Soliris : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ......................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ....................................... 4

1 INDICATIONS ......................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ................................................................................................................................ 5

1.2 Personnes âgées ................................................................................................................. 5

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ..................................... 6

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................................... 7

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................. 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................................ 8

4.3 Reconstitution ................................................................................................................... 10

4.4 Administration .................................................................................................................. 11

4.5 Dose omise ........................................................................................................................ 11

5 SURDOSAGE ........................................................................................................................ 11

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................. 11

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ...................................................................................... 12

7.1 Populations particulières .................................................................................................. 17

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................................ 17

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................................ 18

7.1.3 Enfants .............................................................................................................................. 18

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................... 18

8 EFFETS INDÉSIRABLES ........................................................................................................... 19

8.1 Aperçu des effets indésirables .......................................................................................... 19

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ............................................. 19

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ............................. 25

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ............................................................................. 28

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ................................................. 29

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................................... 29

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ...................................................................... 29

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................................ 29

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................................ 29

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................... 30

9.6 Interactions médicament-plante médicinale.................................................................... 30

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire .......................................................... 30

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................................. 30

10.1 Mode d’action ................................................................................................................... 30

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................................ 30

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................... 30

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ..................................................................... 32

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION du produit ............................................. 32

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ................................................................................... 33

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................................... 33

14 ÉTUDES CLINIQUES ............................................................................................................... 34

14.1 Études cliniques par indication ......................................................................................... 34

15 MICROBIOLOGIE .................................................................................................................. 56

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ............................................................................................... 56

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ..................................................................................... 58

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

SOLIRIS (éculizumab pour injection) est indiqué pour :

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

  SOLIRIS (éculizumab pour injection) est indiqué pour le traitement des patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) afin de réduire l’hémolyse. SOLIRIS a fait l’objet d’essais cliniques auprès de patients ayant déjà reçu au moins une transfusion sanguine au cours des deux dernières années (consulter la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).

• Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique)

  SOLIRIS (éculizumab pour injection) est indiqué pour le traitement des patients atteints du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) afin de réduire la microangiopathie thrombotique induite par le complément.

  SOLIRIS n’est pas indiqué pour le traitement des patients atteints du syndrome hémolytique et urémique associé à l’Escherichia coli producteur de shigatoxine (SHU-STEC).

• Myasthénie grave généralisée (MGg)

  SOLIRIS (éculizumab pour injection) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée (MGg).

  SOLIRIS a été étudié dans des essais cliniques menés chez des patients séropositifs pour des anticorps dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine (AChR) et réfractaires au traitement, ce qui a été défini soit par l’échec d’au moins deux traitements immunosuppresseurs en association ou en monothérapie, soit par l’échec d’au moins un traitement immunosuppresseur avec un besoin régulier de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique ou encore d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) pour la maîtrise des symptômes. Les patients ont continué de recevoir le traitement standard tout au long des essais cliniques pivots.

• Trouble du spectre de la neuromyélite optique (TSNO)

  SOLIRIS (éculizumab pour injection) est indiqué pour le traitement du trouble du spectre de la neuromyélite optique (TSNO) chez les patients adultes porteurs d’anticorps anti-aquaporine-4 (AQP4).

  SOLIRIS n’a pas fait l’objet d’études pour le traitement des rechutes aiguës du TSNO.

1.1 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) :

HPN

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS ont été établies chez les enfants. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada (consulter la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).

SHU atypique

D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS chez 28 enfants atteints de SHU atypique ont été démontrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients est autorisée par Santé Canada (consulter la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).

MGg

L’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS n’ont pas été établies en pédiatrie chez les patients de moins de 18 ans atteints de MGg.

TSNO

L’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS n’ont pas été établies en pédiatrie chez les patients de moins de 18 ans atteints de TSNO.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

SOLIRIS peut être administré à des patients âgés de 65 ans et plus. Cinquante-deux patients âgés de 65 ans ou plus (15 patients atteints d’HPN, 4 patients atteints du SHU atypique, 26 patients atteints de MGg et 7 patients atteints de TSNO) ont été traités par SOLIRIS dans des essais cliniques. Bien qu’aucune différence apparente associée à l’âge n’ait été observée dans le cadre de ces études, le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus est insuffisant pour déterminer si la réponse de ceux-ci est semblable à celle des patients plus jeunes.

2 CONTRE-INDICATIONS

SOLIRIS est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, aux protéines murines ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Ne pas entreprendre le traitement par SOLIRIS dans les cas suivants :

• infection à Neisseria meningitidis non résolue;
• absence de vaccination contre Neisseria meningitidis (à moins qu’une antibiothérapie prophylactique appropriée soit administrée durant jusqu’à 2 semaines après la vaccination).

Consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Infections à méningocoques graves.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Infections à méningocoques graves :

Vu le mode d’action de SOLIRIS, son utilisation augmente la sensibilité du patient aux infections à méningocoques (Neisseria meningitidis). Une maladie méningococcique provenant de tout sérogroupe est susceptible de survenir. Afin de réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections méningococciques avant ou au moment d’amorcer l’administration de SOLIRIS. Les patients recevant SOLIRIS moins de 2 semaines après leur vaccin antiméningococcique doivent demeurer sous une antibiothérapie prophylactique appropriée durant les 2 semaines suivant la vaccination. Il est recommandé de recevoir les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W135 et B, si possible, afin de prévenir une infection par les sérogroupes méningococciques pathogènes courants. Les patients doivent être vaccinés ou revaccinés conformément aux lignes directrices nationales actuelles relatives à l’utilisation des vaccins. La vaccination ne suffit pas nécessairement à prévenir une infection à méningocoques. Il y a lieu de considérer les lignes directrices officielles sur l’administration judicieuse d’agents antibactériens.

La vaccination, surtout s’il s’agit d’un vaccin contre les infections méningococciques du sérogroupe B, risque d’activer davantage le complément. De ce fait, en présence de maladies médiées par le complément, notamment l’HPN, le SHU atypique, la MGg et le TSNO, les signes et les symptômes de la maladie sous-jacente, comme l’hémolyse (dans le cas de l’HPN), les complications de la microangiopathie thrombotique (MAT) (dans le cas du SHU atypique), l’exacerbation de la myasthénie (dans le cas de la MGg) ou la rechute (dans le cas du TSNO), risquent d’augmenter. Par conséquent, une surveillance étroite des symptômes de la maladie s’impose après la vaccination recommandée. Chez les patients recevant une dose stable de SOLIRIS pour un traitement d’entretien et qui ont besoin de vaccination additionnelle, il y a lieu de considérer attentivement l’ordre dans lequel sera administrée la

Mises en garde et précautions importantes

Infections à méningocoques

Des cas graves ou mortels d’infections à méningocoques ont été signalés chez des patients traités par SOLIRIS. Les infections à méningocoques peuvent rapidement mettre la vie en danger ou être mortelles si elles ne sont pas reconnues et traitées rapidement.

• Se conformer aux recommandations les plus récentes du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) en matière de vaccination antiméningococcique chez les patients atteints d’un déficit du complément.
• Tous les patients doivent avoir reçu des vaccins antiméningococciques avant ou au moment d’amorcer l’administration de SOLIRIS, à moins que les risques associés au report du traitement par SOLIRIS l’emportent sur les risques de contracter une infection à méningocoques; il faut revacciner conformément aux lignes directrices médicales actuelles relatives à l’utilisation des vaccins.
• Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler les signes précoces des infections à méningocoques, être examinés sans délai si l’on soupçonne la présence d’une infection et recevoir un traitement par antibiotiques, au besoin.

La vaccination pourrait ne pas prévenir toutes les infections à méningocoques.

vaccination (ou l’injection de rappel, si une vaccination contre les infections méningococciques a déjà été effectuée) par rapport à l’administration de SOLIRIS. Il est recommandé de procéder à la vaccination uniquement si la maladie sous-jacente médiée par le complément est maîtrisée par SOLIRIS sur le plan clinique et si les concentrations générales d’éculizumab sont considérées comme étant relativement fortes (c.-à-d. dans la semaine suivant la perfusion de SOLIRIS).

Des cas d’infections méningococciques graves ou mortelles ont été rapportés chez des patients sous SOLIRIS. Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler les signes et symptômes précoces des infections méningococciques, être examinés sans délai si l’on soupçonne la présence d’une infection et être traités par des antibiotiques, si nécessaire. Les patients doivent être informés de ces signes et symptômes, ainsi que des mesures à prendre afin de recevoir immédiatement des soins médicaux (consulter la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Suspendre l’administration de SOLIRIS durant le traitement d’une infection méningococcique grave.

Autres infections générales :

Compte tenu du mode d’action de SOLIRIS, ce traitement commande la prudence dans les cas d’infections évolutives générales. SOLIRIS bloque l’activation du complément terminal; par conséquent, les patients deviennent plus sensibles aux infections, en particulier celles causées par Neisseria et les bactéries encapsulées. Des infections graves par des espèces de Neisseria (autres que Neisseria meningitidis), ont été rapportées, y compris des gonococcies disséminées. Conseiller les patients sur la prévention de la gonorrhée et recommander des évaluations régulières dans les situations à risque. Par ailleurs, des patients immunodéprimés et neutropéniques ont contracté des infections à Aspergillus. Fournir aux patients le feuillet de renseignements destinés aux patients afin de les sensibiliser aux infections potentiellement graves, avec leurs signes et symptômes.

Les enfants traités par SOLIRIS seraient à risque accru de contracter des infections graves à Streptococcus pneumoniæ et Haemophilus influenzæ de type b (Hib). Administrer des vaccins qui préviennent les infections à Streptococcus pneumoniæ et Haemophilus influenzæ conformément aux lignes directrices nationales. Chez les patients recevant une dose stable d’éculizumab pour un traitement d’entretien et qui ont besoin de vaccination additionnelle, il y a lieu de considérer attentivement l’ordre dans lequel la vaccination sera administrée par rapport à l’administration de SOLIRIS (consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES, Infections à méningocoques graves).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• SOLIRIS doit être administré par un professionnel de la santé qualifié.
• Il faut administrer les vaccins pour la prévention d’infections dues à Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniæ et Haemophilus influenzæ de type b conformément aux lignes directrices du CCNI (consulter la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes).
• Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre SOLIRIS à des patients atteints d’une infection générale. Les infections graves, les agents infectieux et les traitements subséquents de ces infections doivent être versés au dossier de tout patient traité par SOLIRIS.
• Ne pas administrer par voie i.v. rapide ni en bolus.
• La dose et/ou la vitesse de perfusion ne doivent pas être modifiées sans d’abord consulter le médecin prescripteur ou le médecin traitant.
• Un personnel formé aux mesures d’urgence doit être disponible sur-le-champ durant la perfusion de SOLIRIS et pendant une période prédéterminée après la perfusion.
• Si un patient présente une réaction anaphylactique ou une autre réaction aiguë, il faut immédiatement interrompre la perfusion de SOLIRIS, instaurer un traitement médical approprié et consulter un professionnel de la santé (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• En cas de réactions sévères ou graves, les perfusions suivantes ne doivent être administrées que dans un milieu où des mesures de réanimation sont possibles.

Perfusions à domicile

La perfusion à domicile sous la supervision d’un professionnel de la santé peut être envisagée pour les patients, après évaluation et recommandation de la part du médecin prescripteur ou du médecin traitant.

Les perfusions à domicile doivent être administrées par un professionnel de la santé qualifié. Le professionnel de la santé qui administre les perfusions à domicile doit disposer de l’infrastructure, des ressources et des procédures médicales appropriées.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Schéma posologique recommandé – HPN

Chez les patients de 18 ans et plus (dont le poids corporel est ≥ 40 kg), le traitement par SOLIRIS s’effectue comme suit :

• 600 mg tous les sept jours pendant les quatre premières semaines, suivis de
• 900 mg pour la cinquième dose une semaine plus tard, et
• 900 mg toutes les deux semaines par la suite.

SOLIRIS doit être administré aux moments recommandés d’administration du schéma posologique, ou au cours des deux jours précédant ou suivant ces moments (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Schéma posologique recommandé – SHU atypique, MGg et TSNO Pour les patients de 18 ans et plus (dont le poids corporel est ≥ 40 kg), le traitement par SOLIRIS s’effectue comme suit :

• 900 mg chaque semaine pendant les quatre premières semaines, suivis de
• 1200 mg pour la cinquième dose une semaine plus tard, et
• 1200 mg toutes les deux semaines par la suite.

Schéma posologique chez l’enfant et l’adolescent – HPN et SHU atypique

Chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN ou de SHU atypique, dont le poids corporel est < 40 kg, il faut administrer SOLIRIS selon le poids corporel, conformément au calendrier suivant (tableau 1) :

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour les patients âgés de moins de 18 ans atteints d’HPN ou de SHU atypique, dont le poids corporel est < 40 kg

La posologie estimée à utiliser est la même chez les enfants atteints d’HPN ou de SHU atypique pesant moins de 40 kg. La modélisation de la posologie repose sur le maintien du taux sérique de SOLIRIS à 50 µg/mL.

Dose supplémentaire

Pour les adultes atteints de SHU atypique, de MGg ou de TSNO, et pour les enfants et les adolescents atteints de SHU atypique, une dose complémentaire de SOLIRIS doit être administrée en cas de soutien concomitant par traitement plasmatique (plasmaphérèse ou échange plasmatique; ou perfusion de plasma frais congelé) (tableau 2). Cette dose supplémentaire administrée après une plasmathérapie vise à rétablir et à maintenir la concentration plasmatique au-dessus de la concentration thérapeutique ciblée. L’effet des IgIV sur les taux d’éculizumab dans les cas de MGg n’a pas été étudié.

Tableau 2 : Dose supplémentaire de SOLIRIS après une plasmaphérèse, un échange plasmatique ou une perfusion de plasma

Selon une simulation pharmacocinétique et les données recueillies auprès de patients atteints d’HPN et de SHU atypique ayant reçu des traitements plasmatiques pendant le traitement par l’éculizumab. La plasmaphérèse a provoqué une baisse d’environ 50 % des concentrations d’éculizumab après une intervention d’une heure, et la demi-vie de l’éculizumab était réduite, passant à 1,3 heure.

Les doses recommandées aux tableaux 1 et 2 sont entièrement basées sur des estimations effectuées chez des adultes atteints d’HPN à partir d’un modèle pharmacocinétique à compartiment unique basé sur le poids, lequel décrivait adéquatement la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’éculizumab.

SOLIRIS doit être administré aux moments recommandés d’administration du schéma posologique, ou au cours des deux jours précédant ou suivant ces moments (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.3 Reconstitution

Produits parentéraux :

SOLIRIS doit être dilué afin d’atteindre un mélange ayant une concentration finale de 5 mg/mL en respectant les étapes suivantes :

• Retirer la quantité requise de SOLIRIS du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
• Transférer la dose recommandée dans un sac pour perfusion intraveineuse.
• Diluer SOLIRIS afin d’atteindre une concentration finale de 5 mg/mL en ajoutant le volume approprié (volume de diluant égal au volume de médicament) de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP; de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection, USP; de solution aqueuse de dextrose à 5 % pour injection, USP; ou de solution de Ringer, USP dans le sac pour perfusion intraveineuse.
• Le volume de perfusion final du mélange de SOLIRIS à 5 mg/mL est de 60 mL pour les doses de 300 mg, de 120 mL pour les doses de 600 mg, de 180 mL pour les doses de 900 mg ou de 240 mL pour les doses de 1200 mg (tableau 3). Mélanger doucement par inversion le sac pour perfusion intraveineuse contenant la solution de SOLIRIS diluée pour vous assurer de bien mélanger le produit et le diluant.
• Avant l’administration, laisser le mélange atteindre la température ambiante (se situant entre 18 et 25 °C, ou 64 et 77 °F). Ne pas chauffer le mélange dans un four à micro-ondes ni à l’aide de sources de chaleur, mais utiliser la température de l’air ambiant. Examiner visuellement le mélange de SOLIRIS afin de déceler toute particule en suspension ou décoloration avant l’administration.

Tableau 3 : Reconstitution

Étant donné que le produit ne contient pas d’agents de conservation, jeter toute portion inutilisée demeurée dans le flacon.

4.4 Administration

NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE I.V. RAPIDE NI EN BOLUS.

Le mélange de SOLIRIS doit être administré par voie intraveineuse au cours d’une période de 35 minutes chez l’adulte ou de une à quatre heures chez l’enfant, par gravité, ou au moyen d’une pompe type seringue ou d’une pompe à perfusion. Les solutions de mélange de SOLIRIS sont stables pendant 24 heures à une température variant entre 2 et 8 °C et à la température ambiante. Toutefois, SOLIRIS ne renferme aucun agent de conservation. Par conséquent, la perfusion du mélange doit commencer dès que possible après sa préparation.

Si un effet indésirable survient pendant l’administration de SOLIRIS, on peut ralentir ou arrêter la perfusion, selon le jugement du médecin. Si on ralentit la perfusion, la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser deux heures chez les adultes et quatre heures chez les enfants. Surveiller le patient pendant au moins une heure après la fin de la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de réaction liée à la perfusion.

4.5 Dose omise

En cas d’omission d’une dose, reprendre l’horaire d’administration habituel dès que possible (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

5 SURDOSAGE

SOLIRIS doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé, ce qui diminue le risque de surdosage important. Aucun cas de surdosage n’a été signalé dans le cadre des études cliniques.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Afin d’assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris des produits biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner tant la marque que la dénomination commune (ingrédient actif) et d’autres identificateurs spécifiques du produit, tels que le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 4 : Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

SOLIRIS est une solution stérile, limpide, incolore et sans agent de conservation dosée à 10 mg/mL pour perfusion intraveineuse (i.v.); il est offert en flacon de 30 mL à usage unique. Le produit est préparé à un pH de 7,0, et chaque flacon contient 300 mg d’éculizumab, 13,8 mg de phosphate monosodique, 53,4 mg de phosphate disodique, 263,1 mg de chlorure de sodium, 6,6 mg de polysorbate 80 (origine végétale) et de l’eau pour injection, USP.

SOLIRIS est offert en flacons de 300 mg à usage unique contenant chacun 30 mL d’une solution d’éculizumab stérile et sans agent de conservation dosée à 10 mg/mL. Chaque boîte contient un flacon.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez voir la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

SOLIRIS bloque la voie terminale du complément; par conséquent, les patients peuvent présenter une sensibilité accrue à Neisseria meningitidis.

Généralités

Surveillance des manifestations de la maladie après l’arrêt du traitement par SOLIRIS ou une dose omise

Arrêt du traitement dans les cas d’HPN

Puisque le traitement par SOLIRIS augmente le nombre de cellules HPN (p. ex. dans l’étude C04-001 sur l’HPN, menée à double insu et contrôlée par placebo, la proportion de globules rouges HPN a augmenté chez les patients traités par SOLIRIS par une médiane de 28 % par rapport aux valeurs initiales [intervalle de -25 % à 69 %]), les patients qui cessent de recevoir le traitement par SOLIRIS peuvent présenter un risque accru d’hémolyse grave. Une hémolyse grave se caractérise par une hausse du taux de lactate déshydrogénase (LDH) sérique au-dessus du taux précédant le traitement, ainsi que par l’un ou l’autre des événements suivants : diminution absolue supérieure à 25 % de la taille des clones HPN (en l’absence d’une dilution causée par une transfusion) en une semaine ou moins; taux d’hémoglobine < 5 g/dL ou baisse > 4 g/dL en une semaine ou moins; angine de poitrine; altération de l’état mental; augmentation de 50 % du taux de créatinine sérique; ou thrombose. Il faut surveiller les patients qui cessent de recevoir le traitement par SOLIRIS pendant au moins 8 semaines afin de déceler une hémolyse grave ou d’autres réactions.

Si une hémolyse grave survient après l’arrêt du traitement par SOLIRIS, envisager les interventions ou les traitements suivants : transfusion sanguine (concentré de globules rouges) ou exsanguinotransfusion si les globules rouges HPN représentent > 50 % du nombre total de globules rouges par cytométrie de flux, anticoagulation, corticothérapie ou redémarrage du traitement par SOLIRIS, mais cette intervention n’a pas été évaluée dans le cadre des essais cliniques.

Dans le cadre des essais cliniques, 16 des 196 patients atteints d’HPN ont cessé de recevoir le traitement par SOLIRIS. Les patients ont fait l’objet d’un suivi pour déceler tout signe d’hémolyse s’étant aggravée, et aucune hémolyse grave n’a été observée.

Surveiller la survenue d’hémolyse pendant au moins 8 semaines après l’arrêt de la prise de SOLIRIS.

Arrêt du traitement dans les cas de SHU atypique

On recommande que le traitement par SOLIRIS se poursuive pendant toute la vie du patient, à moins que l’arrêt du traitement par SOLIRIS soit indiqué sur le plan clinique (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des complications associées à la microangiopathie thrombotique ont été observées après l’arrêt du traitement par SOLIRIS dans le cadre des études cliniques sur le SHU atypique. Si les patients atteints du SHU atypique cessent de recevoir le traitement par SOLIRIS, ils doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour déceler tout signe ou symptôme de complications associées à la microangiopathie thrombotique. Néanmoins, une telle surveillance risque d’être insuffisante pour prédire ou prévenir les complications graves de la microangiopathie thrombotique chez des patients atteints de SHU atypique qui ont arrêté de recevoir SOLIRIS.

Les complications associées à la microangiopathie thrombotique survenant après l’arrêt du traitement peuvent être décelées par (i) la mesure de deux des éléments suivants, ou la mesure répétée de l’un ou l’autre des éléments suivants : une baisse de la numération plaquettaire de 25 % ou plus par rapport aux valeurs initiales ou à la numération plaquettaire maximale atteinte pendant le traitement par SOLIRIS; une augmentation de la créatinine sérique de 25 % ou plus par rapport aux valeurs initiales ou au minimum atteint pendant le traitement par SOLIRIS; ou une augmentation de la LDH sérique de 25 % ou plus par rapport aux valeurs initiales ou au minimum atteint pendant le traitement par SOLIRIS; ou (ii) l’un ou l’autre des symptômes suivants : une altération de l’état mental ou des convulsions; une angine de poitrine ou une dyspnée; ou une thrombose.

Surveiller tous les patients qui cessent de recevoir le traitement par SOLIRIS pendant au moins 12 semaines afin de déceler les complications associées à la microangiopathie thrombotique.

Si des complications associées à la microangiopathie thrombotique surviennent après l’arrêt du traitement par SOLIRIS, envisager le redémarrage du traitement par SOLIRIS, une plasmathérapie (plasmaphérèse, échange plasmatique ou plasma frais congelé), ou les mesures de soutien appropriées et spécifiques des organes, notamment la dialyse pour la fonction rénale, la ventilation artificielle pour la fonction respiratoire ou l’anticoagulothérapie. Dans le cadre des études cliniques sur le SHU atypique, 18 patients (dont cinq ayant participé aux études prospectives) ont cessé de recevoir le traitement par SOLIRIS. Sept (7) cas de complications associées à la microangiopathie thrombotique ont été observés après l’oubli d’une dose chez cinq patients, et le traitement par SOLIRIS a été redémarré chez quatre de ces cinq patients.

Arrêt du traitement dans les cas de MGg

Seule l’administration prolongée de SOLIRIS dans le traitement de la MGg a été étudiée. Après l’arrêt du traitement par SOLIRIS, une surveillance étroite des signes et des symptômes de toute exacerbation de la maladie s’impose.

Arrêt du traitement dans les cas de TSNO

Seule l’administration prolongée de SOLIRIS dans le traitement du TSNO a été étudiée, donc l’effet d’une interruption n’a pas été caractérisé. Après l’arrêt du traitement par SOLIRIS, une surveillance étroite des signes et des symptômes de toute rechute du TSNO s’impose.

Immunisation

Avant de commencer le traitement par SOLIRIS, on recommande d’immuniser les patients atteints d’HPN, de SHU atypique, de MGg ou de TSNO conformément aux lignes directrices actuelles en matière d’immunisation. De plus, tous les patients doivent recevoir des vaccins antiméningococciques avant ou au moment d’amorcer l’administration de SOLIRIS. Les patients âgés de moins de deux ans et ceux qui reçoivent un traitement par SOLIRIS moins de deux semaines après avoir reçu des vaccins antiméningococciques doivent recevoir un traitement au moyen d’antibiotiques prophylactiques appropriés jusqu’à deux semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W135 et B, si possible, sont recommandés pour prévenir une infection par les sérotypes méningococciques pathogènes courants.

Les enfants traités par SOLIRIS pourraient présenter un risque accru de contracter des infections graves causées par Streptococcus pneumoniæ et Haemophilus influenzæ de type b (Hib). Il faut administrer les vaccins pour la prévention d’infections dues à Streptococcus pneumoniæ et à Haemophilus influenzæ de type b (Hib) conformément aux lignes directrices du CCNI. Par ailleurs, des patients immunodéprimés et neutropéniques ont contracté des infections à Aspergillus. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre SOLIRIS à des patients atteints d’une infection générale.

Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques

MGg

Lors des essais sur la MGg, les patients ont continué leur traitement par immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant qu’ils recevaient SOLIRIS. L’arrêt des traitements par immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par SOLIRIS pour la MGg n’a pas été évalué lors des études contrôlées par placebo.

Lorsque les traitements immunosuppresseurs ou anticholinestérasiques de fond sont réduits ou interrompus, une surveillance étroite des patients s’impose afin de relever tout signe d’exacerbation de la maladie.

TSNO

Lors des essais cliniques sur le TSNO, les patients ont continué de recevoir leur traitement de fond préalable par immunosuppresseurs pendant le traitement par SOLIRIS. Le retrait du traitement immunosuppresseur au cours du traitement du TSNO par SOLIRIS n’a pas été évalué lors de l’étude contrôlée par placebo. Lorsque les traitements immunosuppresseurs de fond sont réduits ou interrompus, une surveillance étroite des patients s’impose afin de relever tout signe d’une rechute éventuelle du TSNO.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude évaluant la carcinogenèse et la mutagenèse n’a été réalisée. Aucun résultat ne permet de suggérer que la prise de SOLIRIS est associée à la carcinogenèse (consulter la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

Dans le cadre des essais cliniques sur le SHU atypique, des événements cardiovasculaires graves, comme une hypertension artérielle, une thrombose veineuse et une tachycardie, ont été observés.

Lors de la prise en charge de la thrombose, l’effet du retrait du traitement anticoagulant pendant le traitement par SOLIRIS n’a pas été établi.

Appareil digestif

De rares épisodes de douleur abdominale intense ont été signalés avec le traitement par SOLIRIS.

Appareil génito-urinaire

Des infections à gonocoques disséminées et des infections des voies urinaires graves ont été signalées. Conseiller les patients sur la prévention de la gonorrhée et recommander des évaluations régulières dans les situations à risque.

Système immunitaire

La formation d’anticorps a été détectée peu fréquemment chez des patients sous SOLIRIS dans l’ensemble des études cliniques. Dans les études sur l’HPN contrôlées par placebo, une faible présence d’anticorps a été rapportée à une fréquence (3,4 %) similaire dans le groupe sous placebo (4,8 %).

Chez les patients atteints du SHU atypique et traités par SOLIRIS, des anticorps dirigés contre SOLIRIS ont été détectés chez 3 patients sur 100 (3 %) au moyen d’une analyse ECL suivant un protocole de liaison. Des valeurs faiblement positives relativement aux anticorps neutralisants ont été relevées chez 1 patient sur 100 (1 %) atteint du SHU atypique.

Lors d’une étude contrôlée par placebo sur la MGg, aucun (0 sur 62) des patients sous SOLIRIS n’a présenté d’anticorps dirigés contre le médicament au cours des 26 semaines de traitement actif.

Lors d’une étude contrôlée par placebo sur le TSNO, 2 patients sur 95 (2,1 %) sous SOLIRIS ont présenté des anticorps anti-médicament. Dans les échantillons séropositifs, le taux d’anticorps anti-médicament était faible et leur présence, transitoire. Aucun des deux patients n’était porteur d’anticorps neutralisants.

Aucune corrélation n’a été observée entre la présence d’anticorps et la réponse clinique ou les réactions indésirables.

Infections

SOLIRIS bloque l’activation du complément terminal; par conséquent les patients courent un risque accru de contracter des infections graves causées par Neisseria meningitidis ou des bactéries encapsulées (consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES). La septicémie à méningocoques est la réaction indésirable la plus grave observée chez les patients traités par SOLIRIS.

Lors d’études cliniques, deux patients atteints d’HPN sur 196 ont contracté des infections à méningocoques graves pendant qu’ils étaient sous SOLIRIS; or, les deux patients avaient été vaccinés. Pendant les études cliniques sur des patients non atteints d’HPN, un patient n’ayant pas été vacciné a contracté une méningite à méningocoques. Par ailleurs, trois patients ont contracté une infection à méningocoques parmi les 130 patients vaccinés atteints de SHU atypique recevant un traitement par SOLIRIS.

Aucune infection à méningocoques n’a été rapportée lors des études cliniques sur la MGg et le TSNO qui ont été réalisées.

Surveillance et épreuves de laboratoire

HPN

Les patients atteints d’HPN qui reçoivent un traitement par SOLIRIS doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler tout signe d’hémolyse intravasculaire en mesurant le taux de LDH, et devront peut-être suivre un ajustement posologique au schéma recommandé de 14 ± 2 jours au cours de la phase d’entretien (maximum d’une administration tous les 12 jours).

SHU atypique

Les patients atteints du SHU atypique recevant un traitement par SOLIRIS doivent faire l’objet d’une surveillance pour déceler tout signe précoce d’une microangiopathie thrombotique (MAT), comme une baisse de la numération plaquettaire et une hausse des taux sériques de LDH et de créatinine. Un suivi des patients s’impose afin de déceler tout signe de MAT en effectuant une série de numérations plaquettaires, ainsi que des analyses des taux sériques de LDH et de créatinine, durant le traitement par SOLIRIS et pendant au moins 12 semaines après l’arrêt du traitement par SOLIRIS (consulter la section Généralités, Surveillance des manifestations de la maladie après l’arrêt du traitement par SOLIRIS ou une dose omise). Il arrive qu’un ajustement posologique au schéma recommandé de 14 ± 2 jours soit nécessaire au cours de la phase d’entretien (maximum d’une administration tous les 12 jours).

Système nerveux

Des céphalées intenses et transitoires ont été signalées avec SOLIRIS. L’effet indésirable signalé le plus souvent chez les patients sous SOLIRIS était les céphalées (survenant le plus souvent à la phase initiale du traitement).

Santé reproductive

• Fertilité

  Aucune étude n’a été menée précisément sur la fertilité (consulter la section 7.1.1 Femmes enceintes).

Sensibilité/résistance

Comme c’est le cas de tous les produits à base de protéines, l’administration de SOLIRIS peut provoquer des réactions liées à la perfusion, y compris l’anaphylaxie ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Avant l’administration de perfusions, les patients doivent être informés de tels signes et symptômes, et il faut prendre des mesures pour obtenir immédiatement des soins médicaux.

Dans le cadre des essais cliniques, 1 (0,9 %) patient atteint de MGg a subi une réaction liée à la perfusion ayant nécessité l’interruption du traitement par SOLIRIS. Aucun patient atteint d’HPN, de SHU atypique ou de TSNO n’a présenté de réaction liée à la perfusion ayant nécessité l’arrêt du traitement par SOLIRIS. Des rapports de pharmacovigilance faisant état de réactions liées à la perfusion d’intensité sévère et grave, y compris l’anaphylaxie, ont été reçus.

En cas de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, interrompre la perfusion de SOLIRIS, administrer le traitement approprié et prendre des mesures d’appoint.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les données sur les femmes enceintes traitées par l’éculizumab lors d’essais cliniques et après la commercialisation comprennent les registres de l’HPN et du SHU atypique et indiquent que l’éculizumab est peu susceptible d’augmenter le risque de malformation congénitale ou de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né dans la population atteinte d’HPN ou de SHU atypique. Les données actuelles ne permettent pas de caractériser adéquatement l’innocuité de l’éculizumab pour les femmes enceintes atteintes de MGg ou de TSNO.

L’administration de SOLIRIS serait à considérer durant la grossesse si un besoin clinique a été déterminé.

Pour des grossesses cliniquement reconnues dans l’ensemble de la population, le risque de malformations congénitales majeures est de 2 à 4 % et celui de fausses couches, de 10 à 20 %.

Des données limitées provenant des rapports sur les issues des grossesses dans la base de données sur l’innocuité ont été obtenues. L’analyse de ces données ne révèle aucune différence entre le risque global de malformations congénitales majeures pour l’éculizumab (0,94 pour 100 naissances vivantes) par comparaison avec le taux de malformations congénitales majeures de 2,7 % observé dans la population de référence du MACDP (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) des États-Unis ou celui de 2 à 3 % observé dans la population de référence du Royaume-Uni. Par ailleurs, le taux de mort fœtale (fausses couches et enfants mort-nés) observé dans la base de données sur l’innocuité est estimé à 16,2 %. Le taux général estimé de fausses couches pour des grossesses cliniquement reconnues dans l’ensemble de la population des États-Unis est de 15 à 20 %.

Le risque général de malformations congénitales dans la population atteinte d’HPN ou de SHU atypique indiquée n’est pas considéré comme étant différent de celui de l’ensemble de la population. Les taux de fausses couches ou de mortinatalité rapportés dans les cas d’HPN s’élèvent à 26 % et à 10 %, respectivement. Les limites méthodologiques de cette analyse de données comprennent la consultation du MACDP par rapport aux publications sur l’HPN et le SHU atypique comme groupe de comparaison externe. La population du MACDP ne désigne aucune maladie particulière; on y trouve les évaluations de femmes et de nourrissons provenant d’une certaine région géographique, et l’issue des grossesses dont les naissances ont eu lieu avant 20 semaines de gestation y est absente.

SOLIRIS n’a fait l’objet d’aucune étude sur la reproduction animale à cause de l’absence d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines. Des études sur la toxicité pour la reproduction ont été menées chez la souris à l’aide de la molécule murine de substitution BB5.1, qui ont évalué l’effet de l’inhibition du C5 sur le système reproducteur. Aucun effet toxique lié à la reproduction et au développement qui soit clairement lié au médicament à l’étude n’a été observé dans le cadre de ces études (consulter la section 16 TOXICOLOGIE NON TOXIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement). Les études menées chez les animaux ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’être humain; par conséquent, on ignore si SOLIRIS peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. Puisque c’est un fait connu que les IgG humaines traversent la barrière placentaire humaine, l’éculizumab pourrait donc causer l’inhibition du complément terminal dans la circulation fœtale.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Les données limitées obtenues donnent à penser que l’éculizumab n’est pas excrété dans le lait maternel chez l’humain. Les bienfaits de l’allaitement maternel pour le développement et la santé sont à considérer, tout comme le besoin clinique d’éculizumab de la mère et tout effet indésirable possible sur le nourrisson relativement à l’éculizumab ou à l’état de santé sous-jacent de la mère.

Les études non cliniques sur la toxicologie de la reproduction menées sur des souris à l’aide de la molécule murine de substitution BB5.1 n’ont pas révélé d’effet indésirable sur les souriceaux imputables à l’allaitement par des femelles traitées; cependant, les études menées chez les animaux ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’être humain (consulter la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité pour la reproduction et le développement).

7.1.3 Enfants

Enfants et adolescents (< 18 ans) :

Dans le cadre d’une étude menée chez 7 patients adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans), le profil d’innocuité paraissait semblable à celui qui a été observé chez les patients adultes atteints d’HPN (consulter la section 8 INDICATIONS).

Quatre essais cliniques visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS pour le traitement du SHU atypique ont permis de recruter 28 enfants au total (âgés de 2 mois à 17 ans). L’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS pour le traitement du SHU atypique semblent similaires chez les enfants et les adultes.

Il faut administrer les vaccins pour la prévention d’infections dues à Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniæ et Haemophilus influenzæ de type b (Hib) conformément aux lignes directrices du CCNI (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

SOLIRIS n’a pas fait l’objet d’études chez des enfants atteints de MGg ou de TSNO.

7.1.4 Personnes âgées

Cinquante-deux patients âgés de 65 ans ou plus (15 patients atteints d’HPN, quatre patients atteints du SHU atypique, 26 patients atteints de MGg et sept patients atteints de TSNO) ont été traités par SOLIRIS lors des études cliniques. Aucune différence apparente associée à l’âge n’a été observée dans le cadre de ces études chez les personnes âgées (≥ 65 ans) et les personnes plus jeunes (< 65 ans). Bien qu’aucune différence apparente associée à l’âge n’ait été observée dans le cadre de ces études, le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus est insuffisant pour déterminer si la réponse de ceux-ci est différente de celle des patients plus jeunes.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable signalé le plus souvent était les céphalées (survenant le plus souvent à la phase initiale du traitement); parmi les infections à méningocoques, l’effet indésirable grave signalé le plus souvent était la septicémie à méningocoques. Les patients atteints d’HPN qui arrêtent leur traitement par SOLIRIS courent un risque accru d’hémolyse grave. Des complications associées à la microangiopathie thrombotique ont été observées après l’arrêt du traitement par SOLIRIS dans le cadre des études cliniques sur le SHU atypique. On doit procéder à un suivi étroit des patients qui arrêtent de recevoir SOLIRIS.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, les taux d’effets indésirables observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un médicament donné pourraient ne pas refléter ceux observés en pratique; ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés aux médicaments et pour en établir approximativement les taux en situation réelle.

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Lors d’un essai multicentrique de phase III (étude C01-004), à double insu et contrôlé par placebo, 87 patients dépendant de transfusions (âgés de 18 ans et plus) et atteints d’HPN ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit SOLIRIS (43) soit le placebo (44). La durée du traitement a été de six mois pour les deux groupes de traitement.

Le tableau 5 présente un résumé des événements indésirables associés au médicament qui sont survenus chez au moins deux patients traités par SOLIRIS. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés ont été les céphalées et la fatigue. La plupart des céphalées ont été d’intensité légère, n’ont pas persisté après la phase initiale d’administration de SOLIRIS et ont disparu dans les 24 à 48 heures suivant la perfusion de SOLIRIS.

Tableau 5 : Effets indésirables* survenant en cours de traitement signalés chez ≥ 2 patients dans le cadre de l’étude C04-001 sur l’HPN

* Événements indésirables associés au médicament qui surviennent à une fréquence plus élevée (chez un patient ou plus) chez les patients traités par SOLIRIS que chez les patients traités par placebo.

Dose d’éculizumab : 600 mg d’éculizumab une fois par semaine pendant 4 semaines, suivis d’une seule dose de 900 mg d’éculizumab une semaine plus tard, puis de 900 mg d’éculizumab toutes les 2 semaines pendant 21 semaines, pour une durée de traitement totale de 26 semaines. Durée du traitement : 26 semaines

Parmi les 193 patients atteints d’HPN et traités par SOLIRIS dans le cadre de l’étude clinique à un seul groupe ou de l’étude de suivi (étude C04-002), les effets indésirables étaient semblables à ceux signalés dans le cadre de l’étude clinique contrôlée par placebo. Des effets indésirables graves sont survenus chez 16 % des patients ayant participé à ces études. Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés ont été les suivants : infection virale (2 %), céphalées (2 %), anémie (2 %) et pyrexie (2 %).

SHU atypique

L’innocuité du traitement par SOLIRIS chez les patients atteints du SHU atypique a été évaluée dans le cadre de quatre études prospectives à un seul groupe, dont trois incluant des adolescents et des adultes (études C08-002, C08-003 et C10-004) et une incluant des enfants et des adolescents (étude C10-003), ainsi que d’un examen rétrospectif des dossiers (étude C09-001r).

Les données décrites ci-dessous (tableau 6) proviennent de 78 adultes et adolescents atteints de SHU atypique participant aux études C08-002, C08-003 et C10-004 (consulter la section 14 ÉTUDES CLINIQUES). Tous les patients ont reçu la dose recommandée de SOLIRIS, et la durée médiane de l’exposition au médicament était de 67 semaines (intervalle : 2-145 semaines). Les effets indésirables graves (EIG) les plus fréquemment signalés étaient les infections (24 %), l’hypertension (5 %), l’insuffisance rénale chronique (5 %) et l’atteinte rénale (5 %).

Le tableau 6 présente un résumé de toutes les réactions indésirables au médicament survenant en cours de traitement signalées chez au moins 10 % des patients ayant participé aux études C08-002, C08-003 et C10-004 sur le SHU atypique combinées.

Tableau 6 : Incidence par patient des réactions indésirables au médicament survenant en cours de traitement chez 10 % ou plus des patients adultes et adolescents atteints de SHU atypique ayant participé aux études C08-002, C08-003 et C10-004, séparément et au total

^a Comprend les termes privilégiés « toux » et « toux grasse ».

^b Comprend les termes privilégiés « hypertension artérielle » et « hypertension accélérée ».

Dans la compilation des études C08-002A/B, C08-003A/B et C10-004, 60 % des patients (47 sur 78) ont éprouvé un effet indésirable grave (EIG). Les EIG les plus fréquemment signalés étaient les infections (24 %), l’hypertension (5 %), l’insuffisance rénale chronique (5 %) et l’atteinte rénale (5 %).

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Lors de l’essai de 26 semaines contrôlé par placebo évaluant l’effet de SOLIRIS dans le traitement de la MGg (étude ECU-MG-301 sur la MGg), 62 patients ont reçu SOLIRIS suivant le schéma posologique recommandé et 63 patients ont reçu le placebo. Les patients étaient âgés de 19 à 79 ans, et 66 % étaient des femmes. Le tableau 7 présente les réactions indésirables au médicament les plus courantes lors de l’étude ECU-MG-301 sur la MGg, survenues chez ≥ 5 % des patients sous SOLIRIS et à une plus grande fréquence que sous placebo.

Tableau 7 : Réactions indésirables survenant en cours de traitement signalées chez au moins 5 % des patients sous SOLIRIS et à une plus grande fréquence que sous placebo lors de l’étude ECU-MG-301

Durée du traitement : 26 semaines

Les effets indésirables les plus courants (≥ 10 %) survenus sous SOLIRIS lors de la prolongation à long terme de l’étude ECU-MG-301 sur la MGg, l’étude ECU-MG-302, non mentionnés dans le tableau 7 sont les céphalées (26 %), la rhinopharyngite (24 %), la diarrhée (15 %), l’arthralgie (12 %), les infections des voies respiratoires supérieures (11 %) et les nausées (10 %).

Trouble du spectre de la neuromyélite optique (TSNO)

Lors de l’étude ECU-NMO-301, 96 patients ont reçu SOLIRIS à la posologie recommandée, tandis que 47 patients ont reçu le placebo. Les patients étaient âgés de 19 à 75 ans, et 91 % étaient des femmes.

Le tableau 8 présente les réactions indésirables au médicament les plus courantes lors de l’étude ECU-NMO-301, survenues chez ≥ 5 % des patients sous SOLIRIS et à une plus grande fréquence que sous placebo.

Tableau 8 : Réactions indésirables survenant en cours de traitement signalées chez au moins 5 % des patients sous SOLIRIS et à une plus grande fréquence que sous placebo lors de l’étude ECU-NMO-301

Durée du traitement en semaines : médiane (min., max.) : 89 (3, 211) semaines, placebo : médiane (min., max.) : 41 (6, 208) semaines.

Études cumulatives

Des données sur l’innocuité à l’appui ont été obtenues dans le cadre de 18 études cliniques menées à terme et de deux études en cours, auxquelles ont participé 610 patients exposés à SOLIRIS appartenant à des populations atteintes soit d’HPN, de SHU atypique, de MGg ou de TSNO.

Le tableau 9 énumère les réactions indésirables observées lors des essais cliniques sur SOLIRIS achevés et en cours, soit les études sur l’HPN, le SHU atypique, la MGg et le TSNO. Les effets indésirables rapportés à l’emploi de l’éculizumab dont la fréquence les a fait qualifier de très courants (≥ 1/10), courants (≥ 1/100 à < 1/10) ou peu courants (≥ 1/1 000 à < 1/100) sont présentés suivant la classification par système organique et le terme privilégié. Dans chaque groupement selon la fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 9 : Réactions indésirables rapportées chez 610 patients inclus dans l’ensemble des essais cliniques sur SOLIRIS, y compris sur l’HPN, le SHU atypique, la MGg et le TSNO

Voici les études incluses : C07-002 (asthme); C08-002, C08-003, C10-003, C10-004 (SHUa); C99-006 (dermatomyosite); C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303, date limite provisoire de collecte des données : 6 janvier 2022 (MGg); ECU-NMO-301, ECU-NMO-302 (TSNO); C99-004, E99-004 (IMG); C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A (HPN); C99-007 (psoriasis); C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001 (PR); C11-001 (SHU-STEC); C97-002 (LED). Les effets indésirables sont codés à l’aide de la version 24.1 de la terminologie MedDRA.

^a Les infections à méningocoques comprennent les groupes de termes privilégiés suivants : septicémie à méningocoques, méningite à méningocoques, infection à Neisseria

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

HPN

Lors de l’étude pédiatrique M07-005 menée chez des patients adolescents (n = 7) atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans), le profil d’innocuité paraissait semblable à celui qui a été observé chez les patients adultes atteints d’HPN. L’effet indésirable signalé le plus souvent chez les sujets pédiatriques était les céphalées (71 %); une infection des voies respiratoires supérieures, une douleur abdominale haute, une pyrexie et une toux ont été signalées chez 2 patients (29 %).

SHU atypique

L’étude C10-003 sur le SHU atypique comprenait 22 enfants et adolescents, dont 18 enfants âgés de moins de 12 ans. Tous les patients ont reçu la dose recommandée de SOLIRIS. L’exposition médiane a été de 44 semaines (intervalle : 1 dose-87 semaines). Le tableau 10 présente un résumé de tous les effets indésirables signalés chez au moins 10 % des patients participant à l’étude C10-003.

Tableau 10 : Incidence par patient des effets indésirables survenant en cours de traitement observés chez 10 % ou plus des patients inscrits à l’étude C10-003

Rapport final de l’étude clinique C10-003 : 20 août 2014

Dans l’étude C10-003, 59 % des patients (13 sur 22) ont éprouvé un effet indésirable grave (EIG). Les EIG rapportés le plus couramment étaient l’hypertension (9 %), la gastro-entérite virale (9 %), la pyrexie (9 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (9 %). Un sujet a abandonné le traitement par SOLIRIS à cause d’un événement indésirable (agitation intense).

Une analyse des données recueillies de manière rétrospective sur les événements indésirables chez des enfants/adolescents et des patients adultes inscrits à l’étude C09-001r sur le SHU atypique (N = 30) a révélé un profil d’innocuité semblable à celui qui avait été observé lors des deux études prospectives. L’étude C09-001r sur le SHU atypique incluait 19 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.

En général, l’innocuité de SOLIRIS chez les enfants atteints du SHU atypique qui ont participé à l’étude C09-001r paraissait semblable à celle observée chez les patients adultes. Le tableau 11 présente les réactions indésirables au médicament les plus fréquemment signalées (≥ 15 %) chez les enfants/adolescents.

Tableau 11 : Réactions indésirables survenues chez au moins 15 % des patients âgés de moins de 18 ans qui ont participé à l’étude C09-001r sur le SHU atypique

^a Comprend les termes privilégiés « infection des voies respiratoires supérieures » et « rhinopharyngite ».

Analyse de données rétrospectives sur les effets indésirables provenant d’un essai observationnel et non interventionnel visant à évaluer les effets du traitement par l’éculizumab chez des patients atteints d’un SHU atypique. Les patients avaient reçu un diagnostic de SHUa et pris au moins une dose d’éculizumab entre 2007 et décembre 2009.

Un patient a cessé de recevoir le traitement en raison d’événements indésirables graves, à savoir une aggravation persistante de la fonction rénale, de la fièvre, une augmentation du taux de créatinine et une pancytopénie, considérés comme étant non liés à l’administration de SOLIRIS. Un patient dont le lupus érythémateux disséminé a été diagnostiqué à tort comme étant un SHU atypique a cessé de recevoir le traitement par SOLIRIS (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance des manifestations de la maladie après l’arrêt du traitement par SOLIRIS ou une dose omise).

MGg

SOLIRIS n’a pas fait l’objet d’études chez des enfants/adolescents atteints de MGg.

TSNO

SOLIRIS n’a pas fait l’objet d’études chez des enfants/adolescents atteints de TSNO.

Le tableau 9 présente les réactions indésirables peu courantes (≥ 1/1 000 à < 1/100) associées à l’éculizumab.

8.4 Résultats anormaux aux examens de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’études cliniques

HPN

Les anomalies de laboratoire de grades CTC 3 et 4 sont présentées sous forme de tableau pour les patients atteints d’HPN qui présentaient des valeurs initiales normales (tableau 12). Des anomalies de laboratoire ont été observées chez 0 % (créatinine) à 15,6 % (bilirubine directe) des patients traités par SOLIRIS, et à une fréquence similaire ou légèrement inférieure chez les patients traités par placebo.

Tableau 12 : Anomalies de laboratoire de grade CTC 3/4 observées dans le cadre des études cliniques sur SOLIRIS menées auprès de patients atteints d’HPN

* Valeurs aggravées en cours d’étude chez les patients présentant des valeurs initiales normales.

Grades CTC : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5-1,0 x 10⁹/L, grade 4 < 0,5 x 10⁹/L); thrombocytopénie (grade 3 ≥ 10-50 x 10⁹/L, grade 4 < 10 x 10⁹/L); taux élevé d’AST et d’ALT (grade 3 > 3-10 fois la limite supérieure de la normale, grade 4 > 10 fois la limite supérieure de la normale); taux élevé de bilirubine (grade 3 > 3-10 fois la limite supérieure de la normale, grade 4 > 10 fois la limite supérieure de la normale); taux élevé d’azote uréique sanguin; taux élevé de créatinine (grade 3 > 3-6 fois la limite supérieure de la normale, grade 4 > 6 fois la limite supérieure de la normale)

** Tous les patients traités par placebo présentaient un taux élevé d’AST de référence.

De faibles concentrations d’anticorps humains anti-humains ont été détectées chez 3 patients sur 140 (2,1 %) atteints d’HPN et traités par SOLIRIS et chez 1 patient sur 44 (2,3 %) atteints d’HPN et traités par placebo. Ces faibles concentrations d’anticorps sont survenues de façon transitoire et sans corrélation apparente entre la formation des anticorps et soit la réponse clinique (c.-à-d. la réduction de l’hémolyse), soit les événements indésirables associés à SOLIRIS; ces réponses dans le groupe recevant le placebo ont donc été considérées comme de faux positifs.

Dans le cadre de l’essai clinique sur la polyarthrite rhumatoïde comportant SOLIRIS, un patient a présenté une augmentation des concentrations d’anticorps anti-ADN de 1:40 à 1:80, et cela a été considéré comme étant une réaction indésirable au médicament. Neuf patients traités par SOLIRIS et un patient traité par placebo ont présenté des concentrations d’anticorps anti-ADN > 1:80 à la fin de la période de traitement de 26 semaines. L’importance clinique de ces observations est inconnue.

SHU atypique

En général, les événements biochimiques ont été peu fréquents, et aucun changement important sur le plan clinique dans les valeurs de laboratoire n’a été signalé.

MGg

En général, il n’y avait aucune différence cliniquement significative entre le groupe sous placebo et celui sous éculizumab pour ce qui est des changements aux paramètres hématologiques ou biochimiques par rapport au départ.

Aucune différence entre les groupes de traitement n’a été observée en ce qui a trait aux paramètres de l’ECG.

TSNO

En général, il n’y avait aucune différence cliniquement significative entre le groupe sous placebo et celui sous éculizumab pour ce qui est des changements aux paramètres hématologiques ou biochimiques par rapport au départ. Aucune différence entre les groupes de traitement n’a été observée en ce qui a trait aux paramètres de l’ECG.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été observés après la mise en marché du produit : infections à Aspergillus, arthrite bactérienne et résultat positif au test de Coombs.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses avec SOLIRIS n’ont pas fait l’objet d’études.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction liée au mode de vie n’est encore connue.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

Il a été démontré que la plasmaphérèse, l’échange plasmatique et la perfusion de plasma frais congelé réduisent les taux sériques de SOLIRIS. Il faut administrer une dose supplémentaire de SOLIRIS dans cette situation. Consulter la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, afin d’obtenir des directives en cas de traitement concomitant au moyen d’une plasmaphérèse, d’un échange plasmatique ou d’une perfusion de plasma.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec des aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Aucune interaction avec des épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’éculizumab est l’ingrédient actif de SOLIRIS, un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à la protéine C5 du complément avec une forte affinité, ce qui inhibe son clivage en C5a et en C5b et empêche la formation du complexe terminal du complément C5b-9 et de C5a libre.

SOLIRIS inhibe l’hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément chez les patients atteints d’HPN et la microangiopathie thrombotique (MAT) médiée par le complément dans les cas de SHU atypique.

Dans les cas de MGg, le mode d’action de SOLIRIS est inconnu. On suppose qu’il inhibe l’accumulation du complexe C5b-9 médiée par la voie terminale du complément à la jonction neuromusculaire.

Chez les patients atteints de TSNO, on ignore le mode d’action exact au moyen duquel l’éculizumab exerce son effet thérapeutique, mais on présume qu’il comprendrait l’inhibition de l’accumulation de C5b-9 du complément terminal induite par l’anticorps de l’aquaporine-4 (AQP4) et de l’inflammation liée à C5a.

10.2 Pharmacodynamie

L’activité pharmacodynamique évaluée par des concentrations de C5 libre < 0,5 µg/mL est en corrélation avec un blocage quasi complet de l’activité du complément terminal dans les cas d’HPN, de SHU atypique, de MGg et de TSNO.

10.3 Pharmacocinétique

Après l’administration intraveineuse de doses d’entretien de 900 mg toutes les 2 semaines à des patients atteints d’HPN, la concentration sérique d’éculizumab maximale moyenne (C_max) observée ± écart type après 26 semaines était de 194 ± 76 μg/mL, et la concentration minimale (C_min) était de 97 ± 60 μg/mL. Après l’administration intraveineuse de doses d’entretien de 1 200 mg toutes les 2 semaines à des patients atteints de SHU atypique, la C_min moyenne observée ± écart type après 26 semaines était de 242 ± 101 μg/mL.

Après l’administration intraveineuse de doses d’entretien de 1 200 mg toutes les 2 semaines à des patients atteints de MGg, la C_max moyenne observée ± écart type après 26 semaines était de 783 ± 288 μg/mL, et la C_min était de 341 ± 172 μg/mL.

Après l’administration intraveineuse de doses d’entretien de 1 200 mg toutes les 2 semaines à des patients atteints de TSNO, la C_max moyenne observée ± écart type après 24 semaines était de 877 ± 331 μg/mL et la C_min, de 429 ± 188 μg/mL.

L’état d’équilibre était atteint après 4 semaines sous éculizumab, pour un rapport d’accumulation d’environ du double dans toutes les indications étudiées. Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l’éculizumab suivait une pharmacocinétique linéaire en fonction de la dose et indépendante du temps pour les doses de 600 mg à 1 200 mg, et que la variabilité interindividuelle était de 21 % à 38 %.

Absorption

SOLIRIS est administré par voie intraveineuse; par conséquent, on suppose que la biodisponibilité de l’éculizumab est de 100 % en raison de l’absorption immédiate dans l’espace vasculaire.

Distribution

SOLIRIS est un anticorps humanisé; par conséquent, il devrait être distribué de façon similaire aux anticorps humains naturels et demeurer principalement dans l’espace vasculaire. Le volume de distribution de l’éculizumab pour un patient type de 70 kg était de 5 à 8 L.

Métabolisme

L’éculizumab est uniquement composé d’acides aminés naturels et on ne lui connaît aucun métabolite actif. Le catabolisme des anticorps humains se fait principalement par les enzymes lysosomales, qui les dégradent en petits peptides et en acides aminés.

Élimination

La demi-vie de l’éculizumab dure de 11,3 jours à 17,3 jours.

Populations particulières et états pathologiques

• Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de SOLIRIS a été étudiée chez des patients de différents âges atteints du SHU atypique et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. On n’a observé aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques chez ces sous-populations de patients atteints du SHU atypique.

• Interactions médicamenteuses :

  Le traitement intraveineux par immunoglobulines humaines (IgIV) risque d’interférer avec le mécanisme de recyclage d’anticorps monoclonaux tels que l’éculizumab par le récepteur Fc des endosomes néonataux (FcRn), ce qui réduirait les concentrations sériques d’éculizumab. Les interactions avec l’éculizumab n’ont pas fait l’objet d’études chez des patients sous IgIV.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les flacons de SOLIRIS doivent être conservés dans leur boîte d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, au réfrigérateur à une température variant entre 2 et 8 °C et à l’abri de la lumière. Les flacons de SOLIRIS peuvent être conservés dans leur boîte d’origine à la température ambiante (à une température ne dépassant pas 25 °C) pendant une seule période pouvant aller jusqu’à trois jours. N’utilisez pas le produit après la date de péremption indiquée sur la boîte. Consulter la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.3 Reconstitution, pour obtenir des renseignements sur la stabilité et la conservation des solutions de SOLIRIS diluées.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION DU PRODUIT

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune: éculizumab

Nom chimique : immunoglobuline, anti-(chaîne α du complément C5 humain) (chaîne lourde de l’anticorps monoclonal de souris 5G1.1 humanisé), dimère du disulfure avec la chaîne légère de l’anticorps monoclonal de souris 5G1.1 humanisé

Masse moléculaire : environ 148 kDa

Formule développée :

Régions de la charpente humaine

Propriétés physicochimiques :

Caractéristiques du produit

SOLIRIS est une préparation à base d’éculizumab, un anticorps monoclonal IgG_2/4κ recombinant humanisé qui se lie à la protéine C5 du complément humain et inhibe l’activation de la voie terminale du complément. L’éculizumab contient des régions constantes humaines et des régions de détermination de la complémentarité murines greffées aux régions variables des chaînes lourdes et légères de la charpente humaine. L’éculizumab se compose de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés, et possède un poids moléculaire d’environ 148 kDa.L’éculizumab est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions.

Norme pharmaceutique : reconnue

Chaîne

lourde

variable

Chaîne

légère

variable

Région charnière

Région constante de la chaîne légère Kappa humaine

Région constante 1 de la chaîne lourde IgC2 humaine et région charnière

Régions de détermination de la complémentarité (origines murines)

Régions constantes 2 et 3 de la chaîne lourde IgG4 humaine

Inactivation des virus

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse en vrac comprend également des étapes spécifiques d’inactivation et d’élimination virales.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)

Conception des essais et aspects démographiques des études

L’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS chez des patients adultes atteints d’HPN et manifestant de l’hémolyse ont été évaluées lors d’une étude de 26 semaines à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo (C04-001) et d’une étude de 52 semaines à un seul groupe (C04-002). Les patients ont reçu un vaccin antiméningococcique avant de recevoir SOLIRIS. L’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS ont été évaluées chez 7 enfants ayant un poids médian de 57,2 kg (de 48,6 à 69,8 kg), dans le cadre d’une étude de 14 semaines menée sans insu (M07-005).

Tableau 13 : Résumé des données démographiques sur les patients lors des essais cliniques sur l’HPN

Dans le cadre de l’étude C04-001 sur l’HPN, les patients atteints d’HPN qui avaient reçu au moins quatre transfusions au cours des 12 derniers mois, et qui présentaient au moins 10 % de cellules HPN comme confirmé par la cytométrie en flux ainsi que des numérations plaquettaires d’au moins 100 000/μL, ont été soumis à une répartition aléatoire pour recevoir SOLIRIS (n = 43) ou le placebo (n = 44). Avant la répartition aléatoire, tous les patients se sont prêtés à une période d’observation initiale pour confirmer le besoin de transfusions de globules rouges et déterminer la concentration en hémoglobine (la « valeur de consigne ») dans le but de définir les résultats liés aux transfusions et à la stabilisation de l’hémoglobine pour chaque patient. La valeur de consigne pour l’hémoglobine était inférieure ou égale à 9 g/dL chez les patients présentant des symptômes, et inférieure ou égale à 7 g/dL chez les patients qui ne présentaient pas de symptômes. Les principaux paramètres d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (les patients ayant maintenu une concentration en hémoglobine supérieure à la valeur de consigne pour l’hémoglobine et évité toute transfusion sanguine de globules rouges pendant toute la période de 26 semaines) et le besoin de transfusions sanguines. La fatigue et la qualité de vie liée à la santé étaient des paramètres secondaires pertinents. L’évaluation de l’hémolyse a principalement été effectuée par la mesure des taux sériques de LDH, et celle de la proportion de globules rouges HPN par la cytométrie en flux. Les patients qui recevaient des anticoagulants et des corticostéroïdes à action générale au début de l’étude ont continué à prendre ces médicaments. Les caractéristiques de départ importantes étaient à l’équilibre (consulter le tableau 14).

Dans le cadre d’une étude non contrôlée, l’étude C04-002, les patients atteints d’HPN qui avaient reçu au moins une transfusion sanguine au cours des 24 derniers mois et qui présentaient au moins 30 000 plaquettes/μL ont reçu SOLIRIS pendant une période de 52 semaines. Les médicaments concomitants comprenaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes à action générale chez 40 % des patients. Les caractéristiques de départ sont présentées au tableau 14.

Tableau 14 : Résumé des caractéristiques de départ des patients lors des études C04-001 et C04-002

^a SMD = syndrome myélodysplasique

Résultats des études Études C04-001 et C04-002 – résultats relatifs à l’efficacité

Dans le cadre de l’étude C04-001, les patients traités par SOLIRIS ont présenté une diminution significative de l’hémolyse (p < 0,001) entraînant une amélioration de l’anémie, comme l’indique l’augmentation du pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine et une diminution de la médiane des transfusions sanguines de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (consulter le tableau 15). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusion de globules rouges antérieures à l’étude (4 à 14 unités; 15 à 25 unités; > 25 unités); toutefois, la stabilisation de l’hémoglobine n’a pas été statistiquement significative chez les patients ayant préalablement reçu > 25 unités, et la prudence est de mise lors de l’interprétation des résultats puisque le nombre de patients dans chaque strate est limité (consulter le tableau 16). Les patients ont signalé une fatigue moindre et une amélioration de la qualité de vie liée à la santé. Étant donné la taille de l’échantillon et la durée de l’étude, les effets de SOLIRIS sur les événements thrombotiques n’ont pu être déterminés.

Dans le cadre de l’étude C04-002, 96 des 97 patients inscrits à l’étude ont terminé l’étude (un patient est décédé à la suite d’un événement thrombotique). Le traitement a permis d’atteindre une diminution de l’hémolyse intravasculaire, comme l’indique la mesure du taux sérique médian de LDH (consulter le tableau 17).

Tableau 15 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C04-001 sur l’HPN

^a Valeur p calculée à l’aide de la méthode exacte de Fisher

^b Valeur p calculée à l’aide du test de Wilcoxon

^c ASC du taux de LDH : Pour l’étude C04-001 sur l’HPN, l’aire sous la courbe du taux de LDH a été calculée par la méthode du trapèze pour établir les valeurs réelles de LDH.

^d Taille de l’effet FACIT : Pour l’étude C04-001 sur l’HPN, la taille de l’effet se fonde sur la différence entre le groupe traité par l’éculizumab et le groupe traité par un placebo.

^e Valeur p calculée à l’aide du test t bilatéral

Tableau 16 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C04-001 sur l’HPN par strate de transfusion

^a Strates de transfusion fondées sur les données de transfusion des 12 mois précédant la phase de sélection de l’étude ^b Valeur p calculée à l’aide de la méthode exacte de Fisher; ns = non significatif (p > 0,05)

^c Valeur p calculée à l’aide du test de Wilcoxon

Tableau 17 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C04-002 sur l’HPN

^a Les résultats issus de l’étude C04-002 sur l’HPN se fondent sur les comparaisons antérieures au traitement par rapport aux comparaisons ultérieures au traitement.

^b Valeur p calculée à l’aide du test de Wilcoxon pour observations appariées

^c ASC du taux de LDH : Pour l’étude C04-001 sur l’HPN, l’aire sous la courbe du taux de LDH a été calculée par la méthode du trapèze pour établir la variation du taux de LDH par rapport à la valeur initiale.

^d Taille de l’effet FACIT : Pour l’étude C04-002 sur l’HPN, la taille de l’effet se fonde sur la variation par rapport aux valeurs initiales.

^e Valeur p calculée à l’aide du test t bilatéral

Des 195 patients ayant participé à l’origine aux études C04-001 et C04-002 sur l’HPN et aux autres études initiales, les patients atteints d’HPN et traités par SOLIRIS ont été inscrits à une étude de prolongation à long terme (étude de prolongation sur l’HPN). Chez tous les patients, on a observé une réduction de l’hémolyse intravasculaire sur une période totale d’exposition à SOLIRIS allant de 10 à 54 mois. On a observé un nombre moins élevé d’événements thrombotiques pendant le traitement par SOLIRIS que pendant la même période de temps précédant le traitement (consulter le tableau 18). La plupart des patients ont toutefois reçu des anticoagulants concomitants; l’effet du retrait des anticoagulants pendant le traitement par l’éculizumab n’a pas fait l’objet d’études (consulter la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 18 : Événements thromboemboliques survenus chez les patients pendant la période de traitement par SOLIRIS par rapport aux événements thromboemboliques survenus pendant la même période de temps précédant le traitement par SOLIRIS

^a Valeur p calculée à l’aide du test de Wilcoxon pour observations appariées (non paramétrique)

Population pédiatrique

Le traitement par SOLIRIS (au schéma posologique proposé) administré chez 7 adolescents pesant plus de 30 kg a été associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire, comme l’indique la mesure du taux sérique médian de LDH. Il a également entraîné une diminution marquée, voire même l’arrêt, des transfusions sanguines. L’efficacité du traitement par SOLIRIS chez les enfants atteints d’HPN (tableau 19) semble semblable à celle observée chez les adultes atteints d’HPN participant aux études pivots C04-001 et C04-002 sur l’HPN (tableau 15 et tableau 17).

Tableau 1 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude pédiatrique M07-005 sur l’HPN

Abréviations : ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; LDH = lactate déshydrogénase; HPN = hémoglobinurie paroxystique nocturne

Syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique

Conception des essais et aspects démographiques des études

Quatre études prospectives à un seul groupe (études sur le SHU atypique C08-002, C08-003, C10-004 et C10-003) et une étude rétrospective à un seul groupe (C09-001r) ont permis d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de SOLIRIS pour le traitement du SHU atypique. Les patients atteints du SHU atypique ont reçu un vaccin antiméningococcique avant de recevoir SOLIRIS ou ont reçu un traitement prophylactique par antibiotiques pendant deux semaines tout au plus après la vaccination. L’étude C09-001r consistait en un examen rétrospectif des dossiers.

Tableau 20 : Résumé des données démographiques sur les patients lors des essais cliniques sur le SHU atypique

* Plasmathérapie = plasmaphérèse ou perfusion de plasma

SHU atypique résistant à la plasmathérapie (étude C08-002)

L’étude C08-002 comportait des patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT) malgré l’administration d’au moins quatre traitements de plasmathérapie au cours de la semaine précédant la sélection. Un patient n’a reçu aucune plasmathérapie pendant la semaine précédant la sélection en raison d’une intolérance à de tels traitements. Afin d’être admissibles à l’étude, les patients devaient présenter une numération plaquettaire ≤ 150 x 10⁹/L, des signes d’hémolyse, comme une hausse de la LDH sérique, et un taux sérique de créatinine au-dessus de la limite supérieure de la normale, sans nécessiter de dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 28 ans (intervalle : de 17 à 68 ans). Les patients inscrits à l’étude C08-002 devaient présenter un taux d’activité d’ADAMTS-13 supérieur à 5 %; les valeurs observées lors de l’étude étaient de l’ordre de 70 à 121 %. Soixante-seize pour cent (76 %) des patients présentaient une mutation identifiée du facteur de régulation du complément ou des autoanticorps dirigés contre celui-ci. Le tableau 21 présente un résumé des caractéristiques cliniques et liées à la maladie, importantes au début de l’étude pour les patients inscrits à l’étude C08-002.

Tableau 21 : Caractéristiques initiales des patients inscrits à l’étude C08-002

Les patients de l’étude C08-002 ont reçu SOLIRIS durant 26 semaines au minimum. La durée médiane sous SOLIRIS était d’environ 100 semaines (intervalle : de 2 à 145 semaines), tandis que le paramètre principal était les variations de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales jusqu’à la semaine 26.

SHU atypique répondant à la plasmathérapie (étude C08-003)

L’étude C08-003 comportait des patients recevant des plasmaphérèses ou des perfusions de plasma de longue date et ne présentant généralement pas de signes hématologiques de microangiopathie thrombotique (MAT) active. Tous les patients avaient reçu une telle plasmathérapie au moins une fois toutes les deux semaines, mais pas plus de trois fois par semaine, pendant au moins huit semaines avant de recevoir la première dose de SOLIRIS. Les patients sous dialyse chronique ont été admis dans l’étude C08-003. Les patients inscrits à l’étude C08-003 devaient présenter un taux d’activité d’ADAMTS13 supérieur à 5 %; les valeurs observées lors de l’étude étaient de l’ordre de 37 à 118 %. Soixante-dix pour cent (70 %) des patients présentaient une mutation identifiée du facteur de régulation du complément ou des autoanticorps dirigés contre celui-ci. Le tableau 22 présente un résumé des principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie, au début de l’étude, pour les patients inscrits à l’étude C08-003.

Tableau 22 : Caractéristiques initiales des patients inscrits à l’étude C08-003

Les patients de l’étude C08-003 ont reçu SOLIRIS durant 26 semaines au minimum. Le paramètre principal était l’état sans événements de MAT, défini comme suit : aucune diminution de la numération plaquettaire > 25 % ET sans plasmathérapie ET aucune nouvelle dialyse pendant 12 semaines consécutives en cours d’étude. La durée médiane sous SOLIRIS était d’environ 114 semaines (intervalle : de 26 à 129 semaines) lors de l’étude C08-003.

Patients adultes atteints de SHU atypique (étude C10-004)

Des patients présentant des signes de microangiopathie thrombotique étaient inscrits à l’étude C10-004. Pour être admissibles à l’étude, il leur fallait respecter les critères suivants : une numération plaquettaire au-dessous de la limite inférieure de la normale, des signes d’hémolyse tels qu’une hausse du taux sérique de LDH, un taux de créatinine sérique dépassant la limite supérieure de la normale et l’absence d’un besoin de dialyse chronique. Tous les patients inscrits à l’étude C10-004 devaient présenter un taux d’activité d’ADAMTS13 supérieur à 5 %; les valeurs observées lors de l’étude étaient de l’ordre de 28 à 116 %. Cinquante et un pour cent (51 %) des patients présentaient une mutation identifiée du facteur de régulation du complément ou des autoanticorps dirigés contre celui-ci. Au total, 35 patients ont reçu une plasmathérapie avant le traitement par l’éculizumab. Le tableau 23 présente un résumé des principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie, au début de l’étude, pour les patients inscrits à l’étude C10-004.

Tableau 23 : Caractéristiques initiales des patients inscrits à l’étude C10-004

Les patients de l’étude C10-004 ont reçu SOLIRIS durant 26 semaines au minimum. Le critère d’évaluation principal pour la soumission consistait en la proportion de patients obtenant une réponse, c’est-à-dire une réponse complète de la MAT se manifestant par la normalisation de paramètres hématologiques (numération plaquettaire et taux de lactate déshydrogénase [LDH]) ainsi qu’une baisse ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport au départ pendant le traitement par l’éculizumab. La réponse complète de la MAT était définie par deux mesures consécutives obtenues à au moins quatre semaines d’intervalle. La durée médiane du traitement par SOLIRIS était d’environ 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines) lors de l’étude C10-004.

Enfants et adolescents atteints de SHU atypique (étude C10-003)

L’étude C10-003 sur le SHU atypique comprenait des patients qui, pour être admissibles à l’étude, devaient respecter les critères suivants : une numération plaquettaire au-dessous de la limite inférieure de la normale, des signes d’hémolyse tels qu’une hausse du taux sérique de LDH dépassant la limite supérieure de la normale, un taux de créatinine sérique situé au 97^e percentile ou plus pour leur âge et l’absence d’un besoin de dialyse chronique. Les patients inscrits à l’étude C10-003 devaient présenter un taux d’activité d’ADAMTS13 supérieur à 5 %; les valeurs observées lors de l’étude étaient de l’ordre de 38 à 121 %. Cinquante pour cent (50 %) des patients présentaient une mutation identifiée du facteur de régulation du complément ou des autoanticorps dirigés contre celui-ci. Au total, 10 patients ont reçu une plasmathérapie avant le traitement par l’éculizumab. Le tableau 24 présente un résumé des principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie, au début de l’étude, pour les patients inscrits à l’étude C10-003 sur le SHU atypique.

Tableau 24 : Caractéristiques initiales des patients inscrits à l’étude C10-003 sur le SHU atypique

Les patients de l’étude C10-003 sur le SHU atypique ont reçu SOLIRIS durant 26 semaines au minimum. Le critère d’évaluation principal consistait en la proportion de patients obtenant une réponse, c’est-à-dire une réponse complète de la MAT se manifestant par la normalisation de paramètres hématologiques (numération plaquettaire et taux de lactate déshydrogénase [LDH]) ainsi qu’une baisse ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport au départ pendant le traitement par l’éculizumab. La réponse complète de la MAT était définie par deux mesures consécutives obtenues à au moins quatre semaines d’intervalle. La durée médiane du traitement par SOLIRIS était d’environ 44 semaines (intervalle : de 1 dose à 88 semaines) lors de l’étude C10-003 sur le SHU atypique.

Résultat des études

Les évaluations de l’efficacité se fondaient sur les paramètres associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), y compris :

• les variations des numérations plaquettaires par rapport aux valeurs initiales;
• la normalisation hématologique (maintien des numérations plaquettaires normales et du taux de LDH normal pendant au moins quatre semaines);
• la réponse complète de la MAT (normalisation hématologique en plus d’une réduction d’au moins 25 % de la créatinine sérique pendant au moins quatre semaines);
• l’état sans événements de MAT (absence pendant au moins 12 semaines d’une réduction des numérations plaquettaires de plus de 25 % par rapport aux valeurs initiales, d’échange plasmatique ou de perfusion de plasma, ainsi que d’un besoin de nouvelle dialyse);
• le taux quotidien d’interventions liées à la MAT (défini comme étant le nombre d’échanges plasmatiques ou de perfusions de plasma et le nombre de dialyses requises par patient par jour).

SHU atypique résistant à la plasmathérapie (étude C08-002)

La fonction rénale, mesurée par le DFGe, s’est améliorée et maintenue durant le traitement par SOLIRIS. La moyenne du DFGe (± écart type) est passée de 23 ± 15 mL/min/1,73 m² au départ à 56 ± 40 mL/min/ 1,73 m² à la semaine 26; cet effet s’est maintenu durant 2 ans (56 ± 30 mL/min/1,73 m²). Quatre des cinq patients ayant besoin de dialyse initialement ont pu arrêter leurs dialyses.

La diminution de l’activité du complément terminal et une hausse de la numération plaquettaire par rapport au départ ont été observées après le début de l’administration de SOLIRIS. La prise de SOLIRIS a réduit les signes d’activité de la MAT médiée par le complément, d’après la hausse de la numération plaquettaire moyenne observée entre le point de départ et 26 semaines. Dans le cadre de l’étude C08-002, la numération plaquettaire moyenne (± écart type) a augmenté, passant de 109 ± 32 x 10⁹/L au début de l’étude à 169 ± 72 x 10⁹/L dès la première semaine; cet effet s’est maintenu tout au long des 26 semaines (210 ± 68 x 10⁹/L) et jusqu’à 2 ans (205 ± 46 x 10⁹/L). Après plus de 26 semaines de traitement, deux autres patients ont obtenu une normalisation hématologique ainsi qu’une réponse complète de la MAT. Les réponses de normalisation hématologique et les réponses complètes de la MAT se sont maintenues une fois obtenues. Le tableau 25 résume les résultats sur l’efficacité de l’étude C08-002.

Tableau 25 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C08-002

^a À la clôture de la collecte des données (le 8 septembre 2010)

^b À la clôture de la collecte des données (le 20 avril 2012)

^c Définition d’une numération plaquettaire normale : ≥ 150 × 10⁹/L

ND = non déterminé

SHU atypique répondant à la plasmathérapie (étude C08-003)

Le paramètre principal était l’état sans événements de MAT, défini comme suit : aucune diminution de la numération plaquettaire > 25 % ET sans plasmathérapie ET aucune nouvelle dialyse pendant 12 semaines consécutives en cours d’étude.

La fonction rénale, mesurée d’après le DFGe, s’est maintenue durant le traitement par SOLIRIS. Le DFGe moyen (± écart type) de 31 ± 19 mL/min/1,73 m² au départ s’est maintenu durant 26 semaines (37 ± 21 mL/min/1,73 m²) et deux ans (40 ± 18 mL/min/1,73 m²). Aucun patient n’a eu besoin de nouvelle dialyse sous SOLIRIS.

Une baisse de l’activité du complément terminal a été observée chez tous les patients après le début de l’administration de SOLIRIS. La prise de SOLIRIS a réduit les signes d’activité de la MAT médiée par le complément, d’après la hausse de la numération plaquettaire moyenne observée entre le point de départ et 26 semaines. Les numérations plaquettaires se sont maintenues à des taux normaux malgré l’élimination de l’échange plasmatique ou de la plasmaphérèse. En moyenne, la numération plaquettaire (± écart type) était de 228 ± 78 x 10⁹/L initialement, de 233 ± 69 x 10⁹/L à la semaine 26, puis de 224 ± 52 x 10⁹/L à deux ans. Après plus de 26 semaines de traitement, six autres patients ont obtenu une réponse complète de la MAT. Les réponses de normalisation hématologique et les réponses complètes de la MAT se sont maintenues une fois obtenues. Le tableau 26 résume les résultats sur l’efficacité de l’étude C08-003.

Tableau 26 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C08-003

^a À la clôture de la collecte des données (le 8 septembre 2010)

^b À la clôture de la collecte des données (le 20 avril 2012)

^c Calculée chaque jour de mesure suivant une dose (à l’exception des jours 1 à 4) à l’aide du modèle ANOVA à mesures répétées.

^d Dans l’étude C08-003 sur le SHU atypique, 85 % des patients présentaient des numérations plaquettaires normales et 80 % des patients présentaient un taux sérique normal de LDH au début de l’étude; par conséquent, la normalisation hématologique au sein de cette population correspond au maintien des paramètres normaux en l’absence de plasmathérapie.

Patients adultes atteints de SHU atypique (étude C10-004)

Le critère d’évaluation principal consistait en la proportion de patients obtenant une réponse, c’est-à-dire une réponse complète de la MAT se manifestant par la normalisation de paramètres hématologiques (numération plaquettaire et taux de lactate déshydrogénase [LDH]) ainsi qu’une baisse ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport au départ pendant le traitement par l’éculizumab. La réponse complète de la MAT était définie par deux mesures consécutives obtenues à au moins quatre semaines d’intervalle.

À la semaine 26, 23 patients (56 %; IC à 95 % : 40, 72) avaient obtenu une réponse complète de la MAT, tandis que c’était le cas de 26 patients (63 %; IC à 95 % : 47, 78) à la clôture de la collecte des données. Tous les patients ayant obtenu une réponse à la semaine 26 avaient conservé une réponse lors de la clôture de la collecte des données. La durée médiane de la réponse complète de la MAT pour la soumission à la clôture de la collecte des données était de neuf mois (intervalle : de 1 à 17 mois).

À la semaine 26, 36 patients (88 %; IC à 95 % : 74, 96) avaient obtenu une normalisation hématologique, tandis que c’était le cas de 40 patients (98 %; IC à 95 % : 87, 99) à la clôture de la collecte des données. Les 40 sujets ayant obtenu une normalisation hématologique l’ont conservée. La durée médiane de la normalisation hématologique était de 10 mois (intervalle : de 2 à 17 mois) lors de la clôture de la collecte des données.

La fonction rénale, mesurée par le DFGe, s’est améliorée durant le traitement par SOLIRIS. Le DFGe moyen (± écart type) est passé de 17 ± 12 mL/min/1,73 m² au départ à 47 ± 24 mL/min/1,73 m² après 26 semaines. Parmi les 24 patients qui avaient besoin de dialyse au départ, cinq patients ont arrêté leurs dialyses avant la première dose de SOLIRIS, tandis que 15 autres ont pu abandonner les dialyses pendant le traitement par SOLIRIS.

Une diminution de l’activité du complément terminal et une hausse de la numération plaquettaire par rapport au départ ont été observées après le début de l’administration de SOLIRIS. La prise de SOLIRIS a réduit les signes d’activité de la MAT médiée par le complément, d’après la hausse de la numération plaquettaire moyenne observée entre le point de départ et 26 semaines. Lors de l’étude C10-004, la numération plaquettaire moyenne (± écart type) est passée d’une valeur initiale de 119 ± 66 x 10⁹/L à 200 ± 84 x 10⁹/L après une semaine; cet effet s’est maintenu tout au long des 26 semaines (numération plaquettaire moyenne [± écart type] à la semaine 26 : 252 ± 70 x10⁹/L). Le tableau 27 résume les résultats sur l’efficacité issus de l’étude C10-004.

Tableau 27 : Résultats de l’étude C10-004 sur le SHU atypique

^a Définition d’une numération plaquettaire normale : ≥ 150 × 10⁹/L

Dans les études C08-002, C08-003 et C10-004 sur le SHU atypique, la proportion de patients ayant atteint une réponse complète de la MAT était de 43 % pour les patients qui n’avaient pas de mutation connue dans le gène codant pour un facteur de régulation du complément, et de 54 % pour ceux qui avaient une mutation connue. Dans l’étude C10-003 menée chez des enfants et des adolescents, 55 % des patients non porteurs d’une mutation connue ont obtenu une réponse complète de la MAT, tandis que c’était le cas de 73 % des patients qui avaient une mutation connue. Chaque groupe comportait un faible nombre de patients. Les résultats sur l’efficacité étaient indépendants de l’identification d’une mutation génétique.

Enfants et adolescents atteints de SHU atypique (étude C10-003)

Le critère d’évaluation principal de l’étude C10-003 consistait en la proportion de patients obtenant une réponse, c’est-à-dire une réponse complète de la MAT se manifestant par la normalisation de paramètres hématologiques (numération plaquettaire et taux de lactate déshydrogénase [LDH]) ainsi qu’une baisse ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport au départ pendant le traitement par l’éculizumab. La réponse complète de la MAT était définie par deux mesures consécutives obtenues à au moins quatre semaines d’intervalle.

Sur 22 patients, 14 avaient obtenu une réponse complète de la MAT (64 %; IC à 95 % : 41, 83) à la semaine 26 et 15 (68 %; IC à 95 % : 45, 86) à la clôture de la collecte des données. Les 15 patients ont conservé leur réponse à la clôture de la collecte des données, pour une durée médiane de huit mois (intervalle : de 3 à 18 mois). Chez les 18 enfants de moins de 12 ans, les taux de réponse complète de la MAT étaient similaires à la semaine 26 (11 patients [61 %; IC à 95 % : 36, 83]) et à la clôture de la collecte des données (12 patients [67 %; IC à 95 % : 41, 87]).

Une normalisation hématologique a été observée chez 18 des 22 patients (82 %; IC à 95 % : 60, 95) à la semaine 26, ce nombre passant à 20 patients (91 %; IC à 95 % : 71, 99) à la clôture de la collecte des données. La normalisation hématologique s’est maintenue chez ces 20 sujets jusqu’à la clôture de la collecte des données, pour une durée médiane de huit mois (intervalle : de 3 à 18 mois). Chez les 18 enfants de moins de 12 ans, la normalisation hématologique a été observée chez 14 patients (78 %; IC à 95 % : 52, 94) à la semaine 26 et chez 16 patients (89 %; IC à 95 % : 65, 99) à la clôture de la collecte des données.

La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, s’est améliorée durant le traitement par SOLIRIS. Le DFGe moyen (± écart type) est passé de 33 ± 30 mL/min/1,73 m² au départ à 98 ± 44 mL/min/1,73 m² après 26 semaines. Parmi les 20 patients présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) de stade ≥ 2 au départ, 17 (85 %) ont obtenu une amélioration de ≥ 1 stade. Parmi les 16 patients âgés de 1 mois à < 12 ans dont l’IRC était au stade ≥ 2 au départ, 14 (88 %) ont obtenu une amélioration de ≥ 1 stade. Neuf des 11 patients qui avaient besoin de dialyse au début de l’étude ont pu arrêter leurs dialyses pendant le traitement par SOLIRIS. Des réponses similaires ont été obtenues à tous les âges, de 5 mois à 17 ans.

Une diminution de l’activité du complément terminal par rapport au départ a été observée chez tous les patients après le début de l’administration de SOLIRIS. La prise de SOLIRIS a réduit les signes d’activité de la MAT médiée par le complément, d’après la hausse de la numération plaquettaire moyenne observée entre le point de départ et 26 semaines. La numération plaquettaire moyenne (± écart type) est passée d’une valeur initiale de 88 ± 42 x 10⁹/L à 281 ± 123 x 10⁹/L après une semaine; cet effet s’est maintenu tout au long des 26 semaines (numération plaquettaire moyenne [± écart type] à la semaine 26 : 293 ± 106 x 10⁹/L). Lors de l’étude C10-003 sur le SHU atypique, les réponses à SOLIRIS des patients chez lesquels on avait identifié ou non des auto-anticorps du facteur H ou des mutations aux gènes codant pour des protéines facteurs de régulation du complément étaient similaires. Le tableau 28 résume les résultats sur l’efficacité de l’étude C10-003 sur le SHU atypique.

Tableau 28 : Résultats sur l’efficacité issus de l’étude C10-003 sur le SHU atypique

^a Définition d’une numération plaquettaire normale : ≥ 150 × 10⁹/L

^b À la clôture de la collecte des données (le 12 octobre 2012)

Examen rétrospectif des dossiers de patients atteints du SHU atypique (étude C09-001r)

Des analyses exploratoires ont été menées dans le cadre de l’examen rétrospectif des dossiers (étude C09-001r) et les résultats correspondaient généralement aux résultats obtenus dans le cadre des deux études prospectives. SOLIRIS a réduit les signes de l’activité de la MAT induite par le complément, comme l’indique l’augmentation des numérations plaquettaires moyennes par rapport au début de l’étude. La numération plaquettaire moyenne (± écart type) a augmenté, passant de 171 ± 83 x 10⁹/L au début de l’étude à 233 ± 109 x 10⁹/L après la première semaine de traitement; cet effet s’est maintenu tout au long des 26 semaines (numération plaquettaire moyenne [± écart type] à la semaine 26 : 254 ± 79 x 10⁹/L).

Au total, 19 enfants (âgés de deux mois à 17 ans) avaient reçu SOLIRIS dans le cadre de l’étude C09-001r. La durée médiane du traitement par SOLIRIS était de 16 semaines (intervalle de 4 à 70 semaines) pour les enfants < 2 ans (n = 5), de 31 semaines (intervalle de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 à < 12 ans (n = 10), et de 38 semaines (intervalle de 1 à 69 semaines) pour les patients âgés de 12 à 18 ans (n = 4). Cinquante-trois pour cent (53 %) des patients présentaient une mutation identifiée du facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps dirigés contre celui-ci. Quatre-vingt-neuf pour cent (17 sur 19, 89 %) de ces enfants ont atteint une normalisation de la numération globulaire et 42 % (8 sur 19) ont présenté une normalisation hématologique et des réponses complètes de la MAT. Le taux quotidien d’interventions liées à la MAT a diminué d’une médiane de 0,31 avant le traitement par l’éculizumab à 0 après le traitement par l’éculizumab. Aucun enfant n’a dû subir de nouvelle dialyse.

Tableau 29 : Résultats sur l’efficacité chez les enfants inscrits à l’étude C9-001r

^a Définition de la normalisation de la numération plaquettaire : 150 000 x 10⁹/L dans au moins deux mesures consécutives à intervalle d’au moins quatre semaines

^b Parmi les neuf patients qui ont obtenu une amélioration du DFGe d’au moins 15 mL/min/1,73 m², un était dialysé tout au long de la période d’étude, tandis qu’un autre recevait SOLIRIS comme traitement prophylactique d’une transplantation rénale.

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Conception des essais et aspects démographiques des études

SOLIRIS a été étudié dans des essais cliniques menés chez des patients séropositifs pour des anticorps dirigés contre les récepteurs d’acétylcholine (AChR) et réfractaires au traitement, ce qui a été défini soit par l’échec d’au moins deux traitements immunosuppresseurs en association ou en monothérapie, soit par l’échec d’au moins un traitement immunosuppresseur avec un besoin régulier de plasmaphérèse ou d’échange plasmatique, ou encore d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) pour la maîtrise des symptômes. Les patients ont continué de recevoir le traitement standard tout au long des essais cliniques pivots.

Tableau 30 : Résumé des données démographiques des patients lors des essais cliniques sur la MGg

Les données de 125 patients participant à une étude prospective contrôlée (l’étude ECU-MG-301) ont servi à évaluer l’efficacité de SOLIRIS pour traiter la MGg.

Lors de l’étude ECU-MG-301, les patients séropositifs pour des anticorps anti-AChR atteints de MGg de classe II à IV selon la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et présentant une cote totale MG-ADL de 6 ou plus ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit SOLIRIS (n = 62), soit le placebo (n = 63). La répartition aléatoire était stratifiée en fonction de l’évaluation pour la classification clinique de la MGFA. Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes de traitement, y compris l’âge moyen au moment du diagnostic (38 ans dans les deux groupes), la répartition des sexes (féminin chez 66 % des sujets [SOLIRIS] et 65 % des sujets [placebo]) et la durée moyenne de la MGg (9,9 ans [SOLIRIS] et 9,2 ans [placebo]). Les pourcentages de patients ayant déjà reçu au moins trois traitements immunosuppresseurs (soit 50 % [SOLIRIS] et 54 % [placebo]), ayant déjà eu une crise de MG (soit 21 % [SOLIRIS] et 15,9 % [placebo]), ayant déjà été sous ventilation assistée (soit 24,2 % [SOLIRIS] et 22,2 % [placebo]) et ayant déjà eu besoin d’une intubation (soit 17,7 % [SOLIRIS] et 14,3 % [placebo]) étaient également similaires entre les deux groupes.

Tous les patients inclus dans l’étude étaient atteints de MGg considérée comme réfractaire selon les critères prédéfinis suivants :

• Échec d’un traitement d’au moins un an par deux immunosuppresseurs ou plus (en association ou en monothérapie), c.-à-d. les patients présentant toujours des incapacités à effectuer les activités quotidiennes malgré les traitements immunosuppresseurs;

  ou

• Échec d’au moins un traitement immunosuppresseur et besoin régulier de plasmaphérèse ou d’immunothérapie intraveineuse (IgIV) pour la maîtrise des symptômes, c.-à-d. les patients ayant eu besoin de plasmaphérèse ou d’IgIV de façon régulière pour la prise en charge de la faiblesse musculaire au moins tous les 3 mois au cours des 12 derniers mois.

Les immunosuppresseurs comprenaient, non exclusivement, les corticostéroïdes, l’azathioprine, le mycophénolate, le méthotrexate, la cyclosporine, le tacrolimus ou le cyclophosphamide.

Les patients ont reçu un vaccin antiméningococcique avant le début du traitement par SOLIRIS ou ont reçu une antibiothérapie prophylactique appropriée pendant deux semaines après la vaccination. Dans l’étude ECU-MG-301, la dose de SOLIRIS chez les adultes atteints de MGg était de 900 mg administrée tous les 7 ± 2 jours pendant quatre semaines, suivie d’une dose de 1 200 mg administrée à la cinquième semaine ± 2 jours, puis d’une dose de 1 200 mg tous les 14 ± 2 jours jusqu’à la fin de l’étude. SOLIRIS était administré par perfusion intraveineuse sur 35 minutes. Les patients ont continué de recevoir le traitement standard à des doses stables tout au long de l’étude. Sur les 125 patients de l’étude, 118 (94 %) ont terminé les 26 semaines de traitement.

Résultat des études

Résultats sur l’efficacité issus de l’étude ECU-MG-301

Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-MG-301 était le changement entre l’état initial et la semaine 26 de la valeur totale du profil de myasthénie grave relatif aux activités quotidiennes (MG-ADL, MG Activities of Daily Living Profile, une mesure rapportée par le patient et validée dans les cas de MGg). L’échelle MG-ADL évalue l’impact de la MGg sur les activités quotidiennes suivant des catégories reflétant 8 signes ou symptômes caractéristiques de la maladie. Chaque élément est évalué sur une échelle de 4 points où une cote de 0 représente un fonctionnement normal, tandis que 3 représente la perte de capacité d’exécuter cette fonction (cote totale de 0 à 24).

Le principal critère d’évaluation secondaire de l’étude était le changement entre l’état initial et la semaine 26 de la valeur totale obtenue par le système d’évaluation quantitative de la myasthénie grave (QMG, Quantitative MG Scoring System, une mesure rapportée par le médecin et validée dans les cas de MGg). L’échelle QMG évalue la faiblesse musculaire suivant 13 éléments de diverses catégories. Chaque élément est évalué sur une échelle de 4 points où une cote de 0 représente l’absence de faiblesse, tandis que 3 représente une faiblesse extrême (cote totale de 0 à 39).

Les résultats relatifs à l’efficacité obtenus par l’analyse prédéterminée à mesures répétées des principaux critères d’évaluation et du principal critère d’évaluation secondaire sont présentés dans le tableau 31. Les résultats se basent sur des analyses qui n’ont pas tenu compte du recours à une médication de sauvetage et d’autres déviations du protocole associées à l’efficacité.

Tableau 31 : Résultats de l’étude ECU-MG-301 sur la MGg – changements entre l’état initial et la semaine 26 relatifs à l’efficacité

IC = intervalle de confiance

* Le changement des cotes MG-ADL et QMG à la semaine 26 par rapport au départ a été évalué par une analyse de variance à mesures répétées suivant laquelle le traitement, la visite et le lien entre le traitement et la visite étaient considérés comme étant des facteurs fixes, tandis que la variable de stratification de la répartition aléatoire, la valeur initiale et la présence d’un traitement immunosuppresseur étaient considérées comme des covariables. Ces analyses font abstraction du recours à une médication de sauvetage tout comme d’autres déviations du protocole associées à l’efficacité. Une médication de sauvetage a été nécessaire pour 6 sujets sous SOLIRIS et 12 sujets sous placebo.

Lors de l’étude ECU-MG-301, la réponse clinique d’après le total de la cote MG-ADL était définie comme étant une amélioration d’au moins 3 points. La proportion de sujets ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 26 sans recours à un traitement de sauvetage était de 59,7 % dans le groupe sous SOLIRIS, par comparaison avec 39,7 % dans le groupe sous placebo.

Lors de l’étude ECU-MG-301, la réponse clinique d’après le total de la cote QMG était définie comme étant une amélioration d’au moins 5 points. La proportion de sujets ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 26 sans recours à un traitement de sauvetage était de 45,2 % dans le groupe sous SOLIRIS, par comparaison avec 19 % dans le groupe sous placebo.

On a aussi évalué la qualité de vie en présence de myasthénie grave à l’aide d’un questionnaire précis validé de 15 éléments, MG-QoL15 (Myasthenia Gravis Quality of Life), où une amélioration de 7 à 8 points révèle une incidence du traitement. À la semaine 26, à la suite d’une analyse à mesures répétées, le changement par rapport au départ chez les patients sous SOLIRIS consistait en une amélioration de 12,6 points, tandis qu’elle était de 5,4 points chez les patients sous placebo, ce qui représente une différence d’effet de 7,2 points en faveur de SOLIRIS.

Les données dont on dispose donnent à penser que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines sous SOLIRIS. Il serait donc envisageable d’arrêter le traitement si aucun signe de bienfait thérapeutique n’est observé après 12 semaines.

D’après l’analyse intérimaire d’une étude de prolongation en mode ouvert de l’étude ECU-MG-301, les sujets qui avaient été répartis aléatoirement au départ pour recevoir SOLIRIS et qui participent encore continuent de présenter un effet soutenu après 26 semaines de traitement.

Trouble du spectre de la neuromyélite optique (TSNO)

Conception de l’essai et aspects démographiques de l’étude

SOLIRIS a fait l’objet d’un essai clinique chez des patients atteints de TSNO séropositfs pour les anticorps anti-aquaporine-4 (AQP4).

Tableau 32 : Résumé des données démographiques des patients lors de l’essai clinique sur le TSNO

L’efficacité de SOLIRIS dans le traitement de la TSNO a été établie dans le cadre de l’étude ECU-NMO-301, un essai axé sur les événements, mené à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo auprès de 143 patients atteints de TSNO, qui présentaient des anticorps anti-AQP4 et qui répondaient aux critères suivants lors de la sélection :

1. 1. Antécédents d’au moins deux rechutes au cours des 12 derniers mois ou trois rechutes au cours des 24 derniers mois, dont au moins une dans les 12 mois précédant la sélection;
2. 2. Cote ≤ 7 à l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue du degré d’invalidité) (ce qui correspond à au moins une capacité ambulatoire limitée nécessitant de l’assistance);
3. 3. Sous traitement immunosuppresseur (TIS) stable, le cas échéant;
4. 4. Utilisation de corticostéroïdes concomitants limitée à 20 mg par jour ou moins;
5. 5. Patients exclus en cas de traitement antérieur par le rituximab ou la mitoxantrone au cours des trois derniers mois ou par une IgIV dans les trois semaines précédant la sélection.

Les patients ont reçu un vaccin antiméningococcique deux semaines avant le début du traitement par SOLIRIS ou ont reçu une antibiothérapie prophylactique appropriée jusqu’à deux semaines après la vaccination. Tous les patients qui ont été vaccinés et qui ont répondu à toutes les exigences d’admissibilité ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 dans le groupe sous SOLIRIS ou le groupe sous placebo. Au total, 96 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement par SOLIRIS et 47, pour recevoir un placebo. La répartition aléatoire a été stratifiée en utilisant deux variables : 1) la cote EDSS au moment de la répartition aléatoire (jour 1) (≤ 2,0 contre ≥ 2,5 à ≤ 7); et 2) le TIS de soutien (c.-à-d. pour la prévention des rechutes) déjà reçu par les patients et le statut à l’égard des TIS au moment de la répartition aléatoire (jour 1) (patients n’ayant jamais été traités par rapport aux patients continuant à recevoir le ou les mêmes TIS et aux patients chez qui des modifications ont été apportées au[x] TIS depuis la dernière rechute). Les patients pouvaient continuer à recevoir une dose stable du ou des TIS qu’ils recevaient au moment de la sélection (à l’exception des médicaments interdits par le protocole), mais aucun nouveau TIS et aucun changement de posologie du ou des TIS n’étaient autorisés au cours de l’étude, sauf en cas de toxicité connue ou d’effet indésirable associé au TIS.

Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes de traitement, y compris l’âge moyen au moment de la première dose (43,9 ans dans les groupes sous SOLIRIS, 45,0 ans dans le groupe sous placebo), la répartition des sexes (féminin chez 91,7 % des sujets [SOLIRIS] et 89,4 % des sujets [placebo]). Le tableau 33 présente les caractéristiques initiales des patients atteints de TSNO inscrits à l’étude ECU-NMO-301.

Tableau 33 : Caractéristiques initiales des patients et histoire de la maladie lors de l’étude ECU-NMO-301

Abréviations : EDSS = Expanded Disability Status Scale (échelle étendue du degré d’invalidité); Max. = maximum; Min. = minimum; TSNO = trouble du spectre de la neuromyélite optique

Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-NMO-301 était le délai précédant la première rechute confirmée en cours d’essai par un comité indépendant évaluant les traitements à l’insu. Une rechute en cours d’essai correspondait à la réapparition de symptômes neurologiques ou à l’aggravation de symptômes neurologiques s’accompagnant d’un changement objectif (c.-à-d. signe clinique) observable à l’examen neurologique, qui a persisté pendant plus de 24 heures et qui a été confirmé par le médecin traitant qui ignorait le traitement reçu par le patient. Une rechute confirmée en cours d’essai était définie comme une rechute en cours d’essai ayant été confirmée par le comité d’évaluation des rechutes. Calculé selon le nombre de rechutes subies par chaque patient divisé par le nombre d’années, le taux annualisé de rechutes représentait un des principaux critères d’évaluation secondaires.

Résultats de l’étude

Le délai précédant la première rechute confirmée en cours d’essai était significativement plus long chez les patients traités par SOLIRIS que chez ceux recevant un placebo (p < 0,0001) (figure 1). Le rapport des risques instantanés (intervalle de confiance [IC] à 95 %) pour SOLIRIS par comparaison au placebo était de 0,058 (0,017; 0,197), ce qui représente une réduction du risque de rechute de 94,2 %.

Figure 1 : Estimations de survie selon la méthode de Kaplan Meier pour le délai précédant la première rechute confirmée – ensemble des analyses

Remarque : Les sujets qui n’ont eu aucune rechute confirmée pendant l’étude ont été censurés à la fin de la période d’étude.

L’effet du traitement sur le délai précédant la première rechute confirmée en cours d’essai a été observé chez les patients de tous les sous-groupes de TIS, y compris celui qui ne recevait aucun TIS au départ. Pendant la phase de traitement de l’essai, 76 % des patients ont reçu un TIS concomitant, y compris des corticostéroïdes de façon prolongée; 24 % des patients n’ont reçu aucun TIS concomitant et aucun corticostéroïde de façon prolongée pendant la phase de traitement de l’essai.

Le taux annualisé de rechutes confirmées en cours d’essai (IC à 95 %) sous SOLIRIS par rapport au placebo était de 0,045 (0,013 [0,151]; p < 0,0001), ce qui représente une réduction relative de 95,5 % en faveur de SOLIRIS par comparaison au placebo (tableau 34).

Tableau 34 : Taux annualisé de rechutes confirmées au cours de l’étude ECU-NMO-301 – ensemble des analyses

Le taux annualisé des rechutes pendant l’essai clinique associé à une hospitalisation était de 0,04 avec SOLIRIS contre 0,31 avec le placebo. Le taux annualisé des rechutes aiguës pendant l’essai clinique associé au traitement par la méthylprednisolone administrée par voie i.v. était de 0,07 avec SOLIRIS contre 0,42 avec le placebo, alors que celui associé à la plasmaphérèse était de 0,02 avec SOLIRIS contre 0,19 avec le placebo.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

La spécificité de l’éculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée dans le cadre de deux études in vitro.

La réactivité tissulaire croisée de l’éculizumab a été étudiée en évaluant la liaison à un ensemble de 38 tissus humains. L’expression de la protéine C5 dans l’ensemble de tissus humains examinés dans le cadre de cette étude correspond aux rapports publiés concernant l’expression de C5, qui a été détectée dans les muscles lisses, les muscles striés et l’épithélium tubulaire proximal des reins. Aucune réactivité tissulaire croisée inattendue n’a été observée.

Une étude de 26 semaines portant sur la toxicité de doses répétées a été menée chez des souris à l’aide de BB5.1, un anticorps de substitution dirigé contre la protéine C5 murine. Le traitement n’a influé sur aucun paramètre de toxicité étudié. L’activité hémolytique induite par C5 dans un modèle ex vivo a été bloquée efficacement tout au long de l’étude, et ce, tant chez les souris mâles que femelles.

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène de l’éculizumab.

Génotoxicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique de l’éculizumab.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude portant sur les effets toxiques liés à la reproduction et au développement des animaux n’a été réalisée avec l’éculizumab en raison d’un manque d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines, mais certaines études ont été menées chez des souris à l’aide de BB5.1, un anticorps murin de substitution qui inhibe le complément. Aucun effet clairement lié au traitement et aucun effet indésirable n’ont été observés dans le cadre des études portant sur les effets toxiques liés à la reproduction et au développement chez des souris, qui ont été menées à l’aide d’un anticorps murin de substitution. Lorsque l’exposition de la mère à l’anticorps avait lieu pendant l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas d’hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants nés de mères exposées à la dose plus élevée d’anticorps; toutefois, ces observations n’étaient pas clairement liées au médicament à l’étude.