Pazeo : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

PAZEO^* (solution ophtalmique d’olopatadine) est indiqué pour le traitement des démangeaisons oculaires associées à une conjonctivite allergique.

Gériatrie : Aucune différence globale d’innocuité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les autres patients adultes.

Pédiatrie (enfants à partir de 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité de PAZEO^* n’ont pas été établies chez les patients en pédiatrie de moins de 2 ans. L’utilisation de PAZEO^* chez ces patients est appuyée par les résultats des études adéquates et bien contrôlées de PAZEO^* chez les adultes et par une étude adéquate et bien contrôlée évaluant l’innocuité de PAZEO^* chez les enfants et les adultes.

CONTRE-INDICATIONS

Patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant. Pour une liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Pour utilisation oculaire topique uniquement. Ne pas injecter ni prendre par la voie orale.

Comme pour toutes les gouttes oculaires, veiller à ne pas toucher les paupières ni les zones avoisinantes avec l’extrémité du compte-gouttes pour éviter de contaminer le compte-gouttes et la solution. Refermer hermétiquement la bouteille après l’utilisation.

Avertir les patients qu’ils ne devraient pas porter de lentilles cornéennes s’ils ont un œil ou les deux yeux rouges.

PAZEO^* ne devrait pas être utilisé pour traiter l’irritation causée par les lentilles cornéennes. L’agent de conservation de PAZEO^*, le chlorure de benzalkonium, peut causer une irritation de l’œil et il est connu pour changer la couleur des lentilles cornéennes souples. Éviter tout contact du produit avec des lentilles cornéennes souples. Avertir les patients porteurs de lentilles cornéennes souples n’ayant pas les yeux rouges qu’ils devraient attendre au moins 15 minutes après l’administration de PAZEO^* avant de remettre leurs lentilles cornéennes.

Les patients qui utilisent d’autres gouttes oculaires, devraient attendre cinq minutes au moins après l’administration de PAZEO^* pour instiller les autres gouttes. Les pommades ophtalmiques devraient être appliquées en dernier.

Conduite automobile et utilisation de machines : L’olopatadine est un antihistaminique non sédatif. Après l’instillation de PAZEO^*, la vision peut être floue ou d'autres troubles visuels peuvent réduire momentanément la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. Si sa vision devient floue après l’instillation du médicament, le patient doit attendre qu’elle soit revenue à la normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Fonction sexuelle/reproduction

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet de l’utilisation oculaire topique de l’olopatadine sur la fertilité humaine.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. L’olopatadine n’a montré aucune activité tératogène chez le rat et le lapin. Toutefois, l’administration durant l’organogenèse à des rates d’une dose correspondant à 150 000 fois la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain (DOMRH) et à des lapines d’une dose correspondant à 100 000 fois environ la MROHD s’est accompagnée d’une diminution du nombre des fœtus vivants (voir la section TOXICOLOGIE). Les études chez l’animal ne permettant pas toujours de prévoir les réactions chez l’humain, ce médicament ne devrait être utilisé chez la femme enceinte que si l’avantage potentiel pour la femme justifie le risque pour l’embryon ou le fœtus (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Femmes qui allaitent:

On a retrouvé de l’olopatadine dans le lait de rates après une administration orale. On ignore si l’administration oculaire topique de solution d’olopatadine se traduirait par une absorption suffisante d’olopatadine dans la circulation générale pour déceler le médicament dans le lait maternel. Néanmoins, il convient d’être prudent en administrant PAZEO^* à une femme qui allaite (voir la section MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Pédiatrie (enfants à partir de 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité de PAZEO^* n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 2 ans. Aucune différence globale d’innocuité n’a été observée entre les enfants et les adultes.

Gériatrie : Aucune différence globale d’innocuité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les autres patients adultes.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Globalement, la population d’évaluation de l’innocuité comprenaient 1125 sujets au total, dont 561 ont été exposés à PAZEO^* administré dans les deux yeux une fois par jour pendant 6 semaines. Le profil d’innocuité de PAZEO* est déduit essentiellement d’une étude d’innocuité clinique de 6 semaines. Les effets indésirables le plus souvent signalés se sont produits chez 2 à 5 % des patients traités par PAZEO^* ou par le véhicule, en particulier : vision floue, yeux secs, sensation anormale dans l’œil, coloration de la cornée et dysgueusie (voir le tableau 1). Aucun événement indésirable grave apparu avec le traitement n’a été signalé lors des études cliniques concernant PAZEO^*.

Effets indésirables du médicament au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Lors d’une étude randomisée, à double insu, contrôlée par le véhicule, les patients à risque de développer une conjonctivite allergique ont reçu une goutte de PAZEO^* (N = 330) ou de véhicule (N = 169) dans les deux yeux pendant 6 semaines. L'âge moyen de la population était de 32 ans (plage de 2 à 74 ans). Cette étude comportait 75 sujets d’âge compris entre 2 et 17 ans. Trente-cinq pour cent des sujets étaient de sexe masculin; 53 % avaient l'iris brun et 23 %, l'iris bleu. Au total, 53 sujets (16,1 %) du groupe PAZEO^* (solution de chlorhydrate d’olopatadine à 0,77 %) ont signalé des réactions indésirables au médicament, contre 31 sujets du groupe du véhicule (18,3 %).

Les effets indésirables du médicament les plus fréquents (c.-à-d., les effets indésirables se produisant chez 1 % ou plus des sujets de n’importe quel groupe de traitement) sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables reliés au traitement ≥ 1 % - Étude d’évaluation de l’innocuité (C-12-028)

Effets indésirables moins fréquents au cours des études cliniques

D’autres effets indésirables reliés au traitement se sont produits avec une incidence ≥ 0,1 %, mais < 1 % :

Troubles oculaires : douleur, irritation, prurit ou hyperémie oculaires, encroûtement des paupières et kératite ponctuée superficielle;

Troubles du système nerveux : maux de tête.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: sécheresse de la gorge.

Effets indésirables déterminés après commercialisation

PAZEO^* a été commercialisé récemment aux États-Unis. Actuellement, Alcon a des produits d’olopatadine pour l’utilisation oculaire (olopatadine ophtalmique à concentrations de 0,1 % et de 0,2 %) enregistrés dans plus de 100 pays.

Alcon a vendu quelque 29 millions d’unités de PATADAY^* (solution de chlorhydrate d’olopatadine à 0,2 %) et 203 millions d’unités de PATANOL^* (solution de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1 %) dans le monde. Aucune nouvelle observation importante ne vient modifier le profil global d’innocuité des deux produits, PATADAY^* et PATANOL^*. Parmi les effets indésirables supplémentaires identifiés par la surveillance post commercialisation, il faut noter l'hypersensibilité, le larmoiement et les nausées. Les données disponibles ne permettent pas d’en estimer la fréquence.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune interaction médicamenteuse n’a été signalée lors des études cliniques de PAZEO^*. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été faite avec PAZEO^*. Des études in vitro ont montré que l’olopatadine n’inhibait pas les réactions métaboliques faisant intervenir les isozymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P-450. Ce résultat indique que l’olopatadine n’est pas susceptible d’interaction métabolique avec d’autres substances actives administrées en même temps.

Aucune interaction avec d’autres médicaments, avec des aliments, avec des herbes médicinales ou avec des tests de laboratoire n’a été décelée.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Aucune considération posologique spéciale n’est nécessaire pour PAZEO^*.

Posologie recommandée et modification posologique

La dose recommandée est une goutte dans chaque œil affecté une fois par jour. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, administrer une seule goutte aussitôt que possible, avant de revenir au traitement régulier. Ne pas doubler la dose pour compenser un oubli.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

On ne dispose d’aucune information concernant un surdosage chez l’humain.

En cas de surdosage oculaire topique de PAZEO^*, on peut rincer abondamment l’œil ou les yeux avec de l’eau ordinaire. La prise en charge d’un surdosage comprendrait un traitement symptomatique et de soutien. Il n’y a eu aucun rapport de surdosage durant les études cliniques avec PAZEO^*.

L’ingestion accidentelle du contenu d’une bouteille de 4 mL (2,5 mL de solution) de PAZEO^* est possible; elle s’accompagnerait d’une exposition générale maximum de 19,3 mg d’olopatadine. En cas de surdosage, adopter les mesures appropriées de surveillance et de traitement du patient.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’olopatadine est un puissant agent antiallergique/antihistaminique sélectif, dont les effets font intervenir plusieurs mécanismes d’action distincts. C’est un antagoniste de l’histamine (le médiateur primaire de la réponse allergique chez l’humain) qui bloque la production (induite par l’histamine) des cytokines inflammatoires par les cellules épithéliales de la conjonctive humaine.

Pharmacodynamie

Selon des données d’études in vitro, l’olopatadine peut agir sur les mastocytes de la conjonctive humaine pour inhiber la libération des médiateurs pro-inflammatoires. Chez les patients dont les conduits nasolacrimaux sont ouverts, on a suggéré d’administrer des gouttes de solution oculaire topique d’olopatadine pour réduire les signes et symptômes nasaux qui accompagnent souvent la conjonctivite allergique saisonnière. Il n’y a pas de changement cliniquement significatif du diamètre de la pupille.

Pharmacocinétique

Absorption

Le tableau 2 montre les concentrations plasmatiques chez l’humain après administration oculaire topique (2 gouttes de solution à 0,1 % dans les deux yeux, 4 fois par jour, pendant 4 jours; 2 gouttes de solution à 0,15 % dans les deux yeux, 2 fois par jour pendant 14 jours; 2 gouttes de solution à 0,2 % dans les deux yeux, 2 fois par jour pendant 7 jours; 1 goutte de solution à 0,77 % dans chaque œil pendant 7 jours) et après administration orale (20 mg, 2 fois par jour pendant 13,5 jours). Comparées à l'exposition par administration orale au jour 12, les estimations d'exposition moyenne montrent que la C_max (1,64 ng/mL) et l’ASC_0-12 (9,68 ng*h/mL) après de multiples doses oculaires topiques d’olopatadine à 0,77 % étaient 184 fois et 102 fois inférieures à la C_max (302 ng/mL) et à l’ASC_0-12 (987 ng*h/mL) après de multiples doses orales de 20 mg d'olopatadine. Ces données indiquent que les doses oculaires topiques de solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,77 % comportent une large marge de sécurité étant donné qu'elles se traduisent par une exposition générale très inférieure à celle due aux doses orales de 20 mg de chlorhydrate d’olopatadine.

Tableau 2 Comparaison des concentrations plasmatiques d’olopatadine après administration oculaire topique et administration orale

*1 : ASC_0-6 *2 : Non calculée par manque d’échantillons *3 : ASC_0-12 - estimation de la moyenne à partir du jour12

Biotransformation/métabolisme

Aucune étude n’a examiné le métabolisme de l’olopatadine dans les tissus oculaires, car les études toxicologiques et cliniques ont démontré l’innocuité et l’efficacité de l’olopatadine. Les métabolites principaux de l’olopatadine après administration orale chez l’humain sont la N-desméthyl-olopatadine (M1) et la N-oxyde-olopatadine (M3). La N-desméthyl-olopatadine (M1) est presque exclusivement déméthylée par l’isozyme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome P-450. L’olopatadine n'étant pas un inhibiteur des isozymes du cytochrome P-450, on ne s’attend pas à des interactions de type métabolique avec d’autres médicaments.

On n’a pu quantifier le métabolite N-desméthyl-olopatadine (M1) (≤ 0,050 ng/mL) dans aucun des échantillons de plasma prélevés chez les sujets humains après administration oculaire topique.

Excrétion/élimination

Aucune étude n'a examiné l'excrétion de l'olopatadine dans l'urine ou les selles après administration oculaire topique. La voie principale d’élimination chez l’humain est l'excrétion du médicament inchangé dans l’urine. La demi-vie plasmatique est inférieure à 3 heures.

Linéarité/non-linéarité

Lors d’une étude de dose unique, l’olopatadine s’accompagnait d’une augmentation d’exposition (C_max et ASC) proportionnelle à la dose dans les tissus oculaires après administration oculaire topique.

Populations particulières et états pathologiques :

Les propriétés pharmacocinétiques de PAZEO* n’ont pas été évaluées dans les populations particulières (p. ex. pédiatrie, gériatrie, sexe, race).

Insuffisance hépatique/ rénale : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée sur l’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique. Le métabolisme de l’olopatadine étant une voie d’élimination mineure, aucun ajustement posologique de PAZEO^* n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver le médicament entre 2 ºC et 25 ºC. Jeter le contenant à la fin du traitement. Gardez hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Un mL de solution PAZEO^* contient :

Ingrédient actif : 7,76 mg de chlorhydrate d’olopatadine, équivalent à 7 mg d’olopatadine. Agent de conservation : chlorure de benzalkonium à 0,015 %.

Ingrédients inactifs : Acide borique; acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH); eau purifiée; hydroxypropyl-gamma-cyclodextrine; hydroxypropyl méthylcellulose; mannitol; polyéthylène glycol 400 et povidone

PAZEO^* a un pH voisin de 7 et une osmolalité approximative de 300 mOsm/kg.

PAZEO^* est présenté dans une bouteille ronde et blanche DROP-TAINER^* en polyéthylène basse densité, avec compte-gouttes en polyéthylène basse densité naturel et bouchon en polypropylène blanc. La protection contre l’effraction est assurée par un manchon rétracté autour du bouchage et du col.

Contenu net : 2,5 mL dans une bouteille de 4 mL.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : chlorhydrate d’olopatadine

Nom chimique :

(1) Acide dibenz[b,e]oxépine-2-acétique, 11-[3-(diméthylamino)propylidène]-

6,11-dihydro-, chlorhydrate, (Z)-

(2) Chlorhydrate de l’acide 11-[(Z)-3-(diméthylamino)propylidène]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxépine-2-acétique

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₂₃NO₃•HCl; 373,88

Formule développée :

O

CO₂H H

N

CH₃

CH₃

HCl.

Description : Poudre cristalline blanche

Solubilité : Modérément soluble dans le méthanol et dans l’eau. Insoluble dans le chloroforme. pH (solution à 1 %) : entre 2,0 et 4,0

ESSAIS CLINIQUES

Aspect démographique et organisation de l’essai

L’efficacité de PAZEO^* a été établie lors de deux études cliniques de provocations allergéniques conjonctivales (PAC), randomisées, à double insu, contrôlées par le véhicule et par une substance active, chez des patients ayant des antécédents de conjonctivite allergique (C-10-126 et C-12-053). Dans l’étude C-10-126, les patients étaient randomisés pour recevoir l’un des traitements suivants de l'étude : PAZEO^*, PATADAY^* ou les véhicules des solutions ophtalmiques. Dans l’étude C-12-053, les patients étaient randomisés pour recevoir l’un des traitements suivants de l'étude : PAZEO^*, PATADAY^*, PATANOL^* ou les véhicules des solutions ophtalmiques.

Les deux études portaient sur des patients de 18 ans au moins, ayant des antécédents de conjonctivite allergique saisonnière ou apériodique pendant un an au moins avant l’admission à l’étude et un test cutané d’allergie positif dans les 24 mois précédent l’admission à l’étude. Les deux études évaluaient les mêmes critères d’efficacité (démangeaison et rougeur), au début de l’action et après une durée d’action de 24 heures. La variable d’efficacité principale dans les deux études était le score d’intensité des démangeaisons oculaires, évalué par le patient, allant de 0 (sans démangeaison) à 4 (démangeaisons incapacitantes). Dans l’étude C-10-126, les critères d’efficacité principaux étaient les démangeaisons oculaires, évaluées par le patient, 3, 5 et 7 minutes après les PAC ayant lieu après une durée d’action de 16 heures et au début de l’action. Dans l’étude C-12-053, les critères d’efficacité principaux étaient les démangeaisons oculaires, évaluées par le patient, 3, 5 et 7 minutes après les PAC ayant lieu après une durée d’action de 24 heures et au début de l’action.

Au total, 547 patients ont été admis dans les études pivots. L’âge moyen de la population des études était de 40 ans, 60 % environ des patients étant des femmes et 17 % environ étant des Afro-Américains.

Résultats des études

Le tableau 3 présente les scores moyens de sévérité des démangeaisons oculaires calculés sur tous les points temporels après les PAC (administration oculaire d’un antigène spécifique utilisant le modèle de PAC des études C-10-126 et C-12-053, respectivement). Une différence d’une unité par rapport au véhicule était considérée comme un changement cliniquement significatif du score de sévérité des démangeaisons oculaires.

Dans l’étude C-10-126, les différences moyennes par rapport au véhicule, calculées sur les 3 points temporels après PAC, étaient de -1,52 (p < 0,0001), de -1,45 (p < 0,0001) et de -1,52 (p < 0,0001), les PAC ayant lieu au début de l’action, après une durée d’action de 16 heures et après une durée d’action de 24 heures. La différence moyenne par rapport à PATADAY^*, calculée sur les 3 points temporels après PAC, était de -0,44 (p = 0,0022), la PAC ayant lieu après une durée d’action de 24 heures (voir le tableau 3). Les différences observées dans les démangeaisons oculaires moyennes comparées au véhicule étaient supérieures à l’unité pour tous les points temporels après les PAC au début de l’action, après une durée d’action de 16 heures et après une durée d’action de 24 heures. Ces résultats démontrent que PAZEO^* est supérieur au véhicule pour le traitement des démangeaisons oculaires associées à la conjonctivite allergique. PAZEO^* s’est accompagné d’une amélioration statistiquement significative du soulagement des démangeaisons oculaires en comparaison avec PATADAY 24 heures après le traitement de l’étude.

Dans C-12-053, les différences moyennes par rapport au véhicule, calculées sur les 3 points temporels après PAC, étaient de -1,39 (p < 0,0001) et de -1,11 (p < 0,0001), les PAC ayant lieu au début de l’action et après une durée d’action de 24 heures. Les différences moyennes par rapport à PATANOL^* et à PATADAY^*, calculées sur les 3 points temporels après PAC, étaient de -0,46 (p < 0,0001) et de -0.24 (p = 0,0456) respectivement, la PAC ayant lieu après une durée d’action de 24 heures. Ces résultats démontrent que PAZEO^* est supérieur au véhicule, pour le traitement des démangeaisons oculaires associées à la conjonctivite allergique. PAZEO^* s’est accompagné d’une amélioration importante du soulagement des démangeaisons oculaires en comparaison avec les véhicules, PATANOL et PATADAY 24 heures après le traitement de l’étude.

Tableau 3 : Scores moyens des démangeaisons oculaires par groupe de traitement et différence des démangeaisons moyennes selon le traitement

†Différence de traitement égale PAZEO^* moins le contrôle (actif ou véhicule). IC = Intervalle de confiance; Le score de démangeaisons oculaires est compris entre 0 et 4, où 0 = absence de démangeaison et 4= démangeaisons incapacitantes.

L'évaluation de la rougeur conjonctivale était un paramètre secondaire des études C-10-126 et C-12 -053. Les patients ont été évalués pour leurs scores de sévérité de la rougeur conjonctivale, compris entre 0 (aucune rougeur) et 4 (rougeur extrêmement sévère) en plusieurs points temporels après PAC.

Dans l’étude C-10-126, les différences moyennes par rapport au véhicule, calculées sur les 3 points temporels après PAC pour le traitement de la rougeur conjonctivale, étaient de -1,19 (p < 0,0001), de -0,48 (p = 0,0001) et de -0,53 (p < 0,0001), les PAC ayant lieu au début de l’action, après une durée d’action de 16 heures et après une durée d’action de 24 heures. Les différences moyennes par rapport à PATADAY^*, calculées sur les 3 points temporels après PAC, étaient de -0,67 (p < 0,0001), de -0,34 (p = 0,0053) et de -0,38 (p = 0,0041), les PAC ayant lieu au début de l’action, après une durée d’action de 16 heures et après une durée d’action de 24 heures (voir le tableau 6). Ces résultats démontrent que PAZEO^* est supérieur au véhicule pour le traitement de la rougeur conjonctivale associée à la conjonctivite allergique. PAZEO^* s’est accompagné d’une amélioration importante du soulagement des démangeaisons oculaires en comparaison avec PATADAY.

Dans l'étude C-12-053, la différence moyenne par rapport au véhicule, calculée sur les 3 points temporels après PAC, était de -0,52 (p < 0,0001), la PAC ayant lieu au début de l’action. Les différences moyennes par rapport à PATADAY^* et à PATANOL^* calculées sur les 3 points temporels après PAC étaient de -0,30 (p = 0,0061) et de -0,31 (p = 0,0042) respectivement, les PAC ayant lieu au début de l'action. PAZEO^* s’est accompagné d’une amélioration statistiquement significative du soulagement de la rougeur oculaire en comparaison avec les véhicules, PATANOL et PATADAY.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’olopatadine est un antiallergique dont les effets font intervenir plusieurs mécanismes d’action distincts. C’est un stabilisant mastocytaire et un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs H₁ de l’histamine qui inhibe la réaction d'hypersensibilité immédiate de type 1 in vivo. Les études in vitro ont démontré sa capacité à stabiliser les basophiles des rongeurs et les mastocytes de la conjonctive humaine et à inhiber la libération de l’histamine immunologiquement stimulée. En outre, selon des études in vitro, l’olopatadine inhibe la libération d’autres médiateurs de l’inflammation par les mastocytes [c.-à-d., histamine, tryptase, prostaglandine D₂ et TNFα].

L’olopatadine est un antagoniste sélectif des récepteurs H₁ de l’histamine, in vitro et in vivo, ce que démontre son aptitude à inhiber la fixation de l’histamine et la perméabilité vasculaire stimulée par l’histamine dans la conjonctive après administration oculaire topique. L’olopatadine est également un inhibiteur de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par les cellules épithéliales de la conjonctive humaine. On a aussi signalé une diminution du chimiotactisme et une inhibition de l’activation des éosinophiles. L’olopatadine est sans effet sur les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques types 1 et 2, non plus que sur les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine.

L'efficacité oculaire topique de deux formulations cliniques (0,2 % et 0,7%) d’olopatadine a été étudiée dans un modèle préclinique de perméabilité vasculaire induite par l’histamine, en utilisant des cobayes. L’olopatadine a démontré une inhibition, fonction de la dose, de la perméabilité vasculaire induite par l’histamine dans la conjonctive des cobayes 30 minutes et 24 heures après une application unique d’olopatadine à concentration de 0,2 % et de 0,7 %. L’étude a démontré que l'efficacité de la solution d'olopatadine à 0,7 % était notablement plus importante que celle de la solution à 0,2 %.

On n’a noté aucune interaction notable entre l’olopatadine (10 µM) et les récepteurs α-adrénergiques, cholinergiques et muscariniques, les récepteurs de la dopamine et de nombreux autres récepteurs. Des études neuropharmacologiques d’envergure indiquent que l'olopatadine à des doses orales pouvant atteindre 300 mg/kg, n'inhibe pas la coordination motrice, les convulsions induites par la phénylbenzoquinone, la blépharoptose induite par la réserpine ou la létalité induite par la physostigmine, ni ne présente d’activité anticonvulsivante.

Les effets de l'olopatadine (3 à 100 mg/kg) sur l’appareil circulatoire (c.-à-d, électrocardiogramme (ECG), fréquence cardiaque et pression artérielle) ont été étudiés après administration orale à des chiens conscients. Sur l’intervalle de dose de 3 à 30 mg/kg, l'administration orale d'olopatadine n'a pas eu d’effet sur le ΔQTc. Aucun effet notable n’été observé sur la pression artérielle à des doses orales d’olopatadine atteignant 100 mg/kg. Ce qui est important, c’est qu’aucun changement notable de la fréquence cardiaque ou de la prolongation de l'intervalle QT n’a été observé lors de l’administration de l’olopatadine par voie orale (30 mg/kg) en association avec l’itraconazole (qui inhibe l’isozyme CYP3A4) administrée par voie orale (100 mg/kg).

Pharmacocinétique

Une étude de la distribution dans le tissu oculaire a été menée chez le lapin NZW mâle pour caractériser la distribution oculaire et la pharmacocinétique générale de l'olopatadine après une seule instillation oculaire topique bilatérale d’olopatadine sous forme de solution à 0,2 % ou à 0,7 %. L’olopatadine était absorbée dans l'œil et a atteint la concentration maximum dans les 30 minutes à 2 heures dans la plupart des tissus oculaires et dans le plasma, sauf le cristallin (T_max : 4,0 à 8,0 heures). Les tissus associés au site d’administration, c.-à-d. la conjonctive et la cornée, présentaient les concentrations d'olopatadine les plus hautes pour aux concentrations de 0,2 % (609 ng/g et 720 ng/g respectivement) et de 0,7 % (3000 ng/g et 2230 ng/g respectivement). Les C_max moyennes estimatives dans l’humeur aqueuse, la choroïde, l’iris/corps ciliaire et le cristallin augmentaient avec la concentration d'olopatadine. On a noté une tendance similaire pour l’ASC dans tous les tissus oculaires.

Chez le rat, l’olopatadine était éliminée rapidement par excrétion urinaire et par biotransformation (métabolisme) après l’administration orale de ¹⁴C-olopatadine. Chez l’humain, l'excrétion urinaire du médicament inchangé était la principale voie d'élimination. Les études menées sur l'élimination de l'olopatadine chez le lapin en fonction de la dose ont montré que les concentrations d'olopatadine dans les divers tissus oculaires (humeur aqueuse, choroïde, conjonctive, cornée et iris/corps ciliaire) pour les différentes concentrations de solution (de 0,1 % à 0,7 %) diminuaient avec une demi-vie inférieure à 4,65 heures.

TOXICOLOGIE

On a étudié la toxicité aiguë du chlorhydrate d’olopatadine chez la souris, le rat et le chien. Chez la souris et le rat, on a constaté que le chlorhydrate d’olopatadine ne constituait pas un danger de toxicité aiguë étant donné que les valeurs de la DL₅₀ orale dépassaient 1150 mg/kg et 3870 mg/kg respectivement.

Les études de toxicité orale subchronique et chronique chez le rat et chez le chien ont montré que le foie et les reins étaient des organes cibles de la toxicité du chlorhydrate d’olopatadine. Chez le rat, les paramètres ophtalmologiques et hématologiques n’étaient pas affectés par l’administration chronique de chlorhydrate d’olopatadine. Chez le chien, les paramètres ophtalmologiques, hématologiques, de chimie sanguine et de poids d’organes n’étaient pas affectés par le chlorhydrate d’olopatadine lors des études d’administration chronique.

Une étude oculaire topique de doses répétées d’une durée de trois mois a été menée chez le lapin pigmenté avec la formulation clinique d’une solution d'olopatadine à 0,7 % contenant de l’hydroxypropyl-γ-cyclodextrine (1 goutte dans l’œil fois par jour). Aucune toxicité oculaire ni générale n'a été observée et par conséquent, la solution ophtalmique d’olopatadine à 7 % a été considérée comme n’ayant de dose sans effet indésirable observé (DSEIO). La dose maximale d'olopatadine chez un lapin de 3 kg était de 750 µg/kg/jour, soit 76 fois la dose clinique maximum (9,8 µg/kg/jour) d'olopatadine chez un humain de 50 kg.

Des études d’administration chronique de 6 mois ont été menées chez des lapins NZW (concentration de 0,1 à 1,0 %, 2 gouttes dans l’œil droit, 4 fois par jour) et chez des primates non humains (concentration jusqu'à 0,5%, 2 gouttes dans l’œil droit, 4 fois par jour). Aucune mort reliée au traitement n'a été signalée dans l'une ou l'autre des études et aucune observation particulière reliée au traitement n’a été faite.

Lors de l'étude de six mois chez le lapin, les animaux ont reçu 2 gouttes dans l’œil droit 4 fois par jour d’une solution ophtalmique d’olopatadine avec une concentration maximum de 1,0 %. Les examens oculaires comprenaient : biomicroscopie avec la lampe à fente, ophtalmoscopie indirecte et pachymétrie. Les observations cliniques étaient sans particularité et aucun changement histopathologique lié au traitement n’a été observé, ni dans les yeux, ni dans les annexes oculaires, ni dans aucun organe.

Lors de l'étude de 6 mois chez des primates non humains, des macaques de Buffon ont reçu des gouttes de solutions d'olopatadine de concentration allant de 0,1 à 0,5 %, administrées à raison de 2 gouttes 4 fois par jour dans l’œil droit seulement. Les examens oculaires comprenaient : biomicroscopie à la lampe à fente, ophtalmoscopie indirecte, microscopie spéculaire et pachymétrie. On n’a signalé aucune mort, ni aucun signe clinique indésirable; aucun changement microscopique n'a pu être attribué au traitement par l’olopatadine.

De plus, des études antérieures exécutées pour les deux solutions d'olopatadine à 0,1 % et à 0,2 % ont fourni quantité de résultats probants à l’appui de l’innocuité oculaire topique et générale de la solution d'olopatadine à 0,7 %.

On a étudié pendant 1 mois l’application oculaire topique d’une solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1 % 4 fois par jour ou à 0,2 % 6 fois par jour à des lapins NZW. On n’a observé aucun signe de pharmacotoxicité. Ni les examens oculaires à la lampe à fente, ni les évaluations indirectes, ni les mesures pachymétriques n’ont révélé d’effet qui soit relié au traitement. Les données de pathologie clinique et l’histopathologie étaient sans particularité.

Deux études topiques oculaires d’une journée ont été menées chez le lapin NZW avec des formulations d‘olopatadine à 0,2 % contenant de la povidone. Chaque animal recevait deux gouttes de la formulation test dans un œil toutes les 30 minutes pour un total de dix doses. Des examens à la lampe à fente 1, 2 et 3 jours après le traitement n’ont révélé aucune irritation oculaire notable.

On a procédé à des études oculaires topiques chroniques avec l’olopatadine chez le lapin et le singe. L’administration 4 fois par jour d’olopatadine aux concentrations de 0,1, 0,5 et 1,0 % à des lapins NZW n’a déclenché aucun signe de pharmacotoxicité. On n’a observé aucun effet qui soit relié au traitement durant les examens oculaires à la lampe à fente et lors des évaluations indirectes, ni lors des mesures pachymétriques. Les données de pathologie clinique et d’histopathologie étaient sans particularité. Les observations étaient similaires chez le macaque de Buffon après six mois d’administration oculaire topique 4 fois par jour de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1, 0,2 et 0,5 %; elles étaient aussi similaires chez le lapin après trois mois d’administration oculaire topique 3 fois par jour de formulations d’olopatadine à 0,2 et 0,4 % avec de la povidone.

L’olopatadine s’est révélée non tératogène chez le rat et le lapin. Toutefois, chez les rates recevant 600 mg/kg/jour, ou 150 000 fois la DOMRH (dose ophtalmique maximum recommandée chez l’humain) et chez des lapines recevant 400 mg/kg/jour, ou approximativement 100 000 fois la DOMRH, durant l’organogenèse, on a noté une diminution du nombre de fœtus vivants. De plus, on a observé chez les rates traitées par 600 mg/kg/jour d’olopatadine durant l’organogenèse une diminution du poids fœtal. Chez les rates traitées par 600 mg/kg/jour d’olopatadine depuis la fin de la gestation jusqu’à la période de la lactation, on a noté une diminution de la survie et du poids corporel des nouveau-nés.

Antigénicité : Lors de tests sur les souris et les cobayes ou de tests d’hémagglutination passive in vitro, l’olopatadine a montré un potentiel d’antigénicité faible. L’olopatadine a été testée lors d’une série d’études de mutagenèse in vitro et in vivo. Les résultats démontrent que le traitement par l’olopatadine ne cause pas de mutation génétique ni d’aberration chromosomique. Les études de carcinogénicité à long terme chez le rat et la souris ont aussi démontré que le traitement par l’olopatadine n’augmentait pas le potentiel de cancer jusqu’à la dose 500 mg/kg/jour, soit plus de 200 000 fois la dose maximum quotidienne recommandée.

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