Ranopto : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE ........................................ 2

TABLE DES MATIÈRES ...................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ......................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .......................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ....................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ........................................................ 5

4.4 Administration ............................................................................................................. 7

4.5 Dose oubliée .............................................................................................................. 10

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 10

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................................................................................. 10

7 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS ........................................................................... 11

7.1 Cas particuliers ........................................................................................................... 13

7.1.1 Grossesse ................................................................................................................... 13

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................ 13

7.1.3 Enfants ....................................................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées ........................................................................................................ 14

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 14

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 14

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques ............................................. 15

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ............... 56

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives .............. 59

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ......................... 60

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 61

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .............................................................. 61

9.4 Interactions médicament-médicament ..................................................................... 62

9.5 Interactions médicament-aliments ........................................................................... 62

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ......................................................... 62

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .................................................. 62

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 62

10.1 Mode d’action ............................................................................................................ 62

10.2 Pharmacodynamie ..................................................................................................... 62

10.3 Pharmacocinétique .................................................................................................... 63

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 64

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ...................................................... 64

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .............................................................................. 65

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 65

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 66

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence .......................................... 66

15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 90

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 90

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE .......................................................... 99

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ................................ 100

Ranopto^MC (ranibizumab) est un médicament biologique biosimilaire à LUCENTIS^MD. Ranopto (ranibizumab injectable) est un biosimilaire de Lucentis (ranibizumab injectable). Un biosimilaire est un médicament biologique qui a été homologué en vertu de sa similarité démontrée avec une version antérieure approuvée par Santé Canada, version connue comme étant le médicament biologique de référence.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les indications ont été accordées en fonction de la similarité entre Ranopto et le médicament biologique de référence LUCENTIS^MD.

Ranopto (ranibizumab injectable) est indiqué chez l’adulte pour :

• le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA);
• le traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD);
• le traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVR);
• le traitement de la déficience visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie pathologique (MP);
• le traitement de la déficience visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une maladie oculaire autre que la DMLA ou la MP, y compris, sans s'y limiter, stries angioïdes, rétinochoroïdopathie post-inflammatoire, choriorétinopathie séreuse centrale ou choriorétinopathie idiopathique.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est requis chez les personnes âgées.

2 CONTRE-INDICATIONS

Ranopto est contre-indiqué chez :

• Les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Les patients présentant une infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée.
• Les patients présentant une inflammation intraoculaire active.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La fiole à usage unique est réservée exclusivement à la voie intravitréenne. Faire plus d’une injection à partir de la même fiole peut entraîner une contamination du produit et une infection oculaire subséquente. Ranopto (ranibizumab injectable) ne contient aucun agent de conservation (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Ranopto (ranibizumab injectable) doit être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections intravitréennes.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée de Ranopto chez les adultes est de 0,5 mg et est administrée en une injection intravitréenne unique. Cette dose correspond à un volume injecté de 0,05 mL. L’intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à 1 mois.

Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la DMLA

On recommande d’administrer Ranopto à 0,5 mg par injection intravitréenne 1 fois par mois. On peut réduire le traitement à une injection tous les 3 mois après les 3 premières injections si l’administration mensuelle n’est pas possible. Comparativement au traitement mensuel, une administration aux 3 mois mènera à une perte relative d’environ 5 lettres (1 ligne) d’acuité visuelle au cours des 9 mois suivants. Les patients doivent être évalués régulièrement.

Le traitement par Ranopto commence par une phase d’induction avec 1 injection par mois pendant 3 mois consécutifs, suivie d'une phase de maintien au cours de laquelle l'acuité visuelle des patients sera contrôlée de façon régulière. Si le patient présente une perte d'acuité visuelle de plus de 5 lettres (échelle ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study] ou équivalent d'une ligne sur l'échelle de Snellen) ou en présence d’une preuve clinique ou diagnostique de l’activité de la maladie, Ranopto doit être administré.

Traitement de la déficience visuelle due à un OMD

Le traitement doit être administré 1 fois par mois jusqu’à l’atteinte de l’acuité visuelle maximale, confirmée par l’obtention de résultats démontrant une acuité visuelle stable lors de 3 évaluations mensuelles consécutives réalisées au cours du traitement par Ranopto.

Par la suite, le patient doit faire l’objet d’une évaluation mensuelle de l’acuité visuelle.

Il faut recommencer le traitement au moyen d’injections mensuelles lorsque le suivi révèle une baisse de l’acuité visuelle due à un OMD et le poursuivre jusqu’à l’atteinte d’une acuité visuelle stable confirmée par 3 évaluations mensuelles consécutives.

Ranopto et la photocoagulation au laser pour le traitement de l'OMD

Lors des essais cliniques, on a administré le ranibizumab en concomitance avec la photocoagulation au laser, ainsi qu'à des patients qui avaient déjà été soumis à une photocoagulation au laser. Lorsque les deux traitements sont administrés le même jour, Ranopto doit être injecté au moins 30 minutes après la photocoagulation au laser.

Traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une OVR

Le traitement doit être administré 1 fois par mois jusqu’à l’atteinte de l’acuité visuelle maximale, confirmée par l’obtention de résultats démontrant une acuité visuelle stable lors de 3 évaluations mensuelles consécutives réalisées au cours du traitement par Ranopto.

Par la suite, le patient doit faire l’objet d’une évaluation mensuelle de l’acuité visuelle.

Il faut recommencer le traitement au moyen d’injections mensuelles lorsque le suivi révèle une baisse de l’acuité visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une OVR et le poursuivre jusqu’à l’atteinte d’une acuité visuelle stable confirmée par 3 évaluations mensuelles consécutives.

Ranopto et la photocoagulation au laser pour le traitement de l’OBVR

Ranopto peut être administré sans danger en concomitance avec la photocoagulation au laser. Lorsque les deux traitements sont administrés le même jour, RANOPTO doit être injecté au moins 30 minutes après la photocoagulation au laser.

Traitement de la déficience visuelle due à une NVC secondaire à une MP

Le traitement s’amorce par une seule injection.

On recommande d’administrer une nouvelle injection lorsque le suivi révèle des signes d’activité de la maladie (p ex., baisse de l’acuité visuelle et/ou signes d’activité lésionnelle).

Les méthodes de surveillance de l’activité de la maladie peuvent comprendre un examen clinique, une tomographie par cohérence optique (TCO) ou une angiographie à la fluorescéine (AF).

Bien que de nombreux patients n’aient besoin que d’une ou de deux injections au cours de la première année, d’autres pourraient nécessiter des injections plus fréquentes (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). On recommande donc d’effectuer des examens de suivis tous les mois au cours des deux premiers mois de traitement, puis au moins tous les trois mois pendant le reste de la première année. Par la suite, la fréquence de ces examens doit être déterminée par le médecin traitant.

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur l’emploi concomitant de ranibizumab et d’autres médicaments ou interventions médicales chez des patients atteints de myopie pathologique.

Les données sur l’administration du ranibizumab à des patients préalablement soumis à une TPD à la vertéporfine sont limitées.

Traitement de la déficience visuelle due à une NVC

Le traitement s’amorce par une seule injection.

On recommande d’administrer une nouvelle injection lorsque le suivi révèle des signes d’activité de la maladie (p ex., baisse de l’acuité visuelle et/ou signes d’activité lésionnelle).

Les méthodes de surveillance de l’activité de la maladie peuvent comprendre un examen clinique, une tomographie par cohérence optique (TCO) ou une angiographie à la fluorescéine (AF).

Une surveillance étroite est recommandée; le médecin traitant devra en déterminer la fréquence.

4.4 Administration

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, RANOPTO doit être inspecté visuellement avant son administration pour vérifier l’absence de particules ou de tout changement de couleur.

La procédure d'injection doit être suivie en conditions d'asepsie, comprenant la désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ et d'un spéculum ophtalmologique stériles (ou l’équivalent). Par mesure de précaution, l’équipement pour effectuer une paracentèse stérile devrait être disponible. Les antécédents médicaux du patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant de procéder à l'administration intravitréenne (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre pour désinfecter la peau autour de l'œil, la paupière et la surface oculaire, doivent être administrés avant l'injection, conformément aux lignes directrices locales.

Les fioles sont réservées à l’usage unique. Après l’injection, tout produit non utilisé doit être éliminé.

Les fioles sont stériles. On ne doit pas utiliser une fiole dont l’emballage est endommagé. La stérilité du produit ne peut être garantie que si le sceau de sécurité demeure intact. Ne pas utiliser si la solution est décolorée ou trouble, ou si elle contient des particules.

Il faut suivre à la lettre les directives suivantes lors de la préparation de Ranopto en vue de son administration intravitréenne chez les adultes :

A.	1. Avant de prélever le contenu, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc de la fiole doit être désinfectée. 2. L’aiguille-filtre de 5 mcm doit être fixée sur la seringue de 1 mL (ni l’une ni l’autre comprises dans l’emballage de Ranopto) à l’aide d’une technique aseptique. Pousser l’aiguille-filtre non pointue au centre du bouchon jusqu’à ce qu’elle touche le fond de la fiole. 3. Retirer tout le contenu de la fiole de Ranopto en maintenant la fiole en position droite, mais légèrement inclinée pour en faciliter le prélèvement complet.
B	4. S’assurer que la tige du piston est suffisamment en retrait lorsqu’on vide la fiole de façon à vider complètement l’aiguille-filtre. 5. Laisser l’aiguille-filtre non pointue dans la fiole et en détacher la seringue. L'aiguille-filtre doit être jetée après avoir prélevé le contenu de la fiole et ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.
C	6. De façon aseptique, fixer fermement à la seringue l’aiguille pour l’injection de calibre 30 de 13 mm (½ po) (ni l’une ni l’autre comprises dans l’emballage de Ranopto). 7. Retirer délicatement le capuchon de l’aiguille pour injection sans toutefois détacher celle-ci de la seringue. Remarque : Tenir l’aiguille pour injection par son

	raccord lors du retrait du capuchon.
D	8. Expulser lentement l’air de la seringue et régler la dose au trait de 0,05 mL sur la seringue. La seringue est prête pour l’injection. Remarque : Ne pas essuyer l’aiguille pour injection. Ne pas rétracter le piston.
E	9. Chez l’adulte, l'aiguille pour injection doit être introduite de 3,5 à 4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. 10. Le volume de 0,05 mL peut alors être injecté. 11. Un point d'injection sclérale différent doit être utilisé lors des injections ultérieures. 12. Après l’injection, ne pas tenter de remettre le capuchon de l’aiguille ni de détacher celle-ci de la seringue. Jetez la seringue usagée munie de son aiguille dans un contenant pour objets pointus et tranchants ou conformément à la réglementation locale en vigueur.

4.5 Dose oubliée

Sans objet.

5 SURDOSAGE

Ranopto (ranibizumab injectable) devant être administré par un ophtalmologiste qualifié ayant l'expérience des injections intravitréennes, le risque de surdosage est très faible. Des cas de surdosage accidentel (injection de volumes supérieurs au volume recommandé de 0,05 mL de ranibizumab) ont été rapportées au cours des essais cliniques et de la période post-commercialisation. Les effets indésirables le plus fréquemment associés à ces cas signalés de surdosage sont une hausse de la pression intraoculaire et la douleur oculaire. En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et traitée, si l’ophtalmologiste présent le juge nécessaire.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner tant le nom commercial que la dénomination générique (ingrédient actif), de même que d’autres identificateurs distinctifs du produit tels que l’identification numérique de la drogue (DIN) et le numéro de lot du produit délivré.

Tableau 1 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Ranopto (ranibizumab injectable) est une solution aqueuse stérile, exempte d’agent de conservation, limpide, incolore à jaune pâle pour injection.

Conditionnement

Fiole à usage unique (en verre incolore de type I) muni d’un bouchon de caoutchouc chlorobutyle contenant 2,3 mg de ranibizumab dans 0,23 mL de solution pour injection. Chaque emballage contient une fiole.

7 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS

Généralités

Le traitement par Ranopto (ranibizumab injectable) doit être exclusivement administré par injection intravitréenne.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par le Ranopto peut entraîner des troubles visuels temporaires pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Les patients qui présentent de tels signes ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces troubles visuels temporaires.

Système immunitaire

Hypersensibilité

Avec RANOTPO, comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. En cas d’aggravation d’une inflammation intraoculaire, les patients doivent être informés de la nécessité de signaler cette aggravation qui peut être un signe clinique de la formation d’anticorps intraoculaires. En théorie, il existe un risque de réactions d’hypersensibilité, dont des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ou un œdème de Quincke, pouvant survenir lors de l’utilisation du ranibizumab. (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence )

Fonction visuelle

Endophtalmies et décollements de la rétine

Les injections intravitréennes, y compris celles de Ranopto, ont été associées à des endophtalmies, des inflammations intraoculaires, la présence d’hypopion, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures de la rétine et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des techniques d'injection aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées lors de l'administration du ranibizumab. De plus, les patients doivent être surveillés au cours de la semaine suivant l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection. Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus doit être signalé sans délai.

Augmentations de la pression intraoculaire

Des élévations temporaires de la pression intraoculaire (PIO) ont été observées dans les 60 minutes suivant l'injection de Ranopto (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

On a également signalé des cas d’élévations prolongées de la PIO. Par conséquent, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être surveillées et prises en charge de manière appropriée. La surveillance peut consister en une vérification de la perfusion du disque du nerf optique immédiatement après l’injection et/ou en une tonométrie dans les 30 minutes suivant l’injection.

Ranopto n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu d’autres types d’injections intravitréennes. Ranopto ne doit pas être administré de façon concomitante avec d’autres inhibiteurs du VEGF (à action générale ou oculaire).

Traitement bilatéral et populations pour lesquelles les données sont limitées

Les données disponibles ne semblent pas indiquer que le traitement bilatéral serait associé à un risque accru d’effets indésirables généraux. L'efficacité du traitement par Ranopto administré simultanément dans les deux yeux n'a pas été étudiée.

Ranopto n’a pas fait l’objet d’évaluations chez les patients qui présentent des affections oculaires concomitantes telles qu’un décollement de la rétine ou un trou maculaire.

Des études post-commercialisation nous ont permis d'obtenir une expérience supplémentaire sur un nombre limité de patients qui ont déjà présenté une OVR et des patients atteints de la forme ischémique de l’occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) et de la forme ischémique de l’occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR). Le traitement des patients atteints d’OVR qui présentent des signes cliniques de détérioration de la fonction visuelle d’origine ischémique irréversible n’est pas recommandé.

Fonction rénale

L’exposition systémique au ranibizumab peut être accrue chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique). La signification clinique d’une exposition systémique accrue au ranibizumab n’a pas été établie.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur la fertilité.

Risque tératogène

Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Effets généraux

Effets thromboemboliques

Même si la fréquence des réactions thromboemboliques artérielles était faible lors des essais cliniques sur le ranibizumab, il existe un risque potentiel de réactions thromboemboliques artérielles à la suite de l’administration intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF. Les réactions thromboemboliques artérielles se définissent comme suit : accident vasculaire cérébral non fatal, infarctus du myocarde non fatal ou décès d’origine vasculaire (y compris les décès dont la cause est inconnue). Le risque d’accident vasculaire cérébral peut être plus marqué chez les patients présentant des facteurs de risque connus, notamment des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Par conséquent, le médecin de ces patients doit les évaluer minutieusement pour s’assurer que le traitement par Ranopto est approprié et que le bienfait l’emporte sur le risque potentiel. Les patients qui éprouvent une réaction thromboembolique lors de leur traitement par Ranopto doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse de la part de leur médecin qui déterminera si la poursuite du traitement par Ranopto est appropriée, à savoir si le bienfait pour le patient l’emporte sur le risque.

Hémorragies non oculaires

Des cas d’hémorragie non oculaire ont été signalés après l’injection intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF, y compris Ranopto, dans le cadre d’essais cliniques menés auprès d’adultes et de nourissons prématurés atteints de RDP (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES) ; il est possible que ces hémorragies soient liées à l’inhibition du VEGF.

L’emploi de Ranopto n’a pas été étudié chez les patients qui présentent une infection générale évolutive.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Il n’existe aucune donnée clinique sur l’exposition au Ranopto durant la grossesse.

Les résultats d'études menées chez le macaque de Buffon n'ont pas révélé d'effets néfastes directs ou indirects sur la grossesse ou le développement de l’embryon ou du fœtus (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Après l’administration oculaire, l’exposition générale au ranibizumab est faible, mais Ranopto doit être considéré comme ayant un potentiel tératogène, embryotoxique et fœtotoxique en raison de son mode d’action. Par conséquent, Ranopto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bienfait prévisible pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus. On recommande aux femmes traitées par le ranibizumab qui désirent tomber enceintes d’attendre qu’au moins 3 mois se soient écoulés après la dernière dose de Ranopto avant de concevoir un enfant.

7.1.2 Allaitement

Selon les données limitées dont on dispose, le ranibizumab est présent dans le lait maternel humain à la suite de l’administration intravitréenne de ranibizumab chez les femmes qui allaitent et pourrait entraîner la suppression des taux de VEGF dans le lait maternel. On ne connaît pas les effets de la suppression des taux de VEGF dans le lait maternel sur le nourrisson allaité ni ceux du ranibizumab sur la production ou l’excrétion du lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement n’est pas recommandé durant l’utilisation de Ranopto.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est requis chez les personnes âgées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé Ranopto au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les événements indésirables graves liés à la procédure d'injection comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Les autres événements oculaires graves observés chez les patients traités par le ranibizumab comprennent des inflammations intraoculaires (à une fréquence variant de 3,3 % à 11,7 % durant les essais sur la DMLA néovasculaire) et des élévations de la pression intraoculaire (à une fréquence variant de 6,6 % à 18,8 % lors des essais sur la DMLA néovasculaire) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Dans l’ensemble, les événements oculaires et non oculaires observés durant les essais sur l'OMD, l’OVR, la MP et la NVC montraient une fréquence et une gravité comparables à ceux qui sont survenus lors des essais sur la DMLA néovasculaire.

Dans l'essai RESOLVE, portant sur le traitement de l'OMD, tous les effets indésirables graves, tant oculaires que non oculaires, signalés chez des sujets traités par le ranibizumab (données totalisées) étaient assortis d'une fréquence < 1 %, à l'exception de l'endophtalmie et de l'hypoglycémie, observées l'une comme l'autre chez 2,0 % des patients sous ranibizumab. Outre les manifestations signalées précédemment, les effets oculaires graves notés chez les patients traités par le ranibizumab pendant l'essai RESOLVE sont l'occlusion de l'artère rétinienne, l'ischémie rétinienne et l'hémorragie vitréenne. Lors de l'essai RESTORE, le seul effet indésirable oculaire grave chez les patients traités par le ranibizumab a été la cataracte, observée chez 1,7 % des sujets du groupe ranibizumab à 0,5 mg et laser. On n'a fait état d'aucun effet indésirable oculaire grave chez les patients qui recevaient le ranibizumab seul, et aucun cas d'endophtalmie n'a été observé dans l'ensemble de la population de l'étude. Tous les effets indésirables non oculaires graves signalés dans les groupes ranibizumab étaient assortis d'une fréquence < 1 %, à l'exception de l'angine de poitrine, de la coronaropathie, des chutes et de l'embolie pulmonaire, survenues à une fréquence de 1,7 % chez les sujets traités par le ranibizumab seul, ainsi que l'hypertension, observée chez 1,7 % des patients du groupe ranibizumab et laser.

Tous les effets indésirables oculaires et non oculaires graves signalés chez les patients qui ont reçu le ranibizumab (données totalisées) au cours de la phase de traitement de 6 mois des essais sur l’OVR montraient une fréquence inférieure à 1 %. Des événements oculaires graves autres que ceux qui sont énumérés ci-dessus relativement aux essais sur la DMLA néovasculaire et l'OMD ont été signalés chez les patients traités par le ranibizumab au cours des essais sur l’OVR, notamment : cécité unilatérale, abrasion cornéenne, œdème de la cornée, néovascularisation de l’iris, œdème maculaire, affection vasculaire rétinienne, occlusion vasculaire rétinienne et occlusion veineuse rétinienne.

Au cours de l’essai sur la MP, tous les effets indésirables graves, oculaires et non oculaires, rapportés chez les patients traités par le ranibizumab sont également survenus à une fréquence < 1 %. Les manifestations oculaires graves observées chez les patients traités par le ranibizumab qui n’ont pas été énumérées précédemment pour les essais sur la DMLA néovasculaire, l’OMD et l’OVR étaient l’érosion de la cornée et le rétinoschisis. Aucun cas d’inflammation intraoculaire grave n’est survenu au cours de l’essai sur la MP.

Dans le cadre de l’essai sur la NVC, aucun effet indésirable grave n’a été observé dans l’œil à l’étude ou l’œil controlatéral chez les patients qui recevaient le ranibizumab. Aucun des effets indésirables graves non oculaires n’était soupçonné lié au traitement à l’étude ou à l’injection intraoculaire.

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Population atteinte de DMLA néovasculaire

Au total, 1 315 patients ont formé la population de l’analyse de l’innocuité lors des trois études de phase III sur la DMLA néovasculaire, FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) et FVF3192g (PIER) et ont eu 24 mois d'exposition au (ranibizumab injectable), et quatre cent quarante (440) patients ont été traités à la dose recommandée de 0,5 mg.

Les effets indésirables oculaires et non oculaires survenus fréquemment, c'est-à-dire chez ≥ 1 % des patients traités par le ranibizumab à 0,5 mg, lors d'au moins une des trois études contrôlées de phase III précitées, soit FVF2598g (MARINA; données sur 2 ans), FVF2587g (ANCHOR; données sur 2 ans) et FVF3192g (PIER; données sur 2 ans) et qui, soupçonne-t-on, pourraient être liés au ranibizumab, sont résumés au Tableau 2 et au Tableau 3 ci-dessous.

Les effets indésirables oculaires et non oculaires fréquents avec ou sans lien avec le traitement par le ranibizumab, pour lesquels un écart de ≥ 2 % du taux de fréquence a été observé entre les patients traités par le ranibizumab à 0,5 mg et ceux du groupe témoin dans au moins une des trois études contrôlées de phase III sur la DMLA néovasculaire, soit FVF2598g (MARINA; données sur 2 ans), FVF2587g (ANCHOR; données sur 2 ans) et FVF3192g (PIER; données sur 2 ans), sont résumés dans le Tableau 4 ci-dessous.

De plus, les effets indésirables oculaires et non oculaires avec ou sans lien avec le traitement par le ranibizumab survenus chez ≥ 1 % des patients qui ont reçu le ranibizumab à 0,5 mg lors des études contrôlées de phase III sur la DMLA néovasculaire, soit FVF2598g (MARINA; données sur 2 ans), FVF2587g (ANCHOR; données sur 2 ans) et FVF3192g (PIER; données sur 2 ans) (données totalisées) sont résumés dans le Tableau 5 et le Tableau 6 ci-dessous.

Tableau 2 : Effets oculaires indésirables dans l’œil à l’étude que l’on soupçonne avoir un lien avec le traitement par le ranibizumab

Population de l’analyse de l’innocuité des études MARINA (FVF2598g), ANCHOR (FVF2587g) et PIER (FVF3192g)

Effets indésirables survenus à un taux de fréquence de ≥ 1 % avec le ranibizumab à 0,5 mg dans au moins une étude

Tableau 3 : Effets non oculaires indésirables que l’on soupçonne avoir un lien avec le traitement par le ranibizumabPopulation de l’analyse de l’innocuité des études MARINA (FVF2598g), ANCHOR (FVF2587g) et PIER (FVF3192g)

Effets indésirables survenus à un taux de fréquence de ≥ 1 % avec le ranibizumab à 0,5 mg dans au moins une étude

Tableau 4 : Effets indésirables, oculaires (dans l’œil à l’étude) et non oculaires, indépendants de tout lien avec le traitement, avec écart de ≥ 2 % du taux de fréquence entre le groupe ranibizumab à 0,5 mg et le groupe témoin dans au moins une étude

Population de l’analyse de l’innocuité des études MARINA (FVF2598g), ANCHOR (FVF2587g) et PIER (FVF3192g)

Tableau 5 : Effets oculaires indésirables dans l’œil à l’étude, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié (fréquence sur 2 ans d’au moins 1,0 % dans le groupe traité par le ranibizumab à 0,5 mg) chez la population de l’analyse de l’innocuité des études MARINA, ANCHOR et PIER (données totalisées)

Tableau 6 : Effets non oculaires indésirables dans l’œil à l’étude, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié (fréquence sur 2 ans d’au moins 1,0 % dans le groupe traité par le ranibizumab à 0,5 mg) chez la population de l’analyse de l’innocuité des études MARINA, ANCHOR et PIER (données totalisées)

Un lien entre des réactions thromboemboliques artérielles, telles que définies par la Antiplatelet Trialists’ Collaboration, comprenant des décès vasculaires, des infarctus du myocarde non fatals, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques non fatals, et une exposition systémique à des inhibiteurs hautement puissants du VEGF (facteur de croissance vasculaire endothéliale) a été mis en évidence. Lorsque les données à 1 an des trois études de phase III (MARINA, ANCHOR et PIER) ont été regroupées, la fréquence globale des réactions thromboemboliques artérielles a été plus élevée chez les patients traités par le ranibizumab à 0,5 mg (2,5 %) que chez les patients du groupe témoin (1,1 %). Lors du regroupement des données de la seconde année des trois études de phase III (MARINA, ANCHOR et PIER), la fréquence globale des réactions thromboemboliques artérielles a été comparable chez les patients traités par le ranibizumab à 0,5 mg (4,1 %) et chez les patients du groupe témoin (3,6 %). En ce qui a trait aux accidents vasculaires cérébraux (AVC) fatals et non fatals, les résultats n’ont pas été constants sur l’ensemble des études. Dans le cadre de l’étude MARINA, on a observé un léger déséquilibre numérique entre le groupe traité par le ranibizumab à 0,5 mg (1,3 %) et le groupe témoin (0,4 %) au cours de la première année, et ce déséquilibre était encore présent à la fin de la deuxième année (3,3 % pour le traitement à 0,5 mg contre 1,3 % pour le traitement simulé). Les taux de fréquence d’AVC dans le cadre des études MARINA, ANCHOR et PIER sont indiqués dans le Tableau 7. Bien qu’on ait observé un faible taux annuel d’effets thromboemboliques artériels lors des essais cliniques portant sur le ranibizumab (un inhibiteur du VEGF), aucun déséquilibre entre les groupes de traitement ne s’est manifesté (Tableau 8). Il existe un risque potentiel de réactions thromboemboliques artérielles à la suite de l’administration intravitréenne d’inhibiteurs du VEGF.

Tableau 7 : Taux d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) (fatals et non fatals), population traitée (données cumulatives sur 2 ans)

1. a) Comprend un cas grave d’infarctus cérébral (1^re année), un cas d’accident ischémique cérébral (2^e année) et un cas bénin d’accident ischémique cérébral (2^e année)
2. b) Après la visite du 12^e mois dans le cadre de l’étude, les patients du groupe d’injections simulées pouvant permuter au groupe ranibizumab à 0,5 mg pour le reste de l’étude

Tableau 8 : Réactions thromboemboliques artérielles (RTA) telles que définies par la Antiplatelet Trialists’ Collaboration, population traitée (données cumulatives sur 2 ans)

1. a) Après la visite du 12^e mois dans le cadre de l’étude, les patients du groupe d’injections simulées pouvant permuter au groupe ranibizumab à 0,5 mg pour le reste de l’étude.

L’étude multicentrique de phase IIIb SAILOR (FVF 3689g) visait à évaluer l’innocuité et la tolérabilité du ranibizumab chez des sujets présentant une néovascularisation choroïdienne secondaire à la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités.

Dans le cadre de l’étude, on a procédé à une analyse intérimaire portant sur des données de presque 2 400 patients (répartis au hasard dans un rapport de 1:1 entre les deux doses de ranibizumab : 0,3 mg et 0,5 mg) sur une période moyenne de suivi de 230 jours. Le taux de fréquence globale d’AVC (fatals et non fatals) s’est révélé être de 1,1 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg comparativement à 0,3 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg (p = 0,021). Le taux de décès, toutes causes confondues, était de 1,6 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg par rapport à 0,6 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg (p = 0,029), alors que les écarts des taux de décès vasculaires (0,7 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg contre 0,4 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg) et des taux de réactions combinées, telles que définies par la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1,7 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg contre 1,1 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg), étaient plus faibles.

Une seconde analyse intérimaire fondée sur une période moyenne de suivi de 335 jours a révélé que l’écart entre les taux de fréquence d’AVC avait diminué lors d’une exposition accrue au traitement par le ranibizumab (1,3 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg contre 0,6 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg). Il en était de même pour l’écart entre les taux de fréquence globale de décès (2,0 % pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg contre 1,3 % pour le groupe ranibizumab à 0,3 mg).

L’analyse finale du taux de fréquence d’accidents cérébraux dans le cadre de l’étude SAILOR a révélé une tendance à un taux plus élevé d’AVC chez le groupe de 0,5 mg par rapport à celui de 0,3 mg. Les IC respectives de 95 % pour le taux de fréquence globale d’accidents cérébraux étaient vastes (de 0,3 à 1,3 % pour le groupe de 0,3 mg et de 0,7 à 2,0 % pour celui de 0,5 mg). Le nombre d’accidents cérébraux était faible pour les deux groupes et il n’existe pas suffisamment de preuve permettant de conclure (ou de réfuter) qu’il existe un véritable écart entre les taux d’accidents cérébraux parmi les groupes de traitement. Quarante-neuf décès ont été signalés, dont 20 dans le groupe ranibizumab à 0,3 mg (1,7 %) et 29 dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg (2,4 %). Parmi ceux-ci, 21 ont été classés comme des décès vasculaires, 11 dans le groupe ranibizumab à 0,3 mg (0,9 %) et 10 dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg (0,8 %).

Population atteinte d'OMD

On a étudié l'innocuité du ranibizumab lors de deux essais contrôlés de 1 an, le premier avec injections simulées (étude D2201 – RESOLVE) et le second avec laser (étude D2301 – RESTORE), menés respectivement chez 102 et 235 patients traités par le ranibizumab en raison d'une déficience visuelle due à un OMD (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence). La population de l'analyse de l’innocuité, regroupée suivant le traitement administré, se compose des sujets des deux études évaluables sur le plan de l'innocuité et ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (496 sujets en tout). Les événements oculaires et non oculaires observés dans les essais RESOLVE et RESTORE étaient comparables, sur le plan de la fréquence et de la gravité, à ceux qui sont survenus lors des essais sur la DMLA néovasculaire. Les événements oculaires le plus fréquemment signalés chez les patients traités par le ranibizumab seul (données totalisées) ont été la douleur oculaire (14,3 %), l'hémorragie conjonctivale (14,3 %), l'augmentation de la pression intraoculaire (10,1 %), l'hyperémie conjonctivale (5,5 %) et la sensation de corps étranger dans l'œil (5,1 %). Quant aux effets non oculaires, les plus fréquents ont été la rhinopharyngite (9,7 %), l'hypertension (7,4 %) et la grippe (5,1 %).

Les effets indésirables oculaires et non oculaires survenus fréquemment, c'est-à-dire chez ≥ 1 % des patients traités par le ranibizumab (quel que soit le groupe), lors d'au moins une des deux études précitées (RESOLVE et RESTORE) et qui, soupçonne-t-on, pourraient être liés au ranibizumab, sont résumés au Tableau 9 et au Tableau 10 ci-dessous.

Dans le Tableau 11 sont ensuite énumérés les effets indésirables oculaires et non oculaires fréquents pour lesquels on a observé, lors d'au moins une des deux études précitées (RESOLVE et RESTORE), un écart de fréquence > 2 % entre les patients sous ranibizumab (quel que soit le groupe) et le groupe témoin, mais cette fois sans égard au lien avec le ranibizumab.

Tableau 9 : Effets oculaires indésirables dans l'œil à l'étude pour lesquels on soupçonne un lien avec le ranibizumab

Population de l'analyse de l’innocuité des études RESOLVE et RESTORE

Effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % sous ranibizumab (quel que soit le groupe) lors d'au moins une étude

† L'étude RESOLVE (D2201) comportait un volet d'exploration (groupe A) et un volet de confirmation (groupe B) (voir 14.5 ESSAIS CLINIQUES – Médicament biologique de référence). Seules les données d'innocuité visant l'ensemble de la population (groupes A + B) sont présentées ici.

‡ En réalité, les sujets du groupe 6 mg/mL ont reçu une dose de ranibizumab de 0,3 mg ou de 0,6 mg et ceux du groupe 10 mg/mL, une dose de ranibizumab de 0,5 mg ou de 1,0 mg.

Tableau 10 : Effets non oculaires indésirables pour lesquels on soupçonne un lien avec le ranibizumab

Population de l'analyse de l’innocuité des études RESOLVE et RESTORE

Effets indésirables survenus à une fréquence de ≥ 1 % sous ranibizumab (quel que soit le groupe) lors d'au moins une étude

† L'étude RESOLVE (D2201) comportait un volet d'exploration (groupe A) et un volet de confirmation (groupe B) (voir 14.5 ESSAIS CLINIQUES – Médicament biologique de référence). Seules les données d'innocuité visant l'ensemble de la population (groupes A + B) sont présentées ici.

‡ En réalité, les sujets du groupe 6 mg/mL ont reçu une dose de ranibizumab de 0,3 mg ou de 0,6 mg et ceux du groupe 10 mg/mL, une dose de ranibizumab de 0,5 mg ou de 1,0 mg.

Tableau 11: Effets indésirables oculaires (dans l'œil à l'étude) et non oculaires, liés ou non au traitement, avec écart de fréquence de > 2 % entre les sujets sous ranibizumab (quel que soit le groupe) et les témoins, et observés plus souvent dans le groupe ranibizumab lors d'au moins une étude – Population de l'analyse de l’innocuité des études RESOLVE et RESTORE

† L'étude RESOLVE (D2201) comportait un volet d'exploration (groupe A) et un volet de confirmation (groupe B) (voir 14.5 ESSAIS CLINIQUES – Médicament biologique de référence). Seules les données d'innocuité visant l'ensemble de la population (groupes A + B) sont présentées ici.

‡ En réalité, les sujets du groupe 6 mg/mL ont reçu une dose de ranibizumab de 0,3 mg ou de 0,6 mg et ceux du groupe 10 mg/mL, une dose de ranibizumab de 0,5 mg ou de 1,0 mg.

Dans les études RESOLVE et RESTORE, on n'a pas noté de déséquilibre significatif entre les groupes ranibizumab et témoins au chapitre de la fréquence des réactions thromboemboliques artérielles. Lors de l'étude RESOLVE, on a signalé des réactions thromboemboliques artérielles chez 3 patients du groupe ranibizumab à 10 mg/mL (5,9 %) et 2 patients du groupe simulation (4,1 %). Une des 3 manifestations observées dans le groupe traité (occlusion de l'artère rétinienne) a été rangée dans la catégorie des réactions thromboemboliques artérielles, mais on précise qu'elle a été provoquée par la pression de l'injection intraoculaire et non pas par une réaction thromboembolique artérielle. Lors de l'étude RESTORE, on a fait état d'une réaction thromboembolique artérielle chez 4 patients du groupe ranibizumab (3,5 %), 4 patients du groupe ranibizumab + laser (3,3 %) et 3 patients du groupe laser (2,7 %).

Une méta-analyse de données d’innocuité groupées provenant d’études mondiales terminées avec répartition aléatoire et menées à double insu a révélé une fréquence plus élevée d’infection/inflammation de la plaie non oculaires, non graves chez les patients atteints d’œdème maculaire diabétique traités par le ranibizumab à 0,5 mg (1,85/100 années-patients) comparativement aux témoins (0,27/100 années-patients). La relation avec l’emploi du ranibizumab demeure inconnue.

Population atteinte d’OVR

L’innocuité de Ranopto a été étudiée au cours de deux essais de 12 mois (BRAVO et CRUISE) réalisés auprès de 264 et de 261 patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) traités par le ranibizumab (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence). La population évaluable sur le plan de l’innocuité comprenait tous les patients qui ont pris part aux études BRAVO et CRUISE et qui ont reçu au moins 1 injection du médicament à l’étude. Les événements oculaires et non oculaires observés durant les essais BRAVO et CRUISE montraient une fréquence et une gravité comparables à ceux qui sont survenus lors des essais sur la DMLA néovasculaire; aucun nouveau signe de toxicité n’a été observé dans la population atteinte d’OVR. Les événements oculaires le plus fréquemment signalés dans les groupes ayant reçu le ranibizumab au cours de la phase de traitement de 6 mois étaient l’hémorragie conjonctivale, les exsudats rétiniens et la douleur oculaire. L’effet indésirable non oculaire signalé le plus fréquemment, dans l’ensemble, durant la phase de traitement était l’hypertension (8,1 % dans le groupe d’injections simulées vs 6,0 % et 5,0 % dans les groupes ayant respectivement reçu 0,3 mg et 0,5 mg de ranibizumab). En général, dans les deux études, le profil d’innocuité cumulatif à 12 mois du ranibizumab correspondait à celui observé à 6 mois.

Les effets indésirables oculaires et non oculaires survenus chez ≥ 1 % des patients traités par le ranibizumab au cours des études contrôlées de phase III sur l’OVR BRAVO et CRUISE (données totalisées) sont résumés au Tableau 12 et au Tableau 13 ci-dessous.

Tableau 12 : Effets oculaires indésirables dans l’œil à l’étude, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés au cours de la phase de traitement de 6 mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans le groupe ranibizumab) chez la population visée par les essais d’innocuité de BRAVO et CRUISE (données totalisées)

Tableau 13 : Effets non oculaires indésirables, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés au cours de la phase de traitement de 6 mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans le groupe ayant reçu la monothérapie par le ranibizumab) chez la population de l’analyse de l’innocuité des études BRAVO et CRUISE (données totalisées)

Selon les données totalisées des études BRAVO et CRUISE, 5 patients sur les 260 (1,9 %) qui ont reçu les injections simulées et 8 patients sur les 259 (3,1 %) qui ont reçu le ranibizumab à 0,5 mg ont présenté une sinusite.

On n’a observé aucun déséquilibre significatif entre le groupe ranibizumab et le groupe témoin en ce qui a trait au taux de fréquence des réactions thromboemboliques artérielles au cours de la phase de traitement de 6 mois des études BRAVO et CRUISE. Dans l’étude BRAVO, le taux de réactions thromboemboliques artérielles telles que définies par la Antiplatelet Trialists’ Collaboration survenues au cours de la phase de traitement de 6 mois était comparable entre les groupes, 1 sujet (0,8 %) ayant présenté une hémorragie vasculaire cérébrale non fatale dans le groupe sous injections simulées, aucun sujet n’ayant présenté une réaction thromboembolique artérielle dans le groupe traité par le ranibizumab à 0,3 mg et 2 sujets (1,5 %) ayant chacun présenté une réaction thromboembolique artérielle (infarctus du myocarde non fatal et hémorragie vasculaire cérébrale) dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg. Lors de l’étude CRUISE, le taux de réactions thromboemboliques artérielles telles que définies par la Antiplatelet Trialists’ Collaboration au cours de la phase de traitement de 6 mois était lui aussi équilibré entre les groupes : 1 sujet (0,8 %) dans le groupe des injections simulées, 1 sujet (0,8 %) dans le groupe ranibizumab à 0,3 mg et 1 sujet (0,8 %) dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg ayant présenté une telle réaction (infarctus du myocarde non fatal). À 12 mois, les taux de ces réactions étaient faibles (< 2,5 %) dans les groupes ranibizumab à 0,3 mg et à 0,5 mg.

Le profil d’innocuité à long terme du ranibizumab observé durant les études BRIGHTER et CRYSTAL, chacune d’une durée de 24 mois, correspondait au profil d’innocuité connu du ranibizumab (voir 14 ESSAIS CLINIQUES; 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Population atteinte de MP

L’innocuité du ranibizumab a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique de 12 mois (RADIANCE) mené auprès de 224 patients atteints de MP traités par le ranibizumab (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence). La population évaluable sur le plan de l’innocuité comprenait tous les patients soumis à la répartition aléatoire qui ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude (ranibizumab [simulation] et/ou thérapie photodynamique [TPD] à la vertéporfine [simulation]) et chez lesquels l’innocuité a été évaluée au moins une fois après le début de l’essai. Les événements oculaires et non oculaires observés durant cet essai montraient une fréquence et une gravité correspondant à ceux qui sont survenus lors des essais sur la DMLA néovasculaire. Dans l’ensemble, jusqu’à la fin du 12^e mois, les effets indésirables oculaires le plus fréquemment signalés suivant le traitement par le ranibizumab étaient l’hémorragie conjonctivale, la kératite ponctuée, l’élévation de la pression intraoculaire, la douleur oculaire et les saignements au point d’injection. Les effets indésirables non oculaires signalés le plus souvent jusqu’à la fin du 12^e mois dans les groupes traités par le ranibizumab étaient la rhinopharyngite, les céphalées, l’hypertension, les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires, la douleur dorsale, la grippe et la douleur abdominale.

Les effets indésirables oculaires et non oculaires survenus chez ≥ 1 % des patients traités par le ranibizumab au cours de l’étude contrôlée de phase III sur la MP sont résumés au Tableau 14 et au Tableau 15 ci-dessous.

Tableau 14 : Effets indésirables oculaires dans l’œil à l’étude, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés jusqu’à la fin du 12^e mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans les groupes traités par le ranibizumab [groupes I et II]) lors de l’essai RADIANCE (population de l’analyse d’innocuité)

TPD = thérapie photodynamique

Tableau 15 : Effets indésirables non oculaires, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés jusqu’à la fin du 12^e mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans les groupes traités par le ranibizumab [groupes I et II]) lors de l’essai RADIANCE (population de l’analyse d’innocuité)

TPD = thérapie photodynamique

Population atteinte de NVC

L’innocuité du ranibizumab a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de 12 mois (MINERVA) menée auprès de 171 patients traités par le ranibizumab qui présentaient une déficience visuelle due à une NVC (voir 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence). Le profil d’innocuité observé chez ces patients concordait avec celui qui avait été constaté dans le cadre d’essais cliniques antérieurs sur le ranibizumab. La population de l’analyse de l’innocuité comprend les patients adultes ayant reçu au moins une application du traitement à l’étude et ayant fait l’objet d’au moins une évaluation de l’innocuité après le début de l’étude. L’innocuité et la tolérabilité du ranibizumab à 0,5 mg ont été comparées à l’innocuité et à la tolérabilité des injections simulées jusqu’au 2^e mois, et au fil du temps jusqu’au 12^e mois (innocuité globale).

Jusqu’au 12^e mois, les effets indésirables oculaires signalés le plus souvent étaient l’hémorragie conjonctivale (7 sujets [5,9 %] dans le groupe ranibizumab et 6 sujets [11,5 %] dans le groupe des injections simulées avec ranibizumab), la néovascularisation choroïdienne (3 sujets [2,5 %] dans le groupe ranibizumab et 0 sujet dans le groupe des injections simulées avec ranibizumab), la baisse de l’acuité visuelle (3 sujets [2,5 %] dans le groupe ranibizumab et 1 sujet [1,9 %] dans le groupe des injections simulées avec ranibizumab) et la conjonctivite (2 sujets [1,7 %] dans le groupe ranibizumab et 3 sujets [5,8 %] dans le groupe des injections simulées avec ranibizumab). L’effet indésirable non oculaire signalé le plus souvent jusqu’au 12^e mois était la rhinopharyngite (14 sujets [11,8%] dans le groupe ranibizumab et 9 sujets [17,3 %] dans le groupe des injections simulées avec ranibizumab).

Les effets indésirables oculaires et non oculaires survenus chez ≥ 1 % des patients traités par le ranibizumab au cours de l’étude contrôlée de phase III sur la NVC sont résumés au Tableau 16 et au Tableau 17 ci-dessous.

Tableau 16 : Effets indésirables oculaires dans l’œil à l’étude, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés jusqu’à la fin du 12^e mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans les groupes traités par le ranibizumab) lors de l’essai MINERVA (population de l’analyse d’innocuité)

Tableau 17 : Effets indésirables non oculaires, indépendants de tout lien avec le traitement, par classe d’organes et terme privilégié, observés jusqu’à la fin du 12^e mois (taux de fréquence d’au moins 1,0 % dans les groupes traités par le ranibizumab) lors de l’essai MINERVA (population de l’analyse d’innocuité)

Dans le cadre de l’étude MINERVA (population de l’analyse de l’innocuité), un seul patient (0,8 %) du groupe ranibizumab a présenté un risque non oculaire de réactions thromboemboliques artérielles non myocardiques au cours des deux premiers mois.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Population atteinte de DMLA néovasculaire

Les effets indésirables qui, soupçonne-t-on, sont liés au traitement par le ranibizumab et qui figurent ci-dessous sont survenus à une fréquence de < 1,0 % chez les patients recevant le traitement actif de 0,5 mg de ranibizumab pendant jusqu’à 2 ans lors des études contrôlées de phase III MARINA (FVF2598g) et ANCHOR (FVF2587g). Les données d’innocuité décrites ci-dessous comprennent également les effets indésirables associés à la procédure et ceux potentiellement associés au médicament chez les 379 patients des groupes combinés de traitement à 0,5 mg.

Affections cardiaques : Fibrillation auriculaire.

Affections aux oreilles et au labyrinthe : Otalgie.

Affections oculaires : Sensation anormale dans l’œil, glaucome à angle fermé, érythème dans la chambre antérieure, blépharite, cécité, cataracte sous-capsulaire, œdème conjonctival, conjonctivite allergique, dépôts sur la cornée, œdème de la cornée, anomalie de l’épithélium cornéen, stries cornéennes, dellen, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien, endophtalmie, épisclérite, érythème palpébral, hémorragie oculaire, enflure oculaire, irritation palpébrale, ptose palpébrale, glaucome, hyphéma, adhérences à l’iris, kératopathie, pigmentation lenticulaire, dégénérescence maculaire, maculopathie, photophobie, photopsie, glaucome pigmentaire, opacification de la capsule postérieure, altération du réflexe pupillaire, occlusion de l’artère rétinienne, affection de la rétine, cicatrice de la rétine, déchirure de la rétine, hyperémie scléroticale, fibrose sous-rétinienne, dégénérescence du vitré, opacités du vitré.

Affections gastro-intestinales : Nausées.

Affections générales et anomalies au point d’administration : Asthénie, douleur faciale, irritation au point d’injection, douleur.

Infections et infestations : Hypopion.

Blessures, empoisonnement et complications de la procédure d’injection : Cataracte traumatique, contusions, blessure oculaire, égratignure.

Investigations : Baisse de la pression intraoculaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur à la mâchoire.

Affections du système nerveux : Étourdissements.

Affections psychiatriques : Anxiété anticipative, anxiété.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Toux, sécrétion accrue dans les voies respiratoires supérieures, rhinorrhée, respiration sifflante.

Affections cutanées et sous-cutanées : Dermatite allergique, kératose lichénoïde.

Population atteinte d’OMD

Les effets indésirables qui, soupçonne-t-on, sont liés au traitement par le ranibizumab et qui figurent ci-dessous sont survenus à une fréquence inférieure à 1,0 % chez les patients qui ont reçu le traitement par le ranibizumab lors de l'étude contrôlée RESTORE; il s'agit des manifestations absentes des tableaux 9 et 10. Les données d’innocuité décrites ci-dessous comprennent les effets indésirables oculaires (touchant l'œil à l'étude) et non oculaires considérés comme associés à la procédure d’injection ou au médicament à l'étude.

Affections cardiaques : Occlusion de l'artère coronaire.

Affections gastro-intestinales : Obstruction intestinale.

Affections oculaires : Inflammation dans la chambre antérieure, anomalie de l'épithélium cornéen, allergie oculaire, exsudat sur le bord des paupières, maculopathie, photophobie, cataracte sous-capsulaire, œdème de la cornée, douleur palpébrale, métamorphopsie, inconfort oculaire, diminution de l'acuité visuelle.

Affections générales et anomalies au point d’administration : Affection pseudo-grippale.

Infections et infestations : Grippe.

Affections métaboliques et nutritionnelles : Hypoglycémie.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Arthralgie, douleur dorsale.

Affections du système nerveux : Étourdissements.

Troubles psychiatriques : Anxiété.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée, rhinorrhée.

Affections cutanées et sous-cutanées : Urticaire.

Affections vasculaires : Thrombose artérielle dans les membres.

Population atteinte d’OVR

Les effets indésirables qui, soupçonne-t-on, sont liés au traitement par le ranibizumab et qui figurent ci-dessous sont survenus à une fréquence inférieure à 1,0 % chez les patients recevant le traitement par le ranibizumab à 0,5 mg pendant une période allant jusqu’à 6 mois lors des études contrôlées de phase III BRAVO et CRUISE (données totalisées). Les données d’innocuité décrites ci-dessous comprennent les effets indésirables associés à la procédure et les effets indésirables oculaires (touchant l’œil à l’étude) et non oculaires potentiellement associés au médicament observés chez les 259 patients traités par le ranibizumab à 0,5 mg.

Affections cardiaques : Infarctus du myocarde.

Affections oculaires : Affection de la chambre antérieure, cataracte, hémorragie vitréenne, décollement du vitré, œdème conjonctival, conjonctivite, kératite, érosion de la cornée, kératopathie, iritis, œdème palpébral, hémorragie oculaire, affection rétinienne, exsudats oculaires, photophobie, maculopathie, diplopie, métamorphopsie, déficience visuelle.

Affections immunitaires : Hypersensibilité au médicament.

Infections et infestations : Endophtalmie, sinusite.

Blessures, empoisonnement et complications de la procédure d’injection : Abrasion de la cornée.

Affections du système nerveux : Hémorragie cérébrale, hyperesthésie, présyncope.

Population atteinte de MP

Les effets indésirables que l’on soupçonne avoir un lien avec le traitement par le ranibizumab et qui figurent ci-dessous sont survenus à une fréquence de < 1,0 % chez les patients traités par le ranibizumab lors de l’essai contrôlé RADIANCE; ces manifestions sont absentes des tableaux 14 et 15. Les données d’innocuité décrites ci-dessous comprennent les effets indésirables oculaires (touchant l'œil à l'étude) et non oculaires considérés comme associés à la procédure d’injection ou au médicament à l'étude.

Affections oculaires : Œdème conjonctival, érosion de la cornée, uvéite, prolapsus vitréen, irritation oculaire, iridocyclite.

Affections générales et anomalies au point d’administration : Douleur au point d’injection.

Affections hépatobiliaires : Anomalies de la fonction hépatique.

Affections immunitaires : Hypersensibilité au médicament.

Infections et infestations : Conjonctivite à adénovirus.

Affections du système nerveux : Augmentation de la pression intracrânienne.

Population atteinte de NVC

Les effets indésirables que l’on soupçonne avoir un lien avec le traitement par le ranibizumab et qui figurent ci-dessous sont survenus à une fréquence de < 1,0 % chez les patients traités par le ranibizumab lors de l’essai contrôlé MINERVA, ces manifestions sont absentes des tableaux 16 et 17. Les données d’innocuité décrites ci-dessous comprennent les effets indésirables oculaires (touchant l'œil à l'étude) et non oculaires considérés comme associés à la procédure d’injection ou au médicament à l'étude.

Affections cardiaques : Arythmie.

Affections oculaires: Blépharite, hyperémie conjonctivale, conjonctivite allergique, iritis, kyste rétinien.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Population atteinte de DMLA néovasculaire

On n’a observé aucun signe suggérant un lien entre le ranibizumab et la manifestation d’anomalies significatives sur le plan clinique.

Population atteinte d’OVR

On n’a observé aucun signe suggérant un lien entre le ranibizumab et la manifestation d’anomalies significatives sur le plan clinique. Il n’y avait pas de disparité entre les groupes de traitement quant aux résultats hématologiques et biologiques obtenus après le début des études.

Population atteinte de MP

On n’a observé aucun signe suggérant un lien entre le ranibizumab et la manifestation d’anomalies significatives sur le plan clinique. Il n’y avait pas de disparité entre les groupes de traitement quant aux résultats hématologiques et biologiques obtenus après le début des études.

Population atteinte de NVC

Globalement, il n’y a pas eu de variation significative des paramètres de laboratoire au cours des 12 mois de l’étude MINERVA. Aucun patient n’a présenté de nouveaux résultats notables ni d’anomalies des résultats aux épreuves de laboratoire classés comme étant des effets indésirables graves.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables, oculaires et non oculaires, du médicament couramment signalées à un taux de ≥ 1,0 % sur l’ensemble des effets indésirables signalés lors des études cliniques de phase IV et dans le cadre de l’usage commercial du ranibizumab pour le traitement de la DMLA néovasculaire sont résumées dans le Tableau 18 ci-dessous.

Tableau 18 : Réactions indésirables, oculaires et non oculaires, signalées après la commercialisation du ranibizumab

Études de phase IV [SECURE (CRFB002A2402) et EVEREST (CBPD952A2308)], cas documentés et rapports spontanés.

Effets indésirables survenus à un taux de fréquence de ≥ 1 % sur l’ensemble des effets indésirables signalés (n = 4 074)

+ Résumé des termes privilégiés : rash, érythème, urticaire, prurit et prurit généralisé

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Pour obtenir des renseignements sur l’utilisation de la thérapie photodynamique (TPD) à la vertéporfine comme traitement d’appoint au ranibizumab injectable en cas de DMLA néovasculaire et de MP, consultez la section 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence.

Pour obtenir des renseignements sur l’utilisation de la photocoagulation au laser comme traitement d’appoint au ranibizumab en cas d’OMD, consultez les sections 14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence et 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique – Traitement de la déficience visuelle due à un OMD.

Pour obtenir des renseignements sur l’utilisation de la photocoagulation au laser comme traitement d’appoint au ranibizumab en cas d’OBVR, consultez les sections 14.

5 Essais cliniques

• Médicament biologique de référence et 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique – Traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une OVR.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliments

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoires n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance vasculaire endothéliale humain de type A (VEGF-A). Le ranibizumab est conçu pour pénétrer toutes les couches de la rétine. Il se lie avec une haute affinité aux isoformes actifs du VEGF-A (p.ex. VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ et VEGF₁₆₅), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, de l’œdème maculaire causant une déficience visuelle en présence de diabète et d'une occlusion veineuse rétinienne, de même que de la néovascularisation choroïdienne secondaire à une myopie pathologique.

10.2 Pharmacodynamie

La pharmacologie du ranibizumab a été évaluée dans le cadre de plusieurs essais in vitro et études in vivo sur des animaux. Le ranibizumab se lie avec une grande affinité aux isoformes du VEGF (K_D : ≤ 192pM pour VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ et VEG_F165), inhibe la prolifération des cellules HUVEC provoquée par le VEGF (CI₅₀ : ≤ 0,56 nM) et l’expression du facteur tissulaire (CI₅₀ : 0,31 nM) et ne se lie pas au complément C1q ni aux récepteurs Fc-gamma qui médient la cytotoxicité dépendante du complément et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, respectivement. Le ranibizumab inhibe également les modifications de la perméabilité vasculaire provoquées par le VEGF sur un modèle de peau de cobaye (CI₅₀ : ≤ 1,2 nM). Dans le modèle de primate non humain de NVC provoquée par laser, l’injection intravitréenne seule du ranibizumab à 0,5 mg/œil peut prévenir la formation de membranes de NVC significatives sur le plan clinique et diminuer la fuite de membranes de NVC déjà formées. Le ranibizumab administré en association avec une TPD à la vertéporfine entraine une réduction de la fuite de NCV par rapport à une TPD à la vertéporfine administrée seule, indépendamment de l’ordre des traitement administrés.

10.3 Pharmacocinétique

Après une administration intravitréenne mensuelle de ranibizumab injectable à des patients atteints de DMLA néovasculaire, les concentrations sériques de ranibizumab ont été généralement faibles. Les concentrations maximales (C_max), mesurées après une administration unique et évaluées à l’aide d’un modèle de pharmacocinétique de population (PK) pour des administrations répétées, ont été généralement inférieures à la concentration de ranibizumab nécessaire pour inhiber de 50 % l'activité biologique du VEGF (11-27 ng/mL, tel qu’il a été évalué par un essai de prolifération cellulaire in vitro). À la suite d’une administration unique, la C_max a été proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,05 à 1,0 mg/œil. Les concentrations sériques de ranibizumab observées chez les patients atteints d’OVR étaient comparables à celles mesurées chez les patients atteints de DMLA néovasculaire. Bien que les données pharmacocinétiques suggèrent que les concentrations de ranibizumab restent inférieures au seuil nécessaire pour inhiber de 50 % l’activité biologique du VEGF, il serait nécessaire d’effectuer d’autres évaluations à des moments aux environs de la C_max pour confirmer que les concentrations de ranibizumab ne dépassent jamais ce seuil à quelque moment que ce soit lors de l’injection intravitréenne mensuelle de 0,5 mg de ranibizumab chez les humains.

Sur la base d'une analyse de données limitées de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de DMLA néovasculaire traités à la dose de 0,5 mg, la C_max sérique du ranibizumab, atteinte environ 1 jour après l'administration, devrait généralement être comprise entre 0,79 et 2,90 ng/mL et la Cmin comprise entre 0,07 et 0,49 ng/mL.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées (65 ans et plus) : Aucun ajustement posologique n’est requis chez les personnes âgées.
• Sexe : Aucun facteur spécial ne doit être pris en considération.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude rigoureuse n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du ranibizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

• Insuffisance rénale : Aucune étude rigoureuse n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du ranibizumab chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique de population menée auprès de sujets

  • atteints de DMLA néovasculaire, 68 % des patients (136 sur 200) présentaient une insuffisance rénale (46,5 % légère [50-80 mL/min], 20 % modérée [30-50 mL/min] et 1,5 % grave [< 30 mL/min]). Chez les patients atteints d’OVR, 48,2 % (253 sur 525) présentaient une insuffisance rénale (36,4 % légère, 9,5 % modérée et 2,3 % grave). La clairance systémique a été légèrement plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La clairance chez trois patients atteints d’insuffisance rénale grave a été réduite d’environ 42 %. La signification clinique de ces observations n’a pas été établie

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver la fiole au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). NE PAS CONGELER.

Conserver la fiole dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Avant son utilisation, la fiole non ouverte peut être conservée à une température n’excédant pas 30 °C pendant une période maximale de 24 heures.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Ne pas utiliser si la solution contient des particules, a changé de couleur ou est trouble. Les fioles sont réservées à l’usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicament.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Caractéristiques du produit

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse (SM) de Ranopto comprend la préculture, la mise en culture principale, la collecte du surnageant de culture (traitement primaire en aval), la purification et la distribution, aboutissant à une SM hautement purifiée de Ranopto.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux (PM) de Ranopto comprend la décongélation de la substance médicamenteuse (SM), la filtration pour réduire la biocontamination et la mise en commun/mélangeage de la SM, la filtration stérile et enfin le remplissage/bouchage/sertissage réalisé de manière aseptique.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.5 Essais cliniques – Médicament biologique de référence

Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la DMLA

L’innocuité et l’efficacité cliniques de ranibizumab injectable dans le traitement de la DMLA néovasculaire ont été évaluées dans le cadre de trois études à répartition aléatoire, à double insu, contrôlées par injection simulée¹ (c.-à-d. simulation) ou par principe actif menées chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1 323 patients (879 ayant reçu le principe actif et 444 la substance témoin) ont participé à ces études.

¹La méthode d’administration des injections simulées de ranibizumab pour le groupe témoin a consisté à anesthésier l’œil de manière identique à celle utilisée pour l’injection intravitréenne de ranibizumab. On a ensuite appuyé le bout d’une seringue sans aiguille contre la conjonctive et enfoncé le piston de la seringue sans aiguille.Dans le cadre de l’étude FVF2598g

(MARINA), des patients atteints de néovascularisation choroïdienne (NVC) minimalement classique ou occulte sans élément classique ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de 0,3 mg ou 0, 5 mg de ranibizumab, ou des injections simulées. Au total, 716 patients ont été inclus à cette étude (simulation, 238; 0,3 mg de ranibizumab, 238; 0,5 mg de ranibizumab, 240). On dispose de données jusqu’à la fin du 24^e mois.

Dans le cadre de l’étude FVF2587g (ANCHOR), des patients atteints de lésions de NVC surtout classiques ont reçu, soit 1) des injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab de 0,3 mg et une thérapie photodynamique (TPD) simulée, soit 2) des injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab de 0,5 mg et une TPD simulée, soit 3) des simulations d’injections intravitréenne et une TPD active à la vertéporfine. La TPD simulée ou active à la vertéporfine a été administrée en association avec la première injection de ranibizumab et tous les 3 mois par la suite si une angiographie à la fluorescéine indiquait une persistance ou une récurrence de fuite vasculaire. Au total, 423 patients ont participé à cette étude (simulation, 143; 0,3 mg de ranibizumab, 140; 0,5 mg de de ranibizumab, 140). On dispose de données jusqu’à la fin du 24^e mois.

L’étude FVF3192g (PIER) est une étude à répartition aléatoire de 2 ans, à double insu, contrôlée contre des injections simulées, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du ranibizumab chez des patients atteints de DMLA néovasculaire (avec ou sans NVC classique). Des données sont disponibles jusqu’à la fin du 12^e mois. Les patients ont reçu des injections intravitréennes de 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab ou des injections simulées une fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivie d’une dose administrée une fois tous les 3 mois. Au total, 184 patients ont participé à cette étude (0,3 mg de ranibizumab, 60; 0,5 mg de ranibizumab, 61; simulation, 63); 171 (93 %) patients ont terminé les 12 premiers mois de cette étude.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité des études MARINA ET ANCHOR était la proportion de patients ayant conservé leur vision, définis comme les patients ayant perdu moins de 15 lettres d’acuité visuelle après 12 mois par rapport aux données de départ. Presque tous les patients traités par le ranibizumab (90-96 %) ont conservé leur acuité visuelle, selon l’étude et la dose administrée (se reporter au Tableau 19 et à la Figure 1). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude PIER était la variation moyenne de l’acuité visuelle la mieux corrigée (AVMC) après 12 mois par rapport aux données de départ (se reporter à la Figure 4). L’acuité visuelle des deux groupes posologiques s’est, en moyenne, maintenue.

Tableau 19 : Aperçu des principaux critères secondaires d’évaluation par étude, sujets randomisés, imputation des données manquantes par report en aval de la dernière observation (RADO)

# Acuité visuelle la mieux corrigée

Sujets randomisés = tous les sujets randomisés. Remarque pour le groupe de 0,5 mg de ranibizumab de l’étude ANCHOR : 140 sujets avaient été randomisés, mais on n’avait pas une valeur AVNC de départ pour un des sujets; les données de 139 patients sont donc incluses aux résultats de ce groupe.

Taux d’abandon des patients (groupes témoin, 0,3 mg de ranibizumab, 0,5 mg de ranibizumab) :

• MARINA 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 8,8 %, 2,5 %, 2,5 %
• MARINA 2 ans (ont abandonné l’étude) : 20,2 %, 11,8 %, 10,4 %
• ANCHOR 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 7,0 %, 7,1 %, 3,6 %
• ANCHOR 2 ans (ont abandonné l’étude) : 23,1 %, 16,4 %, 17,1 %
• PIER 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 12,7 %, 1,7 %, 3,3 %

La méthode d’administration des injections simulées de ranibizumab pour le groupe témoin a consisté à anesthésier l’œil de manière identique à celle utilisée pour l’injection intravitréenne de ranibizumab. On a ensuite appuyé le bout d’une seringue sans aiguille contre la conjonctive et enfoncé le piston de la seringue sans aiguille.

Figure 1 : Variation moyenne de l’acuité visuelle, à partir des données de départ, après 24 mois dans le cadre de l’étude FVF2598g (MARINA) et après 12 mois dans le cadre de l’étude FVF2587g (ANCHOR), sujets randomisés (MARINA)

TPD = thérapie photodynamique

Remarque : La méthode de report de la dernière observation a servi à l’imputation des données manquantes. Les barres verticales représentent la valeur (+/-) d’une erreur-type de la moyenne.

Sujets randomisés = tous les sujets randomisés. Remarque pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg de l’étude ANCHOR : 140 sujets avaient été randomisés, mais on n’avait pas une valeur AVNC de départ pour un des sujets; les données de 139 patients sont donc incluses aux résultats de ce groupe.

Taux d’abandon des patients (groupes témoin, 0,3 mg de ranibizumab, 0,5 mg de ranibizumab) :

• MARINA 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 8,8 %, 2,5 %, 2,5 %
• MARINA 2 ans (ont abandonné l’étude) : 20,2 %, 11,8 %, 10,4 %
• ANCHOR 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 7,0 %, 7,1 %, 3,6 %
• ANCHOR 2 ans (ont abandonné l’étude) : 23,1 %, 16,4 %, 17,1 %

La méthode d’administration des injections simulées de ranibizumab pour le groupe témoin a consisté à anesthésier l’œil de manière identique à celle utilisée pour l’injection intravitréenne de ranibizumab. On a ensuite appuyé le bout d’une seringue sans aiguille contre la conjonctive et enfoncé le piston de la seringue sans aiguille.

Figure 2 : Variation moyenne de l’acuité visuelle, à partir des données de départ, après 12 mois dans le cadre de l’étude FVF3192g (PIER), sujets randomisés

Sujets randomisés = tous les sujets randomisés

Taux d’abandon des patients (groupe témoin, 0,3 mg de ranibizumab, 0,5 mg de ranibizumab) :

• PIER 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 12,7 %, 1,7 %, 3,3 %

La méthode d’administration des injections simulées de ranibizumab pour le groupe témoin a consisté à anesthésier l’œil de manière identique à celle utilisée pour l’injection intravitréenne de ranibizumab. On a ensuite appuyé le bout d’une seringue sans aiguille contre la conjonctive et enfoncé le piston de la seringue sans aiguille.

De 34 % à 40 % des patients traités par le ranibizumab (0,5 mg) dans le cadre des études MARINA et ANCHOR ont présenté une amélioration soutenue, significative sur le plan clinique, de leur vision, définie comme un gain d’au moins 15 lettres après 12 mois (p < 0,01), indépendamment du type de lésion. De 25 % à 36 % des patients traités par le ranibizumab (0,3 mg) ont éprouvé une amélioration soutenue, significative sur le plan clinique de leur vision (Tableau 22). Les variations moyennes de l’AVMC dans le cadre des deux études après 12 mois, à partir des données de départ, représentent une amélioration de 7,2-11,3 lettres (0,5 mg) et de 6,5-8,5 lettres (0,3 mg) respectivement. Le gain d’AVMC a été essentiellement observé après les 3 premières injections de ranibizumab (après 3 mois) et il s’est maintenu jusqu’au 24^e mois dans le cadre des deux études.

Dans le cadre de l’étude PIER, presque tous les patients traités par le ranibizumab (90 %) avaient conservé leur acuité visuelle au 12^e mois. Dans le cadre de l’étude FVF3192g (PIER), les proportions de patients ayant perdu moins de 15 lettres d’AVMC après 12 mois étaient de 90 % pour le groupe ayant reçu 0,5 mg et de 83 % pour celui traité avec 0,3 mg.

Tableau 20 : Aperçu des principaux critères secondaires d’évaluation par étude, sujets randomisés, avec méthode de report de la dernière observation utilisée pour imputer les données manquantes

# Acuité visuelle la mieux corrigée

Sujets randomisés = tous les sujets randomisés. Remarque pour le groupe ranibizumab à 0,5 mg de l’étude ANCHOR : 140 sujets avaient été randomisés, mais on n’avait pas une valeur AVNC de départ pour un des sujets; les données de 139 patients sont donc incluses aux résultats de ce groupe.

Taux d’abandon des patients (groupes témoin, ranibizumab à 0,3 mg, ranibizumab à 0,5 mg) :

• MARINA 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 8,8 %, 2,5 %, 2,5 %
• MARINA 2 ans (ont abandonné l’étude) : 20,2 %, 11,8 %, 10,4 %
• ANCHOR 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 7,0 %, 7,1 %, 3,6 %
• ANCHOR 2 ans (ont abandonné l’étude) : 23,1 %, 16,4 %, 17,1 %
• PIER 1 an (ont abandonné l’étude au 12^e mois ou avant) : 12,7 %, 1,7 %, 3,3 %

La méthode d’administration des injections simulées de ranibizumab pour le groupe témoin a consisté à anesthésier l’œil de manière identique à celle utilisée pour l’injection intravitréenne de ranibizumab. On a ensuite appuyé le bout d’une seringue sans aiguille contre la conjonctive et enfoncé le piston de la seringue sans aiguille.

Les patients des groupes traités par le ranibizumab ont en moyenne présenté une croissance minimale des lésions de NVC visibles. Après 12 mois, la variation moyenne de la surface totale des lésions de NVC était de 0,1 à 0,3 de la surface du disque pour le groupe ranibizumab par rapport à 2,3 à 2,6 fois la surface du disque pour les groupes témoin. Les résultats des deux études ont indiqué que la poursuite du traitement par le ranibizumab peut être également bénéfique pour les patients ayant perdu 15 lettres d’acuité visuelle la mieux corrigée (AVMC) au cours de la première année du traitement.

La taille de la lésion n’a pas affecté significativement les résultats. En général, les patients dont l’acuité visuelle était déjà piètre au départ (< 20/200) ont bénéficié du traitement. Cependant, les cas de DMLA néovasculaire ayant évolué en lésions caractérisées par une fibrose sous-rétinienne et une atrophie géographique avancée ne sont pas susceptibles de répondre au ranibizumab.

Après 12 mois dans le cadre des études MARINA et ANCHOR, les patients traités par le ranibizumab ont signalé, en moyenne, une amélioration significative sur les plans statistique (p < 0,01) et clinique de leur capacité à accomplir des activités associées à la vision de près (comme la lecture; MARINA: 0,5 mg de ranibizumab : augmentation de 10,4 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 9,4 points; ANCHOR : 0,5 mg de ranibizumab : augmentation de 9,1 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 6,6 points), à la vision de loin (comme la conduite automobile, MARINA : 0,5 mg de ranibizumab: augmentation de 7,0 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 6,7 points; ANCHOR : 0,5 mg de ranibizumab : augmentation de 9,3 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 6,4 points) et dépendant spécifiquement de la vision (comme voir les visages; MARINA : 0,5 mg de ranibizumab: augmentation de 6,8 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 3,6 points; ANCHOR : 0,5 mg de ranibizumab : augmentation de 8,9 points; 0,3 mg de ranibizumab : augmentation de 7,6 points), tel qu’il a été évalué par le VFQ-25 (Visual Functioning Questionnaire-25) du National Eye Institute (NEI). Les patients traités par injections simulées ont signalé une diminution de leur capacité à accomplir ces activités et ceux traités par TPD à la vertéporfine ont signalé une légère augmentation ou diminution (MARINA : vision de près : diminution de 2,6 points; vision de loin : diminution de 5,9 points;

dépendance spécifique de la vision : diminution de 4,7 points), tandis que les patients traités à la vertéporfine par TPD ont signalé un légère augmentation ou diminution (ANCHOR : vision de près : augmentation de 3,7 points; vision de loin : augmentation de 1,7 point; dépendance spécifique de la vision : diminution de 1,4 point).

Dans le cadre de l’étude MARINA, cette augmentation signalée après 12 mois, par rapport aux données de départ pour chacune des trois sous-échelles, s’est maintenue jusqu’au 24^e mois pour les patients traités par le ranibizumab, tandis chez le groupe traité par injections simulées, la variation moyenne à partir des données de départ a continué de diminuer entre le 12^e et le 24^e mois pour chacune de ces trois sous-échelles. Ainsi, le bienfait du traitement par le ranibizumab par rapport au groupe témoin traité par simulation après 24 mois était supérieur à ce qu’il était après 12 mois.

Dans le groupe traité par TPD à la vertéporfine, l’amélioration moyenne par rapport aux données de départ des scores des sous-échelles d’évaluation des activités faisant appel à la vision de près et de loin du 12^e mois avait disparue au 24^e mois, tandis que la diminution moyenne par rapport aux données de départ des scores des sous-échelles d’évaluation des activités spécifiquement dépendantes de la vision du 12^e mois s’était maintenue au 24^e mois. Ces variations entre les 12^e et 24^e mois dans chaque groupe de traitement se sont traduites par un bienfait soutenu ou supérieur du traitement par le ranibizumab comparativement à la TPD à la vertéporfine par rapport au 12^e mois, tandis que le bienfait du traitement par le ranibizumab des scores des sous-échelles d’évaluation des activités spécifiquement dépendantes de la vision au 24^e mois était moindre par rapport à celui au 12^e mois (les valeurs p variant de 0,0023 à 0,0006).

Traitement de la déficience visuelle due à un OMD

L'efficacité clinique du ranibizumab chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD) a été évaluée lors de l'étude à répartition aléatoire, contrôlée et à double insu D2301 (RESTORE). L'innocuité clinique du ranibizumab a quant à elle été évaluée lors des études à répartition aléatoire, contrôlées et à double insu D2301 (RESTORE) et D2201 (RESOLVE).

Tableau 21 : Portrait démographique de la population des essais cliniques sur la déficience visuelle due à un OMD

† a) Les données sur le traitement de l'OMD lié au diabète de type 1 sont limitées.

1. b) Les données sur le traitement de l'OMD chez les sujets de plus de 75 ans sont limitées.
2. c) Les patients dont le taux d'HbA_1c était > 10 % n'ont pas été admis à l'essai clinique.

Au total, 345 patients ayant une déficience visuelle causée par un œdème maculaire ont été admis à l'étude D2301 (RESTORE) et ont reçu un des 3 traitements que voici : injection intravitréenne initiale de ranibizumab à 0,5 mg en monothérapie avec simulation de photocoagulation au laser, traitement d'association par le ranibizumab à 0,5 mg et la photocoagulation au laser, ou simulation d'injection avec photocoagulation au laser en monothérapie. On a amorcé le traitement par le ranibizumab à raison d'injections intravitréennes mensuelles. Devant une acuité visuelle stable lors de trois visites consécutives, on mettait fin au traitement. On remettait ce dernier en place lorsque l'AVMC diminuait en raison d'une progression de l'OMD. La photocoagulation au laser a été administrée en début d'étude, puis au besoin selon l'ETDRS.

Le principal critère d'efficacité était la variation moyenne de l'AVMC du 1^er au 12^e mois par rapport à la valeur de départ. Les résultats à 12 mois démontrent une supériorité statistiquement significative du ranibizumab, en monothérapie ou en appoint à la photocoagulation au laser, sur la photocoagulation au laser seule, tant pour les critères principaux et secondaires d'acuité visuelle que pour l'effet sur l'épaisseur rétinienne centrale (ERC). On ignore cependant la portée clinique de l'effet sur l'ERC dans la population visée par l'étude. L'AVMC s'est améliorée rapidement, soit dès la première visite de suivi, et l'amélioration s'est maintenue tout au long des 12 mois de l'étude (Figure 5). L'AVMC sur 12 mois s'est améliorée en moyenne de 5,4 et 4,9 lettres dans les groupes ranibizumab et ranibizumab en appoint au laser, comparativement au groupe laser en monothérapie; dans le groupe traité par le laser, l'AVMC s'est maintenue, voire améliorée d'environ +1 lettre, pendant les 12 mois de l'étude.

Le Tableau 22 et la Figure 3 montrent les résultats obtenus au chapitre du critère principal.

Tableau 22 : Résultats à 12 mois de l'étude D2301 (RESTORE), série complète d'analyses, report de la dernière observation