Teva-Pantoprazole Magnesium : monographie de produit

MODIFICATIONS MAJEURES APPORTÉES RÉCEMMENT À L’ÉTIQUETTE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire 05/2023

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas inscrites.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................. 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 4 1.2 Personnes âgées .............................................................................................................. 4 2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................................. 5

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................... 5 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ............................................................ 5 4.4 Administration ................................................................................................................. 6 4.5 Dose oubliée .................................................................................................................... 6 5 SURDOSAGE .................................................................................................................. 7

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........... 7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................ 8

7.1Cas particuliers .............................................................................................................. 12 7.1.1 Grossesse ................................................................................................................ 12 7.1.2 Allaitement ............................................................................................................. 13 7.1.3 Enfants .................................................................................................................... 13 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 13 8 EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 13

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 13 8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques ........................................... 14 8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques ................... 16 8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ...................................................................... 19 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit ............................. 19 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................ 20

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 20 9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................................ 21 9.5 Interactions médicament-aliments ............................................................................... 25 9.6 Interactions médicament-plantes médicinales ............................................................. 25 9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire ...................................................... 25 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................... 25

10.1 Mode d’action ............................................................................................................. 25 10.2 Pharmacodynamie ...................................................................................................... 26 10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................................... 29 11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .......................................................... 32

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................................... 32

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................................ 33

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 33

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................................... 35

14.1 Essais cliniques, par indication .................................................................................... 35 Réduction de la sécrétion d’acide gastrique .......................................................................... 35 Guérison du reflux gastro-œsophagien .................................................................................. 35 Reflux gastro-œsophagien symptomatique ........................................................................... 36 Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori (H. pylori) ...................................................... 38 Rechutes de l’œsophagite par reflux ...................................................................................... 39 14.3 Études de biodisponibilité comparatives .................................................................... 44 15 MICROBIOLOGIE ........................................................................................................ 46

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ..................................................................................... 47

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE ............................................................. 57

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT, À L’INTENTION DES PATIENTS ............................... 58

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM (pantoprazole magnésien) est indiqué pour le traitement des affections nécessitant une réduction de la sécrétion d’acide gastrique, par exemple :

• ulcère duodénal;
• ulcère gastrique;
• œsophagite par reflux;
• reflux gastro-œsophagien symptomatique (c. à d. régurgitation d’acide gastrique et brûlures d’estomac);

• ulcère duodénal associé à l’infection à Helicobacter pylori (H. pylori).

  Le pantoprazole, en association avec la clarithromycine et soit l’amoxicilline ou le métronidazole, est indiqué pour le traitement des patients présentant un ulcère duodénal évolutif qui sont porteurs de la bactérie H. pylori (voir 14 ESSAIS CLINIQUES et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : D’après les données soumises à Santé Canada et revues par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité du pantoprazole magnésien ont été établies chez les personnes âgées; en conséquence, Santé Canada a autorisé toutes les indications d’emploi chez les patients âgés. (Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Le pantoprazole magnésien est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au pantoprazole, aux benzimidazoles substitués, à l’un des ingrédients, médicinaux ou non, de cette préparation ou aux constituants du contenant. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’administration concomitante de pantoprazole magnésien et de rilpivirine est contre-indiquée. Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses avec des agents antirétroviraux et 9.4 Interactions médicament-médicament.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Les patients devraient prendre la plus faible dose d’inhibiteur de la pompe à protons

  (IPP) appropriée à leur condition et leur traitement devrait être le plus court possible.

• L’interruption d’un traitement de longue durée par un IPP peut entraîner une aggravation des symptômes d’acidité et causer un effet rebond d’hypersécrétion d’acide.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

Ulcère duodénal

• La dose de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM recommandée chez les adultes pour le traitement de l’ulcère duodénal est de 40 mg de pantoprazole par voie orale, une fois par jour le matin. La cicatrisation de l’ulcère est habituellement terminée au bout de 2 semaines, mais si tel n’est pas le cas, on recommande de prolonger le traitement initial pendant 2 autres semaines.

Ulcère gastrique

• La dose de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM recommandée chez les adultes pour le traitement de l’ulcère gastrique est de 40 mg par voie orale, une fois par jour le matin. La cicatrisation de l’ulcère est habituellement terminée au bout de 4 semaines, mais si tel n’est pas le cas, on recommande de prolonger le traitement initial pendant 4 autres semaines.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori

• Trithérapie associant le pantoprazole, la clarithromycine et le métronidazole : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 500 mg de métronidazole, 2 fois par jour, pendant 7 jours.
• Trithérapie associant le pantoprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline : La dose recommandée pour l’éradication de H. pylori est de 40 mg de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM conjointement avec 500 mg de clarithromycine et 1000 mg d’amoxicilline, 2 fois par jour, pendant 7 jours.
• Si TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM est prescrit en concomitance avec de la clarithromycine, de l’amoxicilline ou du métronidazole pour l’éradication d’une infection à H. pylori, consulter la monographie des antibiotiques en question et suivre les directives recommandées.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique

• La dose de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM recommandée chez les adultes pour le traitement des symptômes du RGO, brûlures d’estomac et régurgitation comprises, est de 40 mg par voie orale, une fois par jour pendant jusqu’à 4 semaines. Si un soulagement notable des symptômes n’est pas obtenu après cette période, d’autres tests devront être effectués.

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

• La dose de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM recommandée chez les adultes pour le traitement de l’ulcère gastrique est de 40 mg par voie orale, une fois par jour le matin. Dans la majorité des cas, la guérison se produit en l’espace de 4 semaines de traitement. Si l’œsophagite n’est toujours pas guérie après la période initiale de traitement, on recommande un traitement de 4 semaines supplémentaires.
• Les patients dont le reflux gastro-œsophagien a été guéri et qui doivent prendre une dose d’entretien d’un IPP plus élevée que la dose habituelle pour éviter une récurrence de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien peuvent envisager de prendre 40 mg de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM, une fois par jour, le matin.

Personnes âgées

• Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées. En règle générale, la dose quotidienne employée chez les personnes âgées ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé. Voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers.

Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

4.4 Administration

Les comprimés TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM étant recouverts d’un enrobage entérosoluble, il ne faut ni les croquer ni les écraser, mais plutôt les avaler entiers avec un verre d’eau ou une autre boisson, soit avant, soit après ou encore pendant le déjeuner.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli, prendre la dose omise aussitôt que possible, sauf si l’heure de la prochaine approche. Ne jamais prendre deux doses à la fois pour se rattraper, mais poursuivre plutôt le traitement selon l’horaire habituel.

5 SURDOSAGE

Quelques cas de surdosage ont été signalés avec le pantoprazole, mais aucun profil de symptômes constant n’a été observé à la suite de l’ingestion de doses élevées. Des doses quotidiennes allant jusqu’à 272 mg de pantoprazole par voie intraveineuse (i.v.) et des doses uniques allant jusqu’à 240 mg par voie i.v. administrées en 2 minutes ont été bien tolérées.

Comme le pantoprazole se lie fortement aux protéines, il n’est pas facilement dialysable. En cas de surdose accompagnée de signes cliniques d’intoxication, il n’existe aucune recommandation thérapeutique spécifique, outre le soulagement des symptômes et le traitement de soutien.

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM se présente sous la forme de comprimés à enrobage entérosoluble pour administration par voie orale. Les comprimés pelliculés jaunes, ronds et biconvexes portent l’inscription imprimée « 40 » d’un côté et sont unis de l’autre, et renferment

40 mg de pantoprazole. Ils sont offerts en flacons de 100 et 500 comprimés et en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

En présence de tout symptôme alarmant (p. ex. perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou melæna) et lorsqu’on soupçonne un ulcère gastrique, la possibilité d’une tumeur maligne doit être exclue avant d’instaurer le traitement à TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM, car le traitement par le pantoprazole magnésien peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic. D’autres examens doivent être effectués si les symptômes persistent malgré un traitement approprié. Lors d’un traitement à long terme, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Antibiothérapie d’association

Presque tous les antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, ont été associés à des cas de colite pseudomembraneuse, dont l’intensité pouvait varier de légère à potentiellement mortelle. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée après avoir reçu un antibactérien.

Le traitement par un antibactérien perturbe la flore normale du côlon et peut favoriser la prolifération de bactéries du genre Clostridium. Les études montrent qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la cause principale de la « colite associée à l’antibiothérapie ».

Une fois que le diagnostic de colite pseudomembraneuse a été posé, il faut prendre les mesures thérapeutiques qui s’imposent. Les cas bénins répondent généralement bien à l’arrêt de l’antibiothérapie. Dans les cas modérés à graves, il faut envisager de prendre le patient en charge en lui administrant des liquides et des électrolytes, des suppléments de protéines et un antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diminution de l’acidité gastrique due à n’importe quelle cause, y compris l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), augmente le nombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par IPP peut entraîner un risque accru d’infections gastro-intestinales telles que les infections par Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été observé en association avec l’utilisation d’IPP dans plusieurs études observationnelles. Il faut envisager la possibilité d’une ICD ou d’une DACD dans le cadre d’un

diagnostic différentiel en présence d’une diarrhée qui ne s’améliore pas. Les facteurs de risque supplémentaires d’une ICD et d’une DACD comprennent une hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de comorbidités.

Il faut prescrire aux patients un IPP à la plus faible dose possible et pour la plus courte période requise pour l’affection traitée, et il faut procéder à une réévaluation afin de déterminer si la poursuite du traitement par un IPP demeure bénéfique.

Emploi concomitant avec le méthotrexate

Les publications donnent à penser que l’utilisation concomitante d’IPP avec du méthotrexate (principalement à une dose élevée) peut augmenter les taux sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite ainsi qu’en prolonger la présence dans le sang, ce qui peut entraîner des effets toxiques causés par le méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par l’IPP peut être envisagée chez certains patients recevant des doses élevées de méthotrexate (voir 9.4 Interactions médicament-médicament, Méthotrexate).

Carcinogenèse et mutagenèse

Les effets du traitement à long terme comprennent l’hypergastrinémie, une éventuelle hyperplasie des cellules entérochromaffines (ECL) gastriques et la formation de carcinoïdes dans l’estomac, d’adénomes et de carcinomes dans le foie ainsi que des transformations néoplasiques dans la thyroïde.

Chez le rat, on considère que le mécanisme menant à la formation de carcinoïdes dans l’estomac est attribuable à la hausse des concentrations de gastrine qui survient au cours du traitement prolongé. Des résultats semblables ont été observés après l’administration d’autres inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. Pour plus de détails à ce sujet, voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.

L’administration ponctuelle ou prolongée de pantoprazole sodique n’a entraîné aucune modification pathologique importante des cellules pariétales de l’estomac chez un nombre limité de patients ayant reçu le traitement pendant jusqu’à 6 ans.

Interactions médicamenteuses avec des agents antirétroviraux

On a signalé des interactions entre les IPP et certains médicaments antirétroviraux. L’importance clinique et les mécanismes responsables de ces interactions ne sont pas toujours connus. Un changement du pH gastrique pourrait modifier l’absorption des antirétroviraux. D’autres mécanismes possibles feraient intervenir le CYP 2C19 (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Rilpivirine

La coadministration est contre-indiquée en raison d’une diminution significative de l’exposition à la rilpivirine et d’une perte d’effet thérapeutique (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Atazanavir et nelfinavir

La coadministration avec l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée en raison d’une diminution de l’exposition à l’atazanavir et au nelfinavir (voir les monographies de l’atazanavir et du nelfinavir).

Si l’administration concomitante de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM et d’atazanavir est jugée indispensable, on recommande d’assurer une surveillance clinique étroite et d’administrer une dose de 400 mg d’atazanavir en association avec 100 mg de ritonavir; la dose de TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM ne doit pas être supérieure à l’équivalent de 20 mg par jour d’oméprazole (voir la monographie de l’atazanavir).

Saquinavir

Si TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM est coadministré avec l’association saquinavir/ritonavir, on recommande la prudence et la surveillance de l’apparition potentielle de toxicités liées au saquinavir, y compris des symptômes gastro-intestinaux, une augmentation des triglycérides, une thrombose veineuse profonde et un allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de saquinavir doit être envisagée, d’un point de vue de l’innocuité, pour chaque patient (voir la monographie du saquinavir).

Système endocrinien et métabolisme

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie, tant symptomatique qu’asymptomatique, a été signalée chez des patients traités par un IPP pendant au moins 3 mois; dans la plupart des cas, ils avaient été traités pendant au moins 1 an. Les effets indésirables graves associés comprenaient la tétanie, des épisodes d’arythmie et des crises convulsives. L’hypomagnésémie peut mener à une hypocalcémie et/ou à une hypokaliémie (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité une substitution du magnésium et l’arrêt du traitement par l’IPP.

Dans le cas des patients qui doivent recevoir un traitement de longue durée ou qui prennent un IPP en concomitance avec des médicaments comme la digoxine ou des médicaments qui peuvent entraîner une hypomagnésémie (comme les diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller le taux de magnésium avant le début du traitement par l’IPP, puis régulièrement par la suite.

L’utilisation prolongée d’un IPP peut entraîner une hypomagnésémie.

Carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂)

L’utilisation prolongée d’IPP peut nuire à l’absorption de la vitamine B₁₂ qui se lie aux protéines et contribuer à l’apparition d’une carence en cyanocobalamine (vitamine B₁₂) (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses, Autres).

Appareil digestif

L’utilisation prolongée de pantoprazole magnésien est associée à une augmentation du risque de polypes des glandes fundiques, surtout après un an (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). La plupart de ces polypes sont asymptomatiques. Administrer l’IPP à la plus faible dose et pendant la plus courte période compatible avec un traitement approprié de l’affection.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

La posologie de 40 mg de pantoprazole par jour n’est pas recommandée chez les patients présentant une hépatopathie grave. Pour plus de détails à ce sujet, voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers.

Le pantoprazole ne doit pas être administré en association avec d’autres médicaments pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car on ne dispose actuellement d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du pantoprazole lorsqu’il est associé à d’autres médicaments chez ces patients.

Système immunitaire

Effets indésirables cutanés graves

Des effets indésirables cutanés graves, comprenant l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été signalés en association avec l’emploi d’IPP. Interrompre l’administration du pantoprazole dès les premiers signes ou symptômes d’effet indésirable cutané grave ou de tout autre signe d’hypersensibilité et envisager une évaluation complémentaire. Informer les patients des signes et symptômes de ces réactions cutanées graves au moment de la prescription, et leur conseiller d’en surveiller de près l’apparition (voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Lupus cutané érythémateux subaigu

Des cas de lupus cutané érythémateux subaigu (LCES) ont été signalés avec l’emploi des IPP. Si des lésions apparaissent — en particulier sur des zones exposées au soleil — et qu’elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement, et ce dernier

devrait envisager une interruption du traitement par TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM. Le risque de LCES avec un IPP donné peut être plus élevé en cas de survenue antérieure de LCES avec un autre IPP. Voir 8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Appareil locomoteur

Fractures osseuses : Selon plusieurs études d’observation publiées, le traitement par un IPP pourrait être associé à une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. On a observé une augmentation du risque de fracture chez les patients ayant reçu un traitement de longue durée (1 an ou plus) par de fortes doses, c’est-à-dire plusieurs doses par jour, d’un IPP. Les patients devraient prendre la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible, selon l’affection à traiter. Les patients présentant un risque de fractures ostéoporotiques devraient être traités conformément aux lignes directrices établies. Voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES.

Fonction rénale

En règle générale, la dose quotidienne utilisée chez les insuffisants rénaux ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers).

Le pantoprazole ne doit pas être utilisé comme traitement d’association pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal, car à l’heure actuelle, on ne possède aucune donné sur l’innocuité et l’efficacité du pantoprazole comme traitement d’association chez ces patients.

Peau

Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire.

7.1 Cas particuliers

7.1.1 Grossesse

Le pantoprazole n’a pas encore fait l’objet d’études adéquates ou rigoureusement contrôlées chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont révélé des effets toxiques sur la reproduction, mais le risque chez l'humain est inconnu. TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM ne doit être administré durant la grossesse que si les avantages prévus l’emportent sur les risques pour le fœtus. Voir aussi 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie relative à la reproduction et au développement.

7.1.2 Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole est excrété dans le lait maternel. On a observé que le pantoprazole était excrété dans le lait maternel humain. Le pantoprazole ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent, sauf si les avantages prévus l’emportent sur les risques pour le nourrisson. Voir aussi 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie relative à la reproduction et au développement.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de l’âge. Règle générale, la dose quotidienne employée chez les personnes âgées ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers).

Il faut soupeser les bienfaits des IPP en regard du risque accru de fractures, étant donné qu’il est possible que les patients de ce groupe d’âge (> 71 ans) présentent déjà un risque élevé de fracture ostéoporotique. Si la prise d’un IPP est nécessaire, il faut administrer le traitement avec prudence, en respectant les lignes directrices établies (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le pantoprazole magnésien est un médicament bien toléré. La plupart des effets indésirables qui ont été observés étaient légers, de courte durée, et ne présentaient pas de rapport systématique avec le traitement.

Les effets indésirables suivants (qui sont ceux qui ont été observés le plus souvent) ont été signalés chez les patients ayant reçu 40 mg de pantoprazole sodique une fois par jour dans le

cadre d’études cliniques contrôlées d’une durée d’au moins 6 mois : céphalées (2,1 %), diarrhée (1,6 %), nausées (1,2 %).

On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des effets indésirables.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables peuvent être utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs dans le monde réel.

Une étude de courte durée (prise d’un comprimé de pantoprazole magnésien à 40 mg par jour, pendant 7 jours) menée auprès de patients atteints de RGO ainsi qu’un essai clinique d’une durée de 4 à 8 semaines mené auprès de 636 patients également atteints de cette affection ont démontré que le tableau des effets indésirables du pantoprazole magnésien en comprimés à 40 mg est semblable à celui du pantoprazole sodique en comprimés à 40 mg.

On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des effets indésirables.

Des effets indésirables ont été notés au cours d’essais cliniques contrôlés chez plus de 13 000 patients ayant reçu du pantoprazole sodique seul pour le traitement d’affections exigeant une acido-suppression.

Les effets indésirables ci-dessous, considérés par le responsable de l’étude comme étant possiblement, probablement ou assurément associés au traitement, ont été signalés chez des patients ayant reçu 20 mg ou 40 mg de pantoprazole sodique une fois par jour dans le cadre d’essais cliniques contrôlés de longue durée (au moins 6 mois).

Étant donné qu’un nombre limité de patients présentaient une infection à H. pylori, on ne peut tirer de conclusions définitives quant aux conséquences à long terme de l’infection à H. pylori et d’un traitement acido-suppressif sur l’inflammation gastrique dans ce sous-groupe de patients.

Tableau 2 – Effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % et considérés par le responsable de l’étude comme étant possiblement, probablement ou assurément associés à l’administration du pantoprazole sodique à 40 mg

De plus, les manifestations indésirables suivantes, considérées par le responsable de l’étude comme n’étant pas ou probablement pas liées au traitement, ont été signalées à une fréquence > 1 % chez les sujets ayant reçu du pantoprazole sodique (20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’études cliniques de courte et de longue durée.

Tableau 3 – Effets indésirables survenus à une fréquence > 1 % chez les patients ayant reçu le pantoprazole sodique à 20 mg ou à 40 mg

Au total, 1217 patients ont été traités par une combinaison de trois médicaments comprenant le pantoprazole sodique et deux antibiotiques. Les manifestations indésirables observées à une fréquence égale ou supérieure à 1 % lorsque le pantoprazole sodique était administré en association avec des antibiotiques pour l’éradication d’une infection à H. pylori étaient les suivantes :

Tableau 4 – Effets indésirables survenus à une fréquence de ≥ 1 % en lien avec

l’administration de pantoprazole sodique en association avec des antibiotiques

Peu importe le traitement d’association employé, les manifestations indésirables le plus souvent signalées étaient des troubles gastro-intestinaux, suivis de troubles du système nerveux autonome et de troubles touchant « l’organisme dans son ensemble » ou de troubles généralisés.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

D’autres effets indésirables, signalés à une fréquence de 0,1 % à 1 % dans les études cliniques contrôlées, ont été observés chez les patients ayant reçu du pantoprazole sodique à la dose de 40 mg. Ces effets indésirables sont listés ci-dessous en fonction du système corporel touché.

Les effets indésirables ci-dessous, considérés par le responsable de l’étude comme étant possiblement, probablement ou assurément associés au traitement, ont été signalés chez des patients ayant reçu du pantoprazole sodique (20 mg ou 40 mg une fois par jour) dans le cadre d’essais cliniques contrôlés de courte durée (d’une durée maximale de 3 mois).

Les effets indésirables graves ci-dessous, peu importe le rapport de cause à effet, ont été signalés à une fréquence < 0,1 % chez les patients ayant reçu 20 mg ou 40 mg de pantoprazole sodique une fois par jour.

Infections et infestations Septicémie

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des essais cliniques sur le pantoprazole sodique administré par voie orale, pour toutes les doses et toutes les indications.

8.4 Résultats anormaux des épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Reportez-vous aux sous-sections Troubles hépatobiliaires et Épreuves de laboratoire de la section 8 EFFETS INDÉSIRABLES. Voir également 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique et 10.3 Pharmacocinétique, Populations et cas particuliers.

8.5 Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées depuis la commercialisation du pantoprazole sodique; la possibilité qu’elles aient pu être causées par ce médicament n’a pu être écartée. Comme il s'agit d'effets signalés de façon spontanée, il n'est pas possible de connaître leur fréquence exacte.

* Pourrait être liée à la présence d’hypomagnésémie, ** (Voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Des cas d’effets indésirables cutanés graves et de lupus cutané érythémateux subaigu (LCES) ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire).

Des cas de polypes des glandes fundiques ont été signalés après la commercialisation du produit (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le pantoprazole subit un métabolisme hépatique important, au cours duquel il est d’abord soumis à une oxydation par le cytochrome P₄₅₀. La principale voie métabolique est la déméthylation par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P₄₅₀ (CYP2C19) et d’autres voies métaboliques, y compris l’oxydation par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4). Elle est suivie d’une sulfoconjugaison (réaction de phase II non saturable, indépendante du cytochrome P₄₅₀). Selon certaines études pharmacocinétiques menées chez l’humain sur les interactions médicamenteuses, le métabolisme oxydatif du médicament n’est pas inhibé par l’administration concomitante d’autres agents. L’administration chronique de pantoprazole sodique (et d’antipyrine, comme marqueur) n’induit pas le système CYP₄₅₀. Le pantoprazole cause une inhibition de longue durée de la sécrétion d’acide gastrique. Par conséquent, le pantoprazole peut entraver l’absorption de médicaments dont la biodisponibilité dépend fortement du pH gastrique (p. ex. le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et l’erlotinib).

Autres : En règle générale, l’administration quotidienne du médicament avec un antiacide quelconque pendant une période prolongée (c.-à-d. durant plus de 3 ans) peut entraîner une

malabsorption de la cyanocobalamine consécutive à une hypochlorhydrie ou une achlorhydrie. La documentation médicale faisant état de cas rares de carence en cyanocobalamine associée à l’administration de traitements contre l’acidité gastrique, une telle éventualité doit être envisagée en présence de symptômes cliniques apparentés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carence en cyanocobalamine (vitamine B12)).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans la liste ci-après y figurent soit parce que des comptes rendus ou des études d’interactions médicamenteuses en font état, soit parce qu’il s’agit d’agents dont l’administration concomitante est contre-indiquée en raison de l’importance et de la gravité des interactions auxquelles ils pourraient donner lieu.

La quantité de magnésium contenue dans un comprimé de 40 mg est négligeable, soit beaucoup plus faible que celle que l’on retrouve dans les aliments ou les compléments alimentaires. On ne prévoit aucune différence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique pour ce qui est des interactions médicamenteuses.

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses potentielles ou établies

L’administration concomitante des médicaments a été bien tolérée. On n’a pas relevé de variation

cliniquement significative des signes vitaux, des tracés ECG et des

paramètres des analyses de

laboratoire clinique. On a conclu qu’il y avait équivalence entre le produit à l’essai (c.-à-d., dans le cadre du traitement d’association) et le produit de référence respectif lorsque l’intervalle de confiance à 90 % se situait dans les limites de la gamme d’équivalence de 0,67 à 1,50 pour l’ASC_0-∞ et la C_max.

Les estimations ponctuelles (IC_{90 %}) pour les rapports respectifs des produits à l’essai/de référence étaient les suivantes :

• pantoprazole sodique (40 mg) + clarithromycine (500 mg) et métronidazole (500 mg) : ASC_0-∞ = 1,02 (0,99, 1,06), 1,16 (1,04, 1,28), 1,11 (0.98, 1.25) et C_max = 1,08 (0,99, 1,14), 1,15 (0,91, 1,45), 1.21 (1.06, 1.39) pour le métronidazole, la clarithromycine et le pantoprazole, respectivement.
• pantoprazole sodique (40 mg) + clarithromycine (500 mg) et amoxicilline (1000 mg) : AUC_0-∞ = 0,93 (0,85, 1,02), 1,14 (1,00, 1,31), 1,10 (1.03, 1.18) et C_max = 0,97 (0,86, 1,10), 1,18 (1,00, 1,40), 1,11 (0,94, 1,31) pour l’amoxicilline, la clarithromycine et le pantoprazole, respectivement.

Dans une étude préclinique, lorsqu’il a été administré en association avec divers antibiotiques (dont la

tétracycline, la clarithromycine et l’amoxicilline) le pantoprazole sodique a

ÉC : Étude de cas; EC : Essai clinique; T : Interaction théorique; RNI : rapport normalisé international

Interactions avec les inducteurs, les inhibiteurs et les substrats du cytochrome P450

Le pantoprazole sodique n’interagit pas avec la carbamazépine, la caféine, le diclofénac, le naproxène, le piroxicam, l’éthanol, le glibenclamide, le métoprolol, l’antipyrine, le diazépam, la phénytoïne, la nifédipine, la théophylline, la digoxine, les contraceptifs oraux contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylœstradiol, et la cyclosporine.

9.5 Interactions médicament-aliments

La consommation d’aliments ne modifie pas la pharmacocinétique (ASC et C_max) du pantoprazole sodique. Voir 10.3 Pharmacocinétique.

9.6 Interactions médicament-plantes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre ce médicament et les plantes médicinales.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

La plupart des IPP, pantoprazole compris, ont donné lieu à des cas de résultats faussement positifs lors de certains dépistages urinaires du tétrahydrocannabinol (THC). Dans une certaine mesure, on a observé une réaction croisée des IPP lors du dépistage du THC effectué à l’aide du dispositif OnTrak TesTcard^MC 9, bien que cette réaction ne se limite probablement pas à ce test de dépistage. Une autre méthode doit donc être employée pour confirmer si le résultat est réellement positif ou non.

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de chromogranine A (CgA) augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par TEVA-PANTOPRAZOLE MAGNESIUM doit être cessé 14 jours avant la mesure du taux de CgA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire et 10.2 Pharmacodynamie, Propriétés pharmacodynamiques).

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le pantoprazole magnésien est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons (H⁺, K⁺-ATPase), l’enzyme gastrique à l’origine de la sécrétion d’acide gastrique par les cellules pariétales de l’estomac.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui, après absorption, s’accumule dans le milieu acide des cellules pariétales de l’estomac. Il y est alors converti en sa forme active, un sulfénamide cyclique, qui se fixe sélectivement à la région de translocation des protons de l’enzyme à l’H⁺, K⁺-ATPase, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Le pantoprazole exerce son effet en milieu acide (pH < 3) et est pratiquement inactif lorsque le pH est plus élevé. Ses effets pharmacologiques et thérapeutiques proviennent de son action sur les cellules pariétales sécrétrices d’acide. Puisque le pantoprazole a une action distale au niveau des récepteurs, il peut inhiber la sécrétion acide gastrique, quelle que soit la nature du stimulus (p. ex. acétylcholine, histamine, gastrine).

Les valeurs de la gastrine à jeun ont augmenté durant le traitement par le pantoprazole sodique, mais dans la plupart des cas, cette hausse n'était que modérée. Une évaluation poussée des résultats de laboratoires cliniques n’a pas révélé de changements cliniquement importants durant le traitement par le pantoprazole sodique (mise à part une multiplication par 1,5 des valeurs de la gastrine au bout de 4 à 8 semaines).

La monothérapie par le pantoprazole sodique a un effet limité sur les infections à H. pylori, une bactérie pathogène qui joue un rôle important dans l’ulcère gastro-duodénal. De 90 à 100 % des patients ayant un ulcère duodénal et 80 % des patients ayant un ulcère gastrique sont porteurs de H. pylori. Des données précliniques donnent à penser qu’il y aurait un effet synergique entre le pantoprazole sodique et certains antibiotiques dans l’éradication d’H. pylori. Chez les patients infectés, l’éradication de l’infection au moyen du pantoprazole sodique et d’une antibiothérapie appropriée a entraîné une cicatrisation des lésions ulcéreuses accompagnée d’un soulagement des symptômes et d’une diminution du taux de récurrence de l’ulcère.

Lors d’études de pharmacologie clinique, des doses uniques de pantoprazole sodique ont été administrées en association avec de l’amoxicilline, de la clarithromycine et/ou du métronidazole. Lorsque des volontaires en santé ont reçu une dose unique de pantoprazole sodique en concomitance avec une antibiothérapie associant métronidazole et amoxicilline, clarithromycine et métronidazole ou clarithromycine et amoxicilline, on a observé une absence d’interactions entre les médicaments employés.

10.2 Pharmacodynamie

Il a été démontré que la prise quotidienne d’un comprimé de 40 mg de pantoprazole magnésien contribue à maîtriser l’acidité gastrique de façon efficace et durable. D’après un essai pharmacodynamique mené chez des patients atteints de RGO, le pantoprazole magnésien en comprimés à 40 mg entraîne des résultats similaires à ceux du pantoprazole sodique en comprimé à 40 mg pour ce qui est de l’inhibition de l’acidosécrétion pendant 24 heures et de l’effet sur le pH intragastrique (voir PHARMACOLOGIE HUMAINE).

Des études cliniques portant sur l'administration i.v. et orale du pantoprazole sodique ont révélé que ce dernier inhibait la sécrétion de l'acide gastrique stimulée par l'administration de pentagastrine. L'administration quotidienne d’une dose orale de 40 mg a entraîné un taux d'inhibition de 51 % le jour 1 et de 85 % le jour 7. Aux jours 1 et 7, l'acidité basale de 24 heures a été réduite respectivement de 37 % et 98 %.

Propriétés pharmacodynamiques

Durant un traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à une diminution de la sécrétion d’acide. De plus, le taux de CgA augmente en raison d’une diminution de l’acidité gastrique. Un taux accru de CgA peut interférer avec le dépistage de tumeurs neuroendocrines.

Selon des données probantes publiées, on doit cesser le traitement par IPP 14 jours avant la mesure du taux de CgA. Cette interruption permet au taux de CgA, qui pourrait être faussement élevé après un traitement par un IPP, de revenir dans la plage de référence (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Un essai pharmacodynamique a été mené chez des patients atteints de RGO (n = 79) pour étudier les effets du pantoprazole magnésien et du pantoprazole sodique sur le pH intragastrique de 24 heures. L’objectif principal de l’étude consistait à comparer le profil du pH intragastrique de 24 heures des deux préparations. Ce dernier a été évalué à l’état d’équilibre à la suite de l’administration, pendant 7 jours consécutifs, d’un comprimé entérosoluble dosé à 40 mg de pantoprazole magnésien ou de pantoprazole sodique à des patients adultes atteints de RGO symptomatique (stades 1 à 3 de la classification de Savary-Miller). Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de temps où le pH intragastrique était supérieur à 4.

Les résultats de l’essai ont démontré que les comprimés de pantoprazole magnésien à 40 mg et les comprimés de pantoprazole sodique à 40 mg avaient un effet similaire sur l’inhibition de l’acidosécrétion (jour et nuit) et le pH intragastrique.

Tableau 6 – Analyse d’équivalence entre le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique

CV – coefficient de variation

1 Calculée par la méthode des moindres carrés (données originales).

2 Intervalle de confiance classique de 95 % visant à évaluer la différence (données originales). 3 L’intervalle d’acceptation correspond à +/- 15 % du calcul de référence par la méthode des moindres carrés.

Le pantoprazole est un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui a pu être vérifié par le recours à une technique d’aspiration de ladite sécrétion, ainsi que par la mesure continue du pH intragastrique chez des patients prenant du pantoprazole sodique. En outre, la technique d’aspiration a également permis de montrer que le pantoprazole sodique produit une réduction du volume d’acide gastrique sécrété qui est fonction de la dose.

Tableau 7 — Inhibition du débit d’acide gastrique issu de la stimulation de la sécrétion par la pentagastrine (DSAP), mesurée pendant 4 à 7 heures après l’administration d’une dose orale unique de pantoprazole sodique ou de placebo à des volontaires en bonne santé

L’administration orale de 40 mg a entraîné une inhibition efficace de la sécrétion d’acide gastrique. En ce qui a trait au pH diurne et au pH moyen sur une période de 24 heures, l’administration de 40 mg de pantoprazole sodique a donné des résultats nettement supérieurs à l’administration d’un traitement standard par un inhibiteur des récepteurs H₂ (300 mg de ranitidine au coucher), mais tel n’a pas été le cas en ce qui concerne le pH nocturne.

Tableau 8 — Effets d’un traitement de 1 semaine comprenant l’administration orale d’un placebo, de 40 mg de pantoprazole sodique le matin ou de 300 mg de ranitidine le soir à des volontaires en bonne santé

* p < 0,05 p/r à la ranitidine

L’augmentation de la dose quotidienne de pantoprazole sodique, soit de 40 mg à 80 mg, ne s’est pas traduite par une hausse significative du pH moyen sur 24 heures.

Tableau 9 — Effets d’une dose orale de pantoprazole sodique (40 mg vs 80 mg) sur le pH moyen au cours des 24 heures suivant l’administration du produit à des volontaires sains, le jour 7

Par conséquent, l’administration de 40 mg de pantoprazole une fois par jour devrait permettre de traiter efficacement la plupart des patients atteints d’un trouble acido-peptique.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 10 – Paramètres pharmacocinétiques moyens (ÉT, n = 42) du pantoprazole magnésien, après administration d’une dose orale unique chez des adultes en bonne santé

Le pantoprazole magnésien et le pantoprazole sodique ne sont pas bioéquivalents pour ce qui est de l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (C_max) plasmatiques. Ces deux sels ont été comparés dans le cadre d’études pharmacocinétiques menées sur une base volontaire chez des adultes de sexe masculin en bonne santé. L’ASC du pantoprazole magnésien était presque de 100 % comparativement à celle du pantoprazole sodique, et ce, tant à jeun qu’après un repas. La C_max du pantoprazole magnésien est inférieure à celle du pantoprazole sodique, atteignant approximativement 65 % à 73 % des valeurs obtenues pour ce dernier.

La pharmacocinétique du pantoprazole sodique est linéaire à des doses de 10 à 80 mg, c’est-à-dire que l’ASC et la C_max augmentent de manière proportionnelle à la dose après administration du produit par voie orale ou i.v. On considère que la demi-vie d’élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose. L’ASC observée après l’administration de doses multiples par voie orale ou i.v. est semblable à celle que produit l’administration d’une dose unique.

Bien que sa demi-vie d’élimination d’environ 1 heure soit relativement courte, les effets antisécréteurs du pantoprazole augmentent avec l’administration répétée de doses

uniquotidiennes, ce qui montre que la durée d’action dépasse largement la demi-vie d’élimination sérique et qu’il n’y a pas de corrélation directe entre les concentrations sériques et les effets pharmacodynamiques du médicament.

Absorption

Le pantoprazole magnésien est absorbé rapidement après administration d’un comprimé entérosoluble à 40 mg. Après l’administration de cette dose, des concentrations sériques maximales moyennes d’environ 1,3 mcg/mL et 1,4 mcg/mL sont atteintes après environ 2,5 et 6 heures, respectivement, et ce, tant à jeun qu’après un repas. L’ASC est approximativement de 4 mcg•h/mL. La prise concomitante d’un déjeuner très calorique retarde quelque peu l’atteinte des concentrations sériques maximales. Compte tenu toutefois de la durée d’action prolongée du pantoprazole — qui dépasse largement la période pendant laquelle les concentrations sériques sont mesurables —, on considère que cette variation du t_max n’est pas importante sur le plan clinique.

Étant donné que l’effet du médicament sur le pH gastrique des 24 heures qui suivent l’administration est beaucoup plus important lorsque celle-ci a lieu le matin plutôt que le soir, on recommande que le traitement soit administré le matin. De plus, comme la prise avant le déjeuner n’influence ni la C_max ni l’ASC (paramètres témoignant du taux et de l’ampleur de l’absorption), aucune recommandation particulière concernant l’administration du pantoprazole en lien avec le déjeuner n’est nécessaire. La biodisponibilité absolue des comprimés de pantoprazole sodique est de 77 %.

Distribution

Le pantoprazole se lie à 98 % aux protéines sériques. La demi-vie d’élimination, la clairance et le volume de distribution sont indépendants de la dose.

Métabolisme

Le pantoprazole est presque entièrement métabolisé dans le foie. Des études menées chez l’humain indiquent que le pantoprazole n’entraîne ni inhibition, ni activation du cytochrome P450 (CYP450) hépatique.

Le pantoprazole est métabolisé par le foie. Les principaux métabolites sériques (M1-M3) sont des dérivés sulfoconjugués formés après déméthylation du cycle pyridinique, le groupement sulfoxyde étant soit conservé (M2, principal métabolite), soit oxydé en sulfone (M1) ou réduit en sulfure (M3). Ces métabolites se retrouvent également dans l’urine (M2 étant le plus abondant), qui contient aussi des glucuronoconjugés.

Élimination

Le pantoprazole est éliminé principalement par voie rénale. En effet, environ 82 % des métabolites transitent par cette voie, le reste étant éliminé dans les fèces. Urinaire ou sérique, le principal métabolite du pantoprazole est un dérivé sulfoconjugué du desméthylpantoprazole. D’environ 1,5 heure, sa demi-vie n’est pas tellement supérieure à celle du pantoprazole intact (environ 1 heure).

Pour des informations concernant le traitement d’association avec la clarithromycine et l’amoxicilline ou le métronidazole, reportez-vous à la section 9.4 Interactions médicament-médicament.

Populations et cas particuliers

• Enfants

  Faute de données à sa disposition, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’emploi chez les enfants.

• Personnes âgées

  Après administration de 40 mg de pantoprazole sodique par voie orale pendant 7 jours consécutifs, l’ASC et la C_max observées chez des volontaires âgés accusaient une augmentation de 35 % et 22 % respectivement par rapport aux valeurs mesurées chez les volontaires plus jeunes. Dans le cas d’une dose unique de 40 mg administrée par voie orale, les hausses correspondantes sont de 43 % pour l’ASC et de 26 % pour la C_max. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction de l’âge. En règle générale, la dose quotidienne employée chez les personnes âgées ne devrait pas dépasser le schéma posologique recommandé.

• Insuffisance hépatique

  Par rapport aux valeurs observées chez les sujets en bonne santé, la demi-vie observée après administration d’une dose de 40 mg de pantoprazole sodique à des patients atteints d’une cirrhose du foie est passée à 7 à 9 h, tandis que l’ASC a augmenté par un facteur de 5 à 7 et la C_max, par un facteur de 1,5. Des hausses semblables ont été observées après administration d’une dose de 20 mg, l’ASC augmentant par un facteur de 5,5 chez les cirrhotiques et la C_max, par un facteur de 1,3. Si l’on tient compte du fait que la pharmacocinétique du pantoprazole sodique est linéaire, l’ASC chez les patients atteints d’une cirrhose grave recevant 20 mg est 2,75 fois plus élevée que l’ASC observée chez les volontaires sains recevant 40 mg.

• Insuffisance rénale

  La pharmacocinétique du pantoprazole sodique est semblable chez les sujets atteints d’insuffisance rénale avancée et chez les sujets en bonne santé. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux et chez les patients sous hémodialyse, étant donné que l’ASC ne diffère que de 4 % entre les dialysés et les non dialysés.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver entre 15 °C et 30 °C dans l'emballage recommandé.

12 DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune directive particulière de manipulation n’est requise pour ce produit.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : Pantoprazole magnésien

Dénomination systématique : Bis [5-(difluorométhoxy)-2-[[(3,4-diméthoxy-2-pyridinyl)méthyl]-sulfiny1]-1-H-benzimidazole] magnésique dihydraté

Formule et masse moléculaires : C₃₂H₂₈F₄MgN₆O₈S₂ • 2 H₂O ; 825,08 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Description physique : Poudre blanche à beige

Solubilité dans des solvants courants (p. ex. eau, alcools, chloroforme, acétone, acides dilués) :

Solvant Concentration (mol/L)

Eau (pH 8,24 – 8,74) (37 °C) (3,39 ± 0,50) × 10^-4 Tampon (pH 6,83-6,92) (37 °C) (5,99 ± 0,18) × 10^-4 Tampon pH 7,4 (37 °C) (6,70 ± 0,44) × 10^-4 Tampon pH 11 (37 °C) (9,98 ± 0,46) × 10^-4 Méthanol (22-24 °C) (3,58 ± 0,04) × 10^-2 Éthanol (22-24 °C) (3,63 ± 0,14) × 10^-3

Acétone (22-24 °C) (7,79 ± 0,21) × 10^-5 Acétonitrile (22-24 °C) (3,46 ± 0,27) × 10^-5 n-Hexane (22-24 °C) < 1,54 × 10^-7

Valeurs attribuées au pH et au pKa : Les valeurs suivantes, attribuées au pKa, ont été déterminées à 25 °C :

pKa₁ = 8,11 ± 0,02 (n = 7)

pKa₂ = 3,77 ± 0,02 (n = 7)

Autre : coefficient de partage octanol/eau :

Log D 7,4 = log [c_(octanol) / c_(H2O)] = 2,02 ± 0,01 (n = 3)

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques, par indication

Réduction de la sécrétion d’acide gastrique

Guérison du reflux gastro-œsophagien

Tableau 11 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la guérison du reflux gastro-œsophagien (RGO) chez l’adulte

Résultats d’étude

Une étude clinique en groupes parallèles, à répartition aléatoire et à double insu comparant le pantoprazole magnésien à 40 mg et le pantoprazole sodique à 40 mg a été menée chez 636 patients atteints de RGO de stade 1 à 3 (selon la classification de Savary-Miller, modifiée par Siewert; Tableau 11). Le paramètre principal de l’étude était une guérison confirmée de l’œsophagite par reflux après un traitement de 8 semaines par du pantoprazole magnésien ou du pantoprazole sodique. Après 4 semaines de traitement, le taux de guérison dans la population analysée selon l’ITT était de 72,7 % dans le groupe sous pantoprazole magnésien, et de 66,2 % dans le groupe sous pantoprazole sodique (Tableau 12). Le pantoprazole magnésien à prise uniquotidienne (40 mg) s’est révélé semblable au pantoprazole sodique à prise uniquotidienne (40 mg) pour ce qui est de la guérison confirmée par endoscopie après 8 semaines de traitement (taux de guérison respectifs de 87,3 % et de 85 % dans la population analysée selon l’intention de traiter [ITT]; Tableau 13) Cette différence est statistiquement significative.

Tableau 12 – Taux de guérison (%) de l’œsophagite par reflux après 4 semaines

¹ ITT = Intention de traiter

2 PP = Selon le protocole

La non-infériorité est établie lorsque l’intervalle de confiance pour la différence entre les deux taux de guérison se situe entièrement au-delà du seuil de non-infériorité de -10 %.

Tableau 13 – Taux de guérison (%) de l’œsophagite par reflux après 8 semaines

¹ ITT = Intention de traiter

2 PP = Selon le protocole

La non-infériorité est établie lorsque l’intervalle de confiance pour la différence entre les deux taux de guérison se situe entièrement au-delà du seuil de non-infériorité de -10 %.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

Tableau 14 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le reflux gastro-œsophagien symptomatique chez l’adulte

Résultats d’étude : Une étude américaine contrôlée par placebo menée auprès de 538 patients a révélé que dès le premier jour de traitement, les sujets ayant reçu du pantoprazole sodique à raison de 40 mg ont été beaucoup plus nombreux à connaître un soulagement complet des brûlures d’estomac (pyrosis) diurnes et nocturnes et une absence de régurgitation que ceux qui ont reçu le placebo. De plus, les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés d’antiacides par jour que ceux qui ont reçu le placebo.

De même, dans une deuxième étude américaine menée chez 215 sujets, une proportion significativement plus élevée de patients sous pantoprazole sodique que de patients sous nizatidine à 150 mg deux fois par jour a connu un soulagement complet des brûlures d’estomac nocturnes et des problèmes de régurgitation dès le premier jour du traitement, ainsi que des brûlures d’estomac diurnes dès le deuxième jour. En outre, les patients sous pantoprazole sodique ont consommé nettement moins de comprimés d’antiacides par jour que les patients sous nizatidine.

Puisque l’inhibition de l’acidosécrétion qu’il procure et que son effet sur le pH intragastrique sont similaires à ceux du pantoprazole sodique, le pantoprazole magnésien devrait procurer un soulagement semblable des symptômes diurnes et nocturnes.

Ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori (H. pylori)

Tableau 15 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur l’ulcère duodénal associé à Helicobacter pylori chez l’adulte

Résultats d’étude

Tableau 16 – Résultats d’études menées chez des patients présentant un ulcère duodénal évolutif et porteurs de la bactérie H. pylori

ITT (intention de traiter) + kpa: Patients qui étaient porteurs de H. pylori lors de l’examen initial et qui ont complété le nombre de tests requis et obtenu des résultats valides (selon les critères de l’étude) lors des visites de suivi requises. Dans l’étude 1, 3 des 4 tests de dépistage de H. pylori devaient être complets et les résultats, valides.

Étude 1: Les patients ayant un ulcère duodénal évolutif ont subi le test respiratoire à l’urée (UBT), des tests histologiques, des prélèvements pour culture et le test rapide à l’uréase pour déceler la présence de H. pylori, n = 213 (ITT + kpa).

Étude 2: Les patients ayant un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test rapide à l’uréase avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 283 (ITT + kpa)

Étude 3: Les patients ayant un ulcère duodénal évolutif ont subi des tests UBT et le test rapide à l’uréase avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori et des tests UBT et histologiques après le traitement pour en vérifier la présence ou en confirmer l’éradication, n = 62 (ITT + kpa) Étude 4: Les patients ayant un ulcère duodénal évolutif ont subi le test rapide à l’uréase, des prélèvements pour culture et des tests histologiques avant le traitement pour déceler la présence de H. pylori, et des prélèvements pour culture et des tests histologiques après le traitement, n = 57 (ITT + kpa)

Rechutes de l’œsophagite par reflux

Tableau 17 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur la prévention de la rechute de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien chez l’adulte

Résultats d’étude : Le maintien à long terme de la guérison de l’œsophagite érosive a été évalué dans le cadre de deux études comparatives avec agent actif à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles menées aux États-Unis. Dans les deux études, les patients admissibles avaient des antécédents récents d’œsophagite érosive de grade II ou III (Hetzel-Dent) dont la guérison avait été confirmée par endoscopie. Dans les deux études également, le critère d’efficacité principal était la récurrence de l’œsophagite érosive (« rechute ») confirmée par endoscopie (évaluée aux mois 1, 3, 6 et 12). Des comprimés antiacides Gelusil devaient être pris, au besoin, pour le soulagement symptomatique après au moins 5 minutes de douleur rétrosternale, de régurgitation d’acide gastrique ou de dysphagie, mais pas dans l’heure précédant ou suivant la prise du médicament à l’étude. Des endoscopies étaient réalisées lorsque les symptômes du reflux gastro-œsophagien persistaient pendant plus de 3 jours consécutifs. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour l’analyse principale, tandis que l’analyse discrète était secondaire. Dans les études américaines, un nombre limité de patients présentait une infection à H. pylori. Les résultats de ce sous-groupe de patients ne sont donc que qualitatifs.

Dans les études américaines, les résultats des analyses de Kaplan-Meier ont montré que la proportion cumulative de rechute au fil du temps était liée à la dose dans les groupes traités par le pantoprazole. Une différence statistiquement significative a été constatée entre les patients traités par 20 mg de pantoprazole et les patients traités par 40 mg de pantoprazole pour ce qui est de la proportion cumulative de rechute à 12 mois, d’après l’analyse des données regroupées (valeur p = 0,001) et l’analyse des données de l’une des deux études (3001A1-302-US :

valeur p = 0,012; 3001A1-303-US : valeur p = 0,052) (les valeurs p ont été corrigées pour tenir compte de la comparaison par paires).

ESTIMATION, SELON LA MÉTHODE KAPLAN-MEIER, DE LA PROPORTION DE PATIENTS DONT LA GUÉRISON S’EST MAINTENUE DANS LA POPULATION ITT DÉFINITION DE LA RECHUTE

Figure 1. Courbe de l’analyse de Kaplan-Meier; 3001A1-302-US

ESTIMATION, SELON LA MÉTHODE KAPLAN-MEIER, DE LA PROPORTION DE PATIENTS DONT LA GUÉRISON S’EST MAINTENUE DANS LA POPULATION ITT DÉFINITION DE LA RECHUTE

Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier; 3001A1-303-US

Selon l’analyse discrète des données regroupées issues des deux études américaines, la dose de 40 mg s’est révélée significativement (valeur p = 0,004) plus efficace que la dose de 20 mg pour ce qui est du maintien de la guérison de l’œsophagite érosive (Tableau 18).

Tableau 18 – Maintien prolongé de la cicatrisation de l’œsophagite érosive — Proportion de patients ayant eu une rechute au bout de 12 mois dans les études individuelles et les études groupées ‒ études américaines

*Différence statistiquement significative entre le traitement et la ranitidine lorsque le seuil de signification statistique est de 0,05; ^a Différence statistiquement significative entre le pantoprazole à 40 mg et le pantoprazole à 20 mg lorsque la valeur de p est ajustée (méthode de Holm); Étude 302-US : âge moyen :49,2 ans; 28 % de femmes et 72 % d’hommes; Noirs : 3,9 %, Latino-américains : 4,1 %; Asiatiques : < 1 %, Blancs : 91 %; autres : < 1 %; non-porteurs de H. pylori : 85 %, porteurs de H. pylori : 15 %. Étude 303-US : âge moyen : 48,95 ans; 38 % de femmes et 62 % d’hommes; Noirs : 6,4 %, Hispaniques : 6,4 %, Asiatiques : < 1 %, Blancs : 86 %; autres : < 1 %; non-porteurs de H. pylori : 88 %; porteurs de H. pylori : 12 %.

14.3 Études de biodisponibilité comparatives

Une étude croisée à 4 facteurs avec répartition aléatoire portant sur l’administration orale d’une dose unique a été menée à l’insu auprès de 88 hommes et femmes en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans, à jeun ou ayant pris un repas, en vue de comparer la biodisponibilité des deux préparations de pantoprazole magnésien suivantes : comprimés à enrobage entérosoluble Teva-Pantoprazole Magnesium à 40 mg (Teva Pharmaeutical Industries Ltd.) et comprimés à enrobage entérosoluble Tecta® à 40 mg (Nycomed Canada Inc., Canada). Les deux tableaux suivants présentent un résumé des résultats obtenus chez les sujets ayant pris un repas (N = 87) et chez les sujets à jeun (N = 88).

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE OBTENUES CHEZ LES SUJETS

AYANT PRIS UN REPAS

^* Comprimés à enrobage entérosoluble Teva-Pantoprazole Magnesium (pantoprazole magnésien) à 40 mg (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.).

^† Les comprimés à enrobage entérosoluble Tecta® (pantoprazole magnésien) à 40 mg (Nycomed Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

^ψ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (CV %).

^§ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE OBTENUES CHEZ LES SUJETS À

JEUN

^* Comprimés à enrobage entérosoluble Teva-Pantoprazole Magnesium (pantoprazole magnésien) à 40 mg (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.).

^† Les comprimés à enrobage entérosoluble Tecta® (pantoprazole magnésien) à 40 mg (Nycomed Canada Inc., Canada) ont été achetés au Canada.

^ψ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique uniquement (CV %).

^§ Exprimé sous forme de médiane (min.-max.) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Études in vivo

Des souris femelles ont été infectées par la bactérie Helicobacter felis par gavage, à raison de 10⁸ à 10⁹ bactéries par animal, les jours 1, 3 et 5 de l’étude. À partir du jour 8, les souris ont reçu le placebo ou le traitement pharmacologique (pantoprazole sodique et/ou amoxicilline, clarithromycine, tétracycline) trois fois par jour, pendant quatre jours. Un jour après l’administration du dernier traitement, on a sacrifié les souris et pratiqué une biopsie de l’antre pylorique en vue de soumettre les échantillons prélevés à un test rapide à l’uréase.

Seuls les spécimens présentant une coloration violette ont été considérés comme étant porteurs de Helicobacter au test à l’uréase.

Tableau 19 – Doses de médicaments administrées, nombre d’animaux infectés par groupe et taux d’élimination de l’infection à H. felis

f.p.j. (n = 20)

Dans le groupe témoin des animaux infectés sous placebo, 24 des 25 souris ont obtenu un résultat positif au test à l’uréase, tandis que les animaux du groupe témoin non infecté et sous placebo ont tous obtenu un résultat négatif au test à l’uréase.

Administré seul, le pantoprazole sodique n’a eu aucun effet sur l’infection à Helicobacter felis, tandis qu’en association avec des antibiotiques, le pantoprazole sodique a exercé un effet de potentialisation sur le taux d’éradication de l’infection à Helicobacter felis. Les résultats font état d’une potentialisation multipliée par environ 6, c’est-à-dire que le pantoprazole sodique associé à une faible dose d’antibiotique a donné lieu à un taux d’éradication de l’infection supérieur ou à peu près égal à celui obtenu avec la dose plus élevée d’antibiotique administré seul, dose qui était de 5 à 6 fois plus forte que la dose faible employée dans le cadre du traitement d’association.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Lors d’études au cours desquelles on a administré une dose unique de pantoprazole magnésien à des rongeurs (rats et souris), aucune des doses administrées (100, 300 ou 1000 mg/kg) n’a eu d’effet toxique.

Les études sur la toxicité aiguë menées chez la souris indiquent que la dose létale moyenne (DL₅₀) du pantoprazole sodique est supérieure à 370 mg/kg dans le cas de l’administration par voie i.v. et supérieure à 700 mg/kg par voie orale.

Chez le rat, les valeurs correspondantes étaient supérieures à 240 mg/kg pour l’administration par voie i.v. et supérieures à 900 mg/kg pour la voie orale.

Ainsi, les rats et les souris ayant fait l’objet d’études portant sur l’administration d’une dose unique ont généralement toléré des doses plus élevées de pantoprazole magnésien que de sel sodique.

Tableau 20 — Études sur la toxicité aiguë du pantoprazole sodique

Les doses se rapportent au composé libre.

Les symptômes observés après l’administration de doses létales par voie orale ou i.v. étaient semblables chez les rats et les souris : ataxie, diminution de l’activité, hypothermie et prostration. Les animaux ayant survécu se sont rétablis sans problème. Salivation, tremblements, léthargie prostration et coma ont été observés chez les chiens qui ont reçu une dose létale par voie orale et qui sont décédés le lendemain. L’administration d’une dose sublétale par voie orale ou i.v. a donné lieu à de l’ataxie, à des tremblements et à des cas de décubitus ventral, mais les survivants se sont rétablis rapidement et semblaient tout à fait normaux après la période d’observation de 2 semaines.

Toxicité chronique

Des groupes de rats composés de 10 mâles et de 10 femelles ont reçu du pantoprazole magnésien par voie orale une fois par jour, à des doses de 0, 50 et 200 mg/kg/jour pendant 4 semaines. À titre comparatif, des groupes composés de 10 mâles et de 10 femelles ont reçu du pantoprazole sodique une fois par jour aux mêmes doses (50 et 200 mg/kg/jour). À des fins

d’analyse toxicocinétique, d’autres groupes composés de 2 mâles et de 2 femelles ou de 6 mâles et de 6 femelles ont été traités par du pantoprazole magnésien à 0, 50 ou 200 mg/kg/jour ou par du pantoprazole sodique à 50 ou 200 mg/kg/jour. Des prélèvements sanguins ont été effectués le premier jour, le septième jour et au cours de la quatrième semaine de l’étude.

On n’a observé aucune différence sur le plan qualitatif ou quantitatif dans le schéma des effets toxiques observés chez les rats après l’administration répétée de doses équivalentes de pantoprazole magnésien ou sodique.

Aucune différence notable n’a été remarquée entre les deux formes de sel en ce qui a trait aux caractéristiques toxicocinétiques chez les rats.

On a mené des études de 1 et 6 mois sur les effets de l’administration quotidienne de doses orales répétées de pantoprazole sodique à des rats SD. Dans l’étude de 1 mois, les animaux ont reçu des doses de 1, 5, 20 et 500 mg/kg. Dans l’étude de 6 mois, les doses étaient de 0,8, 4, 16 et 320 mg/kg. Une étude de 1 mois a également été menée chez le rat, dans laquelle des doses de 1, 5 et 30 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse.

Dans le cadre d’une étude de 12 mois sur la toxicité du pantoprazole sodique, des rats SD ont reçu des doses quotidiennes de 5, 30 et 300 mg/kg par voie orale. Des beagles ont quant à eux reçu des doses orales quotidiennes de 7,5, 15, 30 et 100 mg/kg dans une étude de 1 mois, et des doses de 5, 15, 30 et 60 mg/kg lors d’une étude de 6 mois. Dans une autre étude, de 12 mois, des chiens ont reçu des doses orales quotidiennes de 2,5, 15 et 60 mg/kg.

Toutes les doses administrées dans les études susmentionnées ont donné lieu à une hypergastrinémie liée à la dose, mais cet effet s’est révélé réversible à l’arrêt du traitement. Les effets du médicament sur l’estomac comprenaient une augmentation du poids de cet organe ainsi que des modifications morphologiques de la muqueuse gastrique. Dans l’étude de 6 mois menée chez le rat, toutes les doses administrées ont entraîné une augmentation du poids de l’estomac, accompagnée de certaines modifications cellulaires. Des transformations gastriques ont été observées chez les rats ayant reçu la dose de 5 mg/kg dans l’étude de 1 mois, mais pas chez ceux qui avaient reçu 1 mg/kg. Chez le chien, toutes les doses administrées ont donné lieu à une augmentation du poids de l’estomac. Cependant, aucune modification des cellules gastriques n’a été observée chez les chiens ayant reçu des doses orales de 7,5 ou 5 mg/kg dans les études de 1 et de 6 mois, respectivement. Chez le rat comme chez le chien, la plupart des effets gastriques ont disparu après une période de rétablissement de 4 à 8 semaines. L’hypergastrinémie et les modifications gastriques ont été considérées comme étant une conséquence de l’effet pharmacologique du composé, à savoir l’inhibition prolongée et marquée de la sécrétion d’acide gastrique.

L’augmentation du poids du foie, observée chez les rats, a été considérée comme étant une conséquence de l’induction des enzymes hépatiques concourant au métabolisme des

médicaments, effet associé à une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires chez les rats ayant reçu la dose de 320 mg/kg dans l’étude de 6 mois et les doses de 50 et 300 mg/kg dans l’étude de 12 mois. Pareille augmentation a aussi été observée chez les rats mâles ayant reçu la dose de 16 mg/kg dans l’étude de 6 mois et chez les animaux ayant reçu 500 mg/kg, mais tel n’a pas été le cas avec l’administration de 20 mg/kg dans l’étude de 1 mois. Une augmentation du poids du foie a été observée chez les chiens mâles de tous les groupes de traitement dans l’étude de 1 mois, mais en ce qui a trait aux femelles, seules celles ayant reçu la dose de 100 mg/kg ont subi le même sort. Mâles et femelles présentaient tous deux une augmentation de la masse hépatique après 6 mois de traitement à raison de 30 ou 60 mg/kg, effet qui n’a pas été observé avec la dose de 15 mg/kg. Dans l’étude de 12 mois, seules les chiennes ayant reçu 60 mg/kg ont présenté une telle augmentation. Aucune lésion hépatique n’était en corrélation avec l’augmentation du poids du foie dans les études menées chez le chien. Tout comme chez le rat, l’augmentation du poids de cet organe chez le chien a été attribuée à l’activation des enzymes hépatiques concourant au métabolisme des médicaments.

L’activation de la thyroïde chez les animaux de laboratoire est due au métabolisme hépatique rapide des hormones thyroïdiennes, phénomène décrit de manière semblable dans le cas d’autres médicaments. Une augmentation du poids de la glande thyroïde a été observée chez les animaux des deux sexes ayant reçu la dose de 500 mg/kg dans l’étude de 1 mois, ainsi que chez les rats ayant reçu la dose de 320 mg/kg dans l’étude de 6 mois. Une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les femelles ayant reçu cette dose, chez les rats ayant reçu les doses de 50 et 300 mg/kg dans l’étude de 12 mois et enfin chez quelques femelles ayant reçu 16 mg/kg dans l’étude de 6 mois. Aucun effet sur la thyroïde n’a été observé chez les rats ayant reçu des doses orales ≤ 5 mg/kg, même au bout de 1 an. Chez le chien non plus, la thyroïde n’a pas été atteinte après 4 semaines. Seule une légère augmentation de la masse du tissu thyroïdien a été observée après 6 mois de traitement, mais cette augmentation était indépendante de la dose et aucune modification histologique n’a été notée. Dans l’étude de 12 mois, le poids relatif de la thyroïde des chiens ayant reçu la dose de 60 mg/kg n’était que légèrement supérieur à celui de la thyroïde des chiens du groupe témoin, et seuls quelques animaux ayant reçu la dose de 15 ou 60 mg/kg ont présenté des modifications histologiques. Ces modifications se sont révélées réversibles chez les deux espèces.

Une augmentation de la cholestérolémie a été observée dans tous les groupes de traitement chez les chiens des études de 6 et 12 mois, de même que dans tous les groupes chez les rats de l’étude de 12 mois. Les hausses observées étaient légères et la cholestérolémie est retournée à sa valeur initiale une fois le traitement interrompu.

Chez le chien, l’administration de doses orales de pantoprazole sodique ≥ 15 mg/kg a causé un œdème pulmonaire transitoire durant la première semaine de traitement chez un certain nombre d’animaux n’ayant jamais été traités auparavant. Après administration répétée du médicament à pareilles doses, l’œdème pulmonaire en question a entraîné la mort de quelques animaux.

Des signes probants indiquent que la toxicité pulmonaire est due à un métabolite possédant une fonction thiol, métabolite qui ne se forme pas chez l’humain. Aucun signe d’œdème pulmonaire n’a été observé chez les chiens ayant reçu une dose orale de 7,5 mg/kg ou chez les chiens ayant reçu une dose quotidienne de 60 mg/kg pendant 6 ou 12 mois après une période d’augmentation posologique de 1 semaine.

Dans une étude de 4 semaines sur la toxicité du traitement par voie orale, des chiens Beagle ont reçu des doses orales quotidiennes de produits commerciaux encapsulés incluant du pantoprazole sodique, de la clarithromycine, du métronidazole et de l’amoxicilline. Des groupes de trois chiens et de trois chiennes ont reçu les doses quotidiennes suivantes de pantoprazole et/ou d’antibiotiques :

Groupe 1 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg

Groupe 2 - clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 3 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Groupe 4 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + amoxicilline à 120 mg/kg + clarithromycine à 50 mg/kg

Groupe 5 - pantoprazole sodique à 16 mg/kg + clarithromycine à 75 mg/kg + métronidazole à 50 mg/kg

Selon les résultats des examens histomorphologiques, le traitement par la clarithromycine et le métronidazole seuls (groupe 2) a induit une gastrite atrophique qui n’a pas été observée lorsque ces produits étaient administrés en concomitance avec le pantoprazole. Dans le groupe 5, toutefois, les examens ont révélé que la muqueuse gastrique était dans son ensemble tout à fait normale, sa hauteur n’ayant pas diminué. Suivant le rétablissement des chiens, on a également jugé que l’état des muqueuses était normal.

Dans tous les groupes ayant reçu de la clarithromycine (groupes 2, 4, 5), on a constaté une inflammation et une hyperplasie de la vésicule biliaire, de même qu’une dégénérescence des papilles rénales. Ces altérations n’ont pas été observées chez les chiens du groupe 5 pendant leur rétablissement (mises à part une tuméfaction et une coloration accrue des tubules), ce qui indique que ces effets sont réversibles. Une légère hypertrophie centrolobulaire a été observée dans le foie de la plupart des animaux.

Chez les chiens ayant obtenu un résultat positif au test respiratoire à l’urée marquée au 13C avant le traitement, l’organisme de type Helicobacter en cause a été éliminé dans les groupes 2 à 5 inclusivement, et son éradication a subsisté chez les animaux du groupe 5 suivant leur rétablissement.

Sur la base des résultats de cette étude, on a conclu qu’aucun autre effet toxique n’avait été observé lors de l’administration de différents antibiotiques en concomitance avec le pantoprazole sodique.

Carcinogénicité

Trois études sur le pouvoir carcinogène du pantoprazole sodique ont été réalisées :

• Une étude de 24 mois, au cours de laquelle des rats SD ont reçu des doses de 0,5; 5; 50 ou 200 mg/kg/j par voie orale.
• Une étude de 24 mois, au cours de laquelle des rats Fischer 344 ont reçu des doses de 5, 15 ou 50 mg/kg/j par voie orale.
• Une étude de 24 mois, au cours de laquelle des souris B6C3F1 ont reçu des doses de 5, 25 ou 150 mg/kg/j par voie orale.

Du pantoprazole sodique, dissous dans de l’eau distillée, a été administré par gavage à des groupes de 50 souris mâles et 50 souris femelles B6C3F1 à raison de 5, 25 ou 150 mg/kg une fois par jour. Un premier groupe témoin identique a reçu de l’eau distillée (à pH 10) et un second n’a reçu aucun traitement. Dans la première étude chez le rat SD, les animaux, au nombre de 70 mâles et 70 femelles par groupe, ont reçu du pantoprazole sodique par gavage à raison de 0,5, 5, 50 ou 200 mg/kg une fois par jour. Cette étude comprenait un groupe témoin constitué de 70 mâles et 70 femelles qui n’ont reçu que l’excipient. Dans la deuxième étude, menée chez des rats Fischer 344, des groupes de 50 mâles et 50 femelles ont reçu des doses de 5, 15 ou 50 mg/kg administrées par gavage une fois par jour.

Cette étude comprenait un premier groupe témoin dont les 50 mâles et 50 femelles ont reçu l’excipient, et un deuxième auquel aucun traitement n’a été administré.

Dans la première étude de 2 ans — période qui constitue un traitement à vie chez le rat — des néoplasmes neuroendocriniens ont été découverts dans l’estomac des mâles ayant reçu des doses ≥ 50 mg/kg/j et dans celui des femelles ayant reçu ≥ 0,5 mg/kg/j. Ces tumeurs se sont formées tard dans la vie de ces animaux (après 17 semaines de traitement seulement), alors qu’aucune tumeur n’a été découverte chez des rats ayant pourtant reçu des doses plus élevées encore pendant 1 an. Le mécanisme par lequel les benzimidazoles substitués entraînent la formation de carcinoïdes gastriques a fait l’objet d’études approfondies, lesquelles ont amené les chercheurs à considérer que ce phénomène est attribuable à la hausse des concentrations sériques de gastrine qui survient au cours du traitement prolongé. Dans la deuxième étude menée chez le rat, des tumeurs des cellules neuroendocriniennes de l’estomac ont été observées chez toutes les femelles traitées ainsi que chez les mâles ayant reçu 15 ou 50 mg/kg. Aucune métastase issue de ces tumeurs n’a été observée.

On n’a pas observé de néoplasmes des cellules ECL dans l’étude sur le pouvoir carcinogène chez la souris (24 mois) ni dans les études prolongées chez le chien. Dans les études cliniques où le pantoprazole sodique a été administré à des doses variant de 40 à 80 mg, la densité des cellules ECL n’a presque pas changé.

L’examen microscopique des tissus du rat (première étude sur l’action carcinogène) et de la souris a mis en évidence un accroissement du nombre de tumeurs hépatiques. L’étude chez le rat a montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques bénignes chez les groupes ayant reçu 50 ou 200 mg/kg, ainsi que de la fréquence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles du groupe ayant reçu 200 mg/kg. La fréquence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires observée chez les souris femelles du groupe ayant reçu 150 mg/kg était légèrement plus élevée que celle observée dans l’un ou l’autre des deux groupes témoins. D’autres transformations morphologiques du foie ont également été observées.

La fréquence et la gravité de l’hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires ont augmenté avec la dose, et une hausse de la nécrose hépatocellulaire a été observée à la dose la plus élevée dans les études chez les rats et dans celle chez la souris. Les tumeurs hépatocellulaires sont courantes chez la souris et la fréquence observée chez le groupe de femelles ayant reçu 150 mg/kg ne dépassait pas la fréquence observée chez les témoins historiques de cette souche de souris. La fréquence des tumeurs hépatiques chez les rats ayant reçu 50 mg/kg et chez les rats mâles ayant reçu 200 mg/kg était elle aussi dans les limites observées chez les témoins historiques. Ces tumeurs sont apparues tardivement et la plupart étaient bénignes. Le mécanisme non génotoxique à l’origine de l’apparition de tumeurs hépatiques après administration prolongée de pantoprazole sodique chez les rongeurs est associé à l’induction enzymatique, phénomène qui conduit à l’hépatomégalie et à l’hypertrophie centrolobulaire; or ce mécanisme n’est caractérisé par une induction tumorale de faible fréquence qu’à des doses élevées seulement. Étant donné que, dans les études de courte durée, le pantoprazole a provoqué une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires et une induction enzymatique réversibles de manière semblable à celles que produit le phénobarbital, il est probable que le mécanisme d’action à l’origine de l’induction des tumeurs hépatiques observées dans les études prolongées chez les rongeurs soit également identique à celui du phénobarbital. L’apparition de tumeurs hépatocellulaires chez des rongeurs exposés à des concentrations élevées de pantoprazole n’est pas un signe de pouvoir carcinogène potentiel chez l’humain.

Une légère augmentation de la fréquence de néoplasmes de la thyroïde a été observée chez les rats ayant reçu 200 mg/kg/j, fréquence qui n’a toutefois pas dépassé celle observée chez les témoins historiques de cette souche de rat. Aucun néoplasme thyroïdien n’a été observé au cours de l’étude de 12 mois. La dose sans effet chez le rat mâle comme chez la femelle est de 50 mg/kg, ce qui est 100 fois supérieur à la dose utilisée le plus souvent chez l’humain (soit 40 mg). L’effet du pantoprazole sodique sur la thyroïde provient de ce que l’induction des enzymes hépatiques produite par cet agent se traduit par une augmentation du métabolisme des hormones thyroïdiennes dans le foie. Par conséquent, la production de TSH augmente, ce qui a un effet trophique sur la glande thyroïde. Les études cliniques ont montré que chez l’humain, l’administration de doses thérapeutiques de pantoprazole sodique ne provoque ni induction des enzymes hépatiques ni modification des hormones thyroïdiennes.

Les tumeurs induites par le pantoprazole sodique chez le rat et la souris relèvent d’un mécanisme non génotoxique dont la portée chez l’humain n’est pas pertinente. Les doses qui ont induit ces tumeurs chez les rongeurs entraînent en effet une exposition supérieure à celle

que produit l’administration de doses thérapeutiques chez l’humain. En fait, d’après les données pharmacocinétiques, l’administration d’une dose de 200 mg/kg de pantoprazole sodique chez le rat entraîne une exposition 22,5 fois supérieure à celle observée par suite de l’emploi d’une dose orale de 40 mg chez l’humain. Chez la souris recevant 150 mg/kg, l’exposition au pantoprazole sodique est 2,5 fois plus élevée que chez l’humain.

Génotoxicité

Le pouvoir mutagène du pantoprazole sodique a été évalué à l’aide de plusieurs tests — test de Ames, essai d’aberrations chromosomiques in vivo dans les cellules de la moelle osseuse du rat, test de lymphome chez la souris, deux tests de mutations génétiques in vitro dans les cellules ovariennes du hamster chinois, deux tests du micronoyau in vivo chez la souris, lesquels se sont révélés négatifs. Trois essais d’aberrations chromosomiques in vitro sur quatre menés avec des lymphocytes humains ont cependant donné des résultats positifs. Ces tests in vitro ont été menés tour à tour en présence et en l’absence d’activateur métabolique. De plus, un test in vitro mené avec des hépatocytes de rats a montré que le pantoprazole sodique n’induit pas le mécanisme de réparation de l’ADN. De plus, une analyse de liaison covalente à l’ADN hépatique du rat n’a mis en évidence aucune liaison biologiquement pertinente du pantoprazole à l’ADN.

Enfin, deux analyses in vitro de la transformation cellulaire menées au moyen de différents types de cellules ont été effectuées pour aider à l’interprétation des études sur le pouvoir cancérogène chez les rongeurs; le pantoprazole sodique n’a pas accéléré la transformation morphologique des cellules employées dans ni l’une ni l’autre de ces études. Un test de mutation bactérienne mené avec le B8810-044, produit de dégradation du pantoprazole, n’a révélé aucun potentiel mutagène.

Toxicologie relative à la reproduction et au développement

Le pantoprazole sodique n’a exercé aucun effet tératogène jusqu’à concurrence de 450 mg/kg/j (gavage) et de 20 mg/kg/j (injection i.v.) chez le rat, et jusqu’à concurrence de 40 mg/kg/j (gavage) et de 15 mg/kg/j (injection i.v.) chez le lapin.

L’administration de doses orales de pantoprazole sodique allant jusqu’à 500 mg/kg pendant 127 jours à des rats mâles n’a pas eu d’effet nuisible sur leur fécondité. Chez les rates gravides, le traitement a provoqué les effets fœtotoxiques, liés à la dose, suivants : augmentation de la mortalité prénatale et postnatale (450 mg/kg/j), diminution du poids des fœtus et retard d’ossification (150 mg/kg/j) et réduction du poids des petits (15 mg/kg/j). Ces résultats peuvent s’expliquer par la toxicité du pantoprazole chez la mère lorsqu’il est administré en doses élevées et/ou par le transfert transplacentaire.

La pénétration du pantoprazole dans le placenta a été étudiée chez le rat. Les résultats indiquent que le passage transplacentaire augmente au fur et à mesure que la gestation avance. Par conséquent, peu importe la voie d’administration, la concentration du pantoprazole chez le fœtus augmente peu avant la naissance.

Des signes de toxicité pour la progéniture du rat (mortalité, diminution du poids corporel moyen, diminution du gain pondéral moyen et réduction de la croissance osseuse) ont été observés à des expositions (C_max) environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine, lors d’une étude péri-postnatale destinée à évaluer le développement osseux des ratons. À la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient semblables dans tous les groupes et le poids corporel avait également tendance à se rétablir après une période de récupération sans médicament. L’augmentation de la mortalité n’a été signalée que chez les ratons en présevrage (jusqu’à l’âge de 21 jours), période que l’on estime correspondre aux deux premières années de vie chez l’être humain. On ne sait pas très bien si cette observation est pertinente chez les enfants. Dans une étude péri-postnatale précédente au cours de laquelle des doses légèrement plus faibles ont été utilisées chez le rat, les chercheurs n’ont observé aucun effet indésirable à la dose de 3 mg/kg, contrairement à ce qui a été observé à la faible dose de 5 mg/kg dans la présente étude. Les examens n’ont révélé aucun signe d’altération de la fécondité ou d’effet tératogène.

Chez l’humain, on ne possède pas d’expérience sur l’emploi du pantoprazole pendant la grossesse.

Pharmacodynamie non clinique

In vivo, le pantoprazole sodique a produit une inhibition marquée et durable de la sécrétion d’acide gastrique basale et stimulée, la dose efficace moyenne (DE₅₀) se situant entre 0,2 et 2,4 mg/kg chez le rat et le chien. Le pantoprazole sodique a fait l’objet non seulement d’études à doses uniques, mais également d’études à doses répétées administrées par voie orale (p. ex. pH-métrie sur 24 heures chez le chien stimulé par la pentagastrine). Ainsi, bien que l’administration d’une dose de 1,2 mg/kg n’ait pas permis d’élever le pH appréciablement la première journée, après 5 jours de traitement, ce dernier se situait désormais entre 4 et 7, effet qui n’était plus décelable 18 heures après l’administration de la dernière dose. Le pantoprazole sodique a présenté une activité antiulcéreuse dans plusieurs modèles d’ulcère chez le rat.

En plus de produire une inhibition prononcée de la sécrétion d’acide gastrique, le pantoprazole sodique a également fait augmenter les taux de gastrine sérique, qui sont passés d’environ 100 pg/mL chez les sujets témoins à plus de 1000 pg/mL, selon la dose administrée. L’hypergastrinémie persistante provoquée par l’administration de fortes doses de pantoprazole sodique chez le rat a eu pour conséquences une hyperplasie de la muqueuse du fundus gastrique et une augmentation de la densité des cellules entérochromaffines (ECL), transformations qui se sont révélées réversibles durant la période de rétablissement, au cours de laquelle aucun médicament n’a été administré.

Le pantoprazole sodique n’a eu aucun effet décelable sur les systèmes nerveux central et périphérique dans une série de tests pharmacologiques standard comprenant l’administration de doses élevées. Aucune variation systématique de la fréquence respiratoire, de l’ÉCG, de l’ÉEG, de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observée chez des chiens conscients, de même que chez des chats anesthésiés ayant reçu une dose unique de

pantoprazole sodique allant jusqu’à 10 mg/kg par voie i.v. L’administration de doses plus élevées a entraîné une réduction modeste et transitoire de la tension artérielle ainsi que des variations variables de la fréquence cardiaque. On n’a observé aucun effet sur la fonction rénale ou sur les fonctions autonomes, comme la sécrétion de bile, les sécrétions pancréatiques, la motilité gastro-intestinale et la température corporelle.

Le pantoprazole n’a eu aucune incidence constante sur les effets de l’éthanol, de la pentobarbitone ou de l’hexobarbitone; seule l’administration de doses supérieures à 300 mg/kg a entraîné une prolongation des effets du diazépam.

Pharmacocinétique non clinique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du pantoprazole sodique en comprimé à 40 mg et du pantoprazole magnésien en comprimé à 40 mg ont été comparées dans le cadre d’une étude menée chez des chiens. Des beagles mâles ont reçu une dose unique par voie orale de l’un ou l’autre des médicaments, sous la forme d’un comprimé non enrobé. La prise était précédée et suivie de prélèvements de sang. Une solution de bicarbonate de sodium a été administrée en concomitance pour éviter que le comprimé de pantoprazole ne se dégrade dans l’estomac.

Le rapport de l’ASC du pantoprazole magnésien en comprimé à 40 mg et du pantoprazole sodique en comprimé à 40 mg était de 86 %, et la valeur correspondante pour la Cmax était de 62 %. Par conséquent, à doses égales, l’exposition générale au pantoprazole était plus faible après l’administration du magnésium qu’après celle du sel sodique. La demi-vie d'élimination terminale (t_1/2) du pantoprazole magnésien à 40 mg est plus longue d’environ 23 % que celle du pantoprazole sodique. Pour ce qui est du t_max, aucune différence n’a été relevée entre les deux préparations de pantoprazole.

Absorption et distribution

Le pantoprazole sodique est absorbé rapidement chez le rat et le chien, les taux plasmatiques culminant 15 à 20 minutes après l’administration chez le rat et après environ 1 heure chez le chien. La biodisponibilité orale du pantoprazole est de 33 % chez le rat et de 49 % chez le chien. L’autoradiographie et diverses mesures quantitatives de la distribution tissulaire montrent que le pantoprazole atteint rapidement les divers compartiments extravasculaires une fois absorbé. Initialement, la radioactivité se distribue uniformément dans le sang et la plupart des organes après administration de pantoprazole sodique marqué. Cependant, après 16 heures, elle se retrouve principalement dans la paroi stomacale. Au bout de 48 heures, toute la radioactivité administrée a été excrétée. Très peu de pantoprazole marqué traverse la barrière hématoencéphalique. Le taux de liaison du pantoprazole aux protéines plasmatiques est de 95 % chez le rat et de 86 % chez le chien.

Métabolisme et élimination

Le pantoprazole subit d’importantes biotransformations. En effet, oxydation et réduction de diverses parties de la molécule et réactions de phase II (sulfatation et glucuronoconjugaison) agissent ensemble ou séparément pour produire toute une série de métabolites. Chez le rat et le chien, de 29 % à 33 % de la dose de pantoprazole sodique est excrétée sous forme de métabolites urinaires, les autres métabolites se retrouvant dans les fèces et la bile. Les excréta ne contiennent quant à eux à peu près aucune trace du composé parent.

Le passage transplacentaire du pantoprazole sodique ainsi que son apparition dans les glandes mammaires ont été étudiés à l’aide du produit radiomarqué. On a ainsi pu montrer que tout au plus 0,23 % de la dose administrée se retrouve dans le lait maternel et que, le jour même de l’administration par voie orale, la quantité de radioactivité ayant traversé le placenta s’élève à 0,1 % – 0,2 % de la dose administrée par gramme de tissu fœtal.

17 MONOGRAPHIE AYANT SERVI DE RÉFÉRENCE

1. 1. Monographie de TECTA®, (Comprimé à enrobage entérosoluble, 40 mg), N^o de contrôle de la présentation : 266960, Takeda Canada Inc., 30 mars 2023.