PMS-Doxycycline (Pharmascience, PM 00062084) : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-DOXYCYCLINE est indiqué dans le traitement d’appoint du détartrage et de l’aplanissement des racines pour favoriser l’augmentation du niveau de ré-attachement et la réduction de la profondeur des poches parodontales chez les patients atteints de parodontite chronique.

pms-DOXYCYCLINE contient un ingrédient antibactérien, la doxycycline. Pour réduire le développement de bactéries pharmacorésistantes et maintenir l'efficacité de la doxycycline, pms-DOXYCYCLINE ne doit être utilisé que pour l'indication autorisée et l'utilisation clinique.

CONTRE-INDICATIONS

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux tétracyclines ou chez les patients atteints de myasthénie grave. pms-DOXYCYCLINE ne doit pas être administré pendant la formation de la dentition (deuxième moitié de la grossesse, petite enfance et enfance).

MISES EN GARDE

L’EMPLOI D’AGENTS DE LA CLASSE DES TÉTRACYCLINES PENDANT LA FORMATION DE LA DENTITION (DEUXIÈME MOITIÉ DE LA GROSSESSE, PETITE ENFANCE ET ENFANCE JUSQU’À L’ÂGE DE 8 ANS) PEUT ENTRAÎNER UNE COLORATION DENTAIRE PERMANENTE (JAUNE-GRISE-BRUNE). Cette réaction indésirable est plus fréquente pendant les traitements de longue durée, mais a été observée à la suite de plusieurs traitements de courte durée. Des cas d’hypoplasie de l’émail ont également été signalés. PAR CONSÉQUENT, IL NE FAUT PAS ADMINISTRER D’AGENTS DE LA CLASSE DES TÉTRACYCLINES AUX ENFANTS DE MOINS DE 8 ANS, NI AUX FEMMES ENCEINTES OU QUI ALLAITENT, SAUF SI LES AVANTAGES ESCOMPTÉS DU TRAITEMENT L’EMPORTENT SUR LES RISQUES ENCOURUS.

L’administration de doxycycline à la femme enceinte peut être nocive pour le fœtus. D’après les résultats d’études menées sur des animaux, la tétracycline traverse le placenta, pénètre les tissus fœtaux et peut avoir des effets toxiques sur le développement fœtal (souvent lié au retard de croissance du squelette). Des signes d’embryotoxicité ont également été signalés après l’administration de doxycycline à des animaux en début de gestation. S’il faut employer un agent de la classe des tétracyclines pendant la grossesse ou que la patiente tombe enceinte durant le traitement, cette dernière doit être informée des risques auxquels le fœtus est exposé.

Chez certains sujets recevant un agent de la classe des tétracyclines, des cas de photosensibilité se manifestant par un érythème solaire (coup de soleil) excessif ont été signalés. Tout patient pouvant être exposé directement aux rayons du soleil ou à un rayonnement ultraviolet doit être averti de la possibilité d’une telle réaction pendant le traitement avec de tels médicaments et que celui-ci doit être interrompu dès les premiers signes d’érythème.

Carcinogenèse, mutagenèse et altération de la fécondité

Le pouvoir cancérogène de l’hyclate de doxycycline a été évalué dans le cadre d’une étude de longue durée chez l’animal et aucun signe d’activité cancérogène n’a été décelé. Des signes d’activité oncogène ont toutefois été observés dans le cadre d’études portant sur des composés apparentés comme l’oxytétracycline (tumeurs surrénaliennes et hypophysaires) et la minocycline (tumeurs thyroïdiennes).

L’hyclate de doxycycline s’est révélé dépourvu de pouvoir génotoxique dans le cadre d’une étude in vitro de mutation ponctuelle menée sur des cultures de cellules de mammifères (test de mutation directe du locus de l’enzyme HGPRT sur cellules ovariennes de hamster chinois [CHO]) ou du test du micronoyau mené in vivo chez la souris CD-1. Cependant, les données tirées de la recherche in vitro d’aberrations chromosomiques dans les cellules CHO incitent à penser que l’hyclate de doxycycline a un faible pouvoir clastogène.

L’administration d’hyclate de doxycycline par gavage à des rats et des rates Sprague-Dawley entraîne une altération de la fécondité et de la performance de reproduction, tel que démontré par l’allongement du temps d’accouplement, la baisse de mobilité et de vélocité des spermatozoïdes, la diminution du nombre de spermatozoïdes, les anomalies morphologiques des spermatozoïdes et l’augmentation des pertes de fœtus avant et après l’implantation. L’exposition à l’hyclate de doxycycline à toutes les doses étudiées a occasionné des manifestations de génotoxicité; même l’administration de la plus faible dose étudiée (50 mg/kg/jour) a entraîné une réduction statistiquement significative de la vélocité des spermatozoïdes. Il est à noter que la dose de 50 mg/kg/jour correspond à environ 10 fois la posologie quotidienne de pms-DOXYCYCLINE recommandée chez un être humain de 60 kg, toutes proportions gardées compte tenu de la surface corporelle estimée (en mg/m²). Bien que l’administration de doxycycline à partir d’une certaine dose entraîne une diminution de la fécondité chez le rat, les effets de pms-DOXYCYCLINE sur la fécondité humaine sont inconnus.

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse de catégorie D. Les résultats des études sur animaux indiquent que la doxycycline traverse le placenta et atteint les tissus fœtaux.

Susceptibilité / résistance

Développement de bactéries pharmacorésistantes

Il est peu probable que la prescription de pms-DOXYCYCLINE dans l'absence des indications autorisées, profite au patient et risque de développer des bactéries pharmacorésistantes.

Potentiel de prolifération microbienne

En cas de surinfection présumée, il faut interrompre le traitement par pms-DOXYCYCLINE et prendre les mesures appropriées.

PRÉCAUTIONS

Bien que cela ne se soit pas produit pendant les essais cliniques, des microorganismes opportunistes peuvent proliférer pendant le traitement, comme c’est le cas avec d’autres antibactériens. L’administration de pms-DOXYCYCLINE à une dose dépassant la dose recommandée peut engendrer les conséquences suivantes :

Augmentation de la fréquence des infections vaginales à levures (candidose vaginale).

Chez les patients avec un historique d’antécédents ou de prédispositions au muguet (candidose buccale), il faut employer pms-DOXYCYCLINE avec prudence. L’innocuité et l’efficacité d’emploi de pms-DOXYCYCLINE dans le traitement de la parodontite n’ont pas été établies en présence de muguet concomitant.

Essais de laboratoire

Pendant le traitement de longue durée, il faut réaliser périodiquement des essais de laboratoire afin de vérifier le bon fonctionnement de divers organes et appareils, notamment des évaluations des fonctions rénales, hépatiques et hématopoïétiques.

Interactions médicamenteuses

Puisque les produits de la classe des tétracyclines ont un effet dépresseur sur l’activité plasmatique de la prothrombine, il peut être nécessaire de réduire la dose d’anticoagulant administrée au patient qui reçoit simultanément un traitement anticoagulant.

Les antibactériens, tels que les agents de la classe des tétracyclines, pouvant nuire à l’action bactéricide des bêtalactamines (p. ex., la pénicilline), il est déconseillé d’administrer ces deux types d’antibiotiques simultanément.

Les antiacides à base d’aluminium, de calcium ou de magnésium et les préparations contenant du fer nuisent à l’absorption de la doxycycline. Le sous-salicylate de bismuth nuit également à l’absorption de la doxycycline.

Les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne raccourcissent la demi-vie de la doxycycline.

Des cas de néphrotoxicité mortelle après l’emploi simultané de tétracycline et de méthoxyflurane (Penthrane) ont été rapportés.

L’emploi simultané de doxycycline et de contraceptifs oraux peut nuire à l’efficacité de ces derniers.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

L’incidence de la doxycycline sur les tests faisant appel aux méthodes fluorométriques peut se traduire par une fausse élévation du taux urinaire des catécholamines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables observées au cours des essais cliniques avec pms-DOXYCYCLINE

Dans le cadre des essais cliniques menés chez des adultes atteints de parodontopathie, 213 patients ont reçu une dose biquotidienne de 20 mg de pms-DOXYCYCLINE sur une période s’échelonnant de 9 à 12 mois. Les effets indésirables les plus souvent observés pendant les essais portant sur l’emploi de pms-DOXYCYCLINE ou d’un placebo sont énumérés ci-dessous :

Remarque : Ces pourcentages sont fondés sur le nombre total de participants dans chaque groupe traité.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

En cas de surdosage, interrompre le traitement, traiter les symptômes et prendre les mesures de soutien nécessaires. La dialyse est sans effet sur la demi-vie de la doxycycline et ne serait donc d’aucune utilité en cas de surdosage.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

LA POSOLOGIE DE pms-DOXYCYCLINE DIFFÈRE DE CELLE DE LA DOXYCYCLINE DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS. LE FAIT DE DÉPASSER LA DOSE RECOMMANDÉE PEUT ACCROÎTRE LA FRÉQUENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES, DONT L’ACQUISITION D’UNE RÉSISTANCE À LA DOXYCYCLINE PAR LES MICROORGANISMES.

La prise de 20 mg de pms-DOXYCYCLINE, 2 fois par jour, dans le traitement d’appoint du détartrage et de l’aplanissement des racines peut s’étaler sur une période pouvant atteindre 9 mois.

L’innocuité après 12 mois et l’efficacité après 9 mois de traitement n’ont pas été établies.

Administrer pms-DOXYCYCLINE au moins 1 heure avant le repas du matin et le repas du soir.

Il est recommandé de prendre suffisamment de liquide avec les capsules afin de faire descendre le médicament et de réduire le risque d’irritation ou d’ulcération de l’œsophage (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES).

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Hyclate de doxycycline

Nom chimique : Monochlorure de 4-(diméthylamino)-

1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- 3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-méthyl-1,11-dioxo-2-

naphthacénécarboxamide, composé avec alcool éthylique (2:1) monohydraté

Formule développée :

Formule moléculaire : (C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl)₂·C₂H₅OH·H₂O)

Masse moléculaire : 1 025,89 g/mol

Description : L’hyclate de doxycycline est une poudre cristalline jaune pâle, soluble dans l’eau. Le pH de la solution aqueuse à 1 % se situe entre 2,0 et 3,0. Se décompose sans fondre à 201 °C.

Composition : Chaque capsule de pms-DOXYCYCLINE contient l’équivalent de 20 mg de doxycycline sous forme d’hyclate. La doxycycline est un dérivé synthétique de l’oxytétracycline.

Ingrédients non médicinaux : capsule de gélatine dure, cellulose microcristalline, dioxyde de titane et stéarate de magnésium.

FORME POSOLOGIQUE DISPONIBLE

Chaque capsule de pms-DOXYCYCLINE est de couleur blanche, porte l’inscription TM pms-DOXYCYCLINE 20 mg et contient l’équivalent de 20 mg de doxycycline sous forme d’hyclate. Flacon de 60 capsules.

Conservation

Conserver le médicament à la température ambiante, entre 15 °C et 30 °C, dans un contenant opaque et hermétique (U.S.P.), à l’abri de l’humidité excessive.

MICROBIOLOGIE

La doxycycline est un antibiotique de la classe des tétracyclines. La dose totale administrée pendant le traitement se traduit par une concentration plasmatique nettement inférieure à celle qui est nécessaire à l’inhibition des microorganismes couramment isolés en présence de parodontite chronique. D’après les résultats des essais cliniques, la doxycycline n’a pas d’effets sur l’ensemble des bactéries anaérobies facultatives présentes dans les échantillons de plaque prélevés chez des patients qui avaient reçu cet agent pendant des périodes allant de 9 à 18 mois. Il ne faut pas employer la doxycycline dans le but d’éliminer les microorganismes isolés en présence de parodontite ou d’en réduire le nombre.

Bien que le traitement de courte durée puisse ne pas entraîner d’altération de la flore microbienne, les effets d’une exposition de longue durée n’ont pas été évalués et ne peuvent pas être prévus.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Absorption

Pratiquement toute la dose de doxycycline administrée par voie orale est absorbée. Après la prise biquotidienne de 20 mg de doxycycline par des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale s’établit à 790 ng/mL en moyenne et la concentration moyenne à l’état d’équilibre est de 482 ng/mL. L’effet des aliments sur l’absorption de la doxycycline contenue dans pms-DOXYCYCLINE n’a pas été évalué.

Distribution

Plus de 90 % de la dose de doxycycline absorbée se lie aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent rapporté varie de 52,6 à 134 L^4,6.

Métabolisme

Les principaux métabolites de la doxycycline n’ont pas été isolés. Cependant, certains inducteurs enzymatiques tels les barbituriques, la carbamazépine et la phénytoïne raccourcissent la demi-vie de la doxycycline.

Excrétion

La doxycycline est excrétée sous forme inchangée dans les urines et les fèces. De 29 à 55,4 % de la dose administrée sont récupérés dans les urines dans les 72 heures suivant l’administration^5,6. La demi-vie de la doxycycline s’établit en moyenne à 18 heures chez le sujetqui reçoit cet agent à raison d’une dose unique de 20 mg.

Populations particulières

Gériatrie

Les paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline n’ont pas été évalués chez les personnes âgées.

Pédiatrie

Les paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline n’ont pas été évalués chez l’enfant (voir la section MISES EN GARDE).

Sexe

Une étude a été menée chez 42 sujets afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline entre l’homme et la femme. La Cmax s’est révélée environ 1,7 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme. Aucune autre différence manifeste entre l’homme et la femme n’a été relevée sur le plan pharmacocinétique.

Race

Aucune comparaison portant sur les paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline suivant la race des sujets n’a été menée.

Insuffisance rénale

Les résultats des études ne font état d’aucune différence significative entre les sujets ayant une fonction rénale normale et ceux atteints d’insuffisance rénale grave en ce qui a trait à la demi-vie sérique de la doxycycline. L’hémodialyse est sans effet sur la demi-vie de la doxycycline.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de la doxycycline n’ont pas été évalués chez les sujets souffrant d’insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses

Voir la section PRÉCAUTIONS.

Essai clinique

Dans le cadre d’une étude multicentrique à double insu de phase III, avec répartition aléatoire, d’une durée de 9 mois, à laquelle ont participé 190 adultes atteints de parodontopathie (au moins 2 points de sondage par quadrant où la profondeur des poches parodontales et le niveau de ré-attachement vont de 5 à 9 mm), les effets de la prise orale biquotidienne de 20 mg de doxycycline et de l’emploi d’un placebo dans le traitement d’appoint du détartrage et de l’aplanissement des racines ont été comparés. Les 2 groupes traités ont fait l’objet d’un détartrage et de l’aplanissement des racines visant 2 quadrants au début de l’étude. Au moyen d’une sonde manuelle UNC-15, le niveau de ré-attachement, la profondeur des poches et les saignements au sondage pour chaque point de sondage autour de chaque dent comprise dans les 2 quadrants ainsi traités ont été mesurés au début de l’essai, puis 3, 6 et 9 mois plus tard. Chaque dent a été classée dans une des trois catégories suivantes selon la profondeur initiale des poches : de 0 à 3 mm (gencive saine), de 4 à 6 mm (atteinte légère ou modérée), 7 mm ou plus (atteinte grave). Pour chaque groupe et catégorie, les paramètres suivants ont été calculés aux 3e, 6e et 9e mois de l’essai : variation moyenne du niveau de ré-attachement par rapport aux valeurs de départ, variation moyenne de la profondeur des poches par rapport aux valeurs de départ, pourcentage moyen de points de sondage par dent et par patient où le niveau de ré-attachement avait baissé d’au moins 2 mm par rapport aux valeurs de départ et pourcentage des points de sondage qui saignent au sondage.

Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant :

* p < 0,05 vs le groupe placebo; ** p < 0,01 vs le groupe placebo; ET : écart type.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les données relatives à la toxicité aiguë de la doxycycline administrée par gavage et par voie parentérale à la souris, au rat et au chien sont résumées ci-dessous :

Chez le raton sevré et le raton nouveau-né, la DL50 de la doxycycline administrée par voie intrapéritonéale s’établit respectivement à 262 (222 - 309) mg/kg et à 300 (275 - 327) mg/kg.

Toxicité pour la reproduction et effet tératogène

L’administration de doxycycline au rat, au lapin et au singe n’entraîne aucun effet tératogène.

Des rats reproducteurs ont reçu de la doxycycline par gavage à raison de 50 et 250 mg/kg/jour avant et pendant la période de gestation de deux portées consécutives. Rien n’indique que l’administration de doxycycline ait nui à la reproduction des rats.

Des lapines gravides de race néo-zélandaise blanche ont reçu de la doxycycline par gavage en doses de 8 ou 40 mg/kg/jour, du 8e au 16e jour de gestation. Un cas de spina bifida et un cas d’anencéphalie partielle ont été rapportés chez deux lapereaux issus respectivement d’une lapine témoin et d’une lapine qui recevait la dose de 8 mg/kg. Ces malformations ont été considérées spontanées dans le groupe témoin et causées par la prise du médicament dans le groupe traité.

Dans le cadre d’études de tératogenèse portant sur un petit nombre de singes, l’administration de doses de doxycycline allant de 1 à 50 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet tératogène.

Carcinogenèse et mutagenèse

L’hyclate de doxycycline s’est révélé dépourvu d’effet cancérogène chez l’animal dans le cadre d’une étude de longue durée.

L’hyclate de doxycycline s’est révélé dépourvu d’effet génotoxique dans le cadre d’une étude in vitro de mutation ponctuelle menée sur des cultures de cellules de mammifères (test de mutation directe du locus de l’enzyme HGPRT sur cellules ovariennes de hamster chinois [CHO]) ou du test du micronoyau mené in vivo chez la souris CD-1. Cependant, les données tirées de la recherche in vitro d’aberrations chromosomiques dans les cellules CHO incitent à penser que l’hyclate de doxycycline a un faible pouvoir clastogène.

L’administration d’hyclate de doxycycline par gavage à des rats et des rates Sprague-Dawley entraîne une altération de la fécondité et de la performance de reproduction, comme en témoignent l’allongement du temps d’accouplement, la baisse de mobilité et de vélocité des spermatozoïdes, la diminution du nombre de spermatozoïdes, les anomalies morphologiques des spermatozoïdes et l’augmentation des pertes de fœtus avant et après l’implantation. L’exposition à l’hyclate de doxycycline à toutes les doses étudiées a occasionné des manifestations de génotoxicité; même l’emploi de la plus faible dose étudiée (50 mg/kg/jour) a entraîné une réduction statistiquement significative de la vélocité des spermatozoïdes. Il est à noter que la dose de 50 mg/kg/jour correspond à environ 10 fois la posologie quotidienne de pms-DOXYCYCLINE recommandée chez un être humain de 60 kg, toutes proportions gardées compte tenu de la surface corporelle estimée (en mg/m²). Bien que l’administration de doxycycline à partir d’une certaine dose entraîne une diminution de la fécondité chez le rat, les effets de pms-DOXYCYCLINE sur la fécondité humaine sont inconnus.

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