau 17). Les patients de chacune des deux études ont été randomisés dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir un des traitements suivants :

1)
aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales
(aflibercept 2Q8);
2) aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4);
3) photocoagulation maculaire au laser (groupe témoin recevant un traitement actif au laser).

À compter de la 24^esemaine, les patients qui atteignaient un seuil de perte de vision précisé au préalable pouvaient recevoir un traitement supplémentaire : les patients traités par l’aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser et les patients du groupe témoin (traité au laser) pouvaient recevoir l’aflibercept.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité des deux études était le changement moyen par rapport au départ de la MAVC après 52 semaines selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS. Les principaux critères secondaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 10 ou 15 lettres sur l’échelle ETDRS après 52 semaines par rapport au départ, la proportion des patients présentant une amélioration d’au moins deux stades sur l’échelle de gravité de la rétinopathie diabétique (EGRD) de l’ETDRS par rapport au départ et le changement moyen de l’ERC par rapport au départ.

Les patients avaient de 23 à 87 ans, et la moyenne d’âge des patients était de 63 ans. Au cours des études randomisées de phase III sur l’OMD, environ 47 % (268 sur 576) des patients traités par l’aflibercept avaient au moins 65 ans, et environ 9 % des patients (52 sur 576) avaient au moins 75 ans.

Le diabète était mal maîtrisé au départ chez la moitié des sujets des études VIVID^DMEet VISTA^DME.

Au cours de l’étude VIVID^DME, le nombre moyen d’injections dans les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 a été de 8,7 et de 12,2, respectivement, et le nombre moyen de traitements dans le groupe traité au laser a été de 2,1. Au cours de l’étude VISTA^DME, le nombre moyen d’injections dans les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 a été de 8,4 et de 11,8, respectivement, et le nombre moyen de traitements dans le groupe traité au laser a été de 2,7.

Au cours des études VIVID^DMEet VISTA^DME, 36 (8,9 %) et 197 (42,9 %) des patients, respectivement, avaient déjà reçu un anti-VEGF au moins 3 mois auparavant. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients qui avaient reçu un inhibiteur du VEGF avant de participer aux études ont été semblables à ceux observés chez les patients qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du VEGF avant de participer aux études.

Plus de 80 % des patients de tous les groupes traités des études VIVID^DMEet VISTA^DMEprésentaient au départ une rétinopathie diabétique non proliférante légère, modérée ou grave selon l’EGRD.

Au cours de l’étude VISTAD^DME, plus de 60 % des patients traités par l’aflibercept ont reçu des injections d’aflibercept dans les deux yeux.

Tableau 17. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’OMD

Étude	Plan de l’étude	Posologie, voie	Sujets (n)	Âge moyen	Sexe
		d’administration et durée		(min.-max.)
VIVID^DMEÉtude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif Injection intravitréenne 63,6 (32-84 ans) Hommes : 61,8 % Femmes : 38,2 % Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) Aflibercept 2Q8 : n = 135 Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) Aflibercept 2Q4 : n = 136 Photocoagulation au laser (avec injections intraoculaires factices) Aflibercept laser : n = 135 Étude de 100 semaines
VISTA^DMEÉtude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par traitement actif Injection intravitréenne 62,2 (23-87 ans) Hommes : 54,5 % Femmes : 45,5 % Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) Aflibercept 2Q8 : n = 154 Aflibercept à raison de 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) Aflibercept 2Q4 : n = 156 Photocoagulation au laser (avec injections intraoculaires factices Aflibercept laser : n = 156 Étude de 100 semaines

Les résultats obtenus après 52 semaines au cours des études VIVID^DMEet VISTA^DMEmontrent que le traitement par l’aflibercept (2Q8 et 2Q4) est supérieur au traitement au laser tant pour ce qui est du critère d’évaluation primaire que des critères d’évaluation secondaires, et ce, de façon statistiquement significative.

On a observé une amélioration rapide de la MAVC dès la première semaine chez les patients traités par l’aflibercept. Au cours de l’étude VIVID^DME, le changement moyen de la MAVC après la période initiale de 4 semaines était de +5,4 lettres (aflibercept 2Q8), de +5,7 lettres (aflibercept 2Q4) et de +0,9 lettre (laser). Au cours de l’étude VISTA^DME, le changement moyen de la MAVC après la période initiale de 4 semaines était de +6,6 lettres (aflibercept 2Q8), de +7,0 lettres (aflibercept 2Q4) et de +2,6 lettres (laser).

Le Tableau 18 et la Figure 4 présentent les résultats de l’analyse des données des études VIVID^DMEet VISTA^DMEaprès 52 semaines.

Tableau 18. Résultats relatifs à l’efficacité après 52 semaines (EAI avec RADO) au cours des études^eVIVID^DMEet VISTA^DME

Critères d’évaluation de		VIVID^DME			VISTA^DME
l’efficacité		52 semaines			52 semaines
	Aflibercept	Aflibercept	Groupe	Aflibercept	Aflibercept	Groupe
	2Q8^a	2Q4	témoin	2Q8^a	2Q4	témoin
	(n = 135)	(n = 136)	(laser)	(n = 151)	(n = 154)	(laser)
			(n =			(n =
			132)			154)
Changement moyen de la MAVC par rapport au départ selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS (ÉT) 10,7 (9,3) 10,5 (9,6) 1,2 (10,7) 10,7 (8,2) 12,5 (9,5) 0,2 (12,5) Différence de la moyenne des MC^b,c (IC à 97,5 %) Valeur p 9,1 (6,3, 11,8) p < 0,0001 9,3 (6,5, 12,0) p < 0,0001 10,5 (7,7, 13,2) p < 0,0001 12,2 (9,4, 15,0) p < 0,0001 Proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ 33,3 % 32,4 % 9,1 % 31,1 % 41,6 % 7,8 % Différence ajustée^c,d (IC à 97,5 %) Valeur p 24,2 % (13,5, 34,9) p < 0,0001 23,3 % (12,6, 33,9) p < 0,0001 23,3 % (13,5, 33,1) p < 0,0001 34,2 % (24,1, 44,4) p < 0,0001

^aAprès 5 injections mensuelles initiales.

^bLa moyenne des MC et l’intervalle de confiance sont fondés sur un modèle d’analyse de covariance dans lequel la MAVC au départ est une covariable et le groupe traité est un facteur. On a aussi inclus la région (Europe/Australie ou Japon) comme facteur pour l’étude VIVID^DMEet les antécédents d’IM et/ou d’AVC comme facteurs pour l’étude VISTA^DME.

^cGroupe traité par l’aflibercept moins groupe témoin recevant un traitement actif au laser. ^dLa différence avec l’IC et le test statistique est calculée au moyen de la pondération de Mantel-Haenszel corrigée en fonction de la région (Europe/Australie ou Japon) pour l’étude VIVID^DMEet des antécédents médicaux d’IM ou d’AVC pour l’étude VISTA^DME.

^eÀ compter de la 24^esemaine des études VIVID^DMEet VISTAD^DME, s’ils répondaient aux critères, les patients du groupe témoin (recevant un traitement au laser) pouvaient recevoir des injections d’aflibercept (2 mg toutes les 8 semaines) et ceux du groupe traité par l’aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser.

AVC : accident vasculaire cérébral; EAI : ensemble d’analyse intégral; ÉT : écart type; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; IC : intervalle de confiance; IM : infarctus du myocarde; MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée; MC : moyennes des moindres carrés selon l’analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

Analyse effectuée après 52 semaines

Au cours de l’étude VIVID^DME, après 52 semaines, la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 10 lettres de MAVC par rapport au départ était de 53,3 % dans le groupe aflibercept 2Q8, de 54,4 % dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 25,8 % dans le groupe témoin (traité au laser). Au cours de l’étude VISTA^DME, les résultats correspondants après 52 semaines étaient respectivement de 58,3 %, de 64,9 % et de 19,5 %.

Au cours de l’étude VIVID^DME, après 52 semaines, la proportion des patients présentant une amélioration d’au moins deux stades sur l’EGRD de l’ETDRS par rapport au départ était de 27,7 % dans le groupe aflibercept 2Q8, de 33,3 % dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 7,5 % dans le groupe témoin (traité au laser). Au cours de l’étude VISTA^DME, les résultats correspondants après 52 semaines étaient respectivement de 29,1 %, de 33,8 % et de 14,3 %.

Analyse effectuée après 100 semaines

Quatre-vingt-deux pour cent (82 %) des patients ont terminé l’étude de 100 semaines. Le nombre moyen d’injections a été de 21,9 dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 13,6 injections dans le groupe aflibercept 2Q8. En raison du plan des études, à compter de la 24^esemaine, 5,2 % des patients du groupe aflibercept 2Q4 ont reçu 1,8 traitement au laser et 9,8 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont reçu 1,5 traitement au laser; 38,0 % des patients traités au laser ont reçu en moyenne 8,8 injections d’aflibercept (2Q8).

Le changement moyen de la MAVC par rapport au départ a été de +9,4 lettres dans le groupe aflibercept 2Q8, de +11,4 lettres dans le groupe aflibercept 2Q4 et de +0,7 lettre dans le groupe témoin (traité au laser) au cours de l’étude VIVID^DME; au cours de l’étude VISTA^DME, le changement moyen a été de +11,1, de +11,5 et de +0,9 lettres, respectivement. La proportion des patients ayant obtenu une amélioration d’au moins 15 lettres de l’acuité visuelle par rapport au départ au cours de l’étude VIVID^DMEa été de 31,1 % dans le groupe aflibercept 2Q8, de 38,2 % dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 12,1 % dans le groupe témoin (traité au laser); elle a été de 33,1 %, de 38,3 % et de 13,0 %, respectivement, au cours de l’étude VISTA^DME.

Au cours de l’étude VIVID^DME, après 100 semaines, la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 10 lettres de MAVC par rapport au départ était de 49,6 % dans le groupe aflibercept 2Q8, de 58,1 % dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 25,0 % dans le groupe témoin (traité au laser). Au cours de l’étude VISTA^DME, les résultats correspondants après 100 semaines étaient respectivement de 59,6 %, de 63,6 % et de 27,9 %.

Au cours de l’étude VIVID^DME, après 100 semaines, la proportion des patients présentant une amélioration d’au moins deux stades sur l’EGRD de l’ETDRS par rapport au départ était de 32,6 % dans le groupe aflibercept 2Q8, de 29,3 % dans le groupe aflibercept 2Q4 et de 8,2 % dans le groupe témoin (traité au laser). Au cours de l’étude VISTA^DME, les résultats correspondants après 100 semaines étaient respectivement de 37,1 %, de 37,0 % et de 15,6 %.

Figure 4. Changement moyen de la MAVC (selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS) après 52 semaines, par rapport au départ, au cours des études VIVID^DMEet

VISTA^DME

Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p. ex., en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du taux d’HbA_1cau départ, de l’acuité visuelle au départ et du traitement antérieur par un anti-VEGF) de chaque étude et selon l’analyse des données réunies correspondaient à ceux observés dans l’ensemble des populations.

Une comparaison des données individuelles des patients à l’aide de la méthode d’appariement des coefficients de propension a été effectuée avec les données de trois études indépendantes. Par cette méthode, des sous-groupes de 179 patients appariés ont été définis à partir des études VIVID^DMEet VISTA^DMEgroupées (schéma posologique fixe d’aflibercept) et de l’étude Protocol T (schéma posologique flexible basé sur des critères stricts de reprise du traitement en fonction de la TCO et de la vision). L’analyse par la méthode d’appariement des coefficients de propension a montré que le changement moyen de la MAVC à la 52^esemaine, par rapport au départ, était de 10,9 lettres pour le schéma posologique fixe de 2 mg d’aflibercept toutes les 8 semaines (VIVID^DMEet VISTA^DME) et de 13,7 lettres pour le schéma posologique flexible de 2 mg d’aflibercept (Protocol T).

Étude VIOLET

L’étude VIOLET, étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée par substance active et d’une durée de 100 semaines, a été menée pour comparer trois schémas posologiques différents de la dose de 2 mg d’aflibercept pour le traitement de l’OMD chez 463 patients après au moins 1 an d’un traitement amorcé par 5 doses mensuelles consécutives suivies d’injections administrées à des intervalles fixes de 2 mois. Les patients admissibles ont été randomisés (dans un rapport de 1:1:1) pour recevoir des injections de 2 mg d’aflibercept administrées au moins toutes les 8 semaines et espacées graduellement en fonction de paramètres cliniques et anatomiques, des injections de 2 mg d’aflibercept administrées au besoin, c’est-à-dire si les paramètres cliniques et anatomiques le justifiaient selon un examen effectué toutes les 4 semaines, ou des injections de 2 mg d’aflibercept administrées toutes les 8 semaines pendant les deuxième et troisième années du traitement. Dans le groupe chez qui on espaçait les injections, la modification de l’intervalle entre les injections était à la discrétion du chercheur et fondée sur des paramètres visuels et anatomiques; on recommandait en général d’allonger l’intervalle de 2 semaines à la fois.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était le changement de la MAVC à la 52^esemaine par rapport au début de l’étude.

Le changement de la MAVC à la 52^esemaine par rapport au début de l’étude a été de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe chez qui on espaçait les injections et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe recevant des injections au besoin, par rapport à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe recevant une injection toutes les 8 semaines. Les changements de la MAVC à la 100^esemaine par rapport au début de l’étude ont été de -0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe chez qui on espaçait les injections et de 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe recevant des injections au besoin, par rapport à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe recevant une injection toutes les 8 semaines. Le nombre moyen d’injections pendant les 100 semaines a été de 12,3 dans le groupe recevant une injection toutes les 8 semaines, de 10,0 dans le groupe chez qui on espaçait les injections et de 11,5 dans le groupe recevant des injections au besoin.

Traitement de la NVC myopique

On a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’aflibercept chez les sujets présentant une néovascularisation choroïdienne attribuable à une myopie pathologique (NVC myopique) au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, à groupes parallèles, à double insu et contrôlée par traitement factice menée au Japon, à Hong Kong, à Singapour, à Taïwan et en Corée du Sud (voir le Tableau 19).

Cent vingt-deux (122) sujets ont été répartis au hasard dans un rapport de 3:1 pour recevoir l’aflibercept ou le traitement factice (aflibercept : 91; traitement factice : 31). Les patients du groupe traité par l’aflibercept ont reçu une injection au départ. Ils ont reçu des injections supplémentaires, en cas de persistance ou de récurrence de la NVC, au moment des consultations mensuelles, jusqu’à la 44^esemaine. Les patients du groupe témoin ont reçu une injection factice au départ. Chez les patients de ce groupe, on a procédé à une évaluation des critères de reprise du traitement pour maintenir l’insu, mais aucune injection du médicament actif n’a été administrée, indépendamment du résultat de cette évaluation. On a évalué la MAVC des patients à intervalles de 4 semaines à l’aide de l’échelle ETDRS à 4 mètres. À la 24^esemaine, après une évaluation du critère primaire d’évaluation de l’efficacité, les patients du groupe recevant le traitement factice devaient obligatoirement recevoir une injection d’aflibercept; ils recevaient par la suite une injection d’aflibercept (en cas de persistance ou de récurrence de la maladie) ou une injection factice toutes les 4 semaines.

Au total, 14 sujets ont abandonné le traitement à l’étude avant la 24^esemaine, soit 8 sujets (8,8 %) dans le groupe traité par l’aflibercept et 6 sujets (19,4 %) dans le groupe recevant le traitement factice. De la 24^eà la 48^esemaine, le traitement a été abandonné chez 5 sujets (5,5 %) dans le groupe traité par l’aflibercept et 1 sujet (3,2 %) dans le groupe recevant le traitement factice + l’aflibercept.

La majorité des patients étaient des femmes (76,0 %) et des Japonais (74,4 %), et la moyenne d’âge des patients était de 58,2 ans (min.-max. : 27-83 ans). Une NVC classique était présente chez 98,3 % des patients et la durée de la maladie était de moins de 2 mois chez 80,2 % des patients. La longueur axiale moyenne était de 28,7 mm (écart type de 1,6 mm). Chez 97 % des patients, la MAVC était de plus de 20/200 (≥ 35 lettres) au départ et, dans les deux groupes, le score moyen de MAVC au départ était d’environ 56,5 lettres.

Globalement, les patients du groupe traité par l’aflibercept ont reçu un nombre médian de 3,0 injections (min.-max. : 1-12) pendant les 48 semaines de l’étude.

Le critère primaire d’évaluation de l’efficacité était le changement moyen de l’acuité visuelle à la 24^esemaine par rapport au départ.

Le critère secondaire de confirmation de l’efficacité était la proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ à la 24^esemaine.

Tableau 19. Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur la NVC myopique

Étude

Plan de l’étude

Posologie, voie

Sujets (n)

Âge moyen

Sexe

d’administration et durée

(min.-max.)

MYRROR Étude

multicentrique, randomisée, à

groupes parallèles, à double insu et contrôlée par traitement factice

Injection intravitréenne 58,2

(27-83 ans)

Hommes : 24,6 % Femmes : 75,4 %

Aflibercept à 2 mg le
1^erjour, puis aflibercept à
2 mg ou injection factice
si les critères de reprise
du traitement de l’étude
étaient satisfaits
Aflibercept :
n = 91
Injection factice toutes
les 4 semaines jusqu’à la
20^esemaine, aflibercept
à 2 mg la 24^esemaine,
puis aflibercept à 2 mg
ou injection factice si les
critères de reprise du
traitement de l’étude
étaient satisfaits
Traitement factice : n = 31

Étude de 48 semaines

Les résultats obtenus après 24 semaines au cours de l’étude MYRROR montrent que l’aflibercept est statistiquement supérieur aux injections factices tant pour ce qui est du critère d’évaluation primaire que du critère secondaire de confirmation (Tableau 20). Dans le groupe traité par l’aflibercept, le changement moyen de la MAVC se maintenait après 48 semaines (Figure 5).

Tableau 20. Résultats relatifs à l’efficacité à la semaine 24 (analyse primaire) au cours de l’étude MYRROR (EAI avec RADO)

Critères d’évaluation de l’efficacité	24 semaines
	Aflibercept	Traitement factice
	2 mg	(N = 31)
	(N = 90)
Changement moyen de la MAVC par rapport au départ selon le nombre de lettres sur l’échelle ETDRS (ÉT) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) Différence de la moyenne des MC^{a, b} (IC à 95 %) Valeur p^d 14,1 (10,8, 17,4) p < 0,0001 Proportion des patients ayant obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ 38,9 % 9,7 % Différence pondérée^{a, c} (IC à 95 %) Valeur p^d 29,2 % (14,4, 44,0) p = 0,0001

^aGroupe ayant reçu 2 mg d’aflibercept moins groupe ayant reçu le traitement factice à la 24^esemaine. ^bDifférence de la moyenne des MC et IC à 95 % fondés sur un modèle d’analyse de covariance dans lequel le groupe traité et le pays (désignations de pays) sont des effets fixes et la MAVC au départ est une covariable. ^cDifférence et IC à 95 % calculés au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) corrigé en fonction du pays (désignations de pays).

^dPour contrôler le taux d’erreur de type 1 lors d’une séquence de tests, l’analyse du critère secondaire de confirmation était effectuée seulement si on pouvait rejeter l’hypothèse nulle pour le critère d’évaluation principal. EAI : ensemble d’analyse intégral; ÉT : écart type; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; IC : intervalle de confiance; MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée; moyenne des MC : moyennes des moindres carrés selon l’analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

À la 48^esemaine, l’amélioration moyenne de la MAVC par rapport au départ était de +13,5 lettres dans le groupe ayant reçu l’aflibercept et de +3,9 lettres le groupe recevant le traitement factice + l’aflibercept. À la 48^esemaine, la proportion des patients qui avaient obtenu un gain d’au moins 15 lettres de MAVC par rapport au départ était de 50,0 % dans le groupe ayant reçu l’aflibercept et de 29,0 % dans le groupe ayant initialement reçu les injections factices.

Figure 5. Changement moyen de l’acuité visuelle par rapport au départ après 48 semaines en fonction du groupe traité de l’étude MYRROR (ensemble d’analyse intégral, report en aval de la dernière observation)

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : On a observé une érosion et une ulcération de l’épithélium respiratoire des cornets nasaux de singes ayant reçu l’aflibercept par voie intravitréenne à des doses de 2 ou 4 mg par œil. Chez les singes, à la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 0,5 mg par œil, l’exposition générale (ASC) était 56 fois plus élevée que celle observée chez l’humain après l’administration intravitréenne d’une dose de 2 mg.

Toxicité de doses multiples : Au cours des études non cliniques sur la toxicité de doses multiples, on a observé des effets uniquement à des degrés d’exposition générale considérablement plus élevés que l’exposition maximale chez l’humain après l’administration intravitréenne de la dose clinique voulue. Ces effets ont donc peu de portée clinique.

Cancérogénicité : On n’a pas mené d’études sur le pouvoir cancérogène de l’aflibercept.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Les effets sur la fertilité des mâles et des femelles ont été évalués au cours d’une étude de 6 mois menée sur des singes ayant reçu par voie intraveineuse des doses hebdomadaires d’aflibercept de 3 à 30 mg/kg. À toutes les doses, on a observé une absence de menstruations ou des menstruations irrégulières associées à des altérations des taux d’hormones de la reproduction chez les femelles, et des modifications de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes chez les mâles. Chez les femelles, on a en outre observé une réduction du poids des ovaires et de l’utérus accompagnée d’une altération du développement lutéal et d’une réduction du nombre de follicules en voie de maturation. Ces changements étaient en corrélation avec une atrophie utérine et vaginale. On n’a pas cerné de DSENO. L’administration intraveineuse de la plus faible dose d’aflibercept évaluée chez le singe (3 mg/kg) a produit une exposition générale (ASC) environ 1 500 fois plus élevée que celle observée chez l’humain après l’administration intravitréenne d’une dose de 2 mg. Toutes les modifications ont disparu dans les 20 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Au cours d’une étude sur le développement embryofœtal, l’administration d’aflibercept par voie intraveineuse (3 à 60 mg/kg) à des lapines gravides a produit une toxicité embryofœtale. La DSENO chez la mère a été de 3 mg/kg. À cette dose, l’exposition générale était environ 2000 et 600 fois plus élevée que celle observée chez l’humain après l’administration intravitréenne d’une dose de 2 mg, selon la Cmax et l’ASC de l’aflibercept libre, respectivement.

Au cours d’une étude du développement embryofœtal sur des lapines gravides, l’aflibercept a produit une toxicité embryofœtale quand il avait été administré par voie intraveineuse tous les 3 jours pendant l’organogenèse à des doses d’au moins 3 mg/kg (3 à 60 mg/kg), ou tous les 6 jours par voie sous-cutanée à des doses d’au moins 0,1 mg/kg. Les effets indésirables sur le développement embryofœtal ont été comme suit : augmentation de l’incidence des pertes postimplantation et des malformations fœtales, dont anasarque, hernie ombilicale, hernie diaphragmatique, gastroschisis, fente palatine, ectrodactylie, atrésie intestinale, spina-bifida, encéphaloméningocèle, importantes anomalies cardiovasculaires et malformations du squelette (vertèbres, sternèbres et côtes soudées, arcs vertébraux et côtes flottantes surnuméraires et ossification incomplète). Au cours de ces études, la DSENO chez la mère a été de 3 mg/kg. L’aflibercept a produit des malformations fœtales à toutes les doses évaluées chez le lapin et la DSENO chez le fœtus a été de moins de 0,1 mg/kg. L’administration de la plus faible dose évaluée chez le lapin (0,1 mg/kg) a produit une exposition générale (ASC) environ 10 fois plus élevée que celle observée chez l’humain après l’administration intravitréenne d’une seule dose de 2 mg.

Mutagenèse : On n’a pas mené d’études sur le pouvoir mutagène de l’aflibercept.

Pavblu : monographie de produit

Monographie de produit - Pavblu

1 INDICATIONS

1.1 Enfants

1.2 Personnes âgées

2 CONTRE-INDICATIONS

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Traitement de la forme humide de la DMLA

Traitement de l’OVCR et de l’OBVR

Traitement de l’OMD

Traitement de la NVC myopique

Populations particulières

4.4 Administration

Seringue préremplie

DÉVISSER

TOC!

Flacons

4.5 Dose oubliée

5 SURDOSAGE

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

1. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Seringues préremplies

Flacons

Description

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Troubles immunitaires

Hypersensibilité

Immunogénicité

Troubles oculaires

Endophtalmie, décollement rétinien et cataracte

Augmentation de la pression intraoculaire

Autre

Fonction rénale

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Effets généraux

Événements thromboemboliques

Hémorragies non oculaires

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

7.1.2 Femmes qui allaitent

7.1.3 Enfants

7.1.4 Personnes âgées

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Traitement de la forme humide de la DMLA

Traitement de l’OVCR

Traitement de l’OBVR

Traitement de l’OMD

Traitement de la NVC myopique

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Traitement de la forme humide de la DMLA

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 304 (100 %)

Aflibercept

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 303 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 291 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 309 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 307 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 304 (100 %)

Aflibercept

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 303 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 291 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 309 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 307 (100 %)

96e semainea; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

Ranibizumab

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 290 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 274 (100 %)

Ranibizumab 0,5 mg Q4 N = 276 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q4 N = 281 (100 %)

Aflibercept 2,0 mg Q8 N = 284 (100 %)

96e semainea; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

Traitement de l’OVCR

Tableau 4. Effets indésirables (≥ 1 %) au cours des études sur l’OVCR

(études COPERNICUS et GALILEO); jusqu’à la 76e/100e semaine

Terme privilégié

Aflibercepta

96^esemaine^a; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

96^esemaine^a; population chez qui l’innocuité a été évaluée)

(études COPERNICUS et GALILEO); jusqu’à la 76^e/100^esemaine

Aflibercept^a

Aflibercept^a

Groupe témoin (traitement factice)^a+ traitement PRN (N = 142)

Aflibercept, total^b

24^esemaine

76^e/100^esemaine

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +

De la 24^eà la 100^esemaine De la 24^eà la 52^esemaine De la 52^eà la 76^esemaine Aflibercept +