Perphenazine : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 5

1. Indications

............................................................................................................................. 5

1.1. Pédiatrie ..................................................................................................................... 5

1.2. Gériatrie ..................................................................................................................... 5

1. 2. Contre-indications ........................................................................................................ 5
2. 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ........................................... 6
3. 4.

   Posologie et administration .......................................................................................... 6

   4.1. Considérations posologiques ..................................................................................... 6

   4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................... 7

   4.4. Administration ........................................................................................................... 7

   4.5. Dose oubliée .............................................................................................................. 8

4. 5. Surdose ........................................................................................................................ 8
5. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................ 8
6. 7.

   Mises en garde et précautions ...................................................................................... 9

   Généralités ............................................................................................................................ 9

   Appareil cardiovasculaire .................................................................................................... 10

   Dépendance, tolérance et risque d’abus ............................................................................ 11

   Conduite et utilisation de machines .................................................................................... 12

   Système endocrinien et métabolisme ................................................................................. 12

   Appareil digestif ................................................................................................................... 12

   Appareil génito-urinaire ...................................................................................................... 12

   Système sanguin et lymphatique ........................................................................................ 12

   Effet hypotenseur de la perphénazine ................................................................................ 13

   Hépatique/biliaire/pancréatique ........................................................................................ 13

   Surveillance et examens de laboratoire .............................................................................. 13

   Système nerveux ................................................................................................................. 13

   Fonction visuelle .................................................................................................................. 15

   Considérations périopératoires ........................................................................................... 15

   Fonction rénale .................................................................................................................... 15

   Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes .............................................. 15

   Sensibilité et résistance ....................................................................................................... 16

   Appareil cutané ................................................................................................................... 16

   7.1. Populations particulières ......................................................................................... 16

   7.1.1 Grossesse ................................................................................................................. 16

   7.1.2. Allaitement .............................................................................................................. 16

   7.1.3. Enfants et adolescents ............................................................................................. 16

   7.1.4. Personnes âgées ...................................................................................................... 17

7. 8.

   Effets indésirables ...................................................................................................... 17

   8.1. Aperçu des effets indésirables ................................................................................... 17

8. 9.

   Interactions médicamenteuses ................................................................................... 20

   9.1. Interactions médicamenteuses graves .................................................................... 20

   9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 20

   9.3. Interactions médicament-comportement ............................................................... 21

   9.4. Interactions médicament-médicament ................................................................... 21

   9.5. Interactions médicament-aliment ........................................................................... 26

   9.6. Interactions médicament-plante médicinale .......................................................... 26

   9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire ................................................. 27

9. 10.

   Pharmacologie clinique ............................................................................................... 27

   10.1. Mode d’action.......................................................................................................... 27

   10.2. Pharmacodynamie ................................................................................................... 27

   10.3. Pharmacocinétique .................................................................................................. 27

10. 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ...................................................................... 27

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 28

1. 13. Renseignements pharmaceutiques ............................................................................. 28
2. 14. Études cliniques .......................................................................................................... 28
3. 16. Toxicologie non clinique ............................................................................................. 28

Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 29

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. 1. Indications

PERPHENAZINE (comprimés de perphénazine) est indiqué pour :

• la prise en charge des manifestations de troubles psychotiques;
• la prise en charge des nausées et des vomissements dus à la stimulation de la zone de déclenchement des chimiorécepteurs;

La PERPHENAZINE ne s’est pas avérée efficace dans la prise en charge des complications comportementales chez les patients atteints de troubles du développement intellectuel.

1.1. Pédiatrie

Pédiatrie (< 13 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation chez les enfants de moins de 13 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation pédiatrique chez les enfants de moins de 13 ans. Voir 7.1.3 Enfants et adolescents et 4.1 Considérations posologiques.

1.2. Gériatrie

Gériatrie (> 55 ans) : Les données tirées des études cliniques et de l’expérience laissent entendre que l’utilisation du produit au sein de la population gériatrique entraîne des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité. Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7.1.4 Personnes âgées.

2. Contre-indications

PERPHENAZINE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, aux dérivés des phénothiazines ou à l’un des ingrédients de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Collapsus circulatoire, états comateux ou très dépressifs dus à un dépresseur du SNC (notamment l’alcool, les hypnotiques, les narcotiques).
• Dyscrasies sanguines et dépression de la moelle osseuse.
• Lésions hépatiques.
• Les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital ou ayant des antécédents familiaux de ce syndrome, de même que les patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque ou de torsade de pointes; Un ECG est donc recommandé avant le traitement afin d’écarter ces affections. PERPHENAZINE ne doit pas être administré en cas d’allongement acquis de l’intervalle QT, par exemple, en association avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT), en cas d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie avérées, ou de bradycardie significative sur le plan clinique;

• Association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram; voir

  9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS);

• Patients atteints de phéochromocytome, d’insuffisance vasculaire cérébrale ou d’insuffisance rénale, ou d’une insuffisance grave de la réserve cardiaque telle l’insuffisance mitrale, ainsi que les patients qui ont présenté une idiosyncrasie à d’autres médicaments à action centrale, car ils peuvent présenter des réactions graves à des composés du groupe des phénothiazines et sont particulièrement sujets à des réactions d’hypotension. chez les patients présentant ou soupçonnés de présenter des lésions cérébrales sous-corticales, en présence ou non de lésions hypothalamiques, en raison du risque de réaction hyperthermique en cas d’exposition à des températures supérieures à 40 °C, qui ne se déclare parfois que 14 à 16 heures après l’administration du médicament.
• Chez des patients qui reçoivent des doses importantes d’hypnotiques, en raison du risque de potentialisation des effets.
• Patients qui présentent un risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.
• Patients qui présentent un risque de glaucome à angle fermé.

• Utilisation concomitante de dopaminergiques; voir 9.4 Interactions médicament-médicament,

  Cabergoline, Quinagolide.

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

• Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence

  Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités par des antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo, voir 7.1.4 Personnes âgées. L’utilisation de PERPHENAZINE n’est pas approuvée chez les patients âgés atteints de démence.

4. Posologie et administration

4.1. Considérations posologiques

• Commencer par administrer la dose la plus faible recommandée.
• La dose doit être ajustée pour chaque patient en fonction de la gravité de l’affection et de la réponse obtenue.
• La dose quotidienne totale chez les patients ambulatoires ne doit pas dépasser 24 mg.
• Les patients psychiatriques hospitalisés gravement perturbés ou ceux souffrant de troubles mentaux et émotionnels résistants peuvent nécessiter temporairement plus de 24 mg par jour, en particulier lors de la prise en charge initiale.
• Il est très important d’utiliser la dose efficace la plus faible, car les symptômes extrapyramidaux augmentent en fréquence et en gravité avec l’augmentation de la dose.
• Pour contrôler les nausées et vomissements graves, des doses quotidiennes de 8 mg à 16 mg peuvent être administrées en quantités fractionnées.
• Tous les facteurs de risque potentiels de thromboembolie veineuse (TEV) doivent être identifiés et des mesures préventives doivent être mises en place lors de la prescription de la PERPHÉNAZINE. Voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique.
• Des cas de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose ont été signalés pendant le traitement par des antipsychotiques. Il est donc recommandé d’effectuer une formule sanguine complète avant l’instauration du traitement par PERPHENAZINE, puis périodiquement tout au long du traitement. Voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique.
• La glycémie et le poids corporel des patients doivent être surveillés au départ et régulièrement par la suite. Voir 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire.
• Patients affaiblis : Les patients affaiblis nécessitent généralement une dose initiale plus faible et une augmentation posologique plus progressive que les patients plus jeunes et en meilleure santé.
• Personnes âgées : Les personnes âgées nécessitent généralement une dose initiale plus faible et une augmentation posologique plus progressive que les patients plus jeunes et en meilleure santé. Comme ils semblent plus sensibles à l’hypotension et aux réactions neuromusculaires, ces patients doivent être surveillés de près (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux).

• Maladie du foie : La PERPHENAZINE est métabolisée dans le foie, des réductions de dose doivent

  être envisagées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

• Traitement de longue durée : L’administration prolongée de PERPHENAZINE à des doses élevées comporte un risque d’effets cumulatifs, avec apparition soudaine de symptômes graves du SNC ou vasomoteurs. Des évaluations périodiques sont recommandées pour évaluer l’administration continue (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Traitement de longue durée).

Enfants et adolescents : (> 12 ans)

• La dose la plus faible pour adultes peut être utilisée chez les enfants de plus de 12 ans.

4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement des troubles psychotiques :

• Patients schizophréniques non hospitalisés présentant des troubles modérés :

  4 à 8 mg 3 f.p.j. initialement; ramener le plus tôt possible à la dose minimale efficace.

• Patients schizophréniques hospitalisés :

  8 à 16 mg 2 f.p.j. à 4 f.p.j.; éviter d’administrer plus de 64 mg par jour.

Traitement des nausées et des vomissements :

8 à 16 mg par jour en doses fractionnées; 24 mg peuvent être nécessaires à l’occasion; il est souhaitable de réduire la dose le plus tôt possible.

Pédiatrie (< 13 ans) :

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique de moins de 13 ans.

4.4. Administration

Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale.

4.5. Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose, il faut lui conseiller de la prendre dès que possible et de reprendre son schéma posologique habituel. S’il est presque l’heure de la prochaine dose, il faut conseiller au patient de sauter la dose oubliée et de prendre la prochaine dose prévue. Aviser les patients de ne pas prendre 2 doses de PERPHENAZINE à la fois pour compenser une dose oubliée.

5. Surdose

Symptômes

Principalement des réactions extrapyramidales et une dépression du système nerveux central pouvant aller d’une simple léthargie au coma. Une agitation et une nervosité peuvent survenir. Les autres manifestations possibles sont les crises convulsives, la fièvre et les réactions autonomes comme l’hypotension, la sécheresse buccale et l’iléus.

Traitement

Il s’agit essentiellement de traiter les symptômes et de prodiguer des soins de soutien. Le lavage gastrique est utile s’il est effectué tôt.

Maintenir les voies respiratoires ouvertes en cas d’hypotension, il faut appliquer les mesures habituelles de prise en charge du choc circulatoire. Si l’administration d’un agent vasopresseur est nécessaire, il faut administrer du lévartérénol ou de la phényléphrine, mais pas de l’épinéphrine, car cette dernière peut faire baisser la tension artérielle davantage. Les réactions extrapyramidales doivent être traitées à l’aide d’un antiparkinsonien.

Les émétiques à action centrale seront inefficaces en raison de l’action antiémétique des comprimés de perphénazine. Des observations limitées indiquent que les phénothiazines ne sont pas dialysables.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

Description

PERPHENAZINE 2 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe portant l’inscription « 2 » d’un côté et aucune inscription de l’autre contient 2 mg de perphénazine. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

PERPHENAZINE 4 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe portant l’inscription « 4 » d’un côté et aucune inscription de l’autre contient 4 mg de perphénazine. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

PERPHENAZINE 8 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe portant l’inscription « 8 » d’un côté et aucune inscription de l’autre contient 8 mg de perphénazine. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

PERPHENAZINE 16 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe portant l’inscription « 16 » d’un côté et aucune inscription de l’autre contient 16 mg de perphénazine. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

7. Mises en garde et précautions

Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Les patients recevant des comprimés de perphénazine doivent être mis en garde contre insecticides organophosphorés.

• Masquage problématique des nausées et des vomissements en tant que signes et symptômes.

L’action antiémétique des comprimés de perphénazine peut masquer les signes et les symptômes d’une surdose d’autres médicaments et peut compliquer le diagnostic et le traitement d’autres affections, comme les tumeurs cérébrales et l’occlusion intestinale. Il convient donc d’établir l’étiologie des nausées et des vomissements avant d’entreprendre le traitement (Voir 1.1. Pédiatrie)

• Hypertrophie prostatique :

PERPHENAZINE doit être évité en présence d’hypertrophie de la prostate.

En raison de son action anticholinergique, les comprimés de perphénazine doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients atteints d’une hypertrophie de la prostate.

Une surveillance étroite du traitement par PERPHENAZINE est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique, à la somnolence et aux effets extrapyramidaux; une constipation chronique (risque d’iléus paralytique); ou une hypertrophie prostatique possible.

• Régulation de la température corporelle :

Les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l’organisme à réduire la température centrale du corps. L’hyperpyrexie a été déclarée avec d’autres antipsychotiques. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit PERPHENAZINE à des patients exposés à des conditions susceptibles de favoriser l’élévation de la température centrale (p. ex. activité physique intense, exposition à une chaleur extrême, administration concomitante de médicaments à action anticholinergique ou déshydratation).

• Traitement de longue durée :

En cas d’administration prolongée à des doses élevées, il convient de garder à l’esprit la possibilité d’effets cumulatifs, avec apparition soudaine de symptômes graves du SNC ou vasomoteurs. Afin de réduire le risque d’effets indésirables liés à l’effet cumulatif du médicament, les patients ayant suivi un

traitement de longue durée par des comprimés de PERPHENAZINE et/ou d’autres antipsychotiques doivent se prêter à une évaluation périodique visant à déterminer s’il convient de revoir la posologie d’entretien à la baisse ou d’arrêter le traitement.

Les patients recevant un traitement de longue durée par phénothiazine nécessitent une surveillance régulière et attentive, avec une attention particulière à la dyskinésie tardive et aux éventuels changements oculaires, aux dyscrasies sanguines, au dysfonctionnement hépatique et aux défauts de conduction myocardique, en particulier si d’autres médicaments administrés simultanément ont des effets potentiels sur ces systèmes.

Une récurrence des symptômes psychotiques peut également survenir et l’apparition de troubles du mouvement involontaire (tels que l’akathisie, la dystonie et la dyskinésie) a été signalée. Il est donc conseillé d’arrêter graduellement le traitement.

Appareil cardiovasculaire

• Risque d’hypotension :

Dans de très rares cas, une hypotension peut survenir. Il faut surveiller les patients recevant un traitement par PERPHENAZINE pour vérifier s’ils présentent des signes d’hypotension. Certains sujets, surtout les personnes âgées ou affaiblies, ont présenté une hypotension transitoire pendant plusieurs heures après l’administration du médicament.

Les phénothiazines peuvent produire un blocage alpha-adrénergique. Des doses élevées doivent être évitées chez les patients présentant une altération du système cardiovasculaire en raison de l’apparition d’une hypotension. Afin de minimiser davantage l’apparition d’une hypotension après l’administration initiale, gardez le patient allongé et observez-le pendant au moins 0,5 heure. En cas d’hypotension, placez le patient en position tête basse avec les jambes surélevées. Si l’administration d’un vasoconstricteur est nécessaire, la norépinéphrine ou la phényléphrine sont appropriées. D’autres amines vasopressives, notamment l’épinéphrine, ne doivent pas être utilisées, car, paradoxalement, elles peuvent faire baisser davantage la tension artérielle. Voir 5 Surdose.

• Douleur angineuse :

Le traitement par PERPHENAZINE peut entraîner une augmentation de l’activité mentale et physique. Dans certains cas, cet effet pourrait ne pas être souhaitable. Par exemple, certains patients souffrant d’angine de poitrine se sont plaints d’une augmentation de la douleur lors de la prise de comprimés de PERPHENAZINE; par conséquent, si PERPHENAZINE est administrée chez des patients souffrant d’angine de poitrine, ces patients doivent être surveillés attentivement et si une réponse défavorable est constatée, le traitement par ce médicament doit être arrêté.

• Allongement de l’intervalle QT :

Le traitement par PERPHENAZINE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT; par conséquent, évitez l’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QT. Utiliser avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Voir 2 Contre-indications.

Il faut faire particulièrement attention lorsqu’on administre PERPHENAZINE ou son administration doit être évitée chez les patients pour lesquels on soupçonne un risque accru de torsade de pointes pendant le traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc. Voir 2 Contre-indications. Les facteurs de risque de torsade de pointes dans la population générale comprennent, mais ne sont pas limités à ce qui suit :

• être une femme
• être âgé de 65 ans ou plus
• présenter un allongement de l’intervalle QT/QTc au départ
• présenter des variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, en particulier le syndrome du QT long congénital
• avoir des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ou de mort subite d’origine cardiaque avant 50 ans
• présenter une cardiopathie (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie du ventricule gauche, cardiomyopathie, troubles de la conduction)
• avoir des antécédents d’arythmie (en particulier arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou récent rétablissement du rythme après une fibrillation auriculaire)
• présenter des déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie)
• être atteint de bradycardie
• présenter des événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien)
• présenter un dysfonctionnement hépatique, un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance phénotypique/génotypique du métabolisme des médicaments par des isoformes enzymatiques, si ces anomalies sont pertinentes pour l’élimination du médicament
• être atteint de diabète
• avoir un déficit nutritionnel
• être atteint de neuropathie autonome

Les médecins qui prescrivent un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc doivent informer leurs patients de la nature et des répercussions des modifications à l’ECG, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicament-médicament établies ou prévues, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres renseignements pertinents pour l’utilisateur du médicament.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

L’arrêt soudain chez les patients psychiatriques recevant des soins de longue durée peut causer des symptômes temporaires, comme des nausées et des vomissements, des étourdissements, des tremblements.

Signes neurologiques apparaissant au sevrage :

l’arrêt brusque d’un traitement par des antipsychotiques après une administration de courte durée ne pose généralement pas de problème. Cependant, chez certains patients recevant un traitement d’entretien, des signes dyskinétiques transitoires peuvent survenir après un arrêt abrupt. Ces signes sont très similaires à ceux décrits sous la rubrique dyskinésie tardive, sauf en ce qui concerne leur durée. Bien que l’on ne sache pas si un sevrage progressif des antipsychotiques réduit l’incidence des signes neurologiques apparaissant au sevrage, un arrêt graduel semble néanmoins recommandé.

Conduite et utilisation de machines

La prise de PERPHENAZINE peut altérer les facultés mentales et diminuer les capacités physiques nécessaires à l’accomplissement de tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine.

Les effets de l’alcool peuvent également être potentialisés.

Administrer la phénothiazine avec prudence, avertir le patient et augmenter progressivement la dose.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperglycémie : Une acidocétose diabétique s’est manifestée chez des patients ne présentant pas d’antécédents connus d’hyperglycémie. La glycémie et le poids corporel des patients doivent être surveillés au départ et régulièrement par la suite.

Hyperprolactinémie :

Les neuroleptiques augmentent les taux de prolactine; cette augmentation persiste lors d’une administration chronique et peut provoquer une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée, et une dysfonction érectile. Lorsqu’elle est associée à un hypogonadisme, une hyperprolactinémie prolongée peut entraîner une baisse de la densité minérale osseuse, tant chez les femmes que chez les hommes.

Appareil digestif

Les effets des médicaments anticholinergiques peuvent être potentialisés par les comprimés de perphénazine. Un iléus paralytique potentiellement mortel peut survenir, surtout chez les personnes âgées. La prudence est de rigueur en cas de constipation.

Appareil génito-urinaire

On a signalé de rares cas de priapisme associé à la prise d’antipsychotiques tels que les comprimés de perphénazine. Comme dans le cas d’autres médicaments psychotropes, cet effet indésirable n’a pas semblé proportionnel à la dose et n’était pas lié à la durée du traitement.

Système sanguin et lymphatique

Dyscrasies sanguines : Des dyscrasies sanguines (dont la leucopénie, l’agranulocytose, la pancytopénie, le purpura thrombocytopénique ou non thrombocytopénique, l’éosinophilie et l’anémie) ont été associées au traitement par des phénothiazines. Il est donc conseillé de réaliser des numérations globulaires régulières en cas de traitement prolongé. Il faut interrompre le traitement et prendre immédiatement les mesures adéquates en cas de douleur dans la bouche, aux gencives ou dans la gorge, ou en présence de symptômes d’une infection des voies respiratoires supérieures, parallèlement à une dépression cellulaire confirmée par une numération leucocytaire.

Les patients qui ont présenté des dyscrasies sanguines ou une suppression de la moelle osseuse avec une phénothiazine ne doivent pas être réexposés à une phénothiazine, notamment à PERPHENAZINE en comprimés, à moins que, de l’avis du professionnel de la santé, les avantages potentiels du traitement ne l’emportent sur les risques possibles, (voir 4. Posologie et administration, 4.1. Considérations posologiques)

Thromboembolie veineuse (TEV) : Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire mortelle, ont été signalés avec des médicaments antipsychotiques. Effet hypotenseur de la perphénazine

Les patients atteints de phéochromocytome, qui présentent une insuffisance cérébrale vasculaire ou rénale ou une insuffisance grave de la réserve cardiaque, comme l’insuffisance mitrale, semblent être particulièrement sujets aux réactions d’hypotension associées aux phénothiazines et doivent par conséquent faire l’objet d’une étroite surveillance lors de l’administration du médicament. Des cas d’hypotension suffisamment graves pour provoquer un arrêt cardiaque mortel ont été signalés chez des patients recevant des dérivés des phénothiazines.

En cas d’hypotension nécessitant l’utilisation d’un vasopresseur chez les patients traités par la perphénazine, il faut utiliser du lévartérénol par voie intraveineuse ou de la phényléphrine, mais pas de l’épinéphrine, car les dérivés des phénothiazines peuvent inverser l’effet hypertenseur de cette dernière.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Une jaunisse cholestatique peut survenir lors d’un traitement prolongé, nécessitant l’arrêt du traitement. Il est donc conseillé d’effectuer des tests de la fonction hépatique périodiques, notamment au cours des 2 ou 3 premiers mois.

Surveillance et examens de laboratoire

Les phénothiazines peuvent entraîner des résultats de test de grossesse faussement positifs ou négatifs en raison d’interférences basées sur des réactions immunologiques entre la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) et l’anti-HCG.

La présence de phénothiazines peut produire des résultats faussement positifs au test de phénylcétonurie (PCU).

Évaluer la glycémie et le poids corporel au début du traitement et les surveiller à des intervalles appropriés pendant celui-ci.

Une formule sanguine complète (FSC) doit être réalisée au début du traitement et surveillée périodiquement tout au long de celui-ci.

Le nombre de globules blancs (GB) et la formule leucocytaire, ainsi que les tests de la fonction hépatique, doivent être surveillés périodiquement pendant le traitement.

L’apparition de mal de gorge, de fièvre ou de faiblesse chez les patients recevant un traitement prolongé peut indiquer une agranulocytose. Si ces symptômes surviennent, interrompre le traitement et effectuer les examens de laboratoire appropriés, y compris les tests de la fonction hépatique.

La fonction rénale doit être surveillée chez les patients recevant un traitement prolongé. En cas d’anomalies des paramètres rénaux, interrompre le traitement.

Système nerveux

Symptômes extrapyramidaux : Comme c’est le cas avec tous les agents neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Troubles du système nerveux.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) : Un complexe symptomatique potentiellement mortel appelé « syndrome malin des neuroleptiques (SMN) » a été observé en association avec des antipsychotiques. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire généralisée, l’altération de l’état mental (y compris les signes catatoniques) et des signes d’instabilité du

système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques). Les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence peuvent présenter un risque accru. Souvent, l’hyperthermie est le premier signe de ce syndrome. Les autres signes peuvent comprendre une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L’évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Dans l’établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux (SEP) non traités ou traités de façon inadéquate. D’autres éléments importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre d’origine médicamenteuse et les maladies primitives du système nerveux central (SNC).

La prise en charge du SMN doit comprendre : 1) arrêt immédiat des antipsychotiques et de tout autre médicament non essentiel au traitement concomitant; 2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; 3) traitement des affections concomitantes graves pour lesquelles il existe un traitement spécifique. Il n’y a pas de consensus concernant des stratégies de traitement pharmacologique spécifiques du SMN non compliqué.

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après s’être rétabli d’un SMN, la reprise du traitement médicamenteux doit être envisagée avec prudence. Le patient doit être surveillé de près, car des cas de récidive du SMN ont été signalés.

Crises convulsives : On peut contrôler la fréquence accrue des crises convulsives (parfois observées chez les épileptiques qui entreprennent un traitement antipsychotique) en augmentant la posologie de l’anticonvulsivant. Les patients ayant des antécédents familiaux de convulsions ou de crises convulsives fébriles sont plus susceptibles de présenter des convulsions que ceux qui n’ont pas de tels antécédents.

Des décès soudains et inattendus sont survenus chez des patients hospitalisés traités par des phénothiazines. La présence de lésions cérébrales ou les crises convulsives peuvent être des facteurs de prédisposition. Des doses élevées de perphénazine doivent être évitées chez les patients susceptibles à des crises d'épilepsie. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dyskinésie tardive : Il arrive que la dyskinésie tardive, un syndrome caractérisé par des mouvements dyskinésiques involontaires et parfois irréversibles, apparaisse chez des patients qui prennent des antipsychotiques. Même si la prévalence de ce syndrome semble être plus élevée chez les personnes âgées, plus particulièrement chez les femmes âgées, il est impossible de se fier à ces estimations pour déterminer, à l’instauration du traitement antipsychotique, quels patients risquent de présenter ce syndrome. On ignore si les antipsychotiques diffèrent sur le plan du risque de dyskinésie tardive.

Le risque de présenter ce syndrome et la probabilité que celui-ci devienne irréversible augmenteraient avec la durée du traitement et la dose cumulative totale d’antipsychotiques administrée au patient. Cependant, le syndrome peut apparaître, bien que plus rarement, après des périodes relativement brèves de traitement à faible dose.

Il n’existe aucun traitement efficace connu de la dyskinésie tardive; les agents antiparkinsoniens ne soulagent généralement pas les symptômes de ce syndrome. Il est conseillé d’arrêter la prise d’antipsychotiques dès l’apparition de ces symptômes. Il a été avancé que les petits mouvements vermiculaires de la langue pourraient être un signe précurseur du syndrome, et que l’arrêt du traitement dès leur apparition pourrait permettre de l’enrayer. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome, et peut ainsi masquer le processus pathologique sous-jacent; cela inclut une augmentation de la posologie, la reprise du traitement ou le passage à un agent antipsychotique différent. On ignore les effets de l’inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome.

Compte tenu de ces observations, les antipsychotiques doivent être prescrits de façon à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive. Les traitements antipsychotiques chroniques doivent généralement être réservés aux patients atteints d’une maladie chronique qui (1) répond aux agents antipsychotiques et (2) dans les cas où des traitements de rechange aussi efficaces, mais potentiellement moins néfastes ne puissent être offerts ou ne conviennent pas. Chez de tels patients qui ont besoin d’un traitement de longue durée, il faut administrer la dose la plus faible durant la plus courte période de temps permettant d’obtenir une réponse clinique satisfaisante. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Dès l’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par antipsychotiques, il faut envisager l’arrêt du médicament. Toutefois, chez certains patients, ce traitement peut s’avérer nécessaire malgré la présence du syndrome.

Fonction visuelle

Il a été signalé que les phénothiazines provoquaient une rétinopathie, en particulier lors d’un traitement de longue durée et à forte dose. Si l’examen ophtalmoscopique ou les études du champ visuel démontrent des modifications rétiniennes chez les patients prenant des comprimés de perphenazine, la prise du médicament doit être arrêtée.

Il convient également de garder à l’esprit le risque de dyskinésie tardive persistante chez les patients qui suivent un traitement de longue durée.

Glaucome à angle fermé : Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, PERPHENAZINE peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Les professionnels de la santé doivent aviser le patient du besoin d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

En raison de son action anticholinergique ou de la mydriase qu'il provoque, la perphénazine doit être utilisée avec une grande prudence chez les patients atteints de glaucome. (voir 2. Contre-indications)

Considérations périopératoires

Les patients atteints de troubles psychotiques qui prennent des doses importantes de phénothiazine et pour lesquels une intervention chirurgicale est programmée doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler tout épisode d’hypotension éventuel. De plus, il ne faut pas oublier qu’il peut s’avérer nécessaire de réduire les quantités d’anesthésiques ou de dépresseurs du SNC.

Fonction rénale

Un dysfonctionnement rénal a été observé lors de l’utilisation de perphénazine. Il convient donc de surveiller le fonctionnement des reins et d’arrêter le traitement si la quantité d’azote uréique du sang est anormale. Les patients à risque de rétention urinaire doivent faire l’objet d’une observation attentive. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Risque tératogène :

Effets non tératogènes : Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (dont les comprimés de perphénazine) pendant le troisième trimestre de la grossesse risquent de présenter des symptômes extrapyramidaux ou de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. La gravité de ces complications varie : dans certains cas, les symptômes se sont résolus spontanément, alors que dans d’autres cas, les nouveau-nés ont dû recevoir un soutien en service d’urgences ou être hospitalisés durant une période prolongée. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Sensibilité et résistance

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Appareil cutané

Une pigmentation cutanée a été signalée chez quelques patients atteints de troubles mentaux hospitalisés prenant des doses importantes de certains dérivés de la phénothiazine pendant des périodes prolongées. Les données actuelles suggèrent que ces changements pourraient être réversibles.

7.1. Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité pendant la grossesse n’a pas été établie. Il est donc recommandé de n’utiliser ce médicament chez une patiente enceinte que lorsque le médecin juge que les bienfaits possibles pour la patiente l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Lorsqu’elles sont administrées à fortes doses en fin de grossesse, les phénothiazines ont provoqué des troubles extrapyramidaux prolongés chez l’enfant. Des cas d’ictère prolongé et d’hyperréflexie ou d’hyporéflexie ont également été signalés chez des nouveau-nés dont les mères ont reçu des phénothiazines.

On ne devrait pas utiliser PERPHENAZINE chez les femmes enceintes à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent nettement sur les risques pour le fœtus.

7.1.2. Allaitement

Il existe des preuves que les phénothiazines sont excrétées dans le lait maternel.

On ne sait pas si les comprimés de perphénazine sont excrétés dans le lait maternel. Il convient de prendre des précautions, car de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel.

7.1.3. Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (< 13 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation chez les enfants de moins de 13 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour l’utilisation pédiatrique chez les enfants de moins de 13 ans. Voir 1.1 Pédiatrie.

Les enfants atteints d’une maladie fébrile aiguë ou en état de déshydratation semblent être bien plus vulnérables que les adultes aux réactions neuromusculaires, en particulier aux dystonies. Chez ces patients, le médicament doit être utilisé sous étroite surveillance, et à de faibles doses. Les symptômes extrapyramidaux susceptibles de se manifester après l’administration des comprimés de perphénazine peuvent être confondus avec les signes touchant le système nerveux central (SNC) d’une maladie primaire ayant échappé au diagnostic et responsable des vomissements, comme le syndrome de Reye ou une autre encéphalopathie. L’utilisation des comprimés de perphénazine devrait être évitée chez les enfants et les adolescents présentant des signes et des symptômes révélateurs du syndrome de Reye.

7.1.4. Personnes âgées

Personnes âgées (> 55 ans) : Les effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients âgés de plus de 55 ans puisque la demi-vie des médicaments antipsychotiques est souvent prolongée. Afin de réduire ce risque, la posologie d’entretien doit être revue à la baisse de façon à administrer la dose efficace la plus faible, aussitôt que possible après l’ajustement initial de la posologie, et être réexaminée périodiquement.

Étant donné que les syndromes psychiatriques peuvent être dus à un médicament ou à une maladie chez les personnes âgées, l’arrêt du traitement par le médicament en cause ou le traitement de la maladie à l’origine du syndrome doivent l’emporter sur l’instauration d’un traitement antipsychotique. Les antipsychotiques ne doivent pas servir à traiter des troubles non psychiatriques pour lesquels il existe d’autres médicaments, les personnes âgées étant particulièrement enclines à présenter des effets indésirables lorsqu’elles prennent des antipsychotiques.

Use in Geriatrics with Dementia

Mortalité globale

PERPHENAZINE n’est pas indiqué pour le traitement des patients âgés atteints de démence.

Dans une méta analyse de 13 essais cliniques contrôlés, les patients âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques atypiques présentaient un risque accru de mortalité comparativement à ceux recevant un placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la majorité des décès semblaient être de nature soit cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite) soit infectieuse (p. ex., pneumonie).

Les études observationnelles semblent indiquer que, comme pour les antipsychotiques atypiques, le traitement par des antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité. Il n’a pas été déterminé dans quelle mesure les résultats relatifs à l’augmentation de la mortalité des études observationnelles pourraient être attribués aux antipsychotiques plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients.

8. Effets indésirables

8.1. Aperçu des effets indésirables

Le type, la fréquence et le mode de survenue des effets indésirables liés aux différentes phénothiazines varient; certains sont liés à la dose, alors que d’autres dépendent de la sensibilité de chaque patient. Certains effets indésirables sont plus susceptibles de se manifester et d’être plus intenses chez les patients aux prises avec certains problèmes médicaux.

Les effets indésirables qui suivent n’ont pas tous été observés avec tous les dérivés des phénothiazines, mais ils ont été signalés avec l’utilisation d’un ou de plusieurs d’entre eux et doivent être envisagés lors de l’administration de médicaments appartenant à cette classe.

Les patients doivent être avertis du risque de constipation grave associé au traitement par PERPHENAZINE, et il doit leur être demandé d’aviser leur professionnel de la santé s’ils sont sujets à une constipation ou si cette dernière s’aggrave, car ils pourraient devoir prendre des laxatifs.

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Des cas de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose ont été signalés pendant le traitement par des antipsychotiques. Voir 7 Mises en garde et précautions, Dyscrasies sanguines.

Troubles cardiaques : Tachycardie.

Troubles oculaires : Glaucome, vision floue.

La kératopathie épithéliale, les dépôts lenticulaires et cornéens ont été associés à une administration à long terme chez les patients recevant des dérivés des phénothiazines.

Troubles gastro-intestinaux : Une bouche sèche, des nausées, une constipation, des vomissements ont été observés.

Les autres réactions autonomes observées avec les phénothiazines sont le ptyalisme, l’iléus paralytique et la compaction fécale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Perturbation de la régulation de la température, fatigue, œdème périphérique.

Des cas d’hyperpyrexie ont été signalés chez des patients recevant des dérivés des phénothiazines.

Des cas de mort subite inexpliquée ont été signalés chez des patients psychotiques hospitalisés traités par des phénothiazines. Les antécédents de lésions cérébrales ou de crises convulsives pourraient être des facteurs prédisposant; il faut éviter d’administrer de fortes doses aux patients sujets à des crises convulsives. Plusieurs patients ont affiché une exacerbation des comportements psychotiques peu avant le décès. Les résultats de l’autopsie ont généralement révélé la présence d’une pneumonie aiguë foudroyante ou d’une pneumonite, d’une aspiration du contenu gastrique ou de lésions intramyocardiques. Voir 7 Mises en garde et précautions, Crises convulsives.

Une potentialisation des dépresseurs du système nerveux central (barbituriques, narcotiques, analgésiques, alcool, antihistaminiques) est possible.

Troubles hépatobiliaires : Un ictère cholostatique et une stase biliaire sont possibles, surtout pendant les premiers mois de traitement, et nécessitent l’arrêt immédiat de ce dernier.

Troubles du système immunitaire : Il faut garder à l’esprit le risque de réaction anaphylactique.

Investigations : Des variations au niveau du poids, des tests de grossesse faussement positifs, des altérations des protéines du liquide céphalo-rachidien, des modifications de l’ECG et de l’EEG ont été signalés chez des patients recevant des dérivés de la phénothiazine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Une anorexie, une soif accrue et un appétit augmenté se sont produits chez des patients recevant un traitement par la phénothiazine.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : On a signalé un syndrome évoquant le lupus érythémateux disséminé chez des patients recevant des dérivés des phénothiazines.

Troubles du système nerveux : Des cas de maux de tête, de syncope et d’étourdissements ont été observés.

Des œdèmes cérébraux et angioneurotiques ont été signalés chez des patients recevant des dérivés de phénothiazine.

Réactions extrapyramidales, dont les tremblements, la rigidité, l’acathisie, la dystonie, la dyskinésie, les crises oculogyres, l’opisthotonos, l’hyperréflexie et la sialorrhée. Des cas de crises convulsives ont aussi été signalés.

Dyskinésie tardive persistante (voir aussi 7 Mises en garde et précautions, Dyskinésie tardive)

Il arrive que la dyskinésie tardive, un syndrome caractérisé par des mouvements dyskinésiques involontaires et parfois irréversibles, apparaisse chez des patients qui prennent des antipsychotiques, y compris la perphénazine. Le syndrome se caractérise par des mouvements involontaires et rythmiques de la langue, du visage, de la bouche ou des mâchoires (à savoir, protrusion de la langue, gonflement des joues, plissement des lèvres, mouvements de mastication). Il arrive que ces symptômes s’accompagnent de mouvements involontaires des membres. Le médecin pourrait être en mesure de réduire le risque d’apparition de ce syndrome en évitant de recourir inutilement à des neuroleptiques et en réduisant la dose du médicament ou en arrêtant si possible le traitement dès qu’il reconnaît les manifestations du syndrome, surtout chez les patients âgés de plus de 50 ans.

Syndrome malin des neuroleptiques (voir aussi 7 Mises en garde et précautions, Syndrome malin des neuroleptiques)

À l’instar des autres médicaments neuroleptiques, un syndrome complexe, parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques, peut se manifester. Les manifestations cardinales du syndrome malin des neuroleptiques sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental (y compris les signes catatoniques) et les signes d’instabilité du système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle). Ce syndrome peut également se traduire par une élévation du taux de créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Le syndrome malin des neuroleptiques peut être mortel et nécessite un traitement symptomatique ainsi que l’arrêt immédiat du traitement neuroleptique.

Troubles psychiatriques : Des troubles du sommeil, la somnolence, l’insomnie et la dépression ont été signalés et peuvent, dans les cas graves, nécessiter une réduction de la dose. Comme c’est le cas avec les autres dérivés des phénothiazines, une réactivation ou une aggravation des processus psychotiques peut se produire. Des effets paradoxaux, comme l’agitation, l’anxiété, la nervosité, l’exaltation et les rêves étranges, ont été observés.

Troubles rénaux et des voies urinaires : Polyurie, paralysie de la vessie, incontinence urinaire.

Troubles du système reproducteur et du sein : Des irrégularités menstruelles, une impuissance, une galactorrhée, une gynécomastie et des modifications de la libido sont également survenues chez des patients recevant un traitement à base de phénothiazine.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Une congestion nasale a été observée. Des cas d’asthme et d’œdème laryngé ont été signalés chez des patients recevant des dérivés de phénothiazine.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Prurit, dermatite, éruption cutanée, érythème, urticaire, séborrhée, eczéma, dermatite exfoliative et photosensibilité.

On a observé des cas d’hyperhidrose. Une pigmentation de la peau a été associée à une administration à long terme de dérivés des phénothiazines chez certains patients.

Troubles vasculaires : Des études observationnelles et/ou des rapports de cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d’embolie pulmonaire mortelle, ont été signalés avec des médicaments antipsychotiques, y compris des comprimés de perphénazine. (Voir 7 Mises en garde et précautions, Thromboembolie veineuse (TEV)).

9. Interactions médicamenteuses

9.1. Interactions médicamenteuses graves

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : L’utilisation concomitante de comprimés de

  PERPHENAZINE avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-indiquée. Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT.

• Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine : PERPHENAZINE est contre-indiqué en association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram. Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).
• Dopaminergiques : PERPHENAZINE est contre-indiquée en association avec des dopaminergiques, tels que la Cabergoline et la Quinagolide. Voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses

Une potentialisation peut se produire avec des dépresseurs du SNC tels que l'alcool, les hypnotiques, les anesthésiques et les analgésiques puissants, ou avec des antihypertenseurs ou d'autres médicaments à activité hypotensive, des anticholinergiques ou des antidépresseurs.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

L’utilisation concomitante de comprimés de PERPHENAZINE avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-indiquée. Voir 2 Contre-indications.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments — mais pas nécessairement tous les éléments — des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide)
• antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide)
• antipsychotiques (par exemple, chlorpromazine, pimozide, dropéridol)
• antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques)
• opioïdes (p. ex. méthadone)
• antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine et clarithromycine)
• antibiotiques quinolones (par exemple, moxifloxacine)
• pentamidine
• antipaludiques (p. ex. quinine)
• antifongiques azolés (p. ex. fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)
• dompéridone
• tacrolimus
• antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. dolasétron, ondansétron)
• agonistes des récepteurs β 2-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol) Il faut particulièrement veiller à éviter les taux plasmatiques toxiques de lithium lorsque cet agent est administré en concomitance avec PERPHENAZINE, car de tels effets toxiques ont aussi été associés à l’allongement de l’intervalle QT.

Ne pas administrer en association avec des médicaments qui causent un déséquilibre électrolytique. La prise concomitante de diurétiques doit être évitée, en particulier ceux qui causent une hypokaliémie.

Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

L’association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram, peut entraîner un risque accru d’allongement de l’intervalle QT.

9.3. Interactions médicament-comportement

Les effets de l’alcool peuvent également être potentialisés. Voir 7 Mises en garde et précautions, Conduite et utilisation de machines.

9.4. Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5. Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6. Interactions médicament-plante médicinale

Noix de bétel : des rapports de cas ont décrit une augmentation des effets indésirables extrapyramidaux lorsque des patients traités par fluphénazine ou flupenthixol pour la schizophrénie mâchaient de la noix de bétel (ou noix d’arec). Les effets extrapyramidaux ne se sont pas atténués avec un traitement anticholinergique par la procyclidine, mais ils se sont résolus à l’arrêt de la prise de noix de bétel.

L’activité cholinergique de la noix de bétel a été attribuée à sa teneur en arécoline. Administrée avec des anticholinergiques périphériques, l’arécoline a augmenté la fréquence cardiaque à cause de son activité agoniste muscarinique centrale. Des rapports de cas semblent indiquer que l’apparition de l’activité liée à la noix de bétel a eu lieu dans un délai de 2 semaines, et sa disparition dans les 4 à 7 jours suivant l’arrêt de la prise de noix de bétel.

9.7. Interactions médicament-examens de laboratoire

Les phénothiazines peuvent entraîner des résultats de test de grossesse faussement positifs ou négatifs en raison d’interférences basées sur des réactions immunologiques entre la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) et l’anti-HCG.

La présence de phénothiazines peut produire des résultats faussement positifs au test de phénylcétonurie (PCU).

10. Pharmacologie clinique

10.1. Mode d’action

La perphénazine est un dérivé des phénothiazines piparézinées. Elle exerce une action antipsychotique, antiémétique et légèrement sédative.

10.2. Pharmacodynamie

Les effets de la perphénazine sont semblables à ceux des autres dérivés des phénothiazines. La molécule semble néanmoins exercer une action sédative moins marquée et afficher une plus faible propension à causer une hypotension ou à potentialiser les effets des dépresseurs du système nerveux central et des anesthésiques. Elle est toutefois associée à une forte incidence de réactions extrapyramidales.

10.3. Pharmacocinétique

Absorption

La perphénazine est bien absorbée dans le tractus gastro-intestinal. Le début d’action après administration orale est de 30 à 40 minutes. La durée de l’action est de 3 à 4 heures.

Distribution

La perphénazine se diffuse dans la plupart des tissus de l’organisme. Elle est présente à de fortes concentrations dans le foie et la rate.

Métabolisme

La perphénazine pénètre dans la circulation entérohépatique.

Élimination

La perphénazine est principalement excrétée dans les selles.

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Conservez ce médicament à une température ambiante contrôlée (entre 15 °C et 30 °C).

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : Perphénazine

Nom chimique : 2-[4-[3-(2-chlorophénothiazine-10-yl)propyl]pipérazin-1-yl]éthanol.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₂₆ClN₃OS et 404,0 g/mol.

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect : Une poudre cristalline blanche ou blanc jaunâtre.

Solubilité : Pratiquement insoluble dans l’eau, librement soluble dans le chlorure de méthylène, soluble dans l’éthanol (96 %). Il se dissout dans des solutions diluées d’acide chlorhydrique.

pKa : 7,8

Potentiel d’isomérisme/de chiralité : Aucun centre chiral n’est présent dans la perphénazine. Aucune autre forme d’isomères n’est possible.

Polymorphisme : Il a été déclaré que la perphénazine existe sous de multiples formes polymorphes. Cependant, le nombre exact de polymorphes peut varier en fonction des conditions dans lesquelles le médicament est cristallisé. Le polymorphe le plus stable de la perphénazine est la forme triclinique. Cette forme est considérée comme la plus stable à température ambiante, ce qui en fait le choix privilégié pour les formulations pharmaceutiques en raison de sa solubilité et de sa biodisponibilité constantes.

14. Études cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

16. Toxicologie non clinique

Cette information n’est pas disponible pour ce produit pharmaceutique.