Zaditor : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants (< 18 ans) ................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ................................................................................ 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ................................................ 4

4.4 Administration ...................................................................................................... 4

4.5 Dose oubliée ......................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 5

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 5

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 6

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 6

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 6

7.1.3 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................. 6

8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 6

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 6

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .......................................... 6

8.3 Effets indésirables peu courants ........................................................................... 7

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .......................................... 7

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 7

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .......................................................... 7

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ....................................................................................... 8

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 8

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 8

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 8

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ................................................................. 9

12 INSTRUCTIONS PARTICULIEres de manipulaiton .......................................................... 9

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 10

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 10

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 11

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 11

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 13

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène) est indiqué pour :

• le traitement de la conjonctivite allergique.

1.1 Enfants (< 18 ans)

Usage pédiatrique (plus de 3 ans) : L’utilisation de ZADITOR* est indiquée pour les patients âgés de plus de 3 ans.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population gériatrique n’est pas autorisée par Santé Canada

2 CONTRE-INDICATIONS

• Patients présentant une hypersensibilité à ce médicament, à tout ingrédient de la formule ou à tout composant du contenant. Pour connaître la liste complète, consulter la section 6. FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE de la monographie.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients porteurs de lentilles cornéennes souples devraient être informés de les enlever avant l’instillation des gouttes et d’attendre au moins quinze minutes après l’instillation de ZADITOR* avant de mettre leurs lentilles cornéennes.
• Pour éviter de contaminer le compte-gouttes et la solution médicamenteuse, on évitera de toucher toute surface avec le compte-gouttes du flacon.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

• La dose recommandée est une goutte dans l’œil atteint (ou les deux yeux) toutes les 8 à 12 heures.

4.4 Administration

Laver vous soigneusement les mains avant instillation.

Pour prévenir la contamination, ne pas toucher l’œil, les paupières ou toute surface avec le compte-goutte du flacon.

Pour administrer, fermer l’œil affecté et utiliser l’occlusion nasolacrimale pendant 1 à 2 minutes après instillation. Ceci permettra de réduire l’absorption systémique.

Garder le flacon soigneusement fermé après chaque utilisation.

4.5 Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il faut l’appliquer dès que possible. Cependant, s’il est presque l’heure de la dose suivante, omettre la dose oubliée et appliquer la dose suivante comme d’habitude. Ne pas appliquer de double dose.

5 SURDOSAGE

L’ingestion par voie orale du contenu d’un flacon de 5 mL équivaut à l’absorption de 1,25 mg de fumarate de kétotifène. Les résultats cliniques n’ont montré aucun signe ou symptôme grave suite à l’ingestion de jusqu’à 20 mg de fumarate de kétotifène.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

ZADITOR* est disponible en flacons multidoses de plastique blanc dotés d’embouts compte-gouttes uniformes et contenant 5 mL de solution claire.

Chaque millilitre de ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène) contient :

Principe actif : 0,345 mg de fumarate de kétotifène équivalant à 0,25 mg de kétotifène.

Agent de conservation : 0,01 % de chlorure de benzalkonium.

Ingrédients non médicinaux : voir Tableau 1 pour la liste complète

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Pour usage topique seulement. Ne pas injecter ni administrer par voie orale.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contacts avant l’utilisation de ce médicament et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout en cas d’œil sec ou de troubles de la cornée.

Pour éviter de contaminer le compte-gouttes et la solution médicamenteuse, on évitera de toucher les paupières et les régions avoisinantes avec le compte-gouttes du flacon. Garder le flacon soigneusement fermé après chaque utilisation

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Tout patient qui ressent une vision trouble ou de la somnolence ne devrait pas conduire ou utiliser une machine.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il n’existe pas d’études cliniques sur l’utilisation de ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène) chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Des études effectuées chez l'animal utilisant des doses materno-toxiques par voie orale, ont montré une augmentation de la mortalité pré et post-natale, mais pas d'effet tératogène. Par conséquent, ZADITOR* ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bienfaits escomptés justifient les dangers potentiels auxquels le foetus est exposé.

7.1.2 Allaitement

Les études chez l'animal après administration orale montrent un passage dans le lait maternel. Il n’est pas connu si l'administration topique ophtalmique de ZADITOR* est excrétée dans le lait maternel. Il faut faire preuve de prudence lorsque ZADITOR* est administré à une mère qui allaite.

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

Usage pédiatrique (plus de 3 ans) : L’utilisation de ZADITOR* est indiquée pour les patients âgés de plus de 3 ans.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Au cours d’études cliniques contrôlées sur ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène), l’hyperémie conjonctivale s’est avérée l’effet indésirable oculaire le plus fréquemment associé au traitement, avec une incidence signalée de 7,0 %. Les céphalées étaient l’effet indésirable non oculaire le plus répandu associé au traitement, avec une incidence signalée de 1,5 %. Ces effets indésirables ont été généralement légers et n’ont pas entraîné d’arrêt ni d’interruption du traitement médicamenteux.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

L’effet indésirable ophtalmique le plus fréquemment rapporté est l’hyperhémie conjonctivale et l’effet indésirable non-ophtalmique le plus commun est la céphalée (Tableau 2).

Tableau 2 : Effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des sujets traités par ZADITOR*

8.3 Effets indésirables peu courants

Les effets indésirables peu courants (<1%) sont présentés ci-dessous.

Affections cardiaques : tachycardie

Affections oculaires : dégradation de la vision, conjonctivite, sensation de corps étranger dans l’oeil, kératite, lésion cornéenne, photophobie, mydriase

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie

Infections et infestations : rhinite

Affections du système nerveux : somnolence

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : rash

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Ces effets indésirables post mise sur le marché ont également été observés (fréquence inconnue):

Affections oculaires : kératites ponctuées, érosion ponctuée de l’épithélium cornéen, vision trouble (durant l’instillation) et hémorragie conjonctivale

Troubles gastro-intestinaux : sécheresse buccale

Affections du système immunitaire : réaction d’hypersensibilité

Réactions d’hypersensibilité incluant des réactions allergiques locales (principalement dermatite de contact, gonflement des yeux, irritation et œdème de la paupière), réactions allergiques systémiques incluant gonflement/œdème du visage (parfois associées à une dermatite de contact) et exacerbation d’états allergiques préexistants tels que l’asthme et l’eczéma.

Affections du système nerveux : étourdissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : eczéma, urticaire

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les patients qui utilisent ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène) en même temps que d’autres médicaments oculaires doivent être avisés d’attendre au moins cinq minutes entre les applications de chaque médicament. Si une pommade ophtalmique est appliquée, elle doit etre appliquée en dernier.

L’utilisation du kétotifène par voie orale peut potentialiser les effets des dépresseurs du système nerveux central, des antihistaminiques et de l’alcool. Bien que cela n’ait pas été observé avec du kétotifène en collyre, la possibilité de telles interactions ne peut être exclue.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le kétotifène est un antagoniste non compétitif à action rapide de l’histamine au niveau des récepteurs H1. En outre, le kétotifène inhibe la libération des médiateurs mastocytaires intervenant dans les réactions d’hypersensibilité. Une diminution du chimiotactisme et une activation des éosinophiles ont également été démontrées. De plus, le kétotifène atténue les effets du PAF et inhibe l’AMPc-phosphodiestérase.

10.2 Pharmacodynamie

Dans des études de provocation allergénique de la conjonctive chez l’humain, ZADITOR* (solution ophtalmique de fumarate de kétotifène) s’est révélé significativement plus efficace que le placebo dans la prévention de l’irritation et de la rougeur oculaires associées à la conjonctivite allergique. L’effet a été observé dans les quelques minutes ayant suivi l’administration et a duré jusqu’à 12 heures.

Lors d’une étude clinique contrôlée contre placebo destinée à évaluer son innocuité, ZADITOR*, administré à raison de quatre fois par jour pendant 6 semaines, s’est révélé sans danger et bien toléré chez les sujets âgés de 3 ans et plus.

Le kétotifène est un dérivé du benzocycloheptathiophène. Des études de pharmacologie animale ont démontré qu’il exerce une activité anti-anaphylactique et antihistaminique, principalement en inhibant la libération de médiateurs chimiques tels l’histamine et les leucotriènes produits par les mastocytes sensibilisés. Il inhibe également la réaction de bronchoconstriction aiguë en réponse au facteur d’activation des plaquettes (PAF), l’installation d’une hyperréactivité des voies respiratoires et l’accumulation d’éosinophiles dans les voies respiratoires, de même que la dégranulation des éosinophiles induite par l’antigène chez les sujets allergiques. Par ailleurs, le kétotifène exerce un blocage non compétitif, puissant et durable, de l’activité des récepteurs H1, effet qui est clairement distinct de ses propriétés anti-anaphylactiques.

L’efficacité des solutions ophtalmiques de fumarate de kétotifène a été évaluée selon une méthode basée sur l’écoulement de colorant dans la conjonctive et/ou le globe oculaire consécutivement à l’injection intraveineuse de colorant bleu Evans. Cette méthode a été décrite à l’origine comme un indicateur de perméabilité accélérée dans les conjonctivites à médiation IgE chez le rat. Le kétotifène a enrayé l’écoulement du colorant, de manière proportionnelle à la dose, dans un modèle où les effets de type allergène ont été induits dans les yeux des rats par une instillation unique du composé 48/80, lequel induit la libération mastocytaire d’histamine et d’autres médiateurs inflammatoires/allergènes qui provoquent un oedème oculaire. Chez le rat et le cobaye, l’instillation topique de solution ophtalmique de kétotifène a également provoqué une inhibition de la perméabilité vasculaire en fonction de la dose dans les conjonctivites anaphylactiques passives à médiation IgE. Ces effets favorables sur les conjonctivites à médiation IgE chez le rat ont également été confirmés par une amélioration histopathologique.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Au cours d'une étude pharmacocinétique menée auprès de 18 volontaires sains traités avec du kétotifène en collyre, les taux plasmatiques de kétotifène après instillation oculaire de doses répétées pendant 14 jours, étaient, dans la plupart des cas, au-dessous de la limite quantifiable (20 pg/ml).

Dans les études sur les animaux, après l’administration topique unique ou répétée de gouttes de 50 mL d’une solution à environ 10 mg/mL chez le lapin albinos, les taux de radioactivité les plus élevés ont été enregistrés dans la cornée, la conjonctive, la sclérotique et l’iris et ce, peu après l’administration du médicament. Dans ces structures, le Tmax expérimental a été de 15 minutes, et les concentrations ont diminué rapidement par la suite.

Distribution :

Dans une étude autoradiographique de la totalité de l’organisme menée sur des rats albinos mâles, il a été démontré que la substance expérimentale instillée a migré des yeux vers les fosses nasales et les cavités orales par les conduits lacrymaux, pour emprunter ensuite le tube digestif. Après instillation oculaire, la migration tissulaire observée dans des tissus autres que les tissus oculaires ne diffère pas de façon fondamentale de la distribution observée après administration du médicament par voie orale.

Après une administration topique oculaire unique de 50µL de solution de kétotifène à 0.025% chez le lapin, les ASC les plus élevées ont été enregistrées dans la cornée, puis dans la conjonctive, l’iris et la sclérotique antérieure. Six heures après une administration topique répétée, les taux de kétotifène étaient de 5 à 14 fois plus élevés dans la plupart des tissus que les taux enregistrés après une administration unique (à l’exception du plasma et de l’humeur aqueuse, où les taux étaient deux fois plus élevés). Les cinétiques sanguine et plasmatique après instillation oculaire étaient analogues. La demi-vie était d’environ 1,5 heure, tandis que l’ASC était de 0,3 à 0,4 mg·h/mL; le temps de résidence moyen dans l’organisme était d’environ 3 heures. Le taux moyen était bas, de 0,1 à 0,2 mg/mL à l’état d’équilibre, lorsque le médicament a été administré à intervalles réguliers de 24 heures.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à une température entre 4 °C et 25 °C. Après ouverture du flacon, les gouttes ophtalmiques peuvent etre conservées pendant 4 semaines.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIERES DE MANIPULAITON

Pas de requis particuliers.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Fumarate de kétotifène

Nom chimique : Fumarate de 4,9-dihydro-4-(1-méthyl-4-pipéridylène)-10H- benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophène-10-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C19H19NOS + C4H4O4 ; 425.50

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description : Le fumarate de kétotifène est une fine poudre cristalline, blanche à jaunâtre ou jaunâtre teintée de brun

Solubilité : Sous la forme de fumarate d’hydrogène, est soluble dans l’eau.

pH : Le pH d’une solution aqueuse à 1,2 % est de 3,6.

pKa : Ka I = 8,43 ± 0,11

Estimation d’après le kétotifène base par extrapolation linéaire avec des valeurs provenant de 5 mélanges différents dans un mélange éthanol/eau.

Point de fusion : Le fumarate de kétotifène hydrogéné fond et se décompose à environ 190°C. Le fumarate de kétotifène hydrogéné mélangé à 2,5 parties d’eau fond à environ 130°C.

14 ESSAIS CLINIQUES

Les données détaillées sur les indications initialement approuvées ne sont pas disponibles dans la monographie du produit.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : La toxicité aiguë du fumarate de kétotifène a été étudiée chez la souris, le rat et le lapin. Les doses létales médianes étaient de 165 mg/kg, 360 mg/kg et 790 mg/kg respectivement chez la souris, le rat et le lapin. Les études sur la toxicité subchronique et chronique par voie orale chez le rat et le chien ont démontré que le foie était un organe cible de la toxicité au fumarate de kétotifène. En général, la toxicité a été observée uniquement après l’administration à long terme de fumarate de kétotifène en doses 700 fois plus élevées que celles indiquées pour obtenir des effets antiallergiques et antihistaminiques.

Dans une étude de toxicité oculaire de 4 semaines menée chez le lapin, des concentrations de fumarate de kétotifène allant jusqu’à 0,267 % ont été considérées comme pratiquement non irritantes, tandis que le seuil minimal des concentrations irritantes a été fixé à 1,104 %. Au cours d’une étude de 13 semaines menée sur la toxicité oculaire chez le lapin, la concentration de fumarate de kétotifène de 0,069 % a été considérée comme étant pratiquement non irritante, tandis que les concentrations comprises entre 0,276 % et 1,104 % ont été considérées comme étant minimalement irritantes. Dans les deux études, les évaluations histopathologiques et ultrastructurales n’ont révélé aucune anomalie du tissu oculaire.

Une étude de toxicité chronique a été menée sur le fumarate de kétotifène chez le lapin albinos et le lapin pigmenté. L’administration, deux fois ou quatre fois par jour, d’une solution ophtalmique de fumarate de kétotifène à 0,025 % n’a eu aucune répercussion sur la mortalité, les signes cliniques, la masse corporelle, la consommation alimentaire, les examens ophtalmoscopiques, l’hématologie, la chimie clinique et l’examen des urines. Aucun effet associé au traitement n’a été observé à l’examen macroscopique et histopathologique des tissus et des organes, en particulier de l’oeil et des annexes oculaires.

Génotoxicité : Aucun potentiel mutagène n’a été observé lorsque le fumarate de kétotifène a été étudié dans le cadre d’une batterie de tests in vitro incluant un test de mutation sur bactéries (test d’Ames), un test d’aberrations chromosomiques sur cellules de mammifère et un test de mutagénicité sur cellules V79 de hamsters chinois, ni au cours des tests in vivo suivants : test de létalité dominante chez la souris, test du micronoyau chez la souris et test d’aberrations chromosomiques sur cellules de moelle osseuse de hamster chinois.

Cancérogénicité : Le fumarate de kétotifène n’a démontré aucun effet carcinogène lors des études à long terme menées chez la souris et le rat avec des doses alimentaires correspondant à plus de 70 000 fois et 59 000 fois la dose maximum recommandée pour l’administration oculaire chez l’humain (soit 0,0012 mg/kg/par jour pour un sujet adulte de 50 kg).

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Il n’y a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ni la reproduction dans les études menées sur le fumarate de kétotifène chez le rat et chez la rate avec des doses correspondant respectivement à 8 330 fois et à 41 000 fois la dose maximum recommandée pour l’administration oculaire chez l’humain. La tératologie et les études périnatales et post-natales ont été menées sur le fumarate de kétotifène chez le rat et le lapin. Le fumarate de kétotifène ne s’est pas révélé tératogène chez le rat ni chez le lapin à 80 000 fois et 37 000 fois respectivement la dose maximum recommandée pour l’administration oculaire chez l’humain. Par ailleurs, aucun effet sur le développement périnatal et post-natal n’a été observé chez le rat à 37 000 fois la dose maximum recommandée pour l’administration oculaire chez l’humain.