Apo-Olopatadine (Apotex, 0.1 %) : monographie de produit

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

La solution ophtalmique APO-OLOPATADINE (chlorhydrate d’olopatadine) est indiquée pour le traitement de la conjonctivite allergique.

Personnes âgées :

Globalement, aucune différence d’innocuité n’a été observée entre les personnes âgées et les autres adultes.

Enfants (3 à 16 ans) :

On a montré que la solution ophtalmique APO-OLOPATADINE administrée trois fois par jour pendant six semaines était sécuritaire et bien tolérée chez les enfants de 3 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Patients hypersensibles à ce médicament, à tout ingrédient de la formulation ou à tout composant du contenant. Pour une liste complète, reportez-vous à la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION ci-après.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Pour usage topique oculaire uniquement. Ne pas injecter ni prendre par voie orale.

Comme c’est le cas pour toute solution ophtalmique, afin d’éviter de contaminer l’extrémité du compte-gouttes et la solution, veiller à ne pas toucher les paupières ni les zones avoisinantes avec l’extrémité du compte-gouttes. Refermer hermétiquement la bouteille après l’usage. Les patients doivent être avisés de ne pas porter de lentilles cornéennes si leurs yeux sont rouges.

APO-OLOPATADINE contient du chlorure de benzalkonium, un agent de conservation qui peut irriter les yeux et qui altère la couleur des lentilles cornéennes souples. La solution ne doit pas entrer en contact avec les lentilles souples. On doit avertir les patients de retirer leurs lentilles avant d’instiller APO-OLOPATADINE, et d’attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Les patients qui utilisent d’autres gouttes ophtalmiques doivent les instiller au moins 5 minutes avant ou après l’administration de APO-OLOPATADINE. Les onguents ophtalmiques doivent être appliqués en dernier.

Conduite et utilisation de machines

L’olopatadine est un antihistaminique non sédatif. Après l’instillation de APO-OLOPATADINE, la vue peut être temporairement altérée ou floue, ce qui risque de nuire à la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Le cas échéant, le patient doit attendre que sa vue soit redevenue nette avant d’entreprendre de telles activités.

Activité carcinogène et mutagène

Veuillez vous reporter aux données sur les animaux dans la section TOXICOLOGIE.

Fonction sexuelle et reproduction

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet de l’administration topique oculaire d’olopatadine sur la fertilité humaine. L’administration d’olopatadine à des mâles et des femelles de rat à des doses orales atteignant 62 500 fois la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain s’est traduite par une légère diminution de l’indice de fertilité et par une réduction du taux d’implantation. On n’a observé aucun effet sur la fonction de reproduction à des doses atteignant 7 800 fois la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été effectuée chez la femme enceinte. Lors d’études menées sur des animaux, l’administration d’olopatadine par voie générale s’est révélée toxique pour la reproduction, mais à un degré d’exposition jugé suffisamment supérieur à celui qu’on observerait chez l’humain à la dose maximale. L’olopatadine n’a montré de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin à des doses orales supérieures à 90 000 et à 60 000 fois, respectivement, la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain. Les études chez l’animal ne permettant pas toujours de prévoir la réponse chez l’humain, ce médicament ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si l’avantage potentiel pour la femme justifie le risque pour l’embryon ou le fœtus.

Femmes qui allaitent : On a trouvé de l’olopatadine dans le lait de rates après une administration orale. Les petits des rates ayant reçu par voie orale une dose d’olopatadine supérieure à 625 fois la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain présentaient un gain de poids corporel moindre durant la période d’allaitement (effet non observé à une dose 312 fois la dose oculaire maximum recommandée chez l’humain). On ignore si l’absorption d’olopatadine dans la circulation générale à la suite de l’administration topique de solution dans l’œil serait suffisante pour donner une quantité décelable de produit dans le lait maternel. Néanmoins, il convient d’être prudent en administrant la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à une femme qui allaite.

Personnes âgées :

Globalement, aucune différence d’innocuité n’a été observée entre les personnes âgées et les autres adultes.

Enfants (3 à 16 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de APO-OLOPATADINE ont été établies chez les enfants âgés de 3 à 16 ans.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Lors des études cliniques de la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine, les effets indésirables, oculaires et non oculaires, liés au traitement avaient une incidence inférieure à 1%.

Effets indésirables lors des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, les taux d’effets indésirables observés durant ces études ne correspondent pas nécessairement à ce qu’on observe en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés lors d’études cliniques portant sur d’autres médicaments. Les données d’effets indésirables observés durant les études cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables reliés au médicament et en déterminer les taux approximatifs.

Effets indésirables moins fréquents lors des études cliniques

Effets oculaires : inconfort oculaire (incluant une légère sensation passagère de brûlure ou de piqûre et une sensation de corps étranger), prurit oculaire, hyperémie oculaire, kératite superficielle, oedème des paupières, sécheresse oculaire, sécheresse des paupières, spasme des paupières, photophobie.

Effets non oculaires : asthénie, maux de tête, dysgueusie.

Réactions indésirables après commercialisation

Quelque 30,5 millions d’unités de la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine ont été vendues dans 69 pays. Le taux de déclaration pour l’ensemble des réactions signalées entre le 1^er janvier 1997 et le 31 décembre 2004 était de 0,004 %; pour les réactions individuelles, le taux de déclaration n’était en aucun cas supérieur à 0,0007 %.

Il n’y a eu aucune nouvelle observation majeure ayant un impact sur le profil d’innocuité globale de la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine.

Les réactions indésirables médicamenteuses suivantes, non signalées lors des études cliniques sur APO-OLOPATADINE énoncées plus haut, ont été recensées après la commercialisation du produit : étourdissements, douleur oculaire, écoulement oculaire, formation de croûtes au bord des paupières, vision floue, kératite ponctuée, kératite, érythème palpébral, sécheresse nasale, sécheresse buccale, dermatite de contact, fatigue, hypersensibilité, larmoiement accru et nausées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude clinique d’interaction n’a été menée avec la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine. Les études in vitro ont montré que l’olopatadine n’inhibait pas les réactions métaboliques faisant intervenir les isoenzymes 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P-450. L’olopatadine est modérément liée aux protéines plasmatiques (55 % environ). Ces résultats indiquent que l’olopatadine n’est pas susceptible de produire des interactions avec d’autres médicaments administrés en même temps. Étant donné la faible exposition générale au médicament après une administration oculaire topique, il est peu probable que la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine interfère avec des tests cutanés d’hypersensibilité immédiate.

Aucune interaction avec d’autres médicaments, avec des aliments, avec des herbes médicinales ou avec des tests de laboratoire n’a été décelée.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et ajustement de la posologie

La dose recommandée est une ou deux gouttes dans l’œil affecté deux fois par jour. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, instiller une seule goutte aussitôt que possible avant de revenir au traitement régulier. Ne pas doubler la dose pour compenser un oubli.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

En cas de surdosage topique, on peut rincer l'œil (les yeux) abondamment à l’eau tiède.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’olopatadine, un analogue structurel de la doxépine, est un anti-allergique non stéroïdien, non sédatif, efficace en application topique, dont les effets font intervenir plusieurs mécanismes d’action distincts. L’olopatadine est un stabilisant mastocytaire et un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs H₁ de l’histamine (9,11), inhibant la réaction d'hypersensibilité immédiate de type 1 in vivo (12). Elle inhibe la libération des médiateurs inflammatoires par les mastocytes [c.-à-d., l’histamine, la tryptase, la prostaglandine D₂ et le facteur TNFα (4,9,11,12)], tel que démontré par les études in vitro et confirmé chez les patients (7). C’est aussi un inhibiteur de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par les cellules épithéliales de la conjonctive humaine (13).

Pharmacodynamie

Effets sur la repolarisation cardiaque (QTc) : Lors de deux études croisées avec inversion de traitement, randomisées et contrôlées par placebo de la repolarisation cardiaque, on n’a observé aucun signe d’allongement de l’intervalle QT par rapport au placebo après l’administration de doses orales de 5 mg deux fois par jour pendant 2,5 jours chez 102 volontaires en bonne santé ni après l’administration de doses orales de 20 mg deux fois par jour pendant 13,5 jours chez 32 volontaires en bonne santé. En outre, on n’a observé aucun signe d’allongement de l’espace QT par rapport au placebo chez 429 patients présentant une rhinite allergique apériodique auxquels on a administré par pulvérisations nasales 665 microgrammes de la solution de chlorhydrate d’olopatadine en vaporisateur nasal deux fois par jour pendant un maximum de 1 an.

Pharmacocinétique

On a montré que l’exposition générale à l’olopatadine était faible chez l’humain après une administration oculaire topique. Lors de deux études, on a instillé dans les yeux de volontaires normaux (24 sujets au total) une solution ophtalmique d’olopatadine à 0,15 % toutes les 12 heures pendant 2 semaines. Les concentrations plasmatiques chez ces sujets étaient généralement inférieures à la valeur limite mesurable (< 0,5 ng/mL). La demi-vie plasmatique était de 7 à 14 heures et l’élimination avait lieu surtout par voie rénale. Quelque 60 à 70% de la dose était récupérée dans l’urine sans changement.

Populations et affections particulières :

Enfants : On a montré que la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine administrée trois fois par jour pendant six semaines était sécuritaire et bien tolérée chez les sujets à partir de 3 ans.

Personnes âgées :

Globalement, aucune différence d’innocuité n’a été observée entre les personnes âgées et les autres adultes.

Sexe : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée sur l’effet du sexe.

Race : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée sur l’effet de la race.

Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée sur l’effet de l’insuffisance hépatique. Étant donné que le métabolisme de l’olopatadine a lieu suivant une voie d’élimination mineure, aucun ajustement de posologie de la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0.1 % n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Insuffisance rénale : Les C_max plasmatiques moyennes d’olopatadine après une bouffée intranasale unique de chlorhydrate d’olopatadine en aérosol à 0,6 % (665 μg/bouffée) n’étaient pas notablement différentes chez les patients en bonne santé (18,1 ng/mL) et les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (entre 15,5 et 21,6 ng/mL). L’ASC plasmatique était 2,5 fois plus grande chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²). Les concentrations plasmatiques maximum d’olopatadine attendues en régime permanent chez les patients insuffisants rénaux après l’administration de solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1 % sont au moins 10 fois inférieures à celles observées après l’administration nasale d’olopatadine en aérosol à 0,6 % et environ 300 fois plus faibles que celles observées après l’administration sécuritaire et bien tolérée de doses orales de 20 mg pendant 13,5 jours. Ces résultats indiquent qu’aucun ajustement posologique de la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1 % n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 4 ºC à 30 ºC. Jeter le contenant à la fin du traitement. Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET PRÉSENTATION

Composition

La APO-OLOPATADINE est une solution transparente, incolore et stérile.

Chaque mL de solution ophtalmique APO-OLOPATADINE contient : 1,11 mg de chlorhydrate d’olopatadine, équivalent à 1 mg d’olopatadine; chlorure de benzalkonium 0,02 % comme agent de conservation; chlorure de sodium; phosphate dibasique de sodium; acide chlorhydrique/hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) et l’eau pour injection.

Présentation

APO-OLOPATADINE est présentée en flacons de 11 mL en polyéthylène basse densité (LDPE) blanc opaque muni d’un compte-goutte de LDPE blanc translucide et d’un bouchon de HDPE opaque blanc avec ruban d’étanchéité. Chaque flacon contient 5 mL (remplissage partiel) d’APO-OLOPATADINE.

La solution ophtalmique APO-OLOPATADINE à un pH voisin de 7 et une osmolalité approximative de 300 mOsm/kg.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance active

Nom propre : Chlorhydrate d’olopatadine

Nom chimique : (1) Acide dibenz[b,e] oxépine-2-acétique, 11-[3-(diméthylamino) propylidène]-6,11-dihydro-, chlorhydrate, (Z)-

(2) Chlorhydrate de l’acide (Z)-11-[3-(diméthylamino) propylidène]-6-11-dihydrodibenzo[b,e]-oxépine-2-acétique

Formule moléculaire : C₂₁H₂₃NO₃ · HCl

Poids moléculaire : 373,88 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques :

Description :

Poudre cristalline blanche à blanc cassé

Solubilité : Difficilement soluble dans l’eau et une solution tampon (pH = 4.6), légèrement soluble dans l’éthanol, très légèrement soluble dans l’isopropanol et l’acétone, soluble dans le méthanol et une solution tampon (pH = 10).

pH : Pour une solution dans l’eau déminéralisée

(5 mg/mL) 2,5 to 4,0.

• H C l H

N

C H 3

C H 3

H

O ÉTUDES CLINIQUES

Données démographiques et conception des études

Résultat des études

* La rougeur oculaire est calculée comme la somme des scores de rougeur ciliaire (entre 0 et 4), de rougeur conjonctivale (entre 0 et 4) et de rougeur épisclérale (entre 0 et 4).

Lors d’études cliniques bien contrôlées, la solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine a produit significativement moins de sensations oculaires désagréables (sensations de brûlure et de piqûre) que la solution ophtalmique stérile Acular^MD 0,5 % (trométhamine de kétorolac) et que Livostin^MC 0,05 % (suspension ophtalmique de chlorhydrate de lévocabastine). La solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine avait aussi notablement moins d’effets sur la clarté de vision par rapport à Acular^MD et à Livostin^MC.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’olopatadine est un anti-allergique dont les effets font intervenir plusieurs mécanismes d’action distincts. L’olopatadine est un stabilisant mastocytaire et un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs H₁ de l’histamine, inhibant la réaction d'hypersensibilité immédiate de type 1 in vivo. Les études in vitro ont démontré sa capacité à stabiliser les mastocytes de conjonctive humaine et à inhiber la libération de l’histamine immunologiquement stimulée. En outre, selon des études in vitro, l’olopatadine inhibe la libération d’autres médiateurs d’inflammation par les mastocytes [c.-à-d., histamine, tryptase, prostaglandine D₂ et TNFα (4,9,11,12)]. L’olopatadine est un antagoniste sélectif des récepteurs H₁ de l’histamine, in vitro et in vivo, ce que démontre son aptitude à inhiber la fixation de l’histamine et la perméabilité vasculaire stimulée par l’histamine dans la conjonctive après son administration topique dans l’œil (11). L’olopatadine est aussi un inhibiteur de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par les cellules épithéliales de la conjonctive humaine (13). On a aussi signalé une diminution du chimiotactisme et une inhibition de l’activation des éosinophiles (6,8). L’olopatadine est sans effet sur les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques type 1 et 2, non plus que sur les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine.

Pharmacodynamie humaine

On n’a observé aucun effet sur la fréquence cardiaque, sur la conduction cardiaque (intervalles PR et QRS), sur la repolarisation cardiaque (durée de QT) ni sur la morphologie de l’onde par rapport au placebo lors de 2 études croisées avec inversion de traitement, à double insu, contrôlées par placebo, portant sur 102 sujets recevant des doses orales de 5 mg d’olopatadine aux 12 heures pendant 2,5 jours et sur 32 sujets recevant des doses orales de 20 mg deux fois par jour pendant 13,5 jours. Dans aucune de ces études, on n’a noté de changement cliniquement ou statistiquement significatif de l’intervalle QTcF moyen (considéré comme la formule de correction cardiaque la plus appropriée pour les deux populations de l’étude) à l’état permanent par rapport à la base. Une analyse catégorique de QTc (< 30 ms, entre 30 ms et 60 ms ou > 60 ms) n’a montré aucune différence statistiquement significative entre l’olopatadine et le placebo dans les deux études. Une analyse de variation maximum du QTcF par rapport à la base a révélé que la différence était plus élevée pour le placebo que pour l’olopatadine.

Pharmacocinétique humaine

Après administration oculaire topique chez l’humain, l’exposition générale à l’olopatadine est faible. Lors de deux études, on a instillé dans les yeux de volontaires normaux (24 sujets au total) une solution ophtalmique à 0,15 % d’olopatadine toutes les 12 heures pendant 2 semaines. Les concentrations plasmatiques chez ces sujets étaient généralement inférieures à la valeur limite mesurable (< 0,5 ng/mL), sauf lorsque les échantillons avaient été prélevés moins de deux heures après l’administration de la solution. Les concentrations plasmatiques d’olopatadine obtenues étaient alors comprises entre 0,5 et 1,3 ng/mL. Ces concentrations sont plus de 300 fois inférieures à celles mesurées lors de schémas d’administration de doses orales multiples (20 mg) bien tolérées. L’olopatadine était bien absorbée lors des études d’administration par voie orale. La demi-vie plasmatique était de 7 à 14 heures et l’élimination avait lieu surtout par voie rénale. Quelque 60 à 70% de la dose était récupérée dans l’urine sans changement. On a décelé dans l’urine de faibles concentrations de deux métabolites, le composé mono-déméthylé et le Noxyde.

TOXICOLOGIE

On a étudié la toxicité aiguë du chlorhydrate d’olopatadine chez la souris, le rat et le chien. Chez la souris et le rat, on a constaté que le chlorhydrate d’olopatadine ne constituait pas un danger de toxicité aiguë étant donné les valeurs de DL₅₀ orales supérieures à 1 150 mg/kg et à 3 870 mg/kg respectivement.

Les études de toxicité orale subchronique et chronique chez le rat et le chien ont montré que le foie et les reins étaient les organes cibles de la toxicité du chlorhydrate d’olopatadine. Chez le rat, les paramètres ophtalmologiques et hématologiques n’étaient pas affectés par l’administration chronique de chlorhydrate d’olopatadine. Chez le chien, les paramètres ophtalmologiques, hématologiques, de chimie sanguine et de poids d’organes n’étaient pas affectés par le chlorhydrate d’olopatadine lors des études d’administration chronique.

On a étudié pendant 1 mois l’application oculaire topique d’une solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1 % (4 fois par jour) ou à 0,2 % (4 et 5 fois par jour) sur des lapins Néo-Zélandais blancs (NZW). On n’a observé aucun signe de pharmacotoxicité. Ni les examens oculaires à la lampe à fente, ni les évaluations indirectes, ni les mesures au pachymètre n’ont révélé d’effet qui soit relié au traitement. Les données de pathologie clinique et l’histopathologie étaient sans particularité.

On a procédé à des études oculaires chroniques avec le chlorhydrate d’olopatadine chez des lapins et des singes. L’administration 4 fois par jour de chlorhydrate d’olopatadine aux concentrations de 0,1, 0,5 et 1,0 % à des lapins NZW n’a déclenché aucun signe de pharmacotoxicité. On n’a observé aucun effet qui soit relié au traitement durant les examens oculaires à la lampe à fente et les évaluations indirectes, pas plus que lors des mesures au pachymètre. Les données de pathologie clinique et d’histopathologie étaient sans particularité. Les observations étaient similaires chez les macaques de Buffon après six mois d’administration oculaire topique quatre fois par jour de chlorhydrate d’olopatadine aux concentrations de 0,1, 0,2 et 0,5 %.

Antigénicité : Lors des tests sur les souris et les cobayes ou de tests d’hémagglutination passive in vitro, le chlorhydrate d’olopatadine a montré un faible potentiel d’antigénicité. BIBLOGRAPHIE

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