Trifluoperazine : monographie de produit

1 Indications

TRIFLUOPERAZINE (comprimés de trifluopérazine) est indiqué pour :

• le contrôle de l’anxiété, de la tension et de l’agitation excessives observées lors des névroses ou associées à des troubles somatiques;
• le traitement ou prévention des nausées et des vomissements de causes diverses;
• la prise en charge des troubles psychotiques, tels que la schizophrénie, hébéphrénique et paranoïde, catatonique aiguë ou chronique; la psychose due à des lésions cérébrales organiques, la psychose toxique et la phase maniaque de la maladie maniaco-dépressive.

1.1 Pédiatrie

Enfants (< 6 ans) : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de trifluopérazine chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants de moins de 6 ans. Voir 7.1.3 Enfants.

1.2 Gériatrie

Gériatrie (≥ 65 ans) : TRIFLUOPERAZINE n’est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. L’innocuité et l’efficacité des comprimés de trifluopérazine chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été étudiées. Voir 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes et 7.1.4 Personnes âgées.

2 Contre-indications

TRIFLUOPERAZINE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité au produit, aux phénothiazines ou à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• États comateux ou hautement dépressifs dus à des dépresseurs du SNC.
• Dyscrasies sanguines et dépression de la moelle osseuse.
• Lésions hépatiques.
• Les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital ou ayant des antécédents familiaux de ce syndrome, de même que les patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque ou de torsade de pointes. Un ECG est donc recommandé avant le traitement afin d’écarter ces affections. TRIFLUOPERAZINE ne doit pas être administré en cas d’allongement acquis de l’intervalle QT, par exemple, en association avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, médicaments qui allongent l’intervalle QT), en cas d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie avérées, ou de bradycardie significative sur le plan clinique.

• Association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram. Voir

  9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).

• Association avec des dopaminergiques. Voir 9.4 Interactions médicament-médicament,

  Cabergoline, Quinagolide.

• Patients qui reçoivent des doses importantes d’hypnotiques, en raison du risque de potentialisation des effets.
• Patients atteints d’une maladie cardiaque grave, telle qu’une décompensation cardiaque incontrôlée, une déficience grave de la réserve cardiaque ou une insuffisance mitrale.
• Patients atteints de phéochromocytome, d’insuffisance cérébrovasculaire ou rénale, ainsi que de lésions cérébrales.
• Patients qui reçoivent une anesthésie rachidienne ou générale.
• Patients qui présentent un risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.
• Patients qui présentent un risque de glaucome à angle fermé.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

• Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence : Le risque de décès chez les patients

  âgés atteints de démence et traités par des antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo. (Voir 7.1.4 Personnes âgées, Utilisation chez les personnes âgées atteintes de démence). L’utilisation de TRIFLUOPERAZINE n’est pas approuvée chez les patients âgés atteints de démence.

4 Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

• La posologie de TRIFLUOPERAZINE doit être adaptée à la gravité des symptômes traités et à la réponse de l’individu. En particulier chez les patients psychiatriques, la posologie doit être ajustée avec soin afin d’obtenir un effet thérapeutique maximal avec la dose la plus faible possible, minimisant ainsi l’apparition d’effets secondaires indésirables.
• Au moment de prescrire TRIFLUOPERAZINE, il est nécessaire d’identifier tous les facteurs de risque possibles de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de prendre les mesures préventives qui s’imposent (Voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologique).
• La glycémie et le poids corporel des patients doivent être contrôlés au départ et régulièrement par la suite.
• Des cas de neutropénie, de granulocytopénie et d’agranulocytose ont été signalés pendant le traitement par des antipsychotiques. Il est recommandé aux patients de réaliser une formule sanguine complète (FSC), une numération des globules blancs, une numération différentielle et des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par TRIFLUOPERAZINE, puis périodiquement tout au long du traitement (Voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologique).
• Patients affaiblis : Les patients affaiblis nécessitent généralement une dose initiale plus faible et une augmentation posologique plus progressive que les patients plus jeunes et en meilleure santé.
• Personnes âgées : Les personnes âgées nécessitent généralement une dose initiale plus faible et une augmentation posologique plus progressive que les patients plus jeunes et en meilleure santé. Comme ils semblent plus sensibles à l’hypotension et aux réactions neuromusculaires, ces patients doivent être surveillés de près (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux).

• Maladie du foie : La trifluopérazine est métabolisée dans le foie, des réductions de dose doivent

  être envisagées chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

• Traitement de longue durée : L’administration prolongée de trifluopérazine à des doses élevées comporte un risque d’effets cumulatifs, avec apparition soudaine de symptômes graves du SNC ou vasomoteurs. Des évaluations périodiques sont recommandées pour évaluer l’administration continue (voir 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Traitement de longue durée).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes :

Symptômes légers à modérés : La posologie habituelle est de 1 ou 2 mg deux fois par jour. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée à 6 mg par jour, mais au-delà de ce niveau, des symptômes extrapyramidaux sont plus susceptibles de survenir chez certains patients.

Symptômes modérés à sévères : La dose initiale habituelle est de 5 mg administrée par voie orale 2 ou 3 fois par jour. La posologie doit être augmentée progressivement. La majorité des patients montreront une réponse optimale avec 15 à 20 mg/jour, bien que quelques-uns puissent nécessiter 40 mg ou plus. Certains patients ont reçu 80 mg ou plus par jour, mais tout porte à croire que des dosages aussi élevés sont rarement nécessaires. Les niveaux de dose optimaux sont généralement atteints dans les 2 ou 3 semaines suivant le début du traitement. Il est important de maintenir les niveaux de dose thérapeutique pendant une durée suffisante pour produire une amélioration maximale. Dans la plupart des cas aigus nécessitant une hospitalisation, 2 à 3 semaines à la dose optimale suffiront avant de commencer une réduction progressive vers les niveaux de dose d’entretien.

Enfants : (6 à 12 ans)

Troubles du comportement chez l’enfant : La dose habituelle est de 1 mg administrée une ou deux fois par jour, en fonction du poids corporel de l’enfant (voir également ci-dessous : Enfants psychotiques).

Enfants psychotiques (soit hospitalisés, soit sous surveillance adéquate) : La dose initiale habituelle est de 1 mg administrée une ou deux fois par jour, en fonction du poids corporel de l’enfant. La posologie peut être augmentée progressivement jusqu’à ce que les symptômes soient contrôlés ou jusqu’à ce que les effets secondaires posent problème. Le taux et l’ampleur de l’augmentation de la dose doivent être soigneusement ajustés au poids et à la gravité des symptômes, et la dose efficace la plus faible doit toujours être utilisée. Une fois la maladie contrôlée, il est généralement possible de réduire le dosage à un niveau d’entretien satisfaisant. Dans la plupart des cas, il n’est pas nécessaire de dépasser 15 mg de TRIFLUOPERAZINE par jour.

4.4 Administration

Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale.

4.5 Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose, il faut lui conseiller de la prendre dès que possible et de reprendre son schéma posologique habituel. S’il est presque temps de prendre la dose suivante, il faut conseiller au patient de sauter la dose oubliée et de continuer avec la prochaine dose prévue. Aviser les patients de ne pas prendre 2 doses de TRIFLUOPERAZINE à la fois pour compenser une dose oubliée.

5 Surdose

Symptômes : Les signes et symptômes seront principalement extrapyramidaux. Des degrés moindres de surdosage peuvent provoquer des contractions musculaires, de la somnolence ou des étourdissements. Les symptômes d’un surdosage important peuvent inclure une dépression du SNC allant jusqu’à la somnolence ou le coma, une faiblesse, des tremblements, un torticolis et une dystonie. Une agitation et une nervosité peuvent survenir. Une salivation, une dysphagie ou des troubles de la marche peuvent également être présents. D’autres manifestations possibles comprennent des convulsions, des modifications de l’ECG et des arythmies cardiaques, de la fièvre et des réactions autonomes telles qu’une hypotension, une sécheresse buccale et un iléus.

Traitement : Il est crucial de connaître la médication concomitante du patient, car une prise en charge par thérapie multidose est souvent requise en situation de surdosage. Le traitement est essentiellement symptomatique et de soutien. Ne pas tenter de provoquer des vomissements, car une réaction dystonique de la tête ou du cou pourrait se produire et entraîner une aspiration des vomissements.

Le patient doit être maintenu en observation attentive et une attention particulière doit être portée au maintien du dégagement des voies respiratoires, car l’implication du mécanisme extrapyramidal peut entraîner une dysphagie et des difficultés respiratoires dans les cas graves de surdosage.

En cas d’hypotension, les mesures standard de prise en charge du choc circulatoire doivent être mises en place. S’il est souhaitable d’administrer un vasoconstricteur, la norépinéphrine ou la phényléphrine sont les plus appropriées. D’autres amines vasopressives, notamment l’épinéphrine, ne sont pas recommandés, car les dérivés de la phénothiazine peuvent inverser l’action élévatrice habituelle de ces agents et provoquer une nouvelle baisse de la pression artérielle.

Les symptômes extrapyramidaux peuvent être traités avec des médicaments anticholinergiques antiparkinsoniens (à l’exception de la lévodopa), des barbituriques ou de la diphénhydramine. Il faut prendre soin d’éviter d’aggraver la dépression respiratoire. Si l’administration d’un stimulant est souhaitable, il est recommandé d’administrer de l’amphétamine, de la dextroamphétamine ou de la caféine avec du benzoate de sodium. Les stimulants pouvant causer des convulsions (p. ex., la picrotoxine ou le pentylénététrazol) doivent être évités. L’adrénaline est contre-indiquée et la dobutamine doit être envisagée.

Des observations limitées indiquent que les phénothiazines ne sont pas dialysables.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition

TRIFLUOPERAZINE en teneur de 1 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe, portant la mention « 1 » sur une face contient du chlorhydrate de trifluopérazine équivalent à 1 mg de trifluopérazine. Offert en bouteilles de 100 et de 1000 comprimés, et en conditionnements unitaires de 100 comprimés (10 × 10).

TRIFLUOPERAZINE en teneur de 2 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe, portant la mention « 2 » sur une face contient du chlorhydrate de trifluopérazine équivalent à 2 mg de trifluopérazine. Offert en bouteilles de 100 et de 1000 comprimés, et en conditionnements unitaires de 100 comprimés (10 × 10).

TRIFLUOPERAZINE en teneur de 5 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe, portant la mention « 5 » sur une face contient du chlorhydrate de trifluopérazine équivalent à 5 mg de trifluopérazine. Offert en bouteilles de 100 et de 1000 comprimés, et en conditionnements unitaires de 100 comprimés (10 × 10).

TRIFLUOPERAZINE en teneur de 10 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe, portant la mention « 10 » sur une face contient du chlorhydrate de trifluopérazine équivalent à 10 mg de trifluopérazine. Offert en flacons de 100 et 1000 comprimés.

TRIFLUOPERAZINE en teneur de 20 mg : Chaque comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe, portant la mention « 20 » sur une face contient du chlorhydrate de trifluopérazine équivalent à 20 mg de trifluopérazine. Offert en bouteilles de 100 comprimés.

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Bien que TRIFLUOPERAZINE ait une activité anticholinergique minimale, celle-ci doit être pris en compte lors du traitement des patients atteints de glaucome à angle fermé, de myasthénie grave ou d’hypertrophie prostatique.

• Régulation de la température corporelle :

Les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l’organisme à réduire la température centrale du corps. L’hyperpyrexie a été rapportée avec d’autres antipsychotiques. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit TRIFLUOPERAZINE à des patients exposés à des conditions susceptibles de favoriser l’élévation de la température centrale (p. ex. activité physique intense, exposition à une chaleur extrême, administration concomitante de médicaments à action anticholinergique ou déshydratation).

• Traitement de longue durée :

En cas d’administration prolongée à des doses élevées, il convient de garder à l’esprit la possibilité d’effets cumulatifs, avec apparition soudaine de symptômes graves du SNC ou vasomoteurs. Afin de réduire le risque d’effets indésirables liés à l’effet cumulatif du médicament, les patients ayant suivi un traitement de longue durée par des comprimés trifluopérazine ou d’autres antipsychotiques doivent se prêter à une évaluation périodique visant à déterminer s’il convient de revoir la posologie d’entretien à la baisse ou d’arrêter le traitement.

Les patients recevant un traitement de longue durée par phénothiazine nécessitent une surveillance régulière et attentive, avec une attention particulière à la dyskinésie tardive et aux éventuels changements oculaires, aux dyscrasies sanguines, au dysfonctionnement hépatique et aux défauts de conduction myocardique, en particulier si d’autres médicaments administrés simultanément ont des effets potentiels sur ces systèmes.

Une récurrence des symptômes psychotiques peut également survenir et l’apparition de troubles du mouvement involontaire (tels que l’akathisie, la dystonie et la dyskinésie) a été signalée. Il est donc conseillé d’arrêter graduellement le traitement.

Cancérogenèse et génotoxicité

Les expériences réalisées sur des cultures tissulaires indiquent que chez l’être humain, environ le tiers des cancers du sein sont dépendants de la prolactine in vitro, un facteur qui pourrait se révéler important lorsque la prescription de ces neuroleptiques est envisagée chez un patient chez qui un cancer du sein a été préalablement dépisté. Une augmentation des néoplasmes mammaires a été observée chez des rongeurs après l’administration prolongée de neuroleptiques. La signification clinique de l’augmentation des taux de prolactine sérique est inconnue pour la plupart des patients. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n’indiquent un lien entre l’administration prolongée de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire; les données disponibles à ce stade sont jugées trop limitées pour être considérées comme concluantes.

Les phénothiazines se sont révélées mutagènes lors de leur administration in vivo à des rongeurs et in vitro à des cellules humaines et à des bactéries. Aucune pertinence clinique n’a été établie.

Appareil cardiovasculaire

• Risque d’hypotension :

Dans de très rares cas, une hypotension peut survenir. Il faut surveiller les patients recevant un traitement par TRIFLUOPERAZINE pour vérifier s’ils présentent des signes d’hypotension. Certains sujets, surtout les personnes âgées ou affaiblies, ont présenté une hypotension transitoire pendant plusieurs heures après l’administration du médicament.

Les phénothiazines peuvent produire un blocage alpha-adrénergique. Des doses élevées doivent être évitées chez les patients présentant une altération du système cardiovasculaire en raison de l’apparition d’une hypotension. Afin de minimiser davantage l’apparition d’une hypotension après l’administration initiale, gardez le patient allongé et observez-le pendant au moins 0,5 heure. En cas d’hypotension, placez le patient en position tête basse avec les jambes surélevées. Si l’administration d’un vasoconstricteur est nécessaire, la norépinéphrine ou la phényléphrine sont appropriées. D’autres amines vasopressives, notamment l’épinéphrine, ne doivent pas être utilisées, car, paradoxalement, elles peuvent faire baisser davantage la tension artérielle. Voir 5 Surdose.

Le traitement par TRIFLUOPERAZINE peut entraîner une augmentation de l’activité mentale et physique. Dans certains cas, cet effet pourrait ne pas être souhaitable. Par exemple, certains patients souffrant d’angine de poitrine se sont plaints d’une augmentation de la douleur lors de la prise de comprimés de trifluopérazine; par conséquent, si la trifluopérazine est administrée chez des patients souffrant d’angine de poitrine, ces patients doivent être surveillés attentivement et si une réponse défavorable est constatée, le traitement par ce médicament doit être arrêté.

• Allongement de l’intervalle QT :

Le traitement par TRIFLUOPERAZINE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT; par conséquent, évitez l’utilisation concomitante avec des médicaments allongeant l’intervalle QT. Utiliser avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires Voir 2 Contre-indications.

Il faut faire particulièrement attention lorsqu’on administre TRIFLUOPERAZINE ou son administration doit être évitée chez les patients pour lesquels on soupçonne un risque accru de torsade de pointes pendant le traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc. Voir 2 Contre-indications. Les facteurs de risque de Torsade de Pointes dans la population générale comprennent, mais ne sont pas limités à ce qui suit :

• être une femme;
• être âgé de 65 ans ou plus;
• présenter un allongement de l’intervalle QT/QTc au départ;
• présenter des variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, en particulier le syndrome du QT long congénital;
• avoir des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ou de mort subite d’origine cardiaque avant 50 ans;
• présenter une cardiopathie (p. ex. ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie du ventricule gauche, cardiomyopathie, troubles de la conduction);
• avoir des antécédents d’arythmie (en particulier arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou récent rétablissement du rythme après une fibrillation auriculaire);
• présenter des déséquilibres électrolytiques (p. ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
• être atteint de bradycardie;
• présenter des événements neurologiques aigus (p. ex. hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• présenter un dysfonctionnement hépatique, un dysfonctionnement rénal ou une insuffisance phénotypique/génotypique du métabolisme des médicaments par des isoformes enzymatiques, si ces anomalies sont pertinentes pour l’élimination du médicament.
• être atteint de diabète;
• avoir un déficit nutritionnel;
• être atteint de neuropathie autonome;

Les médecins qui prescrivent un médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc doivent informer leurs patients de la nature et des répercussions des modifications à l’ECG, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés comme des facteurs de risque, des interactions médicament-médicament établies ou prévues, des symptômes évocateurs d’une arythmie, des stratégies de prise en charge du risque et d’autres renseignements pertinents pour l’utilisateur du médicament.

Dépendance, tolérance et risque d’abus

Bien que les phénothiazines ne causent pas de dépendance psychique ou physique, l’arrêt soudain chez les patients psychiatriques recevant des soins de longue durée peut causer des symptômes temporaires, comme des nausées et des vomissements, des étourdissements, des tremblements.

Conduite et utilisation de machines

TRIFLUOPERAZINE peut altérer les capacités mentales et/ou physiques, surtout au cours des premiers jours de traitement.

Pendant la prise de TRIFLUOPERAZINE, les patients doivent être avertis de ne pas conduire, d’utiliser des machines dangereuses ou de s’engager dans des activités nécessitant de la vigilance ou une coordination physique s’ils ressentent l’un de ces effets.

Système endocrinien et métabolisme

Hyperprolactinémie :

Les effets hormonaux des médicaments antipsychotiques/neuroleptiques comprennent l’hyperprolactinémie, qui persiste lors d’une administration chronique qui peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée et une dysfonction érectile. Lorsqu’elle est associée à un hypogonadisme, une hyperprolactinémie prolongée peut entraîner une baisse de la densité minérale osseuse, tant chez les femmes que chez les hommes.

Hyperglycémie :

Une acidocétose diabétique s’est manifestée chez des patients ne présentant pas d’antécédents connus d’hyperglycémie.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Appareil digestif

L’action antiémétique des comprimés de trifluopérazine peut masquer les signes et symptômes de toxicité ou de surdosage d’autres médicaments ou peut obscurcir le diagnostic d’affections telles qu’une obstruction intestinale, une tumeur cérébrale et le syndrome de Reye.

Appareil génito-urinaire

De rares cas de priapisme ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Comme dans le cas d’autres médicaments psychotropes, cet effet indésirable n’a pas semblé proportionnel à la dose et n’était pas lié à la durée du traitement.

Hématologique

• Leucopénie, neutropénie et agranulocytose :

Durant les essais cliniques et la pharmacovigilance, on a signalé des cas de leucopénie/neutropénie et d’agranulocytose ayant un lien temporel avec l’utilisation d’antipsychotiques.

Parmi les facteurs de risque possibles de survenue de leucopénie et de neutropénie, on compte une faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie et de neutropénie induites par des médicaments. Les patients présentant un faible taux de globules blancs préexistant ou des antécédents de leucopénie/neutropénie d’origine médicamenteuse doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente de leur numération formule sanguine (NFS) au cours des premiers mois de traitement et doivent interrompre le traitement par TRIFLUOPERAZINE au premier signe de baisse du taux de globules blancs en l’absence d’autres facteurs causaux. Les patients présentant une neutropénie devraient faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de fièvre ou d’autres signes ou symptômes d’infection. Toute apparition de tels signes ou symptômes devrait donner lieu à un traitement rapide. Les patients présentant une neutropénie grave (nombre absolu de neutrophiles < 1 000/mm³) doivent arrêter la trifluopérazine et faire suivre leur numération leucocytaire jusqu’à la guérison.

Les patients ayant présenté des dyscrasies sanguines (agranulocytose, anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie) ou une suppression de la moelle osseuse sous phénothiazine ne doivent pas être réexposés à une phénothiazine, y compris les comprimés de trifluopérazine, sauf si le professionnel de la santé estime que les bénéfices potentiels du traitement l’emportent sur les risques éventuels.

• Thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV), y compris des cas d’embolie pulmonaire mortelle, ont été signalés avec les médicaments antipsychotiques, dont les comprimés de trifluopérazine, dans des rapports d’observation et/ou des études observationnelles.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Des cas d’ictère de type hépatite cholestatique ou de lésions hépatiques ont été signalés chez les patients recevant de fortes doses de comprimés de trifluopérazine. Les patients qui ont présenté une jaunisse avec une phénothiazine ne doivent pas être réexposés à une phénothiazine, notamment aux comprimés de trifluopérazine, à moins que, de l’avis du professionnel de la santé, les avantages potentiels du traitement ne l’emportent sur les risques. La fonction hépatique et rénale doit être vérifiée.

Surveillance et examens de laboratoire

Les phénothiazines peuvent entraîner des résultats de test de grossesse faussement positifs ou négatifs en raison d’interférences basées sur des réactions immunologiques entre la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) et l’anti-HCG.

La présence de phénothiazines peut produire des résultats faussement positifs au test de phénylcétonurie (PCU).

Glycémie et poids corporel au départ, puis périodiquement tout au long du traitement.

Formule sanguine complète au départ, puis périodiquement tout au long du traitement.

Une numération des globules blancs, une numération différentielle et des tests de la fonction hépatique pendant le traitement.

Un mal de gorge, de la fièvre et une faiblesse chez les patients recevant un traitement prolongé sont susceptibles d’indiquer une agranulocytose. Si ces symptômes surviennent, arrêter l’administration du médicament et réaliser des tests de la fonction hépatique.

Fonction rénale des patients recevant un traitement prolongé. Si des valeurs anormales sont observées, arrêter le médicament.

Système nerveux

• Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :

Les patients traités par TRIFLUOPERAZINE peuvent développer un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques : une réponse idiosyncrasique caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, un état mental altéré (y compris les signes catatoniques), des signes d’une instabilité autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques) et une altération de la conscience. Les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence peuvent présenter un risque accru. Souvent, l’hyperthermie est le premier signe de ce syndrome. Les autres signes peuvent comprendre une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L’évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Dans l’établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux (SEP) non traités ou traités de façon inadéquate. D’autres éléments importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, les insolations, la fièvre d’origine médicamenteuse et les maladies primitives du système nerveux central (SNC).

La prise en charge du SMN doit comprendre : (1) arrêt immédiat des antipsychotiques et de tout autre médicament non essentiel au traitement concomitant; (2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; 3) traitement des affections concomitantes graves pour lesquelles il existe un traitement spécifique. Il n’y a pas de consensus concernant des stratégies de traitement pharmacologique spécifiques du SMN non compliqué. Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après s’être rétabli d’un SMN, la reprise potentielle du traitement médicamenteux doit s’envisager avec prudence. Le patient doit être surveillé de près, car des cas de récidive du SMN ont été signalés.

• Chutes

TRIFLUOPERAZINE peut causer de la somnolence, de l’hypotension orthostatique et de l’instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent occasionner des chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures. Chez les patients atteints de maladies, d’affections ou encore prenant des médicaments qui peuvent exacerber ces effets, il faut procéder à des évaluations exhaustives du risque de chutes lorsqu’on amorce un traitement antipsychotique et de façon récurrente chez les patients qui suivent un traitement antipsychotique au long cours.

• Dyskinésie tardive :

Comme c’est le cas avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut apparaître chez certains patients suivant un traitement de longue durée, ou après l’arrêt du médicament. Le syndrome est principalement caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Les manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Même si la prévalence de ce syndrome semble être plus élevée chez les personnes âgées, plus particulièrement chez les femmes âgées, il est impossible de se fier à ces estimations pour déterminer, à l’instauration du traitement neuroleptique, quels patients risquent de présenter ce syndrome. On ignore si les neuroleptiques diffèrent sur le plan du risque de dyskinésie tardive.

On estime que le risque de développer le syndrome, ainsi que la probabilité qu’il devienne irréversible, augmentent avec la durée du traitement et la dose cumulative totale de neuroleptiques administrée au patient. Cependant, le syndrome peut apparaître, bien que plus rarement, après des périodes relativement brèves de traitement à faible dose.

On ne connaît aucun traitement pour les cas de dyskinésie tardive confirmée, bien que l’arrêt du traitement neuroleptique puisse donner lieu à une rémission partielle ou complète. Toutefois, le traitement neuroleptique lui-même peut inhiber complètement (ou partiellement) les signes et symptômes du syndrome et ainsi masquer le processus pathologique sous-jacent. On ignore les effets de l’inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme du syndrome.

Compte tenu de ces observations, les neuroleptiques doivent être prescrits de façon à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive. Les traitements neuroleptiques chroniques doivent généralement être réservés aux patients atteints d’une maladie chronique qui (1) répond aux agents neuroleptiques et (2) dans les cas où des traitements de rechange aussi efficaces, mais potentiellement moins néfastes ne puissent être offerts ou ne conviennent pas. Chez de tels patients qui ont besoin d’un traitement de longue durée, il faut administrer la dose la plus faible durant la plus courte période de temps permettant d’obtenir une réponse clinique satisfaisante. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Dès l’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par des neuroleptiques, il faut envisager l’arrêt du médicament. Toutefois, chez certains patients, ce traitement peut s’avérer nécessaire malgré la présence du syndrome. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Dyskinésie tardive.

• Symptômes extrapyramidaux :

Comme c’est le cas avec tous les agents neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître. Voir 8.1 Aperçu des effets indésirables, Symptômes extrapyramidaux.

• Maladie de Parkinson :

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, les symptômes peuvent s’aggraver et les effets de la lévodopa peuvent être inversés.

• Anticonvulsivants :

Étant donné que TRIFLUOPERAZINE peut abaisser le seuil convulsif, il doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’épilepsie, d’anomalies de l’EEG ou de lésions cérébrales sous-corticales. Un ajustement posologique de l’anticonvulsivant peut être nécessaire.

• Crises convulsives :

Utiliser TRIFLUOPERAZINE avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives, car des crises tonico-cloniques peuvent survenir.

Fonction visuelle

Il a été signalé que les phénothiazines provoquaient une rétinopathie, en particulier lors d’un traitement de longue durée et à forte dose. Si l’examen ophtalmoscopique ou les études du champ visuel démontrent des modifications rétiniennes chez les patients prenant des comprimés de trifluopérazine, la prise du médicament doit être arrêtée.

• Glaucome à angle fermé :

Comme c’est le cas avec d’autres antidépresseurs, TRIFLUOPERAZINE peut causer une mydriase, qui risque de provoquer un épisode de fermeture de l’angle chez les patients présentant un angle oculaire anatomiquement étroit. Les professionnels de la santé doivent aviser le patient du besoin d’obtenir immédiatement de l’aide médicale en cas de douleurs oculaires, de changements visuels, d’enflure ou de rougeurs intraoculaires ou périoculaires.

Comme tous les médicaments qui exercent un effet anticholinergique ou provoquent une mydriase, TRIFLUOPERAZINE doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome.

Considérations périopératoires

Les patients atteints de troubles psychotiques qui prennent des doses importantes de phénothiazine et pour lesquels une intervention chirurgicale est programmée doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler tout épisode d’hypotension éventuel. De plus, il ne faut pas oublier qu’il peut s’avérer nécessaire de réduire les quantités d’anesthésiques ou de dépresseurs du SNC.

Rénal

Surveiller la fonction rénale des patients qui suivent un traitement à long terme, car une augmentation du taux d’azote uréique du sang a été observée. Si des valeurs anormales sont observées, arrêter l’administration du médicament. Les patients à risque de rétention urinaire doivent faire l’objet d’une observation attentive. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Voir 2 Contre-indications.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Risque tératogène :

  Effets non tératogènes : Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques durant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. La gravité de ces complications varie : dans certains cas, les symptômes se sont résolus spontanément, alors que dans d’autres cas, les nouveau-nés ont dû recevoir un soutien en service d’urgences ou être hospitalisés durant une période prolongée. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Appareil cutané

Une pigmentation cutanée a été signalée chez quelques patients atteints de troubles mentaux hospitalisés prenant des doses importantes de certains dérivés de la phénothiazine pendant des périodes prolongées. Les données actuelles suggèrent que ces changements pourraient être réversibles.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’innocuité de l’administration des comprimés de trifluopérazine pendant la grossesse n’a pas été établie.

Lorsqu’elles sont administrées à fortes doses en fin de grossesse, les phénothiazines ont provoqué des troubles extrapyramidaux prolongés chez l’enfant. Des cas d’ictère prolongé et d’hyperréflexie ou d’hyporéflexie ont également été signalés chez des nouveau-nés dont les mères ont reçu des phénothiazines.

Des études de reproduction chez les animaux et des études de suivi menées auprès de 819 femmes au Canada et en Grande-Bretagne, qui avaient pris des comprimés de trifluopérazine pendant leur grossesse, n’ont montré aucune relation de cause à effet entre le médicament et les malformations congénitales. Néanmoins, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse sauf si, selon l’avis du médecin, les bienfaits prévus du traitement pour la patiente dépassent le risque possible auquel s’expose le fœtus ou l’enfant.

7.1.2 Allaitement

Il existe des preuves que les phénothiazines sont excrétées dans le lait maternel.

Étant donné le risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons qui sont allaités en raison de la trifluopérazine, une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou de l’administration du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (< 6 ans) : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de trifluopérazine chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants de moins de 6 ans. Voir 1.1 Pédiatrie.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité des comprimés de trifluopérazine chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été étudiées. La prudence est de mise lors de l’utilisation de TRIFLUOPERAZINE chez les patients âgés, étant donné la plus grande fréquence de dysfonctions hépatiques, rénales, du système nerveux central et cardiovasculaires, et l’utilisation plus fréquente de médicaments concomitants dans cette population. Voir 4.1 Considérations posologiques, Personnes âgées.

Utilisation chez les personnes âgées atteintes de démence

Mortalité globale

TRIFLUOPERAZINE n’est pas indiqué pour le traitement des patients âgés atteints de démence.

Le risque de décès chez les patients âgés atteints de démence et traités par des antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo.

L’analyse de treize essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques atypiques (durée modale de 10 semaines) chez ce type de patients a révélé une augmentation moyenne 1,6 fois plus élevée du taux de décès chez les patients traités par le médicament. Même si les causes de décès étaient variées, la plupart des décès semblaient être d’origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p. ex. pneumonie).

Les études observationnelles semblent indiquer que, comme pour les antipsychotiques atypiques, le traitement par des antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.

Il n’a pas été déterminé dans quelle mesure les résultats relatifs à l’augmentation de la mortalité des études observationnelles pourraient être attribués aux antipsychotiques plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le type, la fréquence et le mode de survenue des effets indésirables liés aux différentes phénothiazines varient; certains sont liés à la dose, alors que d’autres dépendent de la sensibilité de chaque patient. Certains effets indésirables peuvent survenir avec une probabilité accrue chez les patients atteints de problèmes médicaux particuliers, par ex., les patients atteints d’insuffisance mitrale ou de phéochromocytome ont présenté une hypotension grave après la prise de certains phénothiazines aux doses recommandées.

Aux niveaux de doses thérapeutiques, les effets indésirables sont rares (peu fréquents), généralement légers et transitoires, et peu susceptibles d’affecter le déroulement du traitement. Une somnolence, des étourdissements, des réactions cutanées, éruption cutanée, une bouche sèche, une stimulation, une insomnie, une fatigue, une faiblesse, une anorexie, une aménorrhée, une lactation et une vision floue peuvent être observés occasionnellement. Des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir, mais sont rares à des doses de 6 mg ou moins. Des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés.

TRIFLUOPERAZINE peut altérer les capacités mentales et/ou physiques, surtout au cours des premiers jours de traitement. Les patients doivent être avertis des activités nécessitant de la vigilance, par exemple, la conduite d’une voiture ou l’utilisation de machines.

Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec des médicaments antipsychotiques. Voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Symptômes extrapyramidaux

Ces symptômes ont été observés chez un nombre important de patients mentaux hospitalisés recevant des doses plus élevées de comprimés de trifluopérazine (de 10 à 40 mg ou plus par jour). Il s’agit notamment du parkinsonisme, de l’akathisie avec agitation motrice et difficulté à rester assis, de la dystonie aiguë ou de la dyskinésie, qui peuvent survenir au début du traitement et se manifester par un torticolis, des grimaces faciales, un trismus, une protrusion de la langue et des mouvements oculaires anormaux, y compris des crises oculogyres. Ces effets sont susceptibles d’être particulièrement graves chez les enfants.

Selon la gravité des symptômes, il faut réduire la posologie ou arrêter le traitement. Si le traitement est réinstauré, il doit être administré à une dose plus faible. Dans le cas où ces symptômes surviennent chez des enfants ou des patientes enceintes, le médicament doit être arrêté et ne doit pas être réinstauré. Dans la plupart des cas, il suffit d’administrer des barbituriques par la voie appropriée. (ou le chlorhydrate de diphénhydramine injectable peut être utile). L’administration d’un antiparkinsonien (à l’exception de la lévodopa) peut être envisagée dans les cas graves. Il faut mettre en œuvre des mesures de soutien appropriées, telles que le maintien du dégagement des voies aériennes et une hydratation adéquate.

Agitation motrice

Les symptômes peuvent comprendre l’agitation ou l’énervement et parfois l’insomnie. Ces symptômes disparaissent souvent de façon spontanée. Parfois, ils peuvent être semblables aux symptômes névrotiques ou psychotiques initiaux. La posologie ne doit pas être augmentée tant que ces effets secondaires n’ont pas disparu.

Si cette phase devient trop gênante, les symptômes peuvent généralement être contrôlés par une réduction de la dose ou un changement de médicament. Le traitement par des antiparkinsoniens, des benzodiazépines ou du propranolol peut être utile.

Dystonies

Les symptômes dystoniques peuvent inclure un spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, un torticolis, une rigidité des muscles extenseurs du dos, évoluant parfois vers un opisthotonos, un spasme carpopédal, un trismus, des difficultés à avaler, des difficultés respiratoires, des crises oculogyres et une protrusion de la langue. Ces symptômes peuvent se manifester avec de faibles doses, mais ils s’observent plus fréquemment et sous une forme plus grave avec des doses plus élevées d’antipsychotiques de première génération très puissants. On observe un risque accru de dystonie aiguë chez les hommes et les jeunes patients. L’apparition des dystonies peut être soudaine. Elles peuvent durer plusieurs minutes, disparaître puis réapparaître. Des symptômes prodromiques sont généralement présents. Il n’y a généralement pas de perte de connaissance. Les effets disparaissent généralement en quelques heures, et presque toujours dans les 24 à 48 heures suivant l’arrêt du médicament. Dans les cas bénins, il suffit souvent de réassurer le patient. Dans les cas adultes plus graves, l’administration d’un agent antiparkinsonien, à l’exception de la lévodopa, améliore généralement les symptômes. Chez l’enfant, il suffit généralement de le réconforter pour contrôler les symptômes.

Syndrome malin des neuroleptiques

À l’instar des autres médicaments neuroleptiques, un syndrome complexe, parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été signalé. Les manifestations cardinales du syndrome malin des neuroleptiques sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental (y compris les signes catatoniques) et les signes d’instabilité du système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle). Ce syndrome peut également se traduire par une élévation du taux de créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est potentiellement mortel et nécessite un traitement symptomatique qui doit inclure un refroidissement et l’arrêt immédiat du traitement neuroleptique. Le dantrolène intraveineux a été suggéré pour la rigidité musculaire. Voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Pseudoparkinsonisme

Les symptômes peuvent comprendre un visage sans expression, de la bave, des tremblements, un mouvement d’émiet-tement, une rigidité pallidale et une démarche traînante. Le réconfort et la sédation sont importants. Dans la plupart des cas, ces symptômes sont réversibles par l’administration concomitante d’un antiparkinsonien. Les antiparkinsoniens ne doivent être administrés qu’en cas de nécessité. En général, une thérapie de quelques semaines à deux ou trois mois suffit. Après cette période, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation afin de déterminer s’ils ont besoin de poursuivre le traitement. (Remarque : La lévodopa n’a pas été jugée efficace dans le traitement du pseudoparkinsonisme). Il est parfois nécessaire de réduire la posologie ou d’arrêter temporairement le médicament.

Dyskinésie tardive

Ce syndrome peut survenir chez certains patients recevant un traitement de longue durée par des phénothiazines, dont la trifluopérazine, ou peut apparaître après l’arrêt du traitement médicamenteux. Cependant, le syndrome peut également apparaître, bien que beaucoup moins fréquemment, après des périodes relativement brèves de traitement à faible dose. Ce syndrome touche tous les groupes d’âge. Bien que sa prévalence semble être plus élevée chez les patients âgés, en particulier les femmes, sous traitement à forte dose ou présentant des lésions cérébrales organiques. Une prudence particulière doit être observée lors du traitement de ces patients. Il est impossible de se fier aux estimations de prévalence pour prédire au début du traitement neuroleptique quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. Le syndrome est caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue et des muscles du visage (par exemple, protrusion de la langue, gonflement des joues, plissement de la bouche, mouvements de mastication) et parfois des extrémités. Dans de rares cas, ces mouvements involontaires des membres sont les seules manifestations de la dyskinésie tardive. On a également décrit une variante de la dyskinésie tardive, la dystonie tardive. Les symptômes peuvent persister pendant plusieurs mois, voire plusieurs années, et s’ils disparaissent progressivement chez certains patients, ils semblent irréversibles chez d’autres.

Il n’y a aucun traitement efficace connu contre la dyskinésie tardive; les antiparkinsoniens anticholinergiques ne soulagent généralement pas les symptômes. Il est conseillé d’arrêter la prise d’antipsychotiques dès l’apparition de ces symptômes. S’il faut reprendre le traitement, ou en augmenter la dose, ou passer à un autre antipsychotique, le syndrome peut être masqué. Il a été avancé que les petits mouvements vermiculaires de la langue pourraient être un signe précurseur du syndrome, et que l’arrêt du traitement dès leur apparition pourrait permettre de l’enrayer. Étant donné que l’apparition d’une dyskinésie tardive peut être liée à la durée du traitement et à la dose cumulée totale, le traitement par TRIFLUOPERAZINE doit être administré pendant une durée aussi courte et à la dose la plus faible possible. Voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux, Dyskinésie tardive.

Autres effets indésirables

Les effets indésirables énumérés ci-dessous n’ont pas tous été observés avec chaque phénothiazine, mais ils ont été signalés avec l’administration de cette classe de médicaments.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Dyscrasies sanguines incluant pancytopénie, agranulocytose, purpura thrombocytopénique, leucopénie, éosinophilie, anémie hémolytique, anémie aplasique et granulocytopénie. Voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologique.

Affections cardiaques : Arythmies cardiaques, notamment bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie paroxystique, fibrillation ventriculaire et arrêt cardiaque, arythmies ventriculaires et torsades de pointes. Voir 7 Mises en garde et précautions, Appareil cardiovasculaire.

Affections endocriniennes : Hyperprolactinémie, hyperglycémie, hypoglycémie.

Une hyperprolactinémie peut survenir à des doses plus élevées avec des effets associés tels que la galactorrhée, l’aménorrhée ou la gynécomastie; certains néoplasmes mammaires hormono-dépendants peuvent être affectés. Voir 7 Mises en garde et précautions , Système endocrinien et métabolisme, Hyperprolactinémie.

Affections oculaires : Vision floue, myosis, mydriase, rétinopathie pigmentaire avec administration prolongée de doses importantes, kératopathie épithéliale et dépôts lenticulaires et cornéens.

Affections gastro-intestinales : Sécheresse buccale, nausées, constipation, iléus, constipation opiniâtre, iléus adynamique, côlon atonique, vomissements, irritation gastrique.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fatigue, intensification et prolongation de l’action de l’atropine, chaleur, et insecticides organophosphorés, œdème périphérique, effet inverse de l’épinéphrine, hyperpyrexie, fièvre légère après de fortes doses i.m., lassitude, réactions de sevrage, œdème.

Des cas occasionnels de mort subite ont été signalés chez des patients recevant des phénothiazines. Dans certains cas, la cause semblait être un arrêt cardiaque ou une asphyxie en raison de la perte du réflexe tussigène.

Affections hépatobiliaires : Atteinte hépatique (ictère, stase biliaire), ictère cholestatique.

Affections du système immunitaire : Réactions anaphylactoïdes, asthme, œdème laryngé, œdème angioneurotique, syndrome de type lupus érythémateux disséminé.

Investigations : Des modifications de l’ECG, notamment des distorsions non spécifiques et généralement réversibles des ondes Q et T, ont été observées chez certains patients recevant des tranquillisants à base de phénothiazine. Cette relation avec les lésions myocardiques n’a pas été confirmée.

D’autres modifications de l’ECG peuvent inclure des anomalies transitoires non spécifiques des ondes Q et T, ainsi qu’un allongement de l’intervalle QT.

Faux résultats positifs aux tests de grossesse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation de l’appétit, prise de poids.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Faiblesse musculaire.

Affections du système nerveux : somnolence, étourdissements, convulsions (en particulier chez les patients présentant des anomalies de l’EEG), altération des protéines du LCR, œdème cérébral, intensification et prolongation de l’action des dépresseurs du SNC (opiacés, analgésiques, antihistaminiques, alcool, barbituriques), maux de tête, nervosité transitoire.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales : Syndrome de sevrage médicamenteux chez les nouveau-nés.

Affections psychiatriques : Réactivation de processus psychotiques (états catatoniques), agressivité accrue et états confusionnels toxiques.

La trifluopérazine, même à faible dose, peut provoquer des symptômes désagréables d’apathie ou, paradoxalement, d’agitation.

Des cas de mort subite inexpliquée ont été signalés chez des patients psychotiques hospitalisés traités par des phénothiazines. Les antécédents de lésions cérébrales ou de crises convulsives pourraient être des facteurs prédisposants; il faut éviter d’administrer de fortes doses aux patients sujets à des crises convulsives. Plusieurs patients ont présenté une exacerbation des comportements psychotiques peu avant leur décès. Les résultats de l’autopsie ont généralement révélé la présence d’une pneumonie aiguë foudroyante ou d’une pneumonite, d’une aspiration du contenu gastrique ou de lésions intramyocardiques. Le médecin ne devrait pas négliger le risque d’une « pneumonie silencieuse ».

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Congestion nasale.

Affections du rein et des voies urinaires : Hésitation urinaire, rétention urinaire, incontinence, glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein : Troubles éjaculatoires/impuissance, priapisme, galactorrhée, gynécomastie, irrégularités menstruelles, libido altérée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Photosensibilité, démangeaisons, érythème, urticaire, eczéma jusqu'à la dermatite exfoliative, pigmentation cutanée.

Affections vasculaires : Hypotension (parfois mortelle), thrombo-embolie veineuse, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde. Voir 7 Mises en garde et précautions, Hématologique, Thrombo-embolie veineuse (TEV) et 4 Posologie et administration, 4.1 Considérations posologiques.

9 Interactions médicamenteuses

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : L’utilisation concomitante de comprimés de trifluopérazine avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-indiquée. Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Médicaments qui allongent l’intervalle QT.
• Inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine : TRIFLUOPERAZINE est contre-indiqué en association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram. Voir 2 Contre-indications et 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).
• Dopaminergique : TRIFLUOPERAZINE est contre-indiquée en association avec des dopaminergiques, tels que la Cabergoline et la Quinagolide. Voir 2 Contre-indications et 9.4 Interactions médicament-médicament.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Une potentialisation peut se produire avec des dépresseurs du SNC tels que l'alcool, les hypnotiques, les anesthésiques et les analgésiques puissants, ou avec des antihypertenseurs ou d'autres médicaments à activité hypotensive, des anticholinergiques ou des antidépresseurs.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

L’utilisation concomitante de comprimés de trifluopérazine avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT est contre-indiquée. Voir 2 Contre-indications.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments — mais pas nécessairement tous les éléments — des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, ibutilide);
• antipsychotiques (par exemple, chlorpromazine, pimozide, dropéridol);
• antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• opioïdes (p. ex. méthadone);
• antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine et clarithromycine);
• antibiotiques quinolones (par exemple, moxifloxacine);
• pentamidine;
• antipaludiques (p. ex. quinine);
• antifongiques azolés (p. ex. fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole);
• dompéridone;
• tacrolimus;
• antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. dolasétron, ondansétron);
• agonistes des récepteurs β 2-adrénergiques (p. ex. salmétérol, formotérol).

Il faut particulièrement veiller à éviter les taux plasmatiques toxiques de lithium lorsque cet agent est administré en concomitance avec TRIFLUOPERAZINE, car de tels effets toxiques ont aussi été associés à l’allongement de l’intervalle QT.

Ne pas administrer en association avec des médicaments qui causent un déséquilibre électrolytique. La prise concomitante de diurétiques doit être évitée, en particulier ceux qui causent une hypokaliémie.

Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

L’association avec des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, tels que le citalopram, peut entraîner un risque accru d’allongement de l’intervalle QT.

9.3 Interactions médicament-comportement

Si l’alcool est utilisé simultanément ou successivement avec TRIFLUOPERAZINE, la possibilité d’un effet dépresseur additif indésirable doit être envisagée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

T = théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Noix de bétel : Des rapports de cas ont décrit une augmentation des effets secondaires extrapyramidaux lorsque des patients prenant de la fluphénazine et du fluphenthixol pour traiter la schizophrénie mâchaient de la noix de bétel. Les effets extrapyramidaux ne se sont pas atténués avec un traitement anticholinergique par la procyclidine, mais ils se sont résolus à l’arrêt de la prise de noix de bétel. L’activité cholinergique de la noix de bétel a été attribuée à sa teneur en arécoline. Administrée avec des anticholinergiques périphériques, l’arécoline a augmenté la fréquence cardiaque à cause de son activité agoniste muscarinique centrale. Des rapports de cas semblent indiquer que l’apparition de l’activité liée à la noix de bétel a eu lieu dans un délai de 2 semaines, et sa disparition dans les 4 à 7 jours suivant l’arrêt de la prise de noix de bétel.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Les phénothiazines peuvent entraîner des résultats de test de grossesse faussement positifs ou négatifs en raison d’interférences basées sur des réactions immunologiques entre la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) et l’anti-HCG.

La présence de phénothiazines peut produire des résultats faussement positifs au test de phénylcétonurie (PCU).

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le mode d’action des phénothiazines n’a pas encore été définitivement établi. Les informations existantes suggèrent les possibilités suivantes :

Effets antipsychotiques/anxiolytiques :

Les observations suggèrent que l’action principale consiste à déprimer les accompagnements physiologiques des facteurs émotionnels de la personnalité qui sont censés être essentiellement évoqués par le système limbique et ses connexions avec l’hypothalamus.

Des données expérimentales et cliniques indiquent que les phénothiazines agissent sur les zones sous-corticales du SNC qui influencent les fonctions affectives. La trifluopérazine est plus spécifique que les autres phénothiazines dans son activité. Ses effets semblent limités à certaines parties des noyaux gris centraux, comme le noyau amygdalien.

Le fait que la trifluopérazine modifie le comportement des extrêmes opposés vers une activité plus normale suggère que le médicament n’agit pas sur le comportement en soi, mais sur un ou plusieurs facteurs sous-jacents au comportement. Sa rapidité d’action, sa puissance accrue et son efficacité chez les patients chroniques en régression chez lesquels d’autres agents étaient moins efficaces seraient dues à sa spécificité d’action.

Effet antiémétique :

Les phénothiazines (y compris TRIFLUOPERAZINE) inhibent la stimulation indirecte du centre du vomissement, mais n’inhibent pas la stimulation indirecte du centre par les stimulants gastro-intestinaux. Pour cette raison, on pense que leur site d’action est la zone de déclenchement des chimiorécepteurs.

Le début d’action survient normalement dans un délai de 0,5 à 1 heure après l’administration du comprimé. L’apparition est légèrement plus rapide avec la forme concentrée, car aucun temps de désintégration n’est impliqué. L’apparition se produit généralement dans les 10 à 15 minutes lorsque la trifluopérazine est administrée par voie intramusculaire et dans les 5 à 15 minutes suivant l’administration par voie intraveineuse. Chez les animaux, l’activité maximale se produit dans les 2 heures. Les observations cliniques indiquent que la disparition ou la réduction marquée de l’activité psychomotrice et des hallucinations survient dans les heures suivant l’administration intramusculaire de la trifluopérazine.

10.2 Pharmacodynamie

Renseignements non disponibles.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

La trifluopérazine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal, mais elle est soumise à un métabolisme de premier passage considérable dans la paroi intestinale.

En raison de l’effet de premier passage, les concentrations plasmatiques après administration orale sont bien inférieures à celles après injection intramusculaire. De plus, il existe une très grande variation interindividuelle de la concentration plasmatique.

Distribution

Il est fortement lié aux protéines plasmatiques. Il est largement distribué dans l’organisme et traverse la barrière hémato-encéphalique pour atteindre des concentrations plus élevées dans le cerveau que dans le plasma.

Métabolisme

Les voies du métabolisme comprennent l’hydroxylation et la conjugaison avec l’acide glucuronique, la N-oxydation, l’oxydation d’un atome de soufre et la désalkylation.

Élimination

Il est également largement métabolisé dans le foie et est excrété dans l’urine et les selles sous forme de nombreux métabolites actifs et inactifs; il existe des preuves de recyclage entérohépatique.

Avec ses métabolites, il traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Conserver à une température ambiante contrôlée entre 15 °C à 30 °C dans des contenants étanches. Garder à l’abri de la lumière.

TRIFLUOPERAZINE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. La mise au rebut du médicament via le programme de récupération offert par les pharmacies est recommandée. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance pharmaceutique

Dénomination commune de la ou des

substances médicamenteuses : Chlorhydrate de trifluopérazine BP

Nom chimique : 10-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-2-

(trifluorométhyl)-10H-phénothiazine

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₁H₂₄F₃N₃S, 2HCl et 480,4 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Point de fusion : ~ 242 °C avec décomposition.

Description : Poudre cristalline blanche à jaune pâle.

Norme pharmaceutique : BP

14 Études cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

16 Toxicologie non clinique

Génotoxicité :

Chez des rongeurs traités avec certains neuroleptiques, on a observé des aberrations chromosomiques dans les spermatocytes et la présence de spermatozoïdes anormaux.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Des études sur la reproduction menées sur des rats ayant reçu une dose 600 fois supérieure à la dose humaine ont montré une incidence accrue de malformations par rapport aux témoins et une réduction de la taille et du poids des portées liées à la toxicité maternelle. Ces effets n’ont pas été observés à la moitié de cette dose. Aucun effet indésirable sur le développement fœtal n’a été observé chez les lapins ayant reçu une dose 700 fois supérieure à la dose humaine, ni chez les singes ayant reçu une dose 25 fois supérieure à la dose humaine.

Des études précliniques menées sur des chiens ont démontré que la trifluopérazine traverse le placenta et passe dans le lait des chiennes en lactation.