Sodium Nitrite Injection, USP : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

L’utilisation du nitrite de sodium par injection est indiquée comme traitement séquentiel avec le thiosulfate de sodium pour l’intoxication aiguë au cyanure qui est considérée comme étant potentiellement mortelle. Lorsque le diagnostic d’intoxication au cyanure est incertain, les risques possibles associés à une injection au nitrite de sodium doivent être attentivement considérés par rapport aux bienfaits potentiels, en particulier si le patient n’est pas dans un état critique.

L’intoxication au cyanure peut être provoquée par une exposition par inhalation, ingestion ou contact cutané à divers composés contenant du cyanure, y compris la fumée produite par un feu dans un espace clos. Les sources d’intoxication au cyanure comprennent l’acide cyanhydrique et ses sels, les plantes cyanogénétiques, les nitriles aliphatiques ainsi que l’exposition prolongée au nitroprussiate sodique.

La présence et l’importance d'une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n’existe aucun test sanguin rapide commercialisé à grande échelle pour confirmer la présence du cyanure. Les décisions concernant le traitement doivent être prises basées sur les antécédents cliniques, et les signes et symptômes d'une intoxication au cyanure. Si le tableau clinique suggère fortement une intoxication au cyanure, le thiosulfate de sodium par injection et le nitrite de sodium par injection doivent être administrés sans délai.

Tableau 1. Signes et symptômes courants d'une intoxication au cyanure

Dans certaines situations, les symptômes de panique, comme la tachypnée et les vomissements, peuvent ressembler aux signes précoces d'une intoxication au cyanure. La présence d’une altération de l'état mental (ex. : confusion et désorientation) et/ou d'une mydriase peut indiquer une véritable intoxication au cyanure, bien que ces signes puissent également se produire à la suite d’une exposition à d’autres agents toxiques.

CONTRE-INDICATIONS

Aucune.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hypotension

Le nitrite de sodium a été associé à l’hypotension grave, à la méthémoglobinémie et au décès à des doses inférieures à deux fois la dose thérapeutique recommandée. L’hypotension peut se produire de façon concurrente ou distincte. Le nitrite de sodium doit être utilisé pour traiter une intoxication au cyanure potentiellement mortelle. Lorsque le diagnostic d’intoxication au cyanure est incertain ou que le patient n’est pas dans un état critique, il faut évaluer attentivement l’administration de nitrite de sodium si le patient présente une diminution connue ou présumée de sa réserve cardiovasculaire ou d’oxygène (par exemple une personne ayant inhalé de la fumée, ayant perdu beaucoup de sang, souffrant d'anémie préexistante ou d'une déficience respiratoire ou cardiaque) ou un risque accru de souffrir de méthémoglobinémie (par exemple une insuffisance de la méthémoglobine réductase d'origine congénitale).

Méthémoglobinémie

Le recours à des soins de soutien uniquement, sans administrer d’antidotes, pourrait s’avérer un traitement suffisant dans de nombreux cas d’intoxication au cyanure, en particulier chez les patients conscients ne présentant pas de signes de toxicité grave. Les patients doivent être surveillés de près pour s’assurer que la perfusion et l’oxygénation sont adéquates durant le traitement au nitrite de sodium.

Les taux de méthémoglobine doivent être surveillés, et de l’oxygène doit être administré durant le traitement au nitrite de sodium lorsque c'est possible. L’administration de nitrite de sodium aux humains produit une grande variation de la concentration de méthémoglobine. Une concentration de méthémoglobine atteignant 58 % a été signalée après l’administration de deux doses de 300 mg de nitrite de sodium à un adulte. Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence en présence d’autres médicaments pouvant provoquer une méthémoglobinémie, comme la procaïne et les nitroprussiates. Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence chez les patients qui pourraient être particulièrement sensibles aux lésions dues à la vasodilatation et aux séquelles hémodynamiques qui y sont associées. L’hémodynamique doit être surveillée de près pendant et après l’administration de nitrite de sodium, et le débit de perfusion doit être diminué en cas d’hypotension.

Anémie

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une anémie connue. Les patients souffrant d’anémie produiront plus de méthémoglobine (en pourcentage de l’hémoglobine totale) que les personnes ayant un volume érythrocytaire normal. Idéalement, ces patients devraient recevoir une dose de nitrite de sodium réduite proportionnellement à leur pouvoir oxyphorique.

Lésions dues à l’inhalation de fumée

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence chez les personnes souffrant de lésions dues à l’inhalation de fumée ou d’une intoxication au monoxyde de carbone en raison du risque d’aggravation de l’hypoxie due à la formation de méthémoglobine.

Nouveau-nés et bébés

Les nouveau-nés et les bébés peuvent être plus sensibles à une méthémoglobinémie grave que les enfants plus vieux et les adultes lors de l’administration de nitrite de sodium. Les lignes directrices relatives à la diminution de la dose doivent être respectées chez les patients pédiatriques, à savoir 6 mg/kg de masse corporelle ou de 6 à 8 ml d'une solution de 30 mg/ml par m² de surface corporelle.⁶

Carence en G6PD

Étant donné que les patients souffrant d’une carence en G6PD présentent un risque accru de crise hémolytique à la suite de l’administration de nitrite de sodium, d’autres approches thérapeutiques doivent être envisagées chez ces patients. Les patients souffrant d’une carence en G6PD connue ou présumée doivent être surveillés pour détecter une baisse importante de l’hématocrite. Une exsanguinotransfusion pourrait être nécessaire chez les patients souffrant d’une carence en G6PD traités au nitrite de sodium.

Utilisation en association avec d’autres médicaments

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence en cas d’utilisation simultanée de médicaments antihypertenseurs ou de diurétiques, ou de déplétion plasmatique due à l’utilisation de diurétiques ou de médicaments qui augmentent la concentration vasculaire d’oxyde nitrique, comme des inhibiteurs de la PDE5.

Renseignements sur les incompatibilités

Une incompatibilité chimique a été signalée entre le nitrite de sodium par injection et l’hydroxocobalamine; ces médicaments ne doivent donc pas être administrés simultanément dans la même intraveineuse. Aucune incompatibilité chimique n’a été signalée entre le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium lorsqu’ils sont administrés séquentiellement dans la même intraveineuse, comme décrit dans la section Posologie et administration.

Utilisation en association avec d’autres antidotes du cyanure

Étant donné que l’innocuité de l’administration simultanée n’a pas été établie, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration simultanée d’antidotes au cyanure avec le nitrite de sodium par injection, autres que le thiosulfate de sodium. Si on décide d’administrer un deuxième antidote au cyanure avec le nitrite de sodium par injection, autre que le thiosulfate de sodium, ces médicaments ne doivent pas être administrés de façon simultanée dans la même intraveineuse.

Populations particulières

Femmes enceintes et effets tératogènes : le nitrite de sodium est classé comme posant un risque de catégorie C pour la grossesse. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur des femmes enceintes. Le nitrite de sodium par injection ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bienfait potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Le nitrite de sodium a provoqué la mort fœtale chez des humains et des animaux. Aucune étude portant sur des humains n’a évalué directement la toxicité potentielle du nitrite de sodium pour la reproduction. Deux études épidémiologiques, menées en Australie, ont signalé une hausse statistiquement significative du risque de malformations congénitales, en particulier dans le SNC, associées à la consommation maternelle d’eau contenant un taux de nitrate supérieur à 5 ppm.⁵ Les résultats d’une étude cas/témoins menée au Canada indiquent une tendance vers une augmentation du risque de malformations du SNC lorsque la consommation maternelle de nitrate était ≥ 26 ppm (non statistiquement significatif).¹

La toxicité potentielle pour la reproduction d'une exposition au nitrite de sodium restreinte à la période prénatale a été signalée dans les cobayes, les souris et les rats. Il n’y avait aucun signe de tératogénicité chez les cobayes, les souris ou les rats. Toutefois, le traitement de cobayes gravides au nitrite de sodium à une dose de 60 ou de 70 mg/kg/jour a provoqué l’avortement de la portée dans les 1 à 4 jours suivant le traitement. Tous les animaux traités par voie sous-cutanée au nitrite de sodium à 70 mg/kg sont morts dans les 60 minutes suivant le traitement. Des études supplémentaires ont montré qu’une dose de 60 mg/kg entraînait un taux sanguin mesurable de méthémoglobine chez les femelles et leurs fœtus jusqu’à 6 heures après le traitement. La concentration maternelle de méthémoglobine était supérieure à la concentration chez les rejetons à tous les points d’analyse. En comparaison à la surface corporelle, la dose de 60 mg/kg qui a entraîné la mort chez les cobayes était seulement 1,7 fois supérieure à la dose clinique la plus élevée de nitrite de sodium qui serait utilisée pour traiter l’intoxication au cyanure.¹²

Des études visant à analyser l’exposition prénatale et postnatale chez les souris et les rats ont été signalées. Le traitement de rates gravides au nitrite de sodium dans l’eau d’abreuvement à une concentration de 2 000 ou de 3 000 mg/l a entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de la mortalité postpartum. Ce régime d’exposition chez le rat équivaudrait à une dose d’environ 220 et 300 mg/kg/jour (soit 4,7 et 6,5 fois supérieure à la dose clinique la plus élevée de nitrite de sodium qui serait utilisée pour traiter l’intoxication au cyanure, par comparaison de dose).¹³

Le nitrite de sodium produit de la méthémoglobine. L’hémoglobine fœtale est oxydée en méthémoglobine plus facilement que l’hémoglobine adulte. De plus, la concentration de méthémoglobine réductase dans le fœtus est inférieure à celle des adultes. Dans l'ensemble, ces données indiquent que le fœtus humain présenterait une sensibilité accrue à la méthémoglobine, entraînant une hypoxie prénatale induite par le nitrite menant à un retard de développement de certains systèmes de neurotransmetteurs dans le cerveau et à un dysfonctionnement de longue durée.

Effets non tératogènes : des études sur le comportement et le développement neural chez les rats indiquent que des effets persistants d'une exposition prénatale au nitrite de sodium sont décelables après la naissance. En particulier, les animaux exposés au nitrite de sodium en période prénatale ont présenté une déficience du comportement d’apprentissage par discrimination (autant auditive que visuelle), et une diminution de la rétention à long terme de la réponse d’évitement passif comparativement aux animaux témoins. D’autres études ont montré un retard de croissance des fibres positives à l’AchE et à la 5-HT dans le gyrus denté de l’hippocampe et dans le néocortex pariétal au cours de la première semaine de vie des nouveau-nés traités au nitrite en période prénatale. Ces modifications ont été attribuées à l’hypoxie prénatale découlant d'une exposition au nitrite.

Femmes qui allaitent : on ne sait pas si le nitrite de sodium est excrété dans le lait humain. Étant donné que le nitrite de sodium par injection peut être administré dans des situations où la vie est menacée, l’allaitement ne constitue pas une contre-indication à son utilisation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence à la suite de l’administration de nitrite de sodium par injection à une femme qui allaite. Il n’existe aucune donnée indiquant à quel moment l’allaitement peut être recommencé de façon sécuritaire à la suite de l’administration de nitrite de sodium. Dans des études menées sur des rats Long-Evans, l’administration de nitrite de sodium dans l’eau d’abreuvement au cours de la grossesse et de l’allaitement a entraîné une anémie grave, une diminution de la croissance et une augmentation de la mortalité chez les rejetons.

Travail et accouchement : on ne sait pas si le nitrite de sodium influence les contractions utérines ou la dilatation du col pendant le travail. Étant donné que le nitrite de sodium par injection peut être administré dans des situations où la vie est menacée, un travail actif en fin de grossesse ne constitue pas une contre-indication à son utilisation.

Enfants (< 18 ans) : des cas d’administration de nitrite de sodium en association avec le thiosulfate de sodium à des patients pédiatriques souffrant d’une intoxication au cyanure ont été signalés dans la littérature médicale; toutefois, aucune étude clinique n’a évalué l’innocuité ou l’efficacité du nitrite de sodium dans la population pédiatrique. Comme pour les patients adultes, les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques sont fondées sur des calculs théoriques du potentiel de détoxification de l’antidote, sur l’extrapolation à partir d’expériences sur des animaux et sur un petit nombre d’études de cas humains.

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de moins de 6 mois puisqu’ils peuvent présenter un risque accru de développer une méthémoglobinémie grave comparativement aux enfants plus âgés et aux adultes. La présence d’hémoglobine fœtale, qui est plus facilement oxydée en méthémoglobine que l’hémoglobine adulte, et la concentration réduite de méthémoglobine réductase comparativement aux enfants plus âgés et aux adultes peuvent contribuer à accroître ce risque.

Le décès d’un enfant de 17 mois, attribuable au nitrite de sodium, a été signalé à la suite de l’administration d’une dose pour adulte (dose de 300 mg i.v. suivie d’une seconde dose de 150 mg).³

Personnes âgées (> 65 ans) : il est connu que le nitrite de sodium est excrété de façon importante par les reins; par conséquent, le risque de réactions indésirables à ce médicament pourrait être accru chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de souffrir d’insuffisance rénale, il faut faire preuve de prudence dans le choix de la dose; il peut également être judicieux de surveiller les fonctions rénales.

Insuffisance rénale/néphropathie : il est connu que le nitrite de sodium est excrété de façon importante par les reins; par conséquent, le risque de réaction toxique à ce médicament pourrait être accru chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance/maladie hépatique : le nitrite de sodium n'est pas excrété de façon importante par le foie.

Surveillance et essais de laboratoire

Inhalation de fumée : ce ne sont pas toutes les victimes d’inhalation de fumée qui souffriront d’une intoxication au cyanure; de plus, elles pourraient présenter des brûlures ou des lésions ou avoir été exposées à d’autres substances toxiques, faisant en sorte que l’établissement d’un diagnostic d’intoxication au cyanure est particulièrement difficile. Avant d’administrer du nitrite de sodium par injection aux victimes d’inhalation de fumée, il faut vérifier les éléments suivants :

• exposition au feu ou à la fumée dans un espace clos
• présence de suie autour de la bouche, du nez ou de l’oropharynx
• altération de l'état mental

Bien que l’hypotension soit un signe fortement indicateur d’une intoxication au cyanure, elle n’est présente que dans un faible pourcentage des victimes d’intoxication au cyanure due à l’inhalation de fumée. Une concentration de lactate plasmatique égale ou supérieure à 10 mmol/l (une valeur supérieure à celle généralement indiquée dans le tableau des signes et symptômes d’une intoxication isolée au cyanure puisque le monoxyde de carbone associé à l’inhalation de fumée contribue aussi à l’acidémie lactique) est également indicatrice d’une intoxication au cyanure. Si une intoxication au cyanure est soupçonnée, le traitement ne doit pas être retardé pour mesurer la concentration de lactate plasmatique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aucun essai clinique contrôlé n’a été mené pour évaluer de façon systématique les événements indésirables associés au nitrite de sodium.

Les événements indésirables décrits ci-dessous, associés à l’administration de nitrite de sodium, ont été signalés dans la littérature médicale. Ces événements indésirables n’ont pas été signalés dans un contexte d’essais contrôlés ou de méthodes uniformes de surveillance et de signalement des événements indésirables. Par conséquent, la fréquence à laquelle ces événements indésirables se produisent ne peut être évaluée.

Système cardiovasculaire : syncope, hypotension, tachycardie, méthémoglobinémie, palpitations, dysrythmie

Système hématologique : méthémoglobinémie

Système nerveux central : maux de tête, étourdissements, vision trouble, crises épileptiques, confusion, coma

Système gastrointestinal : nausée, vomissements, douleur abdominale

Système respiratoire : polypnée (respiration rapide), dyspnée (essoufflement)

Ensemble de l'organisme : anxiété, diaphorèse, vertiges, picotements au point d’injection, cyanose, acidose, fatigue, faiblesse, urticaire, engourdissement et picotements généralisés

Des cas d’hypotension graves, de méthémoglobinémie, de dysrythmie cardiaque, de coma et de décès ont été signalés chez des patients ne souffrant pas d’intoxication potentiellement mortelle au cyanure, mais ayant reçu un traitement par injection de nitrite de sodium à des doses inférieures à deux fois la dose recommandée pour le traitement d'une intoxication au cyanure.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude formelle sur les interactions médicamenteuses n’a été menée sur le nitrite de sodium par injection.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Recommandation relative à l’administration

Le traitement complet d’une intoxication aiguë au cyanure nécessite le maintien des fonctions vitales. L’administration de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium doit être considérée comme étant un traitement d’appoint aux traitements de soutien appropriés. L’assistance respiratoire, ventilatoire et circulatoire et l’administration d’oxygène ne doivent pas être retardées pour administrer du nitrite de sodium et du thiosulfate de sodium.

Le nitrite de sodium par injection et le thiosulfate de sodium par injection sont administrés par perfusion intraveineuse lente. Ils doivent être administrés le plus rapidement possible dès qu’un diagnostic d’intoxication aiguë et potentiellement mortelle au cyanure a été posé. Le nitrite de sodium doit être administré en premier, suivi immédiatement du thiosulfate de sodium. La tension artérielle doit être surveillée lors de la perfusion, autant chez les adultes que les enfants. Le débit de perfusion doit être diminué si une hypotension importante est observée.

REMARQUE : si des signes d’intoxication réapparaissent, traiter à nouveau à l’aide de la moitié de la dose initiale pour le nitrite de sodium et pour le thiosulfate de sodium.

Chez les patients adultes et les patients pédiatriques souffrant d’anémie connue, il est recommandé de diminuer la dose du nitrite de sodium proportionnellement à la concentration d’hémoglobine.

Tous les produits pharmaceutiques à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant l’administration pour vérifier l’absence de matières particulaires et de changement de couleur, et ce, chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Toute solution présentant un aspect trouble, des particules de matière, une décoloration ou autre ne doit pas être utilisée. Jeter toute partie non utilisée.

Surveillance recommandée

Les patients doivent être surveillés pendant au moins 24 à 48 heures après l’administration de nitrite de sodium par injection pour s’assurer que l’oxygénation et la perfusion sont adéquates et pour vérifier s’il y a récurrence des signes et symptômes d'une intoxication au cyanure. Dans la mesure du possible, l’hémoglobine/hématocrite doit être mesuré au début du traitement. La mesure de la saturation en oxygène par oxymétrie de pouls et les valeurs calculées de saturation en oxygène fondées sur la PO₂ mesurée ne sont pas fiables en présence de méthémoglobinémie.

Taux de méthémoglobine : l'administration de nitrite de sodium uniquement pour atteindre un niveau arbitraire de méthémoglobinémie peut être inutile et même dangereux. Les effets thérapeutiques du nitrite de sodium ne semblent pas être assistés uniquement par la formation de méthémoglobine. On a fait état de réponses cliniques à l'administration de nitrite de sodium pour un taux de méthémoglobine de moins de 10 %. L'administration de nitrite de sodium au-delà de la dose initiale doit être dictée d'abord par la réponse clinique au traitement (c'est-à-dire qu'une deuxième dose ne doit être considérée que si la réponse clinique à la première dose est inadéquate). On recommande généralement de surveiller attentivement la concentration de méthémoglobine, qui doit rester inférieure à 30 %. Le niveau de méthémoglobine dans le sérum doit être surveillé pendant le traitement par cooximétrie. On doit généralement cesser l'administration de nitrite de sodium si le niveau de méthémoglobine dépasse 30 %. Le traitement de la méthémoglobinémie potentiellement mortelle à l’aide du bleu de méthylène par voie intraveineuse et d'exsanguinotransfusion a été décrit dans la littérature médicale.

Tension artérielle : la tension artérielle doit être surveillée lors de la perfusion du nitrite de sodium, autant chez les adultes que les enfants. Le débit de perfusion doit être diminué si une hypotension importante est observée.

SURDOSAGE

De fortes doses de nitrite de sodium provoquent une hypotension grave et un taux toxique de méthémoglobine, ce qui peut entraîner un collapsus cardiovasculaire.

Il a été signalé que l’administration de nitrite de sodium entraînait la mort ou contribuait fortement à la mortalité chez les adultes à une dose par voie orale aussi faible que 1 g et à une dose par voie intraveineuse aussi faible que 600 mg. Le décès d’un enfant de 17 mois, attribuable au nitrite de sodium, a été signalé à la suite de l’administration d’une dose pour adulte (dose de 300 mg i.v. suivie d’une seconde dose de 150 mg).³

La cyanose peut apparaître à un taux de méthémoglobine de 10 à 20 %. D’autres signes et symptômes cliniques de la toxicité du nitrite de sodium (anxiété, dyspnée, nausée et tachycardie) peuvent apparaître à un taux de méthémoglobine aussi faible que 15 %. Des signes et symptômes plus graves, notamment des dysrythmies cardiaques, une insuffisance circulatoire et une dépression du système nerveux central, sont observés à mesure que le taux de méthémoglobine augmente; un taux supérieur à 70 % est habituellement mortel.

Le traitement d’un surdosage comprend l’oxygène d’appoint et des mesures de soutien comme l’exsanguinotransfusion. Le traitement de la méthémoglobinémie grave à l’aide du bleu de méthylène par voie intraveineuse a été décrit dans la littérature médicale; cependant, ce traitement peut également provoquer la libération du cyanure lié à la méthémoglobine. Étant donné que l’hypotension semble être assistée principalement par une augmentation de la capacitance veineuse, des mesures visant à augmenter le retour veineux pourraient être des plus appropriées pour traiter l’hypotension.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’exposition à une dose élevée de cyanure peut provoquer la mort en quelques minutes en raison de l’inhibition de la cytochrome oxydase entraînant l’arrêt de la respiration cellulaire. Spécifiquement, le cyanure se fixe rapidement au cytochrome a3, un élément du complexe du cytochrome c oxydase des mitochondries. L’inhibition du cytochrome a3 empêche la cellule d’utiliser l’oxygène et impose le métabolisme anaérobie, entraînant la production de lactate, d’hypoxie cellulaire et d’acidose métabolique. Dans le cas d’une intoxication aiguë à une dose massive de cyanure, d’autres systèmes enzymatiques peuvent également jouer un rôle dans le mécanisme de toxicité.

La synergie découlant du traitement d'une intoxication au cyanure et de l’association du nitrite de sodium et du thiosulfate de sodium est le résultat des différences dans leur mode d’action principal comme antidotes d'une intoxication au cyanure.²

Nitrite de sodium

On croit que le nitrite de sodium exerce son effet thérapeutique en réagissant avec l’hémoglobine pour former la méthémoglobine, une forme oxydée de l’hémoglobine qui est incapable de transporter l’oxygène, mais qui possède une grande affinité pour le cyanure.¹¹ Le cyanure se lie préférentiellement à la méthémoglobine plutôt qu’au cytochrome a₃, pour produire une forme non toxique, la cyanométhémoglobine. La méthémoglobine déplace le cyanure de la cytochrome oxydase pour permettre la reprise du métabolisme aérobie. La réaction chimique est la suivante :

NaNO₂ + Hémoglobine → Méthémoglobine

HCN + Méthémoglobine → Cyanométhémoglobine

La vasodilatation a également été citée comme étant un facteur contribuant, du moins en partie, à l’effet thérapeutique du nitrite de sodium. Il a été proposé que la méthémoglobinémie induite par le nitrite de sodium pourrait être plus efficace pour contrer l’intoxication au cyanure qu’un taux comparable de méthémoglobinémie induite par d’autres oxydants. En outre, le nitrite de sodium semble conserver une certaine efficacité même lorsque la formation de méthémoglobine est inhibée par le bleu de méthylène.¹¹

Thiosulfate de sodium

La principale voie de détoxification endogène du cyanure est la transsulfuration enzymatique en thiocyanate (SCN^-), qui est relativement non toxique et qui est d’emblée excrété dans l’urine. On pense que le thiosulfate de sodium agit comme donneur de soufre dans la réaction catalysée par l’enzyme rhodanèse et augmente ainsi la détoxification endogène du cyanure par la réaction chimique suivante :

Rhodanèse

Na₂S₂O₃ + CN^- → SCN^- + Na₂SO₃.

Pharmacodynamique

L’administration intraveineuse d’une dose de 4 mg/kg de nitrite de sodium à six volontaires humains en santé a entraîné une concentration maximale moyenne de méthémoglobine de 7 %, obtenue de 30 à 60 minutes après l’injection, conformément aux rapports portant sur des victimes d’une intoxication au cyanure. La tension artérielle systolique et diastolique en décubitus a chuté d’environ 20 % dans les 10 premières minutes, baisse qui s’est maintenue tout au long des 40 minutes d’analyse. Cette baisse était associée à une augmentation de 20 battements par minute de la fréquence cardiaque, qui est revenue à sa valeur de départ en 10 minutes. Cinq sujets ont été incapables de supporter le test orthostatique en raison d’un évanouissement. Un autre sujet, qui a reçu une dose de 12 mg/kg de nitrite de sodium, a présenté des effets cardiovasculaires graves et une concentration maximale de méthémoglobine de 30 %, 60 minutes après l’injection.

Des doses orales de 120 à 180 mg de nitrite de sodium administrées à des volontaires en santé ont provoqué peu de variations cardiovasculaires lorsque les sujets étaient maintenus en position horizontale. Cependant, quelques minutes après avoir été placés en position verticale, les sujets ont souffert de tachycardie et d’hypotension accompagnées d’une syncope.

On estime que la demi-vie de conversion de la méthémoglobine en hémoglobine normale chez une victime d’intoxication au cyanure ayant reçu du nitrite de sodium est de 55 minutes.

Pharmacocinétique

Nitrite de sodium

Le nitrite de sodium est un oxydant puissant qui réagit rapidement avec l’hémoglobine pour former la méthémoglobine. La pharmacocinétique du nitrite de sodium libre chez les humains n’a pas été bien étudiée. Il a été signalé qu’environ 40 % du nitrite de sodium est excrété de façon inchangée dans l’urine, alors que la partie restante (60 %) est métabolisée en ammoniac et en petites molécules apparentées.

Cyanure

Il a été signalé que la demi-vie d’élimination terminale apparente et le volume de distribution du cyanure, chez un patient victime d’une intoxication aiguë au cyanure et traité par administration de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium, étaient respectivement de 19 heures et de 0,41 l/kg. De plus, il a été signalé que la demi-vie d’élimination initiale était d’environ 1 à 3 heures.

Thiocyanate

Après détoxification chez des sujets en santé, le thiocyanate est excrété principalement dans l’urine à un taux inversement proportionnel à la clairance de la créatinine. Chez des sujets en santé, il a été signalé que la demi-vie d’élimination et le volume de distribution du thiocyanate étaient respectivement de 2,7 jours et de 0,25 l/kg. Cependant, chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination signalée est d’environ 9 jours.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Entreposer à une température ambiante de 15 à 30 °C (59 à 86 °F). Flacon à dose unique; jeter la portion inutilisée. Tenir à l’abri de la lumière directe. Ne pas laisser le produit geler.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Le nitrite de sodium par injection, USP est une solution aqueuse stérile dont le pH se situe entre 7,0 et 9,0 et destinée à être injectée par voie intraveineuse.

Chaque flacon contient 300 mg de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau par injection (3 % ou 30 mg/ml).

Flacon à dose unique de 10 ml contenu dans un emballage.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : nitrite de sodium

Nom chimique : acide nitreux, sel de sodium

Formule et masse moléculaire : NaNO₂

Masse moléculaire : 69,0

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : le nitrite de sodium est un solide de couleur blanc à blanc cassé, qui est hygroscopique, soluble dans l’eau et légèrement soluble dans l’alcool.

ESSAIS CLINIQUES

Les données humaines corroborant l’utilisation du nitrite de sodium pour traiter l’intoxication au cyanure consistent principalement en des études de cas publiées. Il n’y a aucun essai clinique contrôlé à répartition aléatoire. Presque toutes les données décrivant l’utilisation du nitrite de sodium chez les humains portent sur son utilisation en association avec le thiosulfate de sodium. Les recommandations posologiques pour les humains sont fondées sur des calculs théoriques du potentiel de détoxification de l’antidote, sur l’extrapolation à partir d’expériences sur des animaux et sur un petit nombre d’études de cas humains.

Aucune étude n’a été menée sur des humains pour évaluer de façon prospective et systématique l’innocuité du nitrite de sodium ou du thiosulfate de sodium chez les humains. Les renseignements connus sur l’innocuité chez les humains sont principalement fondés sur des études de cas et des séries de cas cliniques isolés dont la portée est restreinte.

PHARMACOLOGIE ANIMALE

En raison de l’extrême toxicité du cyanure, l’évaluation expérimentale de l’efficacité du traitement a principalement été effectuée chez des modèles animaux. Chen et coll. ont fait état de l'efficacité supérieure de l'association du nitrite de sodium avec le thiosulfate de sodium en 1933. Le traitement consistait en l’administration intraveineuse de 22,5 mg/kg (la moitié de la dose létale) de nitrite de sodium ou de 1 g/kg de thiosulfate de sodium individuellement ou séquentiellement, immédiatement après l’injection de diverses doses de cyanure de sodium à des chiens. Des doses subséquentes de 10 mg/kg de nitrite de sodium et/ou de 0,5 g/kg de thiosulfate de sodium étaient administrées lorsque les signes ou les symptômes cliniques de l’intoxication persistaient ou réapparaissaient. Les deux traitements administrés seuls augmentaient la dose de cyanure de sodium requise pour provoquer la mort; lorsqu’ils étaient administrés ensemble, le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium agissaient de façon synergique pour augmenter la dose létale de cyanure de sodium.⁴ Le traitement d’association semblait avoir une efficacité réduite lorsque le traitement était retardé jusqu’à l’apparition des signes d’intoxication (par ex. des convulsions); toutefois, d’autres chercheurs ont signalé la survie de chiens auxquels ils avaient administré le traitement antidotal après que l’arrêt respiratoire se soit produit.

Des études menées sur d’autres espèces animales (p. ex. : rat, cobaye, mouton, pigeon et chat) ont également corroboré l’effet synergique de l’administration intraveineuse de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium dans le traitement d'une intoxication au cyanure.

Bien que l’injection intraveineuse de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium se soit avérée efficace pour renverser les effets d’une dose létale de cyanure chez les chiens, l’injection intramusculaire de nitrite de sodium, avec ou sans thiosulfate de sodium, s’est révélée inefficace dans le même contexte.¹⁰

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le bienfait potentiel d’une exposition aiguë au nitrite de sodium comme antidote au cyanure surpasse les inquiétudes soulevées par les résultats équivoques obtenus dans le cadre des études sur l’exposition chronique chez les rongeurs. Du nitrite de sodium (0, 750, 1 500 ou 3 000 ppm, équivalant à des doses quotidiennes moyennes d’environ 0, 35, 70 ou 130 mg/kg chez les mâles et 0, 40, 80 ou 150 mg/kg chez les femelles) a été administré par voie orale à des rats (lignée Fischer 344) pendant 2 ans dans l’eau d’abreuvement. Il n’y a eu aucune augmentation significative de l’incidence de tumeurs, autant chez les rats mâles que femelles. Du nitrite de sodium (0, 750, 1 500 ou 3 000 ppm, équivalant à des doses quotidiennes moyennes d’environ 0, 60, 120 ou 220 mg/kg chez les mâles et 0, 45, 90 ou 165 mg/kg chez les femelles) a été administré à des souris B6C3F1 pendant 2 ans dans l’eau d’abreuvement. Des résultats équivoques ont été obtenus pour les souris femelles. En particulier, on a noté une tendance positive à l’augmentation de l’incidence du papillome ou du carcinome spinocellulaire dans le préestomac des souris femelles. Bien que l’incidence d’hyperplasies de l’épithélium de l’estomac glandulaire ait été significativement plus élevée chez les souris mâles ayant reçu une dose élevée comparativement aux témoins, il n’y a eu aucune augmentation significative des tumeurs chez les souris mâles.⁸ De nombreux rapports publiés dans la littérature médicale indiquent que le nitrite de sodium peut réagir in vivo avec les amines secondaires pour former des nitrosamines cancérigènes dans l’estomac. L’exposition simultanée au nitrite de sodium et aux amines secondaires dans la nourriture ou l’eau d’abreuvement a entraîné une augmentation de l’incidence de tumeurs chez les rongeurs.¹²

Mutagenèse :

Le nitrite de sodium est mutagène dans les souches TA100, TA1530, TA1535 de S. typhimurium, avec ou sans activation métabolique; cependant, les résultats se sont avérés négatifs dans les souches TA98, TA102 et DJ460 ainsi que dans la souche WP2UVRA/PKM101 d'E. coli. Il a été signalé que le nitrite de sodium était génotoxique pour les cellules V79 de hamster in vitro et dans l’épreuve de lymphome de la souris; ces deux épreuves ont été réalisées en l’absence d’activation métabolique. Le nitrite de sodium s’est révélé négatif dans l’épreuve d’aberrations chromosomiques in vitro réalisée sur des lymphocytes du sang périphérique humains. L’administration aiguë de nitrite de sodium à des rats mâles ou à des souris mâles n’a entraîné aucune augmentation de l’incidence de micronoyaux dans la moelle osseuse. De même, l’administration de nitrite de sodium à des souris pendant 14 semaines n’a pas entraîné d’augmentation de l’incidence de micronoyaux dans le sang périphérique.

Fertilité :

Aucune étude clinique visant à évaluer les effets potentiels de l’ingestion de nitrite de sodium sur la fertilité des hommes ou des femmes n’a été signalée. Par contre, des études multigénérationnelles sur la fertilité et la reproduction menées par le National Toxicology Program n’ont permis de déceler aucun signe d’un effet du nitrite de sodium (0,0, 0,06, 0,12 et 0,24 % poids/volume) ni sur la fertilité, ni sur aucun paramètre reproducteur dans les souris Swiss CD-1. Ce protocole de traitement correspondait à des doses d’environ 125, 260 et 425 mg/kg/jour. L’exposition la plus élevée dans le cadre de cette étude sur des souris est 4,6 fois supérieure à la dose clinique la plus élevée de nitrite de sodium qui serait utilisée pour traiter l’intoxication au cyanure (par comparaison de la surface corporelle).⁷

RÉFÉRENCES

1. 1. Arbuckle T., Sherman G., Corey P., Walters D., Lo B. Water nitrates and CNS birth defects: a population-based case-control study. Arch Environ Health 1988;43(2):162-7.
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4. 4. Chen, K., et coll. Methylene Blue, Nitrites, and Sodium Thiosulfate against cyanide poisoning. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1933; 31(2): 250-253.
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8. 8. National Toxicology Program. United States National Institute of Environmental Health Sciences. NTP technical report on the toxicology and carcinogenesis studies of sodium nitrite (CAS no. 7632-00-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (drinking water studies). National Toxicology Program. 2001.
9. 9. U.S Food and Drug Administration 2012. Renseignements sur l’étiquette du thiosulfate de sodium. Disponible sur le site : http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203922s000lbl.pdf (en anglais seulement)
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