Piasky : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Sans objet

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 4

1.1 Enfants ................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées .................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................ 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 5

4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 6

4.4 Administration ....................................................................................................... 7

4.5 Dose oubliée .......................................................................................................... 8

5 SURDOSAGE .............................................................................................................. 8

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...... 9

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 9

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 11

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 11

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................... 12

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 12

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 12

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 12

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ................................................................................................................ 15

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 16

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................ 16

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses......................................................... 16

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................... 17

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 17

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 17

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 17

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire ............................................. 17

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 17

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 17

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 17

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 18

10.4 Immunogénicité ................................................................................................... 19

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 20

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT .............................. 21

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 22

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 22

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 23

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 23

1. 15. MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 26
2. 16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 26

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S ................................................................... 28

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

PIASKY (crovalimab pour injection) est indiqué pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les adultes et les adolescents de 13 ans et plus pesant au moins 40 kg.

1.1 Enfants

Enfants (13 à < 18 ans pesant ≥ 40 kg) : D’après les données revues par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de PIASKY ont été établies chez les adolescents (poids corporel ≥ 40 kg) pour le traitement de l’HPN (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 7.1.3 Enfants et Error! Reference source not found. Error! Reference source not found.).

Enfants (< 13 ans ou pesant < 40 kg) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour les enfants de moins de 13 ans et les adolescents pesant moins de 40 kg.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : PIASKY peut être administré aux patients atteints d’HPN qui sont âgés de 65 ans ou plus (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, 7.1.4 Personnes âgées et Error! Reference source not found. Error! Reference source not found.).

2 CONTRE-INDICATIONS

L’utilisation de PIASKY est contre-indiquée chez les patients qui :

• ont une hypersensibilité avérée (réaction allergique) au crovalimab ou à l’un des excipients (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT);
• sont atteints d’une infection à Neisseria meningitidis non résolue.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Le traitement par PIASKY doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des troubles hématologiques.

Il existe un programme d’assistance aux patients destiné à aider les patients sous PIASKY à utiliser ce médicament.

Après avoir été formé à la technique d’injection sous-cutanée, le patient ou son soignant peut effectuer les injections de PIASKY sans supervision, si un professionnel de la santé compétent juge cette façon de faire appropriée.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Le schéma posologique recommandé consiste en une dose d’attaque administrée par perfusion intraveineuse (IV) (le 1^er jour), suivie de 4 autres doses d’attaques hebdomadaires administrées par injection sous-cutanée (SC) (les 2^e, 8^e, 15^e et 22^e jour). Les doses d’entretien sont administrées toutes les 4 semaines par injection SC à partir du 29^e jour. Les doses à administrer sont établies en fonction du poids corporel du patient, comme l’indique le Tableau 1.

En cas de substitution de PIASKY à un autre inhibiteur du complément, l’administration de la première dose d’attaque IV doit être effectuée au moment où était prévue celle de la prochaine dose de l’ancien inhibiteur du complément. Les autres doses d’attaque et les doses d’entretien de PIASKY sont administrées par voie sous-cutanée suivant le calendrier indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1 – Schéma d’administration de PIASKY selon le poids corporel

À l’occasion, il est possible d’administrer une dose dans les 2 jours qui précèdent ou qui suivent la date prévue (sauf dans le cas des deux premières doses prévues respectivement le 1^er et le 2^e jour), mais la dose suivante devra être administrée selon le calendrier initial.

Il faudra modifier la dose d’entretien si le poids corporel du patient change de 10 % ou plus pendant le traitement pour se maintenir à une valeur supérieure ou inférieure à 100 kg (voir la posologie recommandée au Tableau 1).

Il est possible de ralentir, voire d’interrompre, la perfusion de PIASKY en cas de réaction à celle-ci. En cas de réaction d’hypersensibilité grave, il faut l’arrêter immédiatement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Utilisation chez les enfants

Il n’y a pas lieu d’ajuster la dose de PIASKY chez les enfants et les adolescents âgés de 13 ans et plus qui pèsent ≥ 40 kg. L’innocuité et l’efficacité de PIASKY n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 13 ans et moins qui pèsent < 40 kg (voir 7.1.3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants et 10.3 Pharmacocinétique, Enfants et adolescents).

Utilisation chez les personnes âgées

Il n’y a pas lieu d’ajuster la dose de PIASKY chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir 7.1.4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. PIASKY n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance hépatique et 10.3 Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique).

4.3 Reconstitution

Administration intraveineuse (dose d’attaque du 1^er jour)

La solution PIASKY doit être préparée par un professionnel de la santé pour l’administration IV selon une technique aseptique appropriée.

La solution PIASKY doit être diluée et administrée par un professionnel de la santé par perfusion IV pendant 60 minutes ± 10 minutes (1 000 mg) ou pendant 90 minutes ± 10 minutes (1 500 mg). Elle ne doit pas être administrée par voie IV rapide ou par bolus IV.

La solution PIASKY doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % (p/v) avant administration. Il faut utiliser un ensemble de perfusion muni d’un filtre intégré (pores de 0,2 μm) pour l’administration.

Il faut utiliser un ensemble de perfusion réservé à ce médicament pour l’administration IV.

Dilution

1. 1.

   Prélever le volume de solution PIASKY nécessaire de la fiole (voir Tableau 2) au moyen d’une seringue stérile et le diluer dans le sac pour perfusion. Il faut plus d’une fiole pour atteindre le

   1. volume de PIASKY à ajouter dans le sac pour perfusion. Jeter toute portion inutilisée qui reste dans la fiole.

La concentration de la solution PIASKY diluée dans le NaCl à 0,9 % contenu dans le sac pour perfusion doit être comprise entre 4 et 15 mg/ml (concentration finale après dilution).

Un sac pour perfusion IV ayant un volume de 100 ou 250 ml peut être utilisé.

Tableau 2 – Exemple de détermination de la dose

^a Chaque fiole de 340 mg a un volume de remplissage nominal de 2,0 ml.

1. 2. Mélanger doucement le contenu du sac pour perfusion en le renversant lentement. Ne pas agiter.
2. 3. Vérifier que le sac pour perfusion ne contient pas de particules; le jeter s’il en contient.
3. 4. Rincer la tubulure afin d’administrer toute la dose au patient.

Il ne faut pas utiliser d’autres diluants qu’une solution de NaCl à 0,9 % pour diluer PIASKY, puisque leur utilisation n’a pas été évaluée.

4.4 Administration

Chaque fiole de PIASKY est à usage unique.

PIASKY se présente sous la forme d’une solution stérile sans agent de conservation qui n’est pas diluée pour les injections sous-cutanées, mais qui doit être diluée pour les perfusions intraveineuses.

Il faut inspecter visuellement la solution PIASKY pour s’assurer de l’absence de particules ou d’une coloration anormale avant l’administration. La solution PIASKY est limpide ou très opaque et presque incolore ou brunâtre tirant sur le jaune. Il faut la jeter si elle est trouble, si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules.

PIASKY s’administre par perfusion intraveineuse (1^re dose) et par injection sous-cutanée (doses subséquentes). Pour obtenir les instructions sur la perfusion intraveineuse, voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution.

Le mode d’emploi de PIASKY renferme des directives détaillées sur l’administration sous-cutanée de ce médicament (voir RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENT·E·S).

Administration sous-cutanée

La solution PIASKY ne doit pas être diluée lorsqu’elle est administrée par injection sous-cutanée. Elle doit être préparée dans des conditions d’asepsie appropriées. Il est recommandé d’injecter PIASKY dans l’abdomen. Il faut faire une rotation des points d’injection en changeant de point à chaque injection dans l’abdomen. Il ne faut jamais faire les injections dans des grains de beauté, des cicatrices, ni dans des endroits où la peau est sensible, couverte d’une ecchymose (un « bleu »), rouge, dure ou contusionnée.

PIASKY ne doit pas être dilué. Une seringue, une aiguille de transfert et une aiguille à injection sont nécessaires pour prélever la solution PIASKY dans la fiole et l’injecter par voie sous-cutanée.

Un volume de 2 ml de PIASKY, soit 340 mg, est administré lors de chaque injection. Il faut utiliser une seringue de 2 ou 3 ml pour chaque injection. Pour administrer une dose de 680 mg, il faut faire 2 injections consécutives de 340 mg, et pour une dose de 1020 mg, il faut en faire 3.

Seringue de 2 ou 3 ml

Critères : seringue transparente en polypropylène ou en polycarbonate avec embout Luer-Lock (s’il n’y en a pas sur place, il est possible d’utiliser une seringue avec embout Luer-Slip), stérile, à usage unique, sans latex et non pyrogène.

Aiguille de transfert

Critères : aiguille en acier inoxydable, stérile, de calibre 18 G de préférence, munie d’un biseau à environ 45 degrés pour réduire le risque de piqûre accidentelle, ou aiguille standard de calibre 21 G à usage unique, sans latex et non pyrogène. Il est recommandé d’employer une aiguille de transfert sans filtre.

Aiguille à injection

Critères : aiguille hypodermique en acier inoxydable, stérile, de calibre 25 G, 26 G ou 27 G, de 3/8 à ½ po (9 à 13 mm) de long, à usage unique, sans latex et non pyrogène, et munie d’un dispositif de protection, de préférence.

4.5 Dose oubliée

Si la dose prévue ou une partie de la dose prévue de PIASKY est oubliée, il faut administrer la dose manquante ou le reste de la dose le plus tôt possible avant la date d’administration prévue de la dose suivante. La dose suivante, elle, devra être administrée au moment prévu. Ne pas administrer 2 doses (ou une dose supérieure à la dose prescrite) le même jour pour compenser un oubli.

5 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage de PIASKY n’a été signalé pendant les études cliniques menées chez l’humain.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 3 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PIASKY se présente sous la forme d’une solution stérile limpide ou très opaque et presque incolore ou brunâtre tirant sur le jaune, et il est fourni dans une fiole en verre à usage unique qui contient 2 ml de solution. Chaque fiole renferme 340 mg de crovalimab (170 mg/ml).

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Afin d’améliorer la traçabilité des agents biologiques, la marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés (ou indiqués) dans le dossier du patient.

Infection à méningocoque

Compte tenu du mode d’action de PIASKY, l’utilisation de ce médicament peut accroître la vulnérabilité aux infections à méningocoque (septicémie et/ou méningite). Des cas d’infection/de septicémie à méningocoque grave, voire fatale, ont été signalés chez des patients qui suivaient un traitement par un inhibiteur du complément. Il s’agit là d’un effet de classe bien établi.

Les infections à méningocoque qui ne sont pas décelées et traitées rapidement peuvent mettre la vie en danger ou même entraîner la mort en peu de temps. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent recevoir un vaccin au moins 2 semaines avant l’administration de la première dose de PIASKY et demeurer à jour en ce qui concerne la vaccination, conformément aux lignes directrices actuelles du CCNI. Si un traitement par PIASKY est instauré chez un patient non vacciné, il devra se faire vacciner dans les plus brefs délais et recevoir dès le début du traitement par PIASKY une antibioprophylaxie appropriée qui prendra fin 2 semaines après la vaccination.

Il se peut que la vaccination ne soit pas suffisante pour prévenir les infections à méningocoque pendant le traitement par PIASKY. Il faut tenir compte de la pratique clinique canadienne relative à l’utilisation prophylactique des antibiotiques. Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler les premiers signes d’infection à méningocoque, être évalués immédiatement si une infection est soupçonnée, et recevoir une antibiothérapie appropriée, s’il y a lieu. Il faut les informer de ces signes et symptômes d’infection et les avertir d’obtenir des soins médicaux immédiatement. Les médecins doivent discuter avec eux des bienfaits et des risques associés au traitement par PIASKY et leur remettre le guide et la fiche d’information destinés aux patients.

Autres infections graves (mises à part les infections à méningocoque)

Compte tenu du mode d’action de PIASKY, la prudence est de mise lorsqu’un traitement par ce médicament est administré aux patients qui ont une infection généralisée active. Ces patients peuvent être plus vulnérables que les autres aux infections, en particulier celles causées par les espèces du genre Neisseria (autre que Neisseria meningitidis) ou d’autres bactéries encapsulées. Ils doivent recevoir les vaccins destinés à prévenir les infections à Streptococcus pneumoniæ et à Hæmophilus influenzæ de type b (Hib) conformément aux lignes directrices canadiennes de pratique clinique en vigueur.

Si un traitement par PIASKY est instauré chez un patient non vacciné, il devra se faire vacciner dans les plus brefs délais et recevoir dès le début du traitement par PIASKY une antibioprophylaxie appropriée qui prendra fin 2 semaines après la vaccination ou conformément au traitement de référence local, selon la plus longue de ces éventualités.

Si un traitement par PIASKY est administré à un patient aux prises avec une infection généralisée active, il faut surveiller ce dernier de près en vue de déceler le moindre signe ou symptôme d’aggravation de l’infection.

Vaccination

La vaccination peut activer encore plus le complément, à tel point que les patients qui sont atteints d’une maladie médiée par le complément, telle que l’HPN, peuvent observer une aggravation passagère de leur maladie sous-jacente, notamment une hémolyse. Par conséquent, une surveillance étroite des symptômes de la maladie s’impose après la vaccination recommandée.

Hémolyse grave après l’abandon du traitement chez les patients atteints d’HPN

En cas d’abandon du traitement par PIASKY, les patients qui ne passent pas à un autre traitement contre l’HPN doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler d’éventuels signes ou symptômes d’hémolyse intravasculaire grave. Cette dernière est mise en évidence par une élévation du taux de lactate déshydrogénase (LDH) associée à une diminution soudaine du taux d’hémoglobine, ou par la réapparition des symptômes suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleur abdominale, essoufflement (dyspnée), effet indésirable vasculaire majeur (notamment thrombose), dysphagie ou dysfonction érectile. Si un patient arrête son traitement par PIASKY et ne passe pas à un autre traitement contre l’HPN, il faut surveiller le patient pendant au moins 16 semaines pour déceler une hémolyse et d’autres réactions.

Système immunitaire

Réactions à complexes immuns de type III

La formation de complexes immuns peut se produire chez les patients qui passent d’un autre inhibiteur de C5 (p. ex. l’éculizumab ou le ravulizumab) à PIASKY ou de PIASKY à un autre inhibiteur de C5 se liant à des épitopes différents de la protéine C5 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il ne devrait pas y avoir de risque de réaction à complexes immuns de type III dans les cas où il n’y a pas d’antécédents de traitement par un inhibiteur de C5 et ceux où le précédent inhibiteur de C5 a été éliminé de l’organisme (c.-à-d. qu’il s’est écoulé l’équivalent d’au moins 5,5 demi-vies depuis l’administration de la dernière dose de cet inhibiteur).

Des réactions à complexes immuns de type III ont été signalées dans le cadre des études cliniques sur PIASKY (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Les signes et les symptômes d’une réaction à complexes immuns de type III observés dans les études cliniques étaient l’arthralgie, entres autres affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif, l’éruption cutanée, entre autres affections de la peau et du tissu sous-cutané, la pyrexie, l’asthénie/la fatigue, les troubles gastro-intestinaux, les céphalées et la neuropathie axonale. Les réactions à complexes immuns de type III peuvent aussi se manifester par des anomalies rénales, mais il n’y en a pas eu pendant les études cliniques.

Compte tenu du temps écoulé avant l’apparition des réactions à complexes immuns de type III observées dans les études cliniques, il est recommandé de surveiller les patients pendant au moins les 30 jours qui suivent le passage d’un autre inhibiteur de C5 (p. ex. l’éculizumab ou le ravulizumab) à PIASKY (ou vice versa) en vue de déceler le moindre symptôme de réactions à complexes immuns de type III. Pour le traitement de ces réactions, il faut administrer des traitements symptomatiques conformément à la pratique clinique standard.

Réactions à la perfusion et à l’injection

L’administration de PIASKY peut entraîner des réactions à la perfusion ou des réactions générales à l’injection, selon la voie d’administration utilisée. Il peut s’agir de réactions allergiques ou de réactions d’hypersensibilité (notamment l’anaphylaxie), mais aussi de divers symptômes, comme les céphalées ou la myalgie. En cas d’apparition de symptômes de réaction allergique grave, le patient/le soignant doit consulter un médecin immédiatement, et un traitement approprié doit être administré.

En cas de réaction d’hypersensibilité grave (y compris l’anaphylaxie), il faut cesser définitivement le traitement par PIASKY (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Immunogénicité à l’origine d’une perte d’exposition et d’efficacité

Le traitement par PIASKY peut déclencher la formation d’anticorps anti-médicament (AAM) susceptibles de nuire à l’exposition à ce médicament (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Plus précisément, la formation d’AAM peut entraîner une perte d’exposition à PIASKY, qui peut aboutir à une perte d’efficacité de ce médicament, comme on l’a observé chez des patients qui ont reçu PIASKY dans les études cliniques (voir 10.4 Immunogénicité). Il faut surveiller les patients à la recherche de signes cliniques de perte d’exposition et de perte d’efficacité, tels qu’une hémolyse intravasculaire grave, et il faut les avertir de consulter immédiatement un médecin en cas de signes d’aggravation de l’HPN.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Les femmes fertiles à qui l’on prescrit PIASKY doivent être avisées de communiquer avec leur médecin si elles ont l’intention de concevoir ou pensent être enceintes (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude clinique n’a été réalisée sur PIASKY chez la femme enceinte. Par conséquent, PIASKY n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Dans une étude approfondie sur le développement prénatal et postnatal chez des femelles macaques de Buffon gravides, aucun effet indésirable n’a été observé lorsque le crovalimab a été administré pendant leur gestation à des doses associées à un taux d’exposition 14 fois supérieur à celui observé chez l’humain à la dose maximale recommandée chez l’humain d’après la surface sous la courbe (SSC). Le crovalimab a été décelé dans le sérum des petits le 181^e jour après la mise bas, et une augmentation de la concentration de C5 et une diminution du taux de CH50 ont été observées jusqu’au 70^e ou 119^e jour après la mise bas chez les mâles et les femelles, respectivement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Aucune étude n’a été menée dans le but d’évaluer l’effet de PIASKY sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. On ignore si PIASKY passe dans le lait maternel humain. Le crovalimab a été décelé dans le sérum des petits jusqu’au 181^e jour après la mise bas dans une étude approfondie sur le développement prénatal et postnatal chez des macaques de Buffon. La présence de crovalimab dans le lait maternel n’a pas été évaluée. Par conséquent, l’exposition des nourrissons par le lait maternel ne peut pas être exclue (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Le risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. La décision de renoncer à l’allaitement ou de mettre fin au traitement par PIASKY doit tenir compte à la fois du bienfait de l’allaitement pour l’enfant et du bienfait du traitement pour la femme.

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de PIASKY ont été établies chez des enfants et des adolescents âgés de 13 ans et plus pesant ≥ 40 kg. L’utilisation de PIASKY chez cette population est étayée par des données probantes issues d’études cliniques sur l’HPN menées chez l’adulte et par des données additionnelles sur le profil pharmacocinétique, le profil pharmacodynamique, l’efficacité et l’innocuité chez des enfants et des adolescents âgés de 13 ans à moins de 18 ans pesant ≥ 40 kg (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES et 10.3 Pharmacocinétique, Enfants).

L’innocuité et l’efficacité de PIASKY n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 13 ans qui pèsent < 40 kg.

7.1.4 Personnes âgées

Quarante-six patients âgés de 65 ans et plus ont été exposés à PIASKY dans des études cliniques sur l’HPN. Bien qu’aucune différence liée à l’âge n’ait été observée dans ces études, le nombre de patients de 65 ans ou plus n’était pas suffisant pour permettre d’établir si la réponse au traitement de ces derniers était comparable à celle des patients plus jeunes (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 10.3 Pharmacocinétique, Personnes âgées).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents étaient la réaction à complexes immuns de type III (18,9 %) chez les patients qui sont passés d’un traitement par un autre inhibiteur de C5 à PIASKY, l’infection des voies respiratoires supérieures (18,6 %), la pyrexie (13,5 %), les céphalées (10,9 %) et une réaction à la perfusion (10,2 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la réaction à complexes immuns de type III (4,0 %) chez les patients qui sont passés d’un traitement par un autre inhibiteur de C5 à PIASKY et la pneumonie (1,5 %).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

L’innocuité de PIASKY chez les patients atteints d’une HPN a été évaluée dans le cadre d’une étude de non-infériorité de phase III (étude COMMODORE 2 ou BO42162) et a été corroborée par les données cliniques probantes issues de deux autres études de phase III (études COMMODORE 3 ou YO42311 et étude COMMODORE 1 ou BO42161) et d’une étude de phase I/II (étude COMPOSER ou BP39144).

L’étude COMMODORE 2 (BO42162) était une étude clinique de phase III, ouverte, multicentrique et internationale, avec répartition aléatoire et contrôlée par un traitement actif, qui a été menée auprès de 210 patients atteints d’HPN qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du complément, y compris 8 enfants ou adolescents.

L’étude COMMODORE 3 (YO42311) était une étude de phase III multicentrique qui comportait un seul groupe de traitement formé de 51 patients chinois atteints d’HPN qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du complément, y compris 3 enfants ou adolescents.

L’étude COMMODORE 1 (BO42161) était une étude clinique de phase III, ouverte, multicentrique et internationale, avec répartition aléatoire, qui a été menée auprès de 127 patients atteints d’HPN qui avaient déjà reçu un inhibiteur du complément, y compris 1 enfant ou adolescent.

Selon une analyse des données groupées de 393 participants aux 3 études COMMODORE, la durée médiane du traitement par PIASKY était de 60,4 semaines (min.-max. : 0,1–136,4 semaines).

Sont répertoriés dans le tableau 4 les effets indésirables au médicament qui ont été signalés pendant l’utilisation de PIASKY, selon une analyse des données d’innocuité groupées des études COMMODORE 2, COMMODORE 3 et COMMODORE 1. Les effets indésirables au médicament sont présentés dans ce tableau selon la classification par discipline médicale du MedDRA.

Tableau 4 – Résumé des données groupées des études COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) et COMMODORE 1 (BO42161) sur les effets indésirables du médicament survenus chez ≥ 5 % des patients sous PIASKY^a

^a Ce tableau présente par terme préférentiel les réactions indésirables au médicament.

^b Les réactions à complexes immuns de type III n’ont été observées que chez les patients qui sont passés d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY ou de PIASKY à un autre inhibiteur de C5. La fréquence des réactions à complexes immuns de type III est signalée pour un sous-groupe de patients (N = 201) qui sont passés d’un traitement par un autre inhibiteur de C5 à PIASKY; les taux d’incidence ont été calculés en utilisant le nombre de ces patients (N = 201) comme dénominateur.

Réactions à complexes immuns de type III

Dans le cadre des études COMMODORE 1 et COMMODORE 2, 39 (19,4 %) des 201 patients qui étaient passés de l’éculizumab ou du ravulizumab à PIASKY ont eu une réaction à complexes immuns de type III. Sur ces 39 patients, il y en a 2 qui ont eu une seconde réaction de ce type après avoir cessé le traitement par PIASKY et être passés au ravulizumab. Les signes et les symptômes qui ont été signalés le plus souvent étaient l’arthralgie et l’éruption cutanée; d’autres symptômes signalés comprenaient la pyrexie, les céphalées, la myalgie, la douleur abdominale, l’asthénie/la fatigue et la neuropathie axonale. Aucune manifestation rénale de ces réactions à complexes immuns de type III n’a été rapportée.

Le temps médian écoulé avant le déclenchement d’une réaction à complexes immuns de type III chez les patients qui sont passés d’un traitement par l’éculizumab ou le ravulizumab à PIASKY était de 1,6 semaine (min.-max. : 0,7–4,4 semaines), et la durée médiane d’une telle réaction, de 1,7 semaine (min.-max. : 0,4–34,1 semaines). La majorité des réactions à complexes immuns de type III étaient de grade 1 ou 2 et se sont résorbées sans qu’il faille apporter le moindre changement au traitement à l’étude par PIASKY.

Dans l’étude COMPOSER, sur les 26 patients qui sont passés de l’éculizumab à PIASKY, il y en a 2 qui ont signalé en tout 2 effets indésirables classés parmi les réactions à complexes immuns de type III. Ces effets étaient légers/modérés et sans gravité. Un autre patient a eu une légère réaction à complexes immuns de type III après avoir cessé le traitement par PIASKY pour passer à un autre inhibiteur de C5.

La prise en charge des patients qui ont des réactions à complexes immuns de type III est décrite à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire.

Réactions à la perfusion et à l’injection

Dans les trois études COMMODORE, 40 (10,2 %) des 393 patients qui ont été traités par PIASKY ont présenté une réaction à la perfusion, et 31 (7,9 %) des 393 patients ont présenté une réaction à l’injection.

Toutes les réactions à l’injection et à la perfusion étaient de grade 1 ou 2.

Infections

Des infections ont été signalées chez 254 (64,6 %) des 393 patients traités par PIASKY. Des infections graves ont été signalées chez 9,7 % des patients. Les réactions indésirables infectieuses qui sont survenues chez ≥ 5 % des patients ont été l’infection des voies respiratoires supérieures (18,6 %), l’infection des voies urinaires (8,7 %) et la rhinopharyngite (5,1 %). La majorité des effets étaient de grade 1 ou 2.

Dans les trois études COMMODORE, il n’y a eu aucun cas d’infection à méningocoque chez les patients atteints d’HPN.

Étude COMPOSER

L’étude COMPOSER (BP39144) était une étude de phase I/II menée auprès de 44 patients atteints d’HPN qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du complément ou qui avaient déjà suivi un traitement par l’éculizumab. Dans cette étude, la durée médiane du traitement était de 3,0 ans (min.-max. : 0,4–4,4 ans). Les données sur l’innocuité semblent indiquer que le profil d’innocuité de PIASKY dans l’étude COMPOSER concorde avec celui observé dans les études COMMODORE.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Au cours du programme d’études cliniques sur l’HPN, onze enfants ou adolescents atteints d’HPN (9 d’entre eux n’avaient jamais reçu de traitement et les 2 autres sont passés d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY) ont reçu PIASKY. Selon les données d’innocuité limitées, le profil d’innocuité de PIASKY observé chez les enfants et les adolescents semble concorder avec celui observé chez les adultes.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Voici la liste des effets indésirables au médicament signalés chez < 5 % des patients qui ont reçu PIASKY :

Infections et infestations : pyélonéphrite (0,5 %), infection des voies respiratoires (2,0 %), bactériémie (0,3 %), sepsie (0,5 %), choc septique (0,3 %), pneumonie (2,0 %)

Affections du système immunitaire : hypersensibilité (1,3 %)

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Tableau 5 – Passage des valeurs initiales à des valeurs anormales de grade 3 ou plus dans la population totale traitée par PIASKY survenues chez ≥ 2 % des patients (N = 393)^a

ALT = alanine transaminase; SGPT = sérum glutamopyruvique transaminase

^a Pires valeurs observées en cours d’étude chez les patients présentant des valeurs initiales normales

Grades CTCAE : hausse de la numération des lymphocytes (grade 3 – > 20 000/mm³)

Baisse de la numération des lymphocytes (grade 3 – < 0,5–0,2 x 10e9/l [ou < 500–200 mm³]; grade 4 – < 0,2 x 10e9/l [ou < 200/mm³]); baisse de la numération des neutrophiles (grade 3 – < 1,0–0,5 x 10e9/l [ou < 1 000–500/mm³); grade 4 – < 0,5 x 10e9/l [ou < 500/mm³]); baisse de la numération totale des leucocytes

(Grade 3 – < 2,0–1,0 x 10e9/l [ou < 2 000–1 000/mm³]; grade 4 – < 1,0 x 10e9/l [ou < 1 000/mm³]); hausse de l’ALT (grade 3 – > 5,0–20,0 x LSN si la valeur initiale était normale; > 5,0–20,0 x valeur initiale si elle était anormale; grade 4 – > 20,0 x LSN si la valeur initiale était normale; > 20,0 x valeur initiale si elle était anormale); hausse de la bilirubine (grade 3 – > 3,0–10,0 x LSN si la valeur initiale était normale; > 3,0–10,0 x valeur initiale si elle était anormale; grade 4 – > 10,0 x LSN si la valeur initiale était normale; > 10,0 x valeur initiale si elle était anormale)

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Sans objet

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude clinique n’a été consacrée à l’évaluation des interactions médicament-médicament entre

PIASKY et d’autres médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction médicament-comportement n’a été recensée à ce jour.

9.4 Interactions médicament-médicament

En principe, PIASKY ne devrait pas avoir d’interactions pharmacocinétiques avec les médicaments qui agissent sur les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) intervenant dans le métabolisme des médicaments, puisque les immunoglobulines G (IgG) et les petites molécules n’empruntent pas les mêmes voies d’élimination.

PIASKY et les autres inhibiteurs de C5 ne se lient pas aux mêmes épitopes sur cette protéine, ce qui peut entraîner la formation de complexes médicament-cible-médicament (CMCM) lorsque les patients passent d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY ou vice versa. Ces CMCM peuvent comprendre plus d’une protéine C5 liée d’une part à PIASKY et d’autre part à l’autre inhibiteur de C5 et devraient être éliminés en l’espace de 8 semaines environ, ou plus longtemps. Chez certains patients, la formation de ces complexes peut entraîner des réactions à complexes immuns de type III. (Voir Error! Reference source not found. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire et section Error! Reference source not found. Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Chez les patients qui passent d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY, on observe une augmentation passagère de la clairance attribuable à la formation des CMCM, qui peut accélérer l’élimination de PIASKY. Mais cette augmentation passagère de la clairance n’a pas de portée clinique et n’a pas nécessité d’ajustement posologique chez les patients qui sont passés d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

PIASKY est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui, en se liant de manière spécifique et avec une grande affinité au composant 5 (C5) du système du complément inhibe le clivage de celui-ci en C5a et en C5b et empêche ainsi la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM). En somme, PIASKY inhibe l’activité de la voie terminale du complément. Chez les patients atteints d’HPN, PIASKY inhibe l’hémolyse intravasculaire médiée par le complément.Pharmacodynamie

Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’HPN, une inhibition de l’activité de la voie terminale du complément, dépendante de la concentration, a été observée après le traitement par PIASKY. L’activité de la voie terminale du complément (taux de complément hémolytique total, ou

CH50, mesuré au moyen du Liposome Immunoassay [LIA]) a été inhibée immédiatement à la fin de la perfusion initiale de PIASKY, et cette inhibition a persisté tout au long du traitement. De même, la concentration moyenne de C5 libre a diminué (< 0,0001 g/l) par rapport au départ et est demeurée faible pendant toute la période de traitement.

10.3 Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de PIASKY a été caractérisé au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant un ensemble de données groupées comprenant les patients qui n’avaient jamais reçu de traitement et les patients qui étaient passés d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY (Tableau 6).

À la suite de l’administration de la dose et du schéma thérapeutique recommandés de PIASKY chez les patients atteints d’HPN, les concentrations sériques ont dépassé le seuil cible pour une inhibition totale de la voie terminale du complément (environ 100 μg/ml) après la première dose d’attaque et pendant toute la période de traitement. L’état d’équilibre a été atteint à peu près 12 semaines après l’administration de la première dose. À l’état d’équilibre, le taux d’exposition était le même chez les patients qui n’ont jamais reçu de traitement et chez ceux qui sont passés d’un autre inhibiteur de C5 à PIASKY.

Tableau 6 – Résumé statistique (moyenne géométrique et CV en %) des paramètres pharmacocinétiques de PIASKY chez les sujets atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne – études cliniques de phase III BO42161, BO42162 et YO42311

Absorption

La constante de vitesse d’absorption a été estimée à 0,126 j^-1 [intervalle de confiance {IC} à 90 % : 0,105–0,176]. Après administration SC, la biodisponibilité du crovalimab a été estimée à 83,0 % [IC à 90 % : 69,6–92,0].

Distribution

Le volume de distribution central a été estimé à 3,23 l [IC à 90 % : 3,16–3,29], et le volume de distribution périphérique, à 2,32 l [IC à 90 % : 2,02–2,67]. La clairance intercompartimentale était de 0,168 l/j [IC à 90 % : 0,138–0,221].

Métabolisme

Aucune des études effectuées ne portait directement sur le métabolisme de PIASKY. Comme les autres anticorps de type IgG, PIASKY devrait être principalement catabolisé par protéolyse lysosomale puis éliminé ou réutilisé par l’organisme.

Élimination

La clairance a été estimée à 0,0791 l/j [IC à 90 % : 0,0678–0,0872]. La demi-vie terminale a été estimée à 53,1 j [IC à 90 % : 47,7–58,6]; elle est donc plus longue que celle d’autres anticorps humanisés de type IgG. Cette longue demi-vie cadre avec les propriétés de recyclage de PIASKY.

Populations particulières et états pathologiques

Après la prise en compte du poids corporel, les analyses pharmacocinétiques de populations menées chez les patients atteints d’HPN ont révélé que l’âge (13 à 85 ans), le sexe et la race (race blanche, noire et asiatique) n’influaient pas de manière significative sur le profil pharmacocinétique de PIASKY.

• Enfants et adolescents

  Les données obtenues auprès d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans) dans les études cliniques sur l’HPN indiquent que le taux d’exposition à PIASKY observé chez les enfants et les adolescents âgés de 13 ans et plus qui pèsent ≥ 40 kg est comparable à celui observé chez les adultes.

• Personnes âgées

  Aucune étude n’a été consacrée à l’évaluation du profil pharmacocinétique de PIASKY chez les personnes âgées. Les données obtenues dans le cadre des études cliniques sur l’HPN indiquent que le taux d’exposition à PIASKY observé chez les patients âgés de 65 à 85 ans est comparable à celui observé chez les patients d’autres groupes d’âge.

• Insuffisance hépatique ou rénale

  Aucune étude n’a été consacrée à l’évaluation du profil pharmacocinétique de PIASKY chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Selon une analyse de modélisation de la population, aucune différence cliniquement significative sur le plan de la pharmacocinétique de PIASKY n’a été observée chez les patients atteints d’HPN présentant une insuffisance rénale (légère, modérée ou grave) ou une insuffisance hépatique légère. PIASKY n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.

10.4 Immunogénicité

Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire à PIASKY. Les résultats des tests d’immunogénicité sont très susceptibles d’être influencés par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du dosage, la méthodologie, le maniement de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, il peut être trompeur de comparer l’incidence de la formation d’anticorps dirigés contre le crovalimab à celle de la formation d’anticorps associée à d’autres produits. Dans l’étude de phase III COMMODORE 2, il y a eu formation d’AAM pendant le traitement chez 30,0 % (42/140) des patients sous PIASKY qui n’avaient jamais reçu de traitement avant ce dernier et chez 34,3 % (23/67) des patients qui sont passés d’un traitement par un autre inhibiteur de C5 à PIASKY.

Dans les trois études (COMMODORE 2, COMMODORE 1 et COMMODORE 3), l’incidence de la formation d’AAM pendant le traitement s’est établie à 31,4 % (60 patients sur 191) chez les patients qui n’avaient jamais reçu de traitement avant PIASKY et à 23,4 % (43 patients sur 184) chez ceux qui sont passés d’un traitement par un autre inhibiteur de C5 à PIASKY. Le temps médian écoulé jusqu’à l’apparition des premiers AAM après l’évaluation initiale était de 12,3 semaines (min.-max. : 1,1–60 semaines) chez les patients qui n’avaient jamais reçu de traitement avant PIASKY et de 13,4 semaines (min.-max. : 2,1–40,1 semaines) chez ceux qui avaient changé de traitement.

Parmi les patients présentant des AAM, les concentrations sériques de crovalimab ont été réduites suivant une moyenne géométrique comprise entre 39 % et 56 %, par rapport aux patients qui n’en présentaient pas. Malgré cet effet, la concentration de crovalimab est demeurée supérieure à 100 µg/ml (seuil à partir duquel une inhibition totale de la voie terminale du complément est observée) chez plus de 80 % des patients porteurs d’AAM. Chez environ 3 % (11/375) des patients porteurs d’AAM, on a observé une perte de l’activité pharmacologique (mesurée d’après le taux de CH50 ou de C5 libre) qui coïncidait avec une perte d’exposition, et une perte d’efficacité se manifestant par une perte de la maîtrise de l’hémolyse a été observée chez 1,6 % (6/375) des patients atteints d’HPN. Rien n’indique que le statut AAM a des effets cliniques sur le profil d’innocuité de PIASKY.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Fioles PIASKY

Conserver entre 2 et 8 °C.

Conserver la fiole dans sa boîte pour la protéger de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Une fois sortie du réfrigérateur, la fiole non ouverte peut être conservée à la température ambiante (jusqu’à 30 °C) dans sa boîte pendant une période maximale de 7 jours.

Durée de conservation de la fiole non ouverte

PIASKY ne doit pas être utilisé après la date de péremption (EXP) indiquée sur l’emballage.

Durée de conservation de la perfusion IV de PIASKY après dilution

Préparer la solution diluée PIASKY pour perfusion intraveineuse dans des conditions d’asepsie. La solution diluée pour perfusion IV doit être utilisée immédiatement, puisque le médicament ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. Autrement, les durées et conditions de conservation sont la responsabilité de l’utilisateur.

Si cette solution diluée a été préparée dans des conditions d’asepsie, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Les conditions de conservation de la solution préparée pour la perfusion, comme le démontrent les études sur la stabilité physicochimique, selon le type de sac pour perfusion sont décrites en détail dans le tableau 7.

Tableau 7 – Conditions de conservation de la solution préparée pour la perfusion

Durée de conservation de la solution pour injection SC de PIASKY après le prélèvement de la fiole

Préparer la seringue de PIASKY pour injection dans des conditions d’asepsie.

Une fois transféré de la fiole à la seringue, PIASKY doit être utilisé immédiatement, puisqu’il ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. Autrement, les durées et conditions de conservation sont la responsabilité de l’utilisateur.

Si la solution PIASKY est transférée de la fiole à la seringue dans un milieu de soins de santé où sont respectées les conditions d’asepsie; les études sur la stabilité physicochimique démontrent que la solution peut être conservée dans cette seringue munie de son capuchon au réfrigérateur entre 2 et 8 °C à l’abri de la lumière pendant un maximum de 14 jours et à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant un maximum de 24 heures dans les conditions d’éclairage ambiant. En revanche, lorsque la solution PIASKY n’est pas préparée dans un milieu de soins de santé, elle ne doit pas être conservée dans la seringue.

La solution PIASKY doit être conservée à l’abri de la lumière du soleil.

Voir aussi 12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT pour prendre connaissance des instructions sur la mise au rebut sécuritaire de la solution.

12 PARTICULARITÉS RELATIVES À LA MANIPULATION DU PRODUIT

Le rejet de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être réduit au minimum. Il ne faut pas jeter les médicaments avec les eaux usées et il faut éviter de les jeter dans les ordures ménagères.

Tout produit pharmaceutique non utilisé ou périmé ou tout déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les points suivants doivent être strictement appliqués relativement à l’utilisation et à la mise au rebut des seringues et autres objets médicaux pointus ou tranchants :

• Ne jamais réutiliser les aiguilles et les seringues ni les partager avec d’autres personnes.
• Placer toutes les aiguilles et seringues utilisées dans un contenant pour objets tranchants et pointus (contenant jetable résistant aux perforations).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : crovalimab

Nom chimique : immunoglobuline G1, anti-(protéine C5 du complément humain) (chaîne lourde du RO7112689 humanisé), dimère du disulfure avec la chaîne légère du RO7112689 humanisé

Formule moléculaire : C ₆₄₃₀ H ₉₉₇₄ N ₁₇₂₆ O ₂₀₂₆ S ₄₆

Masse moléculaire : environ 145,315 Da (chaînes peptidiques seulement, avec conversion des glutamines aux extrémités N-terminales en pyroglutamates à cause de la cyclisation)

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : PIASKY se présente sous la forme d’une solution limpide ou très opaque et presque incolore ou brunâtre tirant sur le jaune.

Caractéristiques du produit

Le crovalimab est un anticorps monoclonal humanisé dont la région charpente est une IgG1 humaine constituée de séquences des sous-groupes d’une chaîne lourde VHIII et d’une chaîne légère VLκ1. Cet anticorps recombinant, qui est produit dans des cellules ovariennes de hamsters chinois, est constitué de 2 chaînes lourdes (qui comptent chacune 451 résidus d’acides aminés) de 2 chaînes légères (qui comptent chacune 217 résidus d’acides aminés).

Le crovalimab a été conçu suivant des techniques de génie génétique au moyen de la technologie SMART-Ig® (Sequential Monoclonal Antibody Recycling Technology) de façon à améliorer les propriétés fonctionnelles suivantes :

• liaison à l’antigène (C5) dépendant du PH, ce qui favorise une élimination efficace de la cible, et

• amélioration de la liaison au récepteur néonatal du fragment Fc (FcRn, pour neonatal Fc receptor), ce qui accroît l’efficacité du recyclage de cet anticorps.

  Glycation – LC-K92

  Variante de la séquence – LC-K148N

  Oxydation – HC-M110/HC-M258

  Variants de l’extrémité N-terminale

  Glycosylation – HC-N303 (forte teneur en mannose)

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Tableau 8 – Résumé des données démographiques dans les études cliniques sur l’HPN

^a Voir le Tableau 1 sur le schéma d’administration de PIASKY selon le poids corporel.

^b Première dose d’attaque administrée le 1^er jour par perfusion intraveineuse; toutes les autres doses d’attaque et les doses d’entretien sont administrées par voie sous-cutanée.

L’évaluation de l’efficacité de PIASKY chez les patients atteints d’HPN était fondée sur une étude de non-infériorité de phase III pivot, ouverte, avec répartition aléatoire et contrôlée par médicament actif (étude COMMODORE 2 [BO42162]). Deux cent quatre (204) patients (pesant ≥ 40 kg) qui n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du complément ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir PIASKY (n = 135) ou l’éculizumab (n = 69). De plus, l’étude comptait 6 enfants (âgés de > 13 ans et pesant ≥ 40 kg) qui ont reçu PIASKY dans une cohorte distincte sans répartition aléatoire.

Les patients devaient avoir été vaccinés contre Neisseria meningitidis au cours des 3 années ayant précédé le début du traitement ou des 7 jours ayant suivi l’instauration du traitement par PIASKY. Les patients qui ont été vaccinés au cours des 2 semaines ayant précédé l’instauration du traitement par PIASKY ou ayant suivi le début du traitement à l’étude ont reçu une antibioprophylaxie appropriée qui a pris fin au moins 2 semaines après la vaccination.

Une dose d’attaque unique de PIASKY a été administrée par voie intraveineuse le 1^er jour (1 000 mg pour les patients pesant ≥ 40 kg à < 100 kg, ou 1 500 mg pour les patients pesant > 100 kg) suivie de 4 autres doses d’attaque hebdomadaires de 340 mg administrées par voie sous-cutanée les 2^e, 8^e, 15^e et 22^e jours. À compter du 29^e jour, des doses d’entretien ont été administrées par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (680 mg pour les patients pesant ≥ 40 kg à < 100 kg, ou 1 020 mg pour les patients pesant ≥ 100 kg). L’étude comprenait une période de traitement de 24 semaines au terme de laquelle les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement par PIASKY ou de passer à ce traitement pendant une période de prolongation.

Pour que les patients soient admis à cette étude, ils devaient présenter un taux de LDH ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et au moins un signe ou symptôme lié à l’HPN au cours des 3 mois précédents. Lors de la répartition aléatoire, les patients ont été stratifiés en fonction du taux de LDH le plus récent (≥ 2 à ≤ 4 × la LSN ou > 4 × la LSN) et de leurs antécédents de transfusion (0, > 0 à ≤ 6, ou > 6 culots globulaires administrés au cours des 6 mois ayant précédé la répartition aléatoire).

De façon générale, les groupes de traitement étaient bien équilibrés l’un par rapport à l’autre quant aux caractéristiques démographiques et initiales de la population à l’étude soumise à la répartition aléatoire. Dans la population totale (n = 204), le taux médian d'hémoglobine était de 85 g/l (min.-max. : 58–135) et le taux médian de LDH se chiffrait à 1 691 U/l (min.-max. : 458–4 762); la plupart des sujets (83,7 %) avaient un taux de LDH > 4 fois la LSN. Par ailleurs, 76,1 % avaient des antécédents de transfusions de culots globulaires au cours des 12 derniers mois, et le nombre médian de culots globulaires transfusés était de 3,5 (min.-max. : 0–43,5). Des antécédents d’anémie aplasique et de syndrome myélodysplasique ont été signalés chez 38,7 % et 4,9 % des sujets, respectivement. Au départ, la plupart des sujets (99,0 %) recevaient au moins un médicament concomitant parmi les suivants : corticostéroïdes à action générale (34,8 %), antithrombotiques (25,5 %) et immunosuppresseurs (17,6 %). Dans les groupes PIASKY (n = 135) et éculizumab (n = 69), la taille médiane des clones HPN était de 90,9% et de 95,1 % pour les monocytes, de 91,4 % et 93,6 % pour les granulocytes et de 25,3 % et 44,6 % pour les érythrocytes, respectivement.

L’étude avait pour objectif principal de comparer l’efficacité de PIASKY à celle de l’éculizumab en établissant la non-infériorité du premier par rapport au second pour ce qui est des critères d’efficacité coprimaires suivants : taux de maîtrise de l’hémolyse, d’après la proportion moyenne de patients qui avaient un taux de LDH ≤ 1,5 × la LSN entre la 5^e et la 25^e semaine; et proportion de patients qui ont pu éviter les transfusions, soit par définition, proportion de patients qui n’avaient pas reçu de culot globulaire entre le début et la 25^e semaine de l’étude. Bien que les marges de non-infériorité (MNI) aient été larges, les résultats obtenus sur le plan de l’efficacité pour les critères coprimaires et les principaux critères d’évaluation secondaires ont atteint les MNI plus strictes calculées en fonction d’une étude publiée avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo portant sur le traitement par l’éculizumab chez des patients atteints d’HPN, ce qui assure le bien-fondé de la comparaison de la non-infériorité de PIASKY par rapport à l’éculizumab. Les principaux critères d’efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients ayant subi une crise hémolytique et la proportion de patients ayant obtenu une stabilisation de leur taux d’hémoglobine. La crise hémolytique se définissait comme l’apparition ou l’aggravation d’au moins un signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire en présence d’une élévation du taux de LDH jusqu’à ≥ 2 × la LSN à la suite d’une réduction de ce taux à ≤ 1,5 × la LSN pendant le traitement. La stabilisation du taux d’hémoglobine correspondait par définition à l’absence d’épisodes de diminution ≥ 2 g/dl de ce taux par rapport au départ, en l’absence de transfusion. La non-infériorité a été démontrée pour la maîtrise de l’hémolyse, l’évitement des transfusions, les crises hémolytiques et la stabilisation du taux d’hémoglobine, comme le montrent les résultats sur l’efficacité présentés au Tableau 9.

Tableau 12 – Résultats relatifs à l’efficacité obtenus dans le cadre de l’étude COMMODORE 2 (population de l’analyse primaire de l’efficacité)

IC = intervalle de confiance; MNI = marge de non-infériorité

^a Un (1) patient à qui PIASKY avait été attribué au hasard n’a pas été pris en compte dans l’analyse primaire de l’efficacité parce que son taux de LDH n’avait pas été réévalué après le dosage initial.

^b Calcul de la différence : PIASKY moins l’éculizumab. L’intervalle de confiance à 95 % pour la différence de proportion est calculé à l’aide de la méthode d’intervalle de confiance stratifiée de Newcombe; le critère de non-infériorité est satisfait si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % du rapport des risques instantanés est supérieure à -20 %.

^c Calcul du rapport de cotes : rapport de la probabilité pour PIASKY divisé par celui obtenu pour l’éculizumab. Les estimations et l’intervalle de confiance à 95 % sont calculés à l’aide d’un modèle d’équations d’estimation généralisées.

^d Calcul de la différence : PIASKY moins l’éculizumab. L’intervalle de confiance à 95 % pour la différence de proportion est calculé à l’aide de la méthode d’intervalle de confiance stratifiée de Newcombe; le critère de non-infériorité est satisfait si la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % est inférieure à 20 %.

Population pédiatrique atteinte d’HPN traitée par PIASKY

Au cours du programme d’essais cliniques sur le traitement de l’HPN, l’efficacité a été évaluée chez 12 adolescents âgés de 13 à 17 ans (pesant ≥ 40 kg) traités par PIASKY.

Neuf adolescents n’avaient jamais été traités, deux patients prenaient antérieurement un traitement par l’éculizumab à dose standard et un patient prenait antérieurement un traitement par ravulizumab. Six adolescents étaient de sexe féminin et six, de sexe masculin. Neuf patients étaient des Asiatiques, deux étaient de race blanche et un adolescent était de race inconnue. La proportion de patients qui avaient des antécédents de transfusion dans les 12 mois précédents était de 58 %; le nombre médian de culots globulaires transfusés était de 1,3 (min.-max. : 0–40,5), et le taux de LDH médian initial était 6,4 fois plus élevé la LSN (min.-max. : 1,1–26,6). Des cas d’anémie aplasique ont été signalés chez 50 % des patients. À l’instar des adultes, tous les adolescents ont reçu une dose établie en fonction de leur poids corporel, comme l’indique la section 4.1 Considérations posologiques (voir également Error! Reference source not found. Error! Reference source not found., Enfants et adolescents). La maîtrise de l’hémolyse (par définition un taux de LDH ≤ 1,5 × la LSN) s’est maintenue entre le début et la 25^e semaine de l’étude chez 7 des 9 patients qui n’avaient jamais été traités, et elle s’est maintenue pendant les 24 semaines de traitement par PIASKY chez 3 patients qui prenaient auparavant un autre inhibiteur de C5. De plus, 9 des 12 adolescents (dont 6 n’avaient jamais été traités) ont pu éviter une transfusion et ont vu leur taux d’hémoglobine se stabiliser, et aucun des adolescents n’a eu de crise d’hémolyse pendant la période de traitement de 24 semaines. Dans l’ensemble, les effets du traitement par PIASKY observés chez les adolescents atteints d’HPN concordaient avec ceux observés chez les adultes atteints de cette maladie.

15. MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16. TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Les données non cliniques n’ont objectivé aucun risque particulier pour l’humain à en juger par des études classiques sur la pharmacologie de l’innocuité, la toxicité de doses répétées et la toxicité pour la reproduction.

Dans l’étude pivot de 26 semaines, le crovalimab a été administré par voie sous-cutanée (SC) à des doses de 10, 40 et 100 mg/kg et par voie intraveineuse (IV) à une dose de 160 mg/kg toutes les semaines pendant 26 semaines. Les animaux à qui on a administré le médicament par voie SC ont reçu une injection unique par voie IV de 100 mg/kg le 1^er jour de l’étude. Une artérite/périartérite a été observée dans plusieurs organes et tissus chez certains animaux, dans les groupes posologiques de 40 mg/kg SC et de 100 mg/kg SC et dans le groupe posologique de 160 mg/kg IV, et un animal présentait une glomérulonéphrite. On a considéré que ces observations évoquaient un dépôt de complexes immuns associé à l’administration de protéines humaines chez le macaque de Buffon, ce qui a été étayé par une analyse immunohistochimique. Par conséquent, la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été considérée comme étant 100 mg/kg pour les groupes recevant la dose par voie SC, laquelle est associée à des taux d’exposition équivalents à 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) d’après la C_max et la SSC_0–7jours chez les mâles et à 16 fois la DMRH d’après la C_max et la SSC_0–7jours chez les femelles. Le groupe recevant la dose de 160 mg/kg par voie IV a présenté des taux d’exposition équivalents à 27 fois la DMRH chez les mâles et à 24 fois chez les femelles d’après la C_max, et à 17 fois chez les mâles et à 16 fois chez les femelles d’après la SSC_{0-14 jours} chez l’animal.

Cancérogénicité : aucune étude de cancérogénicité n’a été menée en vue d’établir le pouvoir cancérogène du crovalimab.

Génotoxicité : aucune étude n’a été menée en vue d’établir le pouvoir génotoxique du crovalimab.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : le risque de toxicité pour la reproduction a été évalué dans le cadre d’une étude approfondie sur le développement prénatal et postnatal chez le macaque de Buffon. Des femelles gravides ont reçu une dose d’attaque de 100 mg/kg par voie IV le 20^e jour de la gestation, puis des injections SC hebdomadaires à des doses de 10 ou 100 mg/kg jusqu’à la parturition. Après quoi, leur progéniture et elles ont été observées pendant 6 mois sans traitement. Le crovalimab a été décelé dans le sérum des bébés singes. Les concentrations de crovalimab chez les petits étaient proportionnelles à la dose reçue par la mère jusqu’à la fin de la période d’observation, le 181^e jour après la mise bas. L’effet pharmacologique de l’augmentation de la concentration de C5 a été observé jusqu’au 119^e jour après la mise bas et celui de la diminution du taux de CH50 jusqu’au 70^e ou 119^e jour après la mise bas chez les mâles et les femelles, respectivement. Le crovalimab n’a exercé aucun effet indésirable sur la gestation ni sur la viabilité, la croissance ou le développement des rejetons des guenons qui avaient reçu des doses de cet agent pouvant atteindre 100 mg/kg, lesquelles sont associées à un taux d’exposition équivalent à 14 fois la DMRH, d’après la SSC_0–7jours.

Fertilité

Aucune étude portant particulièrement sur la fertilité n’a été menée pour le crovalimab chez des animaux mâles et femelles. Cependant, aucun effet n’a été observé sur les organes reproducteurs des macaques de Buffon des deux sexes qui ont reçu des doses répétées de crovalimab pendant une période maximale de 6 mois.

Toxicité juvénile

Aucune étude sur la toxicité juvénile n’a été menée pour le crovalimab.