Teva-Pramipexole : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

• TEVA-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. TEVA-PRAMIPEXOLE peut être utilisé à la fois durant la phase précoce de la maladie, sans lévodopa, ou comme traitement d’appoint à la lévodopa.

Personnes âgées (> 65 ans) : La plus grande partie (88 %) du pramipexole est excrétée par sécrétion rénale. Or comme la fonction rénale diminue avec le vieillissement, la clairance du pramipexole est plus faible (d’environ 25 % à 30 %) chez les personnes âgées. Cela ne semble pas compromettre l’efficacité ou l’innocuité du médicament, mais le risque relatif d’hallucinations est plus élevé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole n’ayant pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans, cet agent n’est donc pas recommandé chez cette population de patients.

CONTRE-INDICATIONS

• TEVA-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au pramipexole, ou à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Accès de sommeil soudain et somnolence

Certains patients recevant du dichlorhydrate de pramipexole ou un autre agent dopaminergique ont signalé s’être endormis soudainement pendant qu’ils effectuaient des tâches de la vie courante, comme entre autres conduire leur véhicule, ce qui a parfois causé des accidents. Bien que certains patients aient signalé s’être sentis somnolents pendant le traitement par le dichlorhydrate de pramipexole, d’autres n’ont ressenti aucun signe avant-coureur, comme une somnolence excessive, et se croyaient alertes tout juste avant que pareil accès ne survienne.

Le médecin doit mettre ses patients en garde contre le risque d’accès de sommeil soudain, tout en gardant à l’esprit que cet effet ne survient pas nécessairement qu’au début du traitement. Il doit également leur mentionner que cet effet peut survenir sans signes avant-coureurs. En cas de somnolence ou d’accès de sommeil soudain, le patient doit immédiatement consulter son médecin.

D’ici à ce que l’on possède de plus amples informations sur le traitement de cet effet secondaire imprévisible et grave, on doit avertir le patient de ne pas conduire de véhicule ni entreprendre d’autres activités (comme faire fonctionner des machines) qui, en cas d’altération de ses facultés mentales, pourraient blesser quelqu’un ou mettre sa vie ou celle d’autrui en danger. Il n’est pas certain que l’on puisse diminuer ces symptômes en remplaçant le pramipexole par un autre agoniste dopaminergique, car des accès de sommeil survenant au cours d’activités de la vie quotidienne ont également été signalés par des patients qui prenaient de tels agents.

Bien que la réduction de la posologie entraîne une diminution manifeste du degré de somnolence, on ne dispose pas d’informations suffisantes pour affirmer qu’une diminution de la dose permet d’éliminer les épisodes d’endormissement soudain lors de l’accomplissement d’activités de la vie courante.

On ignore à l’heure actuelle la cause précise de cet effet indésirable, mais on sait que d’une part, l’architecture du sommeil est perturbée chez plusieurs parkinsoniens, ce qui peut entraîner une hypersomnie diurne ou un état de sommeil spontané, et que d’autre part, les agents dopaminergiques peuvent également induire la somnolence.

Les mises en garde et précautions sont les suivantes.

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour les données animales, voir la Partie II : TOXICOLOGIE.

Des études de deux ans sur le pouvoir carcinogène du pramipexole ont été menées chez la souris et le rat. Les rats ont reçu le pramipexole par voie alimentaire, aux doses de 0,3, 2 et 8 mg/kg/jour. La dose la plus élevée équivalait à 12,5 fois la dose clinique maximale recommandée (1,5 mg tid), d’après des valeurs comparatives de l’ASC. Aucune augmentation significative des tumeurs n’a été observée.

Des adénomes des cellules de Leydig ont été observés chez 13 rats mâles sur les 50 du groupe témoin A, chez 9 rats sur les 60 du groupe témoin B, chez 17 rats parmi les 50 ayant reçu 0,3 mg/kg/jour, chez 22 des 50 ayant reçu 2 mg/kg/jour et chez 22 rats parmi les 50 mâles à avoir reçu 8 mg/kg/jour. L’hyperplasie des cellules de Leydig et l’augmentation du nombre d’adénomes peuvent s’expliquer par une diminution des concentrations sériques de prolactine induite par le pramipexole, entraînant un ajustement à la baisse du nombre de récepteurs de l’hormone luténéisante (LH) des cellules de Leydig et une hausse compensatrice de la sécrétion de LH par l’hypophyse. Les mécanismes endocriniens à l’œuvre chez le rat n’ont pas de portée pertinente chez l’être humain.

Chez la souris, le pramipexole a été administré par voie alimentaire, aux doses de 0,3, 2 et 10 mg/kg/jour. La dose la plus élevée équivalait à 11 fois la dose clinique maximale recommandée sur une base de mg/m². Aucune augmentation significative des tumeurs n’a été observée.

Une batterie de tests in vitro et in vivo, comprenant le test d’Ames et le test du micronoyau in vivo chez la souris, a été menée avec le pramipexole, qui ne s’est pas révélé mutagène.

Cardiovasculaire

Hypotension orthostatique

L’administration de pramipexole en présence d’une affection cardiovasculaire grave commande la prudence. En effet, les agonistes de la dopamine semblent entraver la régulation systémique de la tension artérielle, réalisant ainsi une hypotension orthostatique, en particulier lors de la phase d’augmentation de la posologie. Des cas d’hypotension orthostatique ayant été observés chez des patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole, on doit en surveiller attentivement les signes et symptômes, en particulier durant l’augmentation de la posologie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On doit en outre informer les patients de ce risque (voir RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR).

Toutefois, bien que des effets orthostatiques manifestes aient été observés chez les volontaires sains, l’incidence d’hypotension orthostatique cliniquement significative signalée dans les essais cliniques sur le dichlorhydrate de pramipexole n’était pas plus élevée chez les patients ayant reçu cet agent que chez ceux sous placebo. Compte tenu des risques du traitement dopaminergique observés antérieurement, il s’agit là d’un résultat nettement inattendu.

Bien que cette observation puisse refléter une propriété exclusive du dichlorhydrate de pramipexole, ce résultat pourrait également être dû aux conditions spécifiques de l’étude et à la nature des patients participant aux essais cliniques. En effet, non seulement la dose administrée a-t-elle été soigneusement ajustée, mais les patients souffrant de maladie cardiovasculaire active ou d’hypotension orthostatique importante au début de l’étude ont d’emblée été exclus. Tissu conjonctif

Complications fibrotiques

Même si de telles complications n’ont pas été signalées avec le pramipexole au cours du programme de mise au point clinique, des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltrats pulmonaires, d’épanchement pleural, d’épaississement de la plèvre, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été signalés chez certains patients ayant reçu des agents dopaminergiques dérivés de l’ergot. Bien que ces complications puissent disparaître à l’arrêt du traitement, leur résolution n’est pas toujours complète.

Et même si l’on pense que ces effets sont associés à la structure typique des dérivés de l’ergot, on ignore si d’autres agonistes dopaminergiques, qui ne possèdent pas le cycle ergoline, peuvent en produire.

Quelques comptes rendus faisant état de possibles complications fibrotiques dues au dichlorhydrate de pramipexole ont été reçus pendant la période de pharmacovigilance, certains signalant des cas de fibrose péritonéale, d’autres de fibrose pleurale et d’autres encore de fibrose pulmonaire. Bien qu’on ne dispose pas de preuves suffisantes pour affirmer qu’il existe une relation entre ces complications et le dichlorhydrate de pramipexole, on ne peut écarter complètement la possibilité que cet agent ait été impliqué dans de rares cas.

Dépendance/Tolérance

Le risque d’abus, de tolérance ou de dépendance physique que pourrait présenter le dichlorhydrate de pramipexole n’a pas fait l’objet d’études systématiques chez les animaux ou les êtres humains. Toutefois, cet agent n’a eu qu’un effet minime, voire nul, dans un modèle de dépendance/tolérance utilisant des rats ayant la possibilité de s’administrer eux-mêmes de la cocaïne.

Neurologie

Dyskinésie

Le dichlorhydrate de pramipexole peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la lévodopa et peut causer ou aggraver une dyskinésie préexistante. La diminution de la dose de lévodopa peut atténuer cet effet secondaire.

Syndrome malin des neuroleptiques

La diminution rapide de la dose d’antiparkinsoniens (dichlorhydrate de pramipexole compris), de même que l’interruption ou la modification du traitement ont été associées à un complexe symptomatique ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une augmentation de la température, une rigidité musculaire, des changements de la conscience et une instabilité autonome), sans autre étiologie évidente (pour connaître les modalités de réduction graduelle de la dose, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Ophtalmologie

Rétinopathie chez le rat albinos

Des altérations pathologiques (dégénérescence et disparition des cellules photoréceptrices) ont été observées sur la rétine de rats albinos lors de l’étude d’une durée de deux ans sur le pouvoir carcinogène du pramipexole. Ces observations, dont l’ampleur était dépendante de la dose, ont été faites durant la 76^e semaine chez les animaux ayant reçu 2 mg/kg/jour (25 rats sur 50, 10 rates sur 50) et 8 mg/kg/jour (44 rats sur 50, 37 rates sur 50). À ces doses, les valeurs de l’ASC plasmatique étaient 2,5 et 12,5 fois plus élevées que l’ASC observée chez les humains à la dose maximale recommandée de 4,5 mg par jour. Pareils résultats n’ont pas été observés chez les rats du groupe témoin, ni chez les rats recevant 0,3 mg/kg/jour (0,3 fois l’ASC observée chez les humains avec une dose de pramipexole de 4,5 mg par jour).

Selon certaines études, l’administration de pramipexole à des doses très élevées (25 mg/kg/jour) diminue le taux de renouvellement des photorécepteurs de la rétine des rats albinos, ce qui est associé à une augmentation de la sensibilité de la rétine aux effets délétères de la lumière. Une dégénérescence et une disparition cellules photoréceptrices ont été observées après 13 semaines de traitement lors d’une étude comparative menée chez des rats albinos ayant reçu des doses de pramipexole de 25 mg/kg/jour (54 fois, en mg/m², la dose clinique maximale) et exposés à une source lumineuse constante (100 lux), mais non chez des rats Brown-Norway exposés à la même dose et à une source lumineuse plus intense (500 lux).

Il semble que les rats albinos soient plus sensibles aux effets délétères du pramipexole et de la lumière que les rats pigmentés. Bien que la portée possible de cet effet chez l’homme n’ait pas été établie, on ne peut exclure la possibilité que les personnes albinos (ou celles qui souffrent d’albinismus oculi) soient plus sensibles au pramipexole que les personnes à la pigmentation normale. Par conséquent, ces patients doivent être suivis par un ophtalmologue durant le traitement par le dichlorhydrate de pramipexole.

Psychiatrie

Médicaments antipsychotiques

Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent recevoir des agonistes dopaminergiques que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

L’administration d’un médicament antipsychotique à base d’antagoniste dopaminergique en concomitance avec le pramipexole n’est pas recommandée sauf si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques. D’autres options de traitement devraient être considérées.

Modifications comportementales

Patients et fournisseurs de soins doivent être informés du fait que des comportements anormaux (symptomatiques d’un trouble du contrôle des impulsions et de comportements compulsifs) tels que jeu pathologique, augmentation de la libido, activité sexuelle excessive (hypersexualisation), consommation excessive de nourriture ou magasinage compulsif ont été signalés chez des patients recevant des agents dopaminergiques, auquel cas une réduction graduelle de la posologie ou une interruption du traitement doivent être envisagées et effectuées par le médecin traitant en collaboration étroite avec le patient et l’aidant, en fonction de la réponse du patient. .

Hallucinations

Les hallucinations et la confusion sont des effets secondaires connus du traitement par les agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les hallucinations sont plus fréquentes lorsque le dichlorhydrate de pramipexole est administré en concomitance avec la lévodopa chez les parkinsoniens en phase avancée que lorsqu’il est administré seul chez les patients en phase précoce. Les patients doivent être avertis du risque d’hallucinations (visuelles surtout).

Lors d’études à double insu contrôlées par placebo menées auprès de parkinsoniens atteints depuis peu, 9 % des patients (soit 35 sujets sur 388) ont eu des hallucinations sous le dichlorhydrate de pramipexole, comparativement à 2,6 % des patients (6 sujets sur 235) sous le placebo. De même, lors d’études à double insu contrôlées par placebo menées auprès de parkinsoniens atteints depuis plusieurs années et recevant à la fois du dichlorhydrate de pramipexole et de la lévodopa, 16,5 % des patients (43 sujets sur 260) sous pramipexole ont eu des hallucinations, comparativement à 3,8 % des patients (10 sujets sur 264) recevant le placebo. Les hallucinations étaient assez intenses pour justifier l’arrêt du traitement chez 3,1 % des patients atteints de la maladie de Parkinson en phase précoce et chez 2,7 % des patients souffrant de la maladie de Parkinson en phase avancée. Par comparaison, environ 0,4 % seulement des patients sous placebo (dans les deux groupes) ont dû interrompre le traitement en raison d’hallucinations intenses.

Il semble que le risque d’hallucinations soit plus élevé chez les personnes âgées. En effet, dans les études menées auprès de parkinsoniens atteints depuis peu, l’augmentation du risque d’hallucinations chez les patients sous dichlorhydrate de pramipexole par rapport au risque chez les patients sous placebo était de 1,9 fois chez les sujets de < 65 ans et de 6,8 fois chez les personnes de > 65 ans. Chez les patients atteints depuis plusieurs années, ces valeurs étaient respectivement de 3,5 pour les sujets de < 65 ans et de 5,2 pour les sujets de > 65 ans.

Comportement suicidaire

Les patients et les aidants devraient être avisés du risque inhérent de comportement suicidaire chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos. Ce risque peut perdurer même si l’état du patient s’améliore.

Fonction rénale

Étant donné que TEVA-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est éliminé par les reins, il faut faire preuve de prudence si on le prescrit à un patient atteint d’insuffisance rénale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil locomoteur

Rhabdomyolyse

Un seul cas de rhabdomyolyse a été observé, lequel est survenu chez un patient de 49 ans qui recevait du dichlorhydrate de pramipexole comme traitement de la maladie de Parkinson, alors en phase avancée. Le patient en question a été hospitalisé en raison d’une élévation de la CPK (10,631 UI/L). Ses symptômes ont ensuite disparu à l’arrêt du traitement.

Peau et annexes

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de parkinsonisme sont plus exposés (peut-être 2 à environ 6 fois plus) au mélanome que la population générale, mais elles n’ont pu préciser si cette augmentation du risque était due à la maladie de Parkinson comme telle ou à d’autres facteurs, comme les médicaments employés pour la traiter.

Patients et fournisseurs de soins seraient donc bien avisés, pour les raisons mentionnées ci-dessus, de surveiller fréquemment et périodiquement l’apparition de mélanomes lors d’un traitement par TEVA-PRAMIPEXOLE. Idéalement, le patient devrait subir des examens dermatologiques périodiques pratiqués par un professionnel qualifié (p. ex. par un dermatologue).

Fonction sexuelle/Reproduction

L’effet du pramipexole sur la fertilité humaine n’a pas été étudié.

L’administration de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole à des rates lors d’études sur la fécondité a prolongé le cycle œstral et réduit le taux d’implantation. Ces effets ont été reliés à une réduction des concentrations sériques de prolactine, hormone nécessaire à l’implantation et au maintien des premières phases de la grossesse chez les rates.

L’administration d’une dose de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole a inhibé l’implantation. Par ailleurs, une forte incidence de résorption totale des embryons a été observée à la dose de 1,5 mg/kg/jour (4,3 fois l’ASC observée chez les humains à la dose maximale recommandée de 1,5 mg tid), effet qui serait dû à la réduction de la prolactine causée par le pramipexole. En effet, la prolactine est une hormone nécessaire à l’implantation et au maintien de la phase précoce de grossesse chez les rates; cependant, elle ne l’est pas chez les lapines et ne l’est pas non plus chez les humains. En raison de la perturbation de la grossesse et de la perte prématurée des embryons, le pouvoir tératogène du pramipexole n’a pas pu être évalué de façon adéquate. Chez les lapines gravides toutefois, l’administration de pramipexole durant l’organogenèse, à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (ce qui équivaut à une ASC plasmatique 71 fois supérieure à celle observée par suite de l’administration de 1,5 mg tid chez l’homme), n’a pas entraîné d’effets néfastes sur le développement embryo-fœtal. Chez le rat, l’administration de pramipexole à raison de 0,5 mg/kg/jour durant la dernière partie de la grossesse et pendant l’allaitement a entraîné une inhibition du développement postnatal des rejetons nés des rates ainsi traitées.

Populations particulières

Grossesse : Aucune étude n’a été menée sur l’emploi du dichlorhydrate de pramipexole chez les femmes enceintes. Or étant donné que les études sur la reproduction des animaux ne permettent pas toujours de prédire quelle sera la réponse chez l’être humain, TEVA-PRAMIPEXOLE ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits potentiels surpassent les risques possibles pour le fœtus.

Allaitement : L’excrétion du pramipexole dans le lait maternel n’a pas été examinée chez les femmes. Étant donné cependant que le dichlorhydrate de pramipexole inhibe la lactation, il ne devrait pas être administré aux mères qui souhaitent allaiter leur enfant.

Une étude au cours de laquelle une dose unique de pramipexole radiomarqué a été administrée à des rates a montré que le lait de ces animaux contenait certaines substances apparentées au médicament. En outre, on a observé une concentration de radioactivité trois à six fois plus élevée dans les échantillons de lait maternel que dans les échantillons de plasma, quel qu’ait été le moment de chacun des prélèvements des deux liquides biologiques.

Personnes âgées (> 65 ans) : En raison du déclin de la fonction rénale causé par le vieillissement, la clairance orale totale du dichlorhydrate de pramipexole accuse une réduction d’environ 25 % à 30 % chez les personnes âgées (≥ 65 ans). De ce phénomène s’ensuit une augmentation de la demi-vie d’élimination, qui passe d’environ 8,5 à 12 heures (voir Pharmacocinétique).

Dans les études cliniques, 40,8 % des patients (699 sujets sur 1715) étaient âgés entre 65 et 75 ans et 6,5 % (112 patients sur 1715) étaient plus âgés. Exception faite de l’augmentation du risque relatif d’hallucinations associées à l’emploi du pramipexole chez les personnes âgées, aucune différence apparente n’a été observée entre les sujets plus jeunes et les sujets plus âgés relativement à l’efficacité ou à l’innocuité du produit.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Aucune épreuve de laboratoire n’est spécifiquement recommandée pour la surveillance des patients recevant du dichlorhydrate de pramipexole.

EFFETS INDÉSIRABLES

MALADIE DE PARKINSON

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les patients ayant participé aux essais cliniques menés durant la mise au point du produit (c.-à-d. avant la commercialisation du dichlorhydrate de pramipexole) étaient atteints les uns de la maladie de Parkinson en phase précoce, les autres, de la maladie en phase tardive. Outre la gravité et la durée de leur maladie, les deux populations se distinguaient par l’emploi de la lévodopa. Plus précisément, les patients malades depuis peu ne recevaient pas de lévodopa en plus du dichlorhydrate de pramipexole, alors que ceux qui souffraient de la maladie depuis longtemps en recevaient.

Étant donné que le risque d’effets indésirables peut être différent entre ces deux populations de patients, les données se rapportant aux effets indésirables seront présentées pour chacune d’elles.

Étant donné qu’à l’exception d’une étude à dose fixe, tous les essais cliniques menés durant la phase de mise au point reposaient sur une méthodologie prévoyant des ajustements posologiques, il n’est pas possible d’évaluer adéquatement les effets d’une dose spécifique sur l’incidence des effets indésirables.

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Effets indésirables entraînant l’interruption du traitement

Maladie de Parkinson en phase précoce

Environ 12 % des 388 patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole et 11 % des 235 patients recevant le placebo ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. Les réactions les plus souvent à l’origine de cette interruption intéressaient d’une part le système nerveux et comprenaient notamment des hallucinations (3,1 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0,4 % dans celui du placebo), des étourdissements (2,1 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 1,0 % dans celui du placebo), de la somnolence (1,6 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0 % dans celui du placebo), des maux de tête et de la confusion (1,3 % et 1,0 % respectivement dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0 % dans celui du placebo), et, d’autre part, l’appareil digestif (nausées : 12,1 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0,4 % dans celui du placebo).

Maladie de Parkinson en phase avancée

Environ 12 % des 260 patients ayant reçu le dichlorhydrate de pramipexole et 16 % des 264 patients ayant reçu le placebo ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables. Les réactions les plus souvent à l’origine de cette interruption intéressaient d’une part le système nerveux et comprenaient notamment des hallucinations (2,7 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0,4 % dans celui du placebo), de la dyskinésie (1,9 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 0,8 % dans celui du placebo), des étourdissements (1,2 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 1,5 % dans celui du placebo), de la confusion (1,2 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 2,3 % dans celui du placebo), et, d’autre part, l’appareil cardiovasculaire (hypotension orthostatique : 2,3 % dans le cas du dichlorhydrate de pramipexole comparativement à 1,1 % dans celui du placebo).

Effets indésirables les plus fréquents

Sont mentionnés ci-dessous par ordre de fréquence décroissante les effets indésirables survenus chez ≥ 10 % des patients.

Maladie de Parkinson en phase précoce : nausées, étourdissements, somnolence, insomnie, asthénie et constipation.

Maladie de Parkinson en phase avancée : hypotension orthostatique, dyskinésie, insomnie, étourdissements, hallucinations, blessures accidentelles, rêves anormaux, constipation et confusion.

Incidence des effets indésirables observés durant les essais contrôlés par placebo Le tableau I présente les effets indésirables du traitement observés durant les études à doubles insu contrôlées par placebo, et dont l’incidence, moins élevée chez les patients sous placebo, était ≥ 1 % chez les patients sous dichlorhydrate de pramipexole. Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère ou modérée.

Tableau I — Effets indésirables observés lors d’études contrôlées par placebo sur le traitement de la maladie de Parkinson en phase précoce ou sur le traitement d’appoint (effets dont l’incidence, moins élevée chez les patients sous placebo, était ≥ 1 % chez les patients* sous dichlorhydrate de pramipexole).

† Patients recevant de la lévodopa en concomitance.

* Il est possible que certains patients aient signalé plusieurs effets indésirables durant l’étude ou lors de son interruption, c’est pourquoi ceux-ci peuvent se retrouver dans plus d’une catégorie.

Autres effets indésirables signalés durant les essais cliniques (incidence ≥ 1 %)

Les manifestations indésirables énumérées ci-dessous, signalées par au moins 1 % des patients traités par le dichlorhydrate de pramipexole, ont été signalées aussi souvent sinon plus par les patients recevant le placebo.

Maladie de Parkinson en phase précoce

Infection, blessure accidentelle, céphalées, douleurs, tremblements, dorsalgie, syncope, hypotension orthostatique, hypertonie, diarrhée, éruptions cutanées, ataxie, sécheresse de la bouche, crampes dans les jambes, secousses musculaires, pharyngite, sinusite, sudation, rhinite, infection urinaire, vasodilatation, syndrome grippal, hypersalivation, troubles dentaires, dyspnée, augmentation de la toux, démarche anormale, pollakiurie, vomissements, réaction allergique, hypertension, prurit, hypokinésie, augmentation de la CPK, nervosité, rêves anormaux, oppression thoracique, douleur cervicale, paresthésie, tachycardie, vertiges, changement de la voix, conjonctivite, paralysie, troubles de l’accommodation, acouphène, diplopie et dysgueusie.

Maladie de Parkinson en phase avancée

Nausées, douleurs, infection, céphalées, dépression, tremblements, hypokinésie, anorexie, dorsalgie, dyspepsie, flatulences, ataxie, syndrome grippal, sinusite, diarrhée, myalgie, douleurs abdominales, anxiété, éruptions cutanées, paresthésie, hypertension, hypersalivation, troubles dentaires, apathie, hypotension, sudation, vasodilatation, vomissements, augmentation de la toux, nervosité, prurit, hyperesthésie, douleur cervicale, syncope, arthralgie, dysphagie, palpitations, pharyngite, vertiges, crampes dans les jambes, conjonctivite et larmoiement.

Relation entre les effets et l’âge, le sexe ou la race

Parmi les manifestations indésirables survenues pendant le traitement par le dichlorhydrate de pramipexole, les hallucinations en sont une qui semble présenter une relation positive avec l’âge. Par contre, aucune influence du sexe n’a été observée. Étant donné que seul un faible pourcentage (4 %) de patients participant aux essais cliniques n’était pas de race blanche, il n’a pas été possible d’évaluer le lien entre les effets indésirables et la race.

Autres effets indésirables observés dans l’ensemble des essais cliniques de phases II et III

Durant le programme de mise au point avant commercialisation, 1715 sujets ont reçu du dichlorhydrate de pramipexole. Parmi ceux-ci, 782 ont pris part à des études contrôlées à double insu, au cours desquelles toutes les manifestations indésirables ont été notées selon une terminologie propre à chaque chercheur. Par conséquent, afin de fournir une estimation valable de la proportion des personnes ayant présenté des effets indésirables, ceux-ci ont été groupés dans un nombre plus restreint de catégories, normalisées à l’aide de la terminologie modifiée du dictionnaire COSTART. Ces catégories sont décrites ci-dessous.

Les effets mentionnés ci-dessous sont survenus chez moins de 1 % des 1715 sujets ayant reçu du dichlorhydrate de pramipexole. Exception faite de celles qui ont déjà été mentionnées ci-dessus, toutes les manifestations signalées sont indiquées, indépendamment du lien causal qui les unit ou non au médicament.

Les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence dans tous les cas.

Organisme entier : fièvre, distension abdominale, raideur cervicale, absence d’effet médicamenteux.

Appareil cardiovasculaire : palpitations, angine de poitrine, arythmie auriculaire, angiopathie périphérique.

Appareil digestif : changement de couleur de la langue, hémorragie gastro-intestinale, incontinence fécale.

Système endocrinien : diabète sucré.

Sang et système lymphatique : ecchymoses.

Métabolisme et nutrition : goutte, élévation du taux sanguin de triglycérides. Appareil locomoteur : bursite, myasthénie.

Système nerveux : apathie, diminution de la libido, réaction paranoïaque, akinésie, coordination anormale, troubles de l’élocution, hyperkinésie, névralgie, délire, manie, comportement agressif. Appareil respiratoire modification de la voix, asthme, hémoptysie.

Peau et annexes : troubles cutanés, herpès simplex.

Sens spéciaux : acouphène, dysgueusie, otite moyenne, sécheresse oculaire, trouble auditif, hémianopsie.

Appareil génito-urinaire : incontinence urinaire, dysurie, trouble de la prostate, calculs rénaux.

Une hypotension peut survenir au début du traitement par le dichlorhydrate de pramipexole, en particulier si la posologie est ajustée trop rapidement.

Effets indésirables du médicament observés durant la surveillance après la commercialisation

Outre les effets indésirables signalés durant les essais cliniques, les effets suivants ont été identifiés (principalement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson) durant la période de surveillance faisant suite à la commercialisation du dichlorhydrate de pramipexole. Toutefois, comme ces effets ont été signalés volontairement par une population de patients de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de manière fiable, ni d’établir le lien de cause à effet avec le médicament.

Accès de sommeil soudain

Certains patients recevant du dichlorhydrate de pramipexole ont signalé s’être endormis soudainement pendant qu’ils effectuaient des tâches de la vie courante, comme entre autres conduire leur véhicule, ce qui a parfois causé des accidents (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Modifications du comportement

Un comportement anormal (indiquant des symptômes de trouble du contrôle des impulsions et des comportements compulsifs), tel qu’une dépendance au jeu pathologique (compulsive), une hypersexualité, des achats compulsifs, une frénésie alimentaire ou une hyperphagie, des troubles de la libido, la paranoïa et l’agitation, a été signalé. Ces modifications du comportement étaient généralement réversibles avec une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Un groupe de symptômes, tels qu’anxiété, crises de panique, dépression, agitation, irritabilité et besoin impérieux de drogue, a été observé durant la phase de réduction de la dose/retrait graduel du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Modifications du comportement).

Autres rapports de pharnacovigilance

Une analyse de données groupées tirées d’essais cliniques et des données de pharmacovigilance a révélé des cas de hoquet et de troubles visuels (y compris la diplopie).

Une sécrétion inappropriée de vasopressine a été rapportée dans des rapports de pharmacovigilance. L’un des critères de diagnostic de sécrétion inappropriée de vasopressine est la présence d’hyponatrémie. Les signes et symptômes d’hyponatrémie comprennent : céphalée, nausée, malaise, léthargie, difficulté à se concentrer, trouble de la mémoire, confusion, faiblesse et déséquilibre pouvant entraîner des chutes. Les cas plus graves et/ou aigus ont été associés à des hallucinations, une syncope, des crises convulsives, un coma, un arrêt respiratoire et le décès.

Des cas d’insuffisance cardiaque ont été recensés pendant les études cliniques sur le pramipexole et après sa commercialisation. Dans le cadre d’une étude pharmaco-épidémiologique, le risque d’insuffisance cardiaque était plus élevé chez les patients ayant reçu du pramipexole que chez ceux qui n’en avaient pas reçu. Néanmoins, un lien de causalité n’a pu être établi entre l’administration de pramipexole et l’insuffisance cardiaque.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

La mention des médicaments figurant dans le tableau II repose sur les renseignements recueillis dans le cadre d’études cliniques, sur des rapports d’interaction médicamenteuse ou sur les propriétés pharmacologiques du médicament qui peut être utilisé. Pour plus amples renseignements, voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicamenteuses.

Le dichlorhydrate de pramipexole ne se lie que très faiblement aux protéines plasmatiques (< 20 %) et il n’est que peu biotransformé chez l’être humain. Par conséquent, il est peu probable qu’il interagisse avec des agents qui modifient la liaison aux protéines ou qui perturbent l’élimination par biotransformation. Les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire active des médicaments alcalins (cationiques) ou qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peuvent entraver les effets du dichlorhydrate de pramipexole, ce qui se solde par une réduction de la clairance de l’un ou l’autre des médicaments, ou des deux.

Tableau II — Interactions médicamenteuses possibles ou établies.

Interactions médicament-aliments

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre le dichlorhydrate de pramipexole et les aliments.

Interactions médicament-herbes médicinales

On n’a pas établi s’il existe des interactions entre le dichlorhydrate de pramipexole et les herbes médicinales.

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Il n’existe pas d’interaction connue entre le dichlorhydrate de pramipexole et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Maladie de Parkinson

TEVA-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) doit être pris par voie orale trois fois par jour, avec ou sans nourriture.

Dose oubliée

En cas d’oubli de dose, le patient ne doit pas prendre deux fois plus de médicament, mais simplement poursuivre son traitement en prenant la prochaine dose à l’heure habituelle.

Considérations posologiques

Adultes

Afin d’éviter l’hypotension orthostatique et les autres effets indésirables graves, le dichlorhydrate de pramipexole a d’abord été administré en doses sous-thérapeutiques dans toutes les études cliniques. De même, la posologie de TEVA-PRAMIPEXOLE doit être ajustée graduellement chez tous les patients. Augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique maximal, en tenant compte toutefois des principaux effets indésirables que sont la dyskinésie, les nausées, les étourdissements et les hallucinations.

Traitement initial

La posologie initiale, de 0,375 mg/jour administré en 3 doses fractionnées, doit augmenter graduellement, à intervalles d’au moins 5 à 7 jours. Le tableau III ci-dessous, qui indique le schéma d’augmentation posologique utilisé dans les études cliniques, peut servir d’exemple.

Tableau III — TEVA-PRAMIPEXOLE : Schéma d’augmentation posologique suggéré.

Traitement d’entretien

Le dichlorhydrate de pramipexole est efficace et bien toléré à la posologie de 1,5 à 4,5 mg/jour administrés en trois doses fractionnées égales trois fois par jour, seul ou en association avec de la lévodopa (à raison d’environ 800 mg/jour). Dans une étude à dose fixe menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson depuis peu, l’administration de doses de dichlorhydrate de pramipexole de 3, 4,5 ou 6 mg/jour n’a pas donné de meilleurs résultats que l’administration d’une dose quotidienne de 1,5 mg. L’utilisation de doses plus élevées peut toutefois procurer des bienfaits thérapeutiques additionnels chez les patients chez qui l’administration d’une dose de 1,5 mg/jour ne permet pas d’obtenir l’effet désiré.

Une diminution de la dose de lévodopa doit être envisagée si TEVA-PRAMIPEXOLE et cet agent sont utilisés en concomitance. Dans l’étude contrôlée menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson au stade avancé, la posologie de la lévodopa a été réduite de 27 % en moyenne par rapport à sa valeur initiale.

Interruption du traitement

On recommande de diminuer progressivement la dose de TEVA-PRAMIPEXOLE en comprimés, à raison de 0,75 mg par jour, jusqu’à ce que la posologie ait été réduite à 0,75 mg par jour. Par la suite, la dose devrait être réduite de 0,375 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose maximale de TEVA-PRAMIPEXOLE recommandée est de 4,5 mg par jour. Il n’est pas recommandé d’administrer TEVA-PRAMIPEXOLE à raison de 6 mg par jour, car à pareille dose, l’incidence de certains effets indésirables est plus élevée.

Posologie chez les patients recevant de la lévodopa en concomitance

On recommande de réduire la dose de lévodopa durant l’augmentation de la posologie de TEVA-PRAMIPEXOLE ainsi que durant le traitement d’entretien. Cette procédure peut être nécessaire afin d’éviter une stimulation dopaminergique excessive chez les patients qui reçoivent de la lévodopa en concomitance avec le pramipexole.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Étant donné que la clairance du dichlorhydrate de pramipexole est plus faible chez les insuffisants rénaux (voir Pharmacocinétique), les recommandations posologiques suivantes devraient être considérées.

Il n’est pas nécessaire de réduire la dose quotidienne ni la fréquence d’administration chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 50 mL/min, la posologie initiale de TEVA- PRAMIPEXOLE devrait être de 0,25 mg par jour administré en deux doses fractionnées de 0,125 mg. Il ne faut pas administrer plus de 2,25 mg de pramipexole par jour. Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 15 et 30 mL/min, la posologie initiale de TEVA- PRAMIPEXOLE devrait être de 0,125 mg par jour administré en une seule dose. Il ne faut pas administrer plus de 1,5 mg de pramipexole par jour.

Le pramipexole n’a pas fait l’objet d’études suffisantes chez des patients atteints d’insuffisance rénale très grave (dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 mL/min et qui sont hémodialysés); il ne devrait donc pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale au stade ultime.

En cas de diminution de la fonction rénale durant le traitement d’entretien, réduire la dose quotidienne de TEVA-PRAMIPEXOLE dans les mêmes proportions que la réduction de la clairance de la créatinine. Par exemple, si la clairance de la créatinine chute de 30 %, diminuer la dose quotidienne de TEVA-PRAMIPEXOLE de 30 % aussi. La dose quotidienne peut être administrée en deux doses fractionnées si la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 50 mL/min, et en une seule dose si elle est inférieure à 20 mL/min.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

On considère qu’il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique étant donné qu’environ 90 % du médicament absorbé est éliminé par les reins.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de TEVA-PRAMIPEXOLE n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (≤ 18 ans).

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas d’un surdosage présumé, il faut communiquer immédiatement avec le centre antipoison de sa région.

Signes et symptômes

L’expérience clinique concernant le surdosage massif est inexistante. Les effets indésirables d’un surdosage devraient être associés au profil pharmacodynamique des agonistes de la dopamine et donc comprendre des nausées, des vomissements, de l’hyperkinésie, des hallucinations, de l’agitation et de l’hypotension.

Pendant deux jours, un patient souffrant de schizophrénie depuis 10 ans (ayant participé à une étude sur la schizophrénie) a pris 11 mg/jour de dichlorhydrate de pramipexole, soit deux à trois fois la dose quotidienne recommandée dans le protocole. Aucun effet indésirable associé à cette forte dose n’a été signalé. La tension artérielle du patient est restée stable, mais sa fréquence cardiaque a atteint les 100 à 120 battements par minute. Le médicament n’étant pas assez efficace dans son cas, le patient s’est retiré de l’étude au bout de deux semaines.

Traitement recommandé

On ne connaît pas d’antidote au surdosage d’agonistes dopaminergiques. L’administration d’une phénothiazine ou d’un agent neuroleptique de type butyrophénone peut être indiquée en présence de signes de stimulation du système nerveux central, mais l’efficacité de ces médicaments pour neutraliser les effets d’un surdosage n’a pas été évaluée. Le traitement d’un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu’un lavage gastrique, l’administration de liquides intraveineux et une surveillance électrocardiographique. L’hémodialyse n’est pas utile.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le dichlorhydrate de pramipexole est un agoniste dopaminergique qui n’est pas dérivé de l’ergot et qui, in vitro, possède une haute spécificité pour la sous-famille de récepteurs dopaminergiques D₂. Le pramipexole est un agoniste complet et a une affinité plus élevée pour le sous-types D₃ (que l’on retrouve principalement dans l’aire mésolimbique) que pour les sous-types D₂ ou D₄. Bien que le dichlorhydrate de pramipexole possède une affinité supérieure pour la sous-famille D₂, il n’a qu’une faible affinité pour les récepteurs α₂-adrénergiques et une affinité négligeable ou indécelable pour les récepteurs des benzodiazépines et de l’adénosine ainsi que pour les récepteurs adrénergiques et histaminergiques et les autres récepteurs dopaminergiques.

On pense que la capacité du pramipexole à soulager les signes et symptômes de la maladie de Parkinson tient à son pouvoir de stimuler les récepteurs dopaminergiques du corps strié. Cette supposition est étayée par le fait que cet agent contrecarre de manière dépendante de la dose les symptômes parkinsoniens observés chez les singes rhésus ayant préalablement reçu de la N-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), un agent qui détruit les neurones dopaminergiques de la substantia nigra.

Une augmentation des taux de prolactine a été observée en fonction de la dose administrée chez des volontaires.

Pharmacocinétique

Absorption : Le pramipexole est rapidement absorbé après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques culminant après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue du pramipexole est supérieure à 90 %. Le pramipexole peut être administré avec ou sans nourriture. Les repas à haute teneur lipidique n’affectent pas l’ampleur de l’absorption du pramipexole (ASC et C_max) chez les volontaires en bonne santé, mais ils augmentent d’environ 1 heure le temps nécessaire pour que les concentrations plasmatiques atteignent leur valeur maximale (t_max).

La pharmacocinétique du pramipexole est linéaire dans l’intervalle posologique recommandé pour les patients souffrant de la maladie de Parkinson.

Distribution : Le pramipexole se distribue abondamment, son volume de distribution étant voisin de 500 L. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est inférieur à 20 %. Dans le sérum, l’albumine représente la protéine fixatrice majeure. Le pramipexole s’introduit dans les globules rouges, comme en témoignent un ratio érythrocytes/plasma d’environ 2,0 et un ratio sang/plasma avoisinant 1,5. L’autoradiographie du corps entier et la mesure des concentrations cérébrales chez le rat indiquent que le pramipexole se distribue abondamment dans l’organisme (ainsi que dans le cerveau), ce qui cadre avec l’important volume de distribution observé chez l’être humain. Métabolisme et excrétion : Le pramipexole est éliminé principalement par le rein. En effet, après administration intraveineuse ou orale d’une dose unique radiomarquée au ¹⁴C, environ 88 % du produit se retrouve dans l’urine des volontaires sains et moins de 2 % dans les fèces. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8,5 heures chez les jeunes volontaires (de 30 ans en moyenne) et d’environ 12 heures chez les volontaires plus âgés (de 70 ans en moyenne). La proportion de la dose radiomarquée récupérée telle quelle s’élève à environ 90 %; quant aux 10 % restants, aucun métabolite spécifique ne leur a été associé. De plus, aucune inversion de configuration ni racémisation mesurables du pramipexole, énantiomère lévogyre (–), ne sont observées in vivo.

La clairance rénale du pramipexole est d’environ 400 mL/min, ce qui est à peu près trois fois plus élevé que le taux de filtration glomérulaire. Par conséquent, le pramipexole est sécrété par les tubes rénaux, probablement par l’entremise du système de transport cationique.

Populations et états pathologiques particuliers

Étant donné que le traitement commence par l’administration d’une dose sous-thérapeutique appelée à augmenter en fonction de la tolérabilité clinique jusqu’à obtention d’un effet thérapeutique optimal, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale de pramipexole en fonction du sexe du patient, de son poids ou de son âge. Cependant, il peut être nécessaire de l’ajuster en cas d’insuffisance rénale, car cette affection peut réduire grandement la capacité du rein à éliminer le pramipexole.

Patients atteints de la maladie Parkinson en phase précoce vs en phase avancée : La pharmacocinétique du pramipexole observée chez les malades en phase précoce est comparable à celle observée chez les malades en phase avancée.

Volontaires sains : Un essai clinique mené chez des volontaires sains a révélé une hausse de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque chez ces derniers lorsqu’on augmentait la dose de pramipexole en comprimés à libération prolongée plus rapidement (à intervalles de 3 jours, jusqu’à la dose de 4,5 mg par jour) que ce qui est recommandé. Cet effet n’a pas été observé dans les études menées chez des patients.

Enfants : La pharmacocinétique du pramipexole n’a pas été évaluée chez les enfants.

Personnes âgées : Étant donné que la clairance rénale du pramipexole est liée à la fonction rénale et que celle-ci diminue avec le vieillissement, la clairance orale totale accuse une réduction d’environ 25 % à 30 % chez les personnes âgées (≥ 65 ans), par rapport à celle observée chez de jeunes volontaires en bonne santé (< 40 ans). Cette diminution de la clairance entraîne une augmentation de la demi-vie d’élimination, qui passe d’environ 8,5 heures chez les jeunes volontaires (de 30 ans en moyenne) à 12 heures chez leurs aînés (volontaires de 70 ans en moyenne).

Sexe : La clairance du pramipexole est d’environ 30 % moins élevée chez les femmes que chez les hommes, inégalité principalement attribuable à la différence de poids corporel entre les sexes. Cette diminution de la clairance entraîne une augmentation de 16 % à 42 % de l’ASC et de 2 % à 10 % de la C_max. Cet écart demeure constant dans les groupes d’âges de 20 à 80 ans. La différence entre la demi-vie du pramipexole observée chez les hommes et les femmes est inférieure à 10 %.

Race : Une analyse rétrospective des données pharmacocinétiques démographiques recueillies chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ayant reçu du pramipexole à libération immédiate semble indiquer que la clairance orale du pramipexole est supérieure de 17 % chez les hommes de race noire comparativement aux hommes de race blanche.

Insuffisance hépatique : L’influence potentielle de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pramipexole n’a pas été évaluée, mais on estime qu’elle est mineure. En effet, étant donné que 90 % de la dose de pramipexole marqué au ¹⁴C est excrété telle quelle dans l’urine, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet marqué sur l’élimination de cet agent.

Insuffisance rénale : Par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains, la clairance du pramipexole accuse une diminution d’environ 75 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (Cl_cr d’environ 20 L/min) et d’environ 60 % chez les patients souffrant d’insuffisance modérée (Cl_cr d’environ 40 mL/min). On recommande donc l’utilisation d’une dose initiale et d’une dose d’entretien plus faibles chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). La clairance du pramipexole présente une bonne corrélation avec celle de la créatinine, quel que soit le degré d’insuffisance rénale. Par conséquent, la clairance de la créatinine peut être utilisée pour prédire le degré de diminution de la clairance du pramipexole. Comme la diminution de la clairance du pramipexole est encore plus marquée chez les patients sous dialyse (n = 7) que chez les patients atteints d’insuffisance rénale prononcée, l’administration de cet agent n’est pas recommandée chez les insuffisants rénaux au stade terminal.

Interactions médicament-médicament

Anticholinergiques

Étant donné que les anticholinergiques sont éliminés principalement par métabolisme hépatique, il est peu probable d’observer une interaction entre ces médicaments et le pramipexole.

Antiparkinsoniens

La sélégiline n’a pas modifié la pharmacocinétique du pramipexole chez les volontaires (n = 11), non plus d’ailleurs que l’association lévodopa/carbidopa (n = 10). En ce qui a trait à l’amantadine toutefois, une analyse de pharmacocinétique chez certaines populations (n = 54) semble indiquer que cet agent peut perturber la clairance orale du pramipexole. Le pramipexole, quant à lui, ne modifie pas l’ampleur de l’absorption (ASC) ou l’élimination de la combinaison lévodopa/carbidopa, mais il augmente la C_max de la lévodopa d’environ 40 % et en réduit le t_max, qui passe de 2,5 à 0,5 h.

On recommande que l’augmentation de la dose de TEVA-PRAMIPEXOLE soit accompagnée d’une diminution de la dose de lévodopa dans le traitement de la maladie de Parkinson, et que celle des autres antiparkinsoniens demeure constante.

Cimétidine

La cimétidine, inhibiteur connu de la sécrétion rénale des bases organiques par le système de transport cationique du rein, augmente l’ASC et la demi-vie d’élimination du dichlorhydrate de pramipexole de 50 % et de 40 % respectivement chez les volontaires (n = 12).

Probénécide

Inhibiteur connu de la sécrétion rénale des acides organiques par le système de transport anionique du rein, le probénécide ne modifie pas la pharmacocinétique du dichlorhydrate de pramipexole chez les volontaires (n = 12).

Autres médicaments éliminés par sécrétion rénale

L’administration concomitante de médicaments sécrétés par le système de transport cationique du rein (p. ex. amantadine, cimétidine, ranitidine, diltiazem, triamtérène, vérapamil, quinidine et quinine) peut faire diminuer la clairance orale du dichlorhydrate de pramipexole, ce qui peut commander un ajustement de la dose de TEVA-PRAMIPEXOLE. En cas d’administration concomitante de ces agents (amantadine comprise), il faut porter une attention particulière aux signes de stimulation dopaminergique excessive, comme la dyskinésie, l’agitation ou les hallucinations. L’apparition de tels signes exige une réduction de la posologie. L’administration concomitante de médicaments sécrétés par le système de transport anionique du rein (p. ex. céphalosporines, pénicillines, indométhacine, hydrochlorothiazide et chlorpropamide) n’est pas susceptible de modifier la clairance orale de TEVA-PRAMIPEXOLE.

Interactions avec les inhibiteurs du CYP

Les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P₄₅₀ ne sont pas susceptibles de perturber l’élimination de TEVA-PRAMIPEXOLE, car ces enzymes ne jouent pas de rôle appréciable dans le métabolisme in vivo ou in vitro du dichlorhydrate de pramipexole. Le pramipexole n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4. Bien qu’une inhibition du CYP2D6 ait été observée, le K_i apparent étant de 30 µM, cela indique que le dichlorhydrate de pramipexole n’inhibe pas les CYP aux concentrations plasmatiques observées après l’administration de la dose clinique maximale recommandée (1,5 mg tid).

Antagonistes de la dopamine

Étant donné que le dichlorhydrate de pramipexole est un agoniste dopaminergique, les antagonistes de la dopamine, tels que les neuroleptiques (phénothiazine, butyrophénone, thioxanthènes) ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité de TEVA-PRAMIPEXOLE et ne devraient donc pas, règle générale, être administrés en concomitance avec ce dernier.

Agents divers

En raison de la possibilité d’effets additifs, il faut faire preuve de prudence si, en plus de TEVA-PRAMIPEXOLE, le patient prend de l’alcool ou d’autres médicaments qui provoquent de la somnolence, ou encore s’il prend un agent qui augmente les concentrations plasmatiques de pramipexole (p. ex. cimétidine).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (15 °C à 25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité. INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LA MANIPULATION

Ce produit doit être remis dans son contenant d’origine. Protéger de la lumière et de l’humidité.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés TEVA-PRAMIPEXOLE contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, mannitol, polyvidone, silice colloïdale, stéarate de magnésium et stéarylfumarate de sodium.

TEVA-PRAMIPEXOLE (dichlorhydrate de pramipexole monohydraté) est offert en flacons de 90 comprimés.

0,25 mg : Comprimés sécables, ronds, plats, à bords biseautés, blancs à blanc cassé, portant un « P1 » gravé de part et d’autre de la rainure horizontale d’un côté et « TV » de l’autre.

0,5 mg : Comprimés sécables, ronds, ovales, à bords biseautés, blancs à blanc cassé, portant un « P » gravé de part et d’autre de la rainure horizontale d’un côté et « TV » de l’autre.

1,0 mg : Comprimés sécables, ronds, plats, à bords biseautés, blancs à blanc cassé, portant un « P3 » gravé de part et d’autre de la rainure horizontale d’un côté et « TV » de l’autre.

1,5 mg : Comprimés sécables, ronds, plats, à bords biseautés, blancs à blanc cassé, portant un « P4 » gravé de part et d’autre de la rainure horizontale d’un côté et « TV » de l’autre.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse : Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté

Nom courant : Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté

(INN/USAN)

Dénomination systématique (IUPAC) : Dichlorhydrate de (S)-2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-6-propylaminobenzothiazole monohydraté

Formule brute : C₁₀H₂₁Cl₂N₃OS

Masse moléculaire : 302,25 g/mol

Formule développée :

S

N

NH₂

NH CH₃

2HCl·H₂O ·

Propriétés physico-chimiques : Le dichlorhydrate de pramipexole est une poudre cristalline de couleur blanche à blanc cassé soluble dans le méthanol. Sa rotation optique spécifique est de -64,00º à -70,00º.

ESSAIS CLINIQUES

Étude de biodisponibilité comparative

Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques calculées d’après les résultats d’une étude comparative croisée bilatérale à simple insu dans laquelle 24 volontaires sains à jeun ont reçu deux préparations différentes de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté — comprimés TEVA-PRAMIPEXOLE (Teva Canada Limitée) et SIFROL^® (Boehringer Ingelhein International, Allemagne) — administrées en doses uniques de 0,5 mg. Un équivalent aux comprimés du produit de référence canadien Mirapex^®, commercialisé par Boehringer Ingelheim Canada limitée) administrés à 24 volontaires sains à jeun.

^* Comprimés TEVA-PRAMIPEXOLE à 0,5 mg (Teva Canada Limitée, Canada)

† Comprimés Sifrol^® à 0,18 mg (0,25 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté renfermant 0,18 mg de pramipexole) (Boehringer Ingelheim GmbH, Germany)

§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique seulement (% CV)

Maladie de Parkinson

Démographie de l’étude et méthodologie

En date du 29 février 1996, 1715 patients avaient été exposés au dichlorhydrate de pramipexole, dont 669 pendant plus d’un an et 222 pendant plus de deux ans.

L’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement de la maladie de Parkinson a été évaluée dans un programme multinational de mise au point de médicaments composé de sept essais contrôlés à répartition aléatoire. Trois d’entre eux ont été menés auprès de patients souffrant de la maladie depuis peu et ne prenant pas de lévodopa, et les quatre autres, auprès de patients dont la maladie était plus avancée, et qui prenaient de la lévodopa en concomitance. Parmi ces sept études, trois essais de phase III ont fourni les arguments les plus convaincants relativement à l’efficacité du dichlorhydrate de pramipexole dans le traitement de la maladie de Parkinson chez des patients prenant ou non de la lévodopa en concomitance. Les deux premiers ont été menés auprès de patients en phase précoce (ne prenant pas de lévodopa) et la troisième auprès de patients beaucoup plus atteints et recevant de la lévodopa aux doses maximales tolérées.

Résultats des études

Toutes les études ont utilisé l’UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) ou l’une ou plusieurs de ses sous-échelles pour évaluer le point d’aboutissement primaire.

Études chez les patients atteints de la maladie de Parkinson depuis peu

Les patients de ces deux études étaient atteints de la maladie de Parkinson depuis 2 ans en moyenne, n’avaient été que peu exposés, voire pas du tout, à la lévodopa et ne présentaient ni phénomène « on-off », ni dyskinésie caractéristiques du stade avancé de la maladie.

Le premier essai consistait en une étude contrôlée à double insu menée auprès de patients répartis aléatoirement en deux groupes parallèles, l’un devant recevoir du dichlorhydrate de pramipexole (n = 164) et l’autre, un placebo (n = 171), chacun administré en doses croissantes pendant 7 semaines, puis ensuite en doses d’entretien pendant 6 mois. Les patients pouvaient prendre de la sélégiline et(ou) des anticholinergiques, mais non de la lévodopa. Les patients du groupe de traitement ont reçu une dose initiale de dichlorhydrate de pramipexole de 0,375 mg/jour, quantité qui a ensuite été augmentée graduellement jusqu’à la dose maximale tolérée (qui ne dépassait pas 4,5 mg/jour toutefois), administrée en trois doses fractionnées. L’amélioration moyenne de l’état des patients à la fin de la période d’entretien de 6 mois était, par rapport aux valeurs initiales, de 1,9 à l’échelle UPDRS (partie II : sous-échelle d’évaluation des activités de la vie quotidienne) pour les patients sous dichlorhydrate de pramipexole et de -0,4 pour ceux sous placebo. En ce qui a trait à la motricité (partie III de l’échelle UPDRS), l’amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 5,0 chez les patients ayant reçu le dichlorhydrate de pramipexole et de -0,8 chez les patients ayant reçu le placebo. Dans les deux cas, la différence observée était statistiquement significative. La dose quotidienne moyenne de dichlorhydrate de pramipexole durant le traitement d’entretien était de 3,8 mg/jour.

L’écart entre la dose quotidienne moyenne administrée aux hommes et celle administrée aux femmes ne dépassait pas 10 %. Les patients de plus de 75 ans (n = 26) ont reçu la même dose quotidienne moyenne que leurs cadets.

La deuxième étude, un essai parallèle à double insu destiné à évaluer la relation entre la dose et la réponse, comprenait une période de 6 semaines pendant lesquelles la dose a été augmentée graduellement, suivie d’une période d’entretien de 4 semaines. Au total, 264 patients ont été admis qui pouvaient prendre de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou une combinaison de ces agents, mais aucun ne devait prendre de lévodopa. Ces patients ont été répartis aléatoirement dans un groupe de traitement à dose fixe (1,5 mg, 3,0 mg 4,5 mg ou 6,0 mg de dichlorhydrate de pramipexole par jour) ou un groupe sous placebo. Aucune relation entre la dose et la réponse n’a été observée. De part et d’autre de l’échelle UPDRS, la différence entre les deux groupes était statistiquement significative et en faveur du groupe de traitement pour toutes les doses.

La différence d’âge ou de sexe n’a eu aucune incidence sur l’efficacité du traitement dans les deux études ci-dessus mentionnées. Les patients qui prenaient de la sélégiline ou un agent anticholinergique ont répondu au traitement de manière semblable à ceux qui n’en prenaient pas.

Il n’existe aucune étude à l’heure actuelle qui a comparé les effets du dichlorhydrate de pramipexole avec ceux de la lévodopa.

Études chez les patients atteints de la maladie de Parkinson depuis longtemps Les principaux outils d’évaluation de cette étude étaient l’échelle UPDRS et le journal quotidien des patients, dans lequel ceux-ci consignaient la durée de leurs périodes « on » et « off ».

Les patients de cette étude (dichlorhydrate de pramipexole, n = 181; placebo, n = 179) étaient atteints de la maladie de Parkinson depuis 9 ans en moyenne. Leur exposition à la lévodopa durait depuis 8 ans en moyenne et, durant l’étude, ils en prenaient en concomitance et avaient des périodes « on-off ». En outre, les patients pouvaient également prendre de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou n’importe quelle combinaison de ces agents en plus. Le déroulement de l’étude comprenait une période de 7 semaines d’augmentation graduelle de la dose, suivie d’une période d’entretien de 6 mois. Les patients du groupe de traitement ont reçu une dose initiale de dichlorhydrate de pramipexole de 0,375 mg/jour, quantité qui a ensuite été augmentée graduellement jusqu’à la dose maximale tolérée (qui ne dépassait pas 4,5 mg/jour toutefois), administrée en trois doses fractionnées. L’amélioration moyenne de l’état des patients à la fin de la période d’entretien de 6 mois était, par rapport aux valeurs initiales, de 2,7 à l’échelle UPDRS (partie II : sous-échelle d’évaluation des activités de la vie quotidienne) pour les patients sous dichlorhydrate de pramipexole et de 0,5 pour ceux sous placebo. En ce qui a trait à la motricité (partie III de l’échelle UPDRS), l’amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales était de 5,6 chez les patients ayant reçu le dichlorhydrate de pramipexole et de 2,8 chez les patients ayant reçu le placebo. Dans les deux cas, la différence observée était statistiquement significative. La dose quotidienne moyenne de dichlorhydrate de pramipexole durant le traitement d’entretien était de 3,5 mg/jour. La dose de lévodopa pouvait être réduite en cas de dyskinésie ou d’hallucinations. Elle l’a d’ailleurs été chez 76 % des patients sous dichlorhydrate de pramipexole et chez 54 % des patients sous placebo. En moyenne, la réduction atteignait 27 % chez les premiers, et 5 % chez les seconds.

La dose quotidienne moyenne reçue par les femmes était d’environ 10 % inférieure à celle administrée aux hommes. De même, la dose administrée aux patients de plus de 75 ans (n = 24) était elle aussi d’environ 10 % inférieure à la dose reçue par leurs cadets.

Avant le début de l’étude, la durée moyenne des périodes « off » était d’environ 6 heures dans les deux groupes. Tout au long de l’étude, la durée moyenne des périodes « off » des patients sous dichlorhydrate de pramipexole s’établissait à environ 4 heures, tandis que chez les patients sous placebo, elle n’a essentiellement pas changé.

La différence d’âge ou de sexe n’a eu aucune incidence sur l’efficacité du traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Études de liaison aux récepteurs

Selon les études précliniques qui ont comparé d’une part l’activité pharmacologique relative de chacun des isomères optiques du pramipexole avec celle du mélange racémique et, d’autre part, l’affinité de chacune de ces molécules pour le récepteur (par déplacement du [3H]-spiropéridol), il ressort que l’énantiomère le plus puissant est l’isomère lévogyre.

Des études menées avec des récepteurs humains clonés exprimés dans des cellules ovariennes du hamster chinois (CHO) en culture indiquent que, au sein de la sous-famille de récepteurs D₂ récemment découverte, c’est pour le sous-type D₃ que le pramipexole a le plus d’affinité (K_i = 0,5 nM). L’affinité du pramipexole envers le récepteur D₃ est environ 5 à 10 fois plus élevée que son affinité pour les formes à haute affinité des sous-types D₂S, D₂L et D₄ (K_i = 3,3, 3,9 et 5,1 nM respectivement). De même que dans le cas des autres agonistes de la dopamine, l’exposition du récepteur à un analogue non hydrolysable du GTP diminue beaucoup moins l’affinité du pramipexole envers le récepteur D₃ qu’envers les sous-types D₂ ou D₄ clonés. Ce léger décalage de l’affinité des agonistes pour le récepteur D₃, produit par le GTP, constitue un indice que le couplage de ce récepteur à la protéine G du système de second messager dans les cellules CHO est plutôt faible.

Le pramipexole ne se lie pas qu’au récepteur dopaminergique D_2; en effet, il possède également une faible affinité pour les récepteurs adrénergiques alpha-2 ainsi qu’une très faible affinité pour les récepteurs histaminergiques H₂ et sérotoninergiques 5-HT_1A. L’affinité du pramipexole pour les récepteurs de l’adénosine et des benzodiazépines ainsi que pour les autres récepteurs dopaminergiques, adrénergiques, histaminergiques, sérotoninergiques, cholinergiques et glutamatergiques est négligeable ou indécelable.

Afin d’étudier la distribution des sites de liaison du pramipexole dans le cerveau des rats, des autoradiographies du complexe ligand-récepteur ont été effectuées avec du pramipexole tritié (5 nM, 62 Ci/mmol). C’est dans les cellules de Calleja, décrites antérieurement comme renfermant un ARNm codant le récepteur D₃ mais non les récepteurs D₂ ou D₄, que la plus grande concentration de sites de liaison du [³H]-pramipexole a été décelée. On a également observé une importante liaison du [³H]-pramipexole dans d’autres régions mésolimbiques, comme le nucleus accumbens, le tubercule olfactif et l’amygdale. Une liaison importante a également été observée dans le noyau caudé, mais elle était toutefois légèrement moins élevée que dans l’aire mésolimbique. Le rapport ARNm-D₂ : ARNm-D₃ est plus élevé dans les aires striées que dans les régions mésolimbiques. On a décelé moins de sites de liaison du [³H]-pramipexole dans l’aire ventro-tegmentale et la substance noire, deux aires riches en corps cellulaires de neurones dopaminergiques. Bien qu’il soit probable qu’une bonne part de cette liaison du [³H]-pramipexole reflète les récepteurs D₂, le taux de liaison relativement élevé dans les régions mésolimbiques pourrait refléter l’affinité préférentielle du pramipexole pour le sous-type D₃.

Études chez l’animal

Antagonisme de l’akinésie induite par la réserpine

Le traitement par la réserpine entraîne une déplétion des monoamines, dopamine comprise. Les animaux ainsi traités sont essentiellement akinétiques, mais cet état peut être aboli par l’administration d’agonistes de la dopamine.

Le pramipexole (30 µmol/kg, soit 9 mg/kg i.p.) a stimulé l’activité locomotrice chez les souris réserpinisées. Ces données témoignent d’une stimulation, induite par le pramipexole, des récepteurs dopaminergiques postsynaptiques dans les ganglions basaux.

Antagonisme de la catalepsie induite par l’halopéridol

L’halopéridol, un antagoniste des récepteurs dopaminergiques, provoque chez le rat une hypomotilité, de la rigidité ainsi que la catalepsie. Or on considère la catalepsie comme un signe hautement prédictif d’effets secondaires extrapyramidaux de type parkinsonien induits par les neuroleptiques.

Dans une étude menée chez le rat, les animaux ont reçu des injections d’halopéridol à la dose de 1 mg/kg. Les rats ont été considérés comme cataleptiques si, 2 heures après l’administration de l’halopéridol, ils demeuraient immobiles pendant au moins 30 secondes les pattes antérieures appuyées sur une tige placée à une hauteur de 6 à 8 cm. L’administration de pramipexole a supprimé la catalepsie, suppression qui s’est avérée dépendante de la dose et pour laquelle la DE₅₀ a été évaluée à 4,4 mg/kg s.c.

Dans une deuxième étude, la catalepsie produite par l’administration de 5 µmol/kg s.c. (2 mg/kg) d’halopéridol a été mesurée d’après le temps pendant lequel les rats sont demeurés immobiles les pattes antérieures sur un cube de bois. L’administration de pramipexole (50 µol/kg = 15,1 mg/kg) a immédiatement aboli la catalepsie.

Comportement giratoire chez des rats ayant subi une lésion à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) L’injection unilatérale de 6-OHDA dans le faisceau médian du prosencéphale du rat produit une dégénérescence sélective des neurones dopaminergiques présynaptiques, ce qui rend l’animal essentiellement hémiparkinsonien. Les neurones postsynaptiques au site de la lésion deviennent alors hypersensibles aux agonistes de la dopamine. Lorsqu’on administre un agoniste dopaminergique à des rats ainsi lésés, on observe un comportement giratoire controlatéral. Le nombre de rotations est évalué à l’aide d’un rotamètre.

Dans une première étude, on a testé le pramipexole et, à titre de produit de comparaison, l’apomorphine à des doses de 0,01 à 0,1 mg/kg. Le SCH 23390 et l’halopéridol ont été utilisés pour déterminer la sous-famille de récepteurs impliqués, car il s’agit de deux antagonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques, plus précisément des récepteurs D₁ et D₂ respectivement. Tous ces composés ont été administrés par voie sous-cutanée.

Le pramipexole (DE₅₀ = 0,026 mg/kg, effet maximum observé 80 à 140 minutes après l’administration) et l’apomorphine (DE₅₀ = 0,030 mg/kg, effet maximum observé 5 à 65 minutes après l’administration) ont tous deux induit un comportement giratoire controlatéral chez les rats lésés à la 6-OHDA. Toutefois, alors que l’effet de l’apomorphine avait disparu après 80 minutes, celui du pramipexole s’est maintenu pendant les 2 heures qu’a duré l’enregistrement. L’administration préalable de 0,05 mg/kg d’halopéridol a grandement atténué l’effet du pramipexole (0,05 mg/kg). Le SCH 23390 a également entraîné une inhibition de l’effet, mais il a fallu administrer une dose très élevée (2 mg/kg), et le résultat était de moindre ampleur.

Une seconde étude a confirmé l’effet puissant et durable du pramipexole dans ce modèle animal de la maladie de Parkinson. L’effet maximal a été observé à la dose de 0,3 µmol/kg (0,09 mg/kg) s.c. L’administration de doses plus élevées a produit un effet moindre.

Symptômes parkinsoniens induits par la MPTP chez le singe rhésus

La MPTP (N-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) est une neurotoxine hautement sélective qui détruit les neurones dopaminergiques de la zona compacta de la substance noire. La déplétion chronique de dopamine dans la substance noire provoque un syndrome qui ressemble à la maladie de Parkinson avancée. Les effets de la MPTP sont irréversibles. En raison de l’énervation chronique, les récepteurs dopaminergiques D₂ postsynaptiques deviennent hypersensibles. Étant donné que, dans ce modèle, les neurones présynaptiques ont été détruits, toute activité présynaptique d’un composé dans la substance noire est exclue.

Le pramipexole (0,03 à 0,1 mg/kg i.m.) a produit une abolition dose-dépendante des symptômes pseudoparkinsoniens chez les singes rhésus traités par la MPTP. La dose ayant permis de contrer les symptômes chez 50 % des animaux (DE₅₀) s’est établie à 0,045 mg/kg i.m. À 0,06 mg/kg, le pramipexole s’est révélé efficace chez tous les animaux. L’activité locomotrice des animaux, mesurée grâce à un dispositif électronique installé sur leur patte avant, est retournée à la normale et n’a pas dépassé celle des animaux qui n’avaient pas reçu de MPTP au préalable. Nuls mouvements stéréotypés, excitation anormale, salivation ou sédation n’ont été observés aux doses évaluées. L’administration d’une dose de 0,1 mg/kg i.m. a produit des effets qui ont duré plus de 5 heures.

Les effets de l’administration de doses orales de pramipexole de 0,05 à 0,1 mg/kg ont été évalués dans une autre étude chez des singes rhésus ayant reçu de la MPTP. À la dose de 0,075 mg/kg, le composé a complètement aboli les symptômes parkinsoniens, effet qui a duré entre 5 et 24 heures.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë du pramipexole a été étudiée chez la souris, le rat et le chien, animaux chez lesquels le composé a été administré en doses uniques par voies orale et intraveineuse. L’administration de la dose de pramipexole a été suivie d’une période d’observation de 14 jours. Le tableau ci-après présente les données de létalité comparative.

Tableau IV — Comparaison des DL50 en fonction des espèces.

Les symptômes cliniques observés à la suite de l’administration aiguë chez le rat et la souris comprennent l’ataxie, des convulsions, la dyspnée, la tachypnée, une diminution de la mobilité, une augmentation de la nervosité ou une hyperactivité. Chez le chien, l’administration par voies orale et intraveineuse a provoqué des vomissements fréquents et prolongés. Toxicité chronique

Les effets de l’administration prolongée de pramipexole ont été évalués chez le rat, le mini-cochon et le singe. Le tableau V présente les résultats des études définitives.

Tableau V — Résumé des études sur la toxicité chronique du pramipexole.

Un retard du développement sexuel (séparation du prépuce et ouverture du vagin) a été observé chez le rat. La pertinence de cette observation chez l’humain n’est pas connue.

ÉTUDES SUR LE POUVOIR CARCINOGÈNE

Souris

Pendant 2 ans, du pramipexole a été administré par voie alimentaire à des souris Chbb:NMRI (50 animaux/sexe/groupe) à raison de 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour. Deux groupes témoins n’ont reçu que de la nourriture en poudre.

Les concentrations plasmatiques de pramipexole ont augmenté de manière presque linéaire avec la dose, ou de façon légèrement plus abrupte. En moyenne, les concentrations plasmatiques étaient plus élevées chez les femelles que chez les mâles.

Aucun effet clinique distinct associé au médicament n’a été observé chez les animaux recevant 0,3 mg/kg/jour, bien que ceux-ci eussent tendance à consommer moins de nourriture que les animaux des groupes témoins. Une diminution du poids et une tendance à consommer plus de nourriture et d’eau ont été observées dans les groupes recevant 2 et 10 mg/kg. Une augmentation de l’activité spontanée a été notée chez les femelles recevant 2 mg/kg, ainsi que chez les animaux des deux sexes du groupe sous 10 mg/kg.

Les modifications non néoplasiques suivantes ont été observées : augmentation de l’incidence de lésions prolifératives fibro-osseuses fémorales chez les femelles traitées et diminution de l’incidence de l’atrophie des tubes séminifères du testicule chez les mâles traités. Une augmentation de l’hématopoïèse a été notée dans la moelle osseuse fémorale des femelles ayant reçu 2 ou 10 mg/kg.

Exception faite d’une diminution non significative des adénomes hépatocellulaires chez les mâles de tous les groupes traités et d’une diminution statistiquement significative des adénomes corticosurrénaliens à la dose de 10 mg/kg chez les mâles et des lymphomes malins chez les femelles ayant reçu 2 ou 10 mg/kg, l’incidence des transformations néoplasiques était semblable chez les animaux traités et chez ceux des groupes témoins.

Par conséquent, aucun effet carcinogène du composé testé n’a pu être établi dans les conditions de cette étude.

Rat

Pendant 2 ans, du pramipexole a été administré par voie alimentaire à des rats Chbb:THOM (50 animaux/sexe/groupe) à raison de 0,3, 2 ou 8 mg/kg/jour. Deux groupes témoins n’ont reçu que l’excipient (aliments en poudre).

Les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière presque proportionnelle à la dose.

L’incidence de mortalité (décès non planifiés et sacrifices) était semblable dans les groupes traités et les deux groupes témoins.

Une augmentation de l’activité spontanée a été observée chez les femelles recevant 8 mg/kg. Une diminution dose-dépendante tantôt légère, tantôt marquée du gain pondéral a été observée dans tous les groupes de traitement, en particulier chez les femelles. La consommation de nourriture accusait une légère diminution chez les mâles de tous les groupes traités, tandis que chez les femelles des groupes à 2 et 8 mg/kg, on a plutôt observé une augmentation modérée.

Une augmentation de l’incidence des transformations non néoplasiques suivantes a été observée : hyperplasie des cellules de Leydig à 2 et à 8 mg/kg chez les mâles, corps jaune de grande taille et proéminent chez les femelles ayant reçu 8 mg/kg, lésions inflammatoires suppurées chroniques et hémorragie utérine chez les femelles des groupes à 2 et à 8 mg/kg, modification de la structure normale du parenchyme de la glande mammaire chez les femelles des groupes à 2 et à 8 mg/kg, dégénérescence rétinienne chez les mâles et les femelles à 2 et à 8 mg/kg, modification minime ou légèrement diffuse de la composition lipidique des hépatocytes chez les femelles ayant reçu 2 ou 8 mg/kg. Une diminution, associée au traitement, de l’incidence d’hyperplasie médullaire focale/multifocale des surrénales a été observée chez les femelles des groupes à 2 et à 8 mg/kg, de même que des modifications kystiques de la glande mammaire.

Une hausse statistiquement significative de l’incidence d’adénomes à cellules de Leydig a été notée chez les mâles des groupes à 2 et à 8 mg/kg. Les néoplasmes suivants ont accusé une diminution significative chez les rats des groupes à 2 et à 8 mg/kg : néoplasie de la glande mammaire chez les femelles, adénomes hypophysaires chez les deux sexes, nombre total de néoplasmes primitifs chez les femelles. De plus, une diminution de l’incidence de néoplasmes bénins de la médullosurrénale a été notée chez les rates des groupes à 0,3, 2 et 8 mg/kg/jour.

Bien qu’une dégénérescence rétinienne ait été observée chez les rats albinos ayant reçu 2 ou 8 mg/kg/jour, pareil effet n’a pas été noté chez ceux à qui l’on a administré 0,3 mg/kg/jour. De même, aucun cas de dégénérescence rétinienne n’a été observé à 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour dans l’étude sur le pouvoir carcinogène menée pendant deux ans chez la souris, non plus qu’aux doses 0,5, 3 ou 15 mg/kg/jour administrées par voie alimentaire pendant 1 an dans l’étude menée chez le rat et ni dans aucune autre étude chez d’autres animaux. Dans plusieurs études expérimentales, l’administration de pramipexole à des rats albinos a clairement réduit le taux de renouvellement des disques des photorécepteurs, ce qui laisse croire à une perturbation de l’état d’équilibre nécessaire au maintien de l’intégrité de la membrane de ces cellules. Cet effet a été associé à une augmentation de la sensibilité de la rétine des rats albinos aux effets dommageables de la lumière. Au contraire, l’exposition de rats non albinos à des doses identiques de pramipexole et à une illumination de même intensité ou d’intensité supérieure n’a entraîné aucune dégénérescence de quelque partie de la rétine que ce soit.

En conclusion, mise à part une légère diminution du gain pondéral, aucun effet indésirable associé au médicament ni lésion hyperplasique ou néoplasique n’ont été observés à la dose de 0,3 mg/kg/jour dans les conditions de cette étude, ce qui fait de cette dose la DSEO.

Études sur le pouvoir mutagène

L’absence de pouvoir mutagène ou clastogène du pramipexole a été mise en évidence dans une batterie de tests standard in vitro et in vivo.

REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE

Reproduction et fécondité générale

Des groupes de 24 rates et 24 rats Chbb:THOM ont reçu du pramipexole administré dans de l’eau distillée à des doses de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 2,5 mg/kg/jour. Les mâles ont été traités pendant 10 semaines avant l’accouplement et tout au long de la période de copulation. Les femelles ont reçu le traitement 2 semaines avant l’accouplement, pendant l’accouplement et enfin durant la gestation et l’allaitement.

Aucun effet relié au traitement n’a été observé chez les adultes du groupe de traitement à 0,1 mg/kg/jour. De plus, aucun effet associé au traitement n’a été noté chez la descendance de ce groupe.

Les rats du groupe ayant reçu 0,5 mg/kg/jour (en particulier les femelles) ont présenté des signes cliniques de stimulation du SNC (agitation et course constante pendant 6 à 7 heures). Consommation de nourriture, poids corporel, accouplement et grossesse n’ont cependant pas été affectés. La dose de 2,5 mg/kg/jour a causé une agitation tantôt modérée et parfois vive chez les adultes, associée à un retard temporaire du gain pondéral et de la consommation de nourriture. Les irrégularités du cycle œstral et l’intense agitation associées au pramipexole et observées pendant le traitement dans le groupe recevant 2,5 mg/kg/jour peuvent être reliées à l’allongement de la période d’accouplement et au pourcentage élevé (61 %) de femelles qui ne sont pas devenues enceintes dans ce groupe. Ce pourcentage élevé de femelles non gravides peut avoir été la conséquence d’une inhibition de la sécrétion de la prolactine causée par le pramipexole, car cette hormone est essentielle à l’implantation et au maintien de la fonction du corps jaune.

Les paramètres intéressant la portée du groupe à 0,5 mg/kg ayant subi une césarienne n’ont pas varié, mais dans le groupe ayant accouché naturellement, un retard de croissance a été observé chez les petits. Bien qu’il n’ait pas été possible d’évaluer ces paramètres dans le groupe de césarienne à 2,5 mg/kg (une seule femelle ayant engendré une portée vivante), les quelques rejetons du groupe à 2,5 mg/kg ayant accouché naturellement présentaient un plus faible poids à la naissance que ceux du groupe à 0,5 mg/kg, et leur gain pondéral durant l’élevage était encore plus faible. Un léger retard de l’ouverture des yeux a été constaté dans les deux groupes. On estime que les effets observés chez les rejetons des rates ayant reçu 0,5 et 2,5 mg/kg/jour ont été causés par la toxicité du produit pour les mères.

Dans les conditions de cette étude, la dose de pramipexole toxique pour les mères s’élevait à 0,5 mg/kg/jour ou plus. Aucun signe d’altération de la fécondité n’a été observé chez les mâles. Aucun effet tératogène n’a été noté. Exception faite d’un retard de croissance et d’un retard de l’ouverture des yeux chez les descendants des mères ayant reçu la dose intermédiaire ou la dose élevée, les tests de fécondité sur la génération F1 n’ont révélé aucune anomalie. La DSEO maximale était de 0,1 mg/kg/jour.

En raison du faible taux de conception chez les rats du groupe à 2,5 mg/kg/jour de l’étude ci-dessus, une seconde étude, de segment I, a été menée, dans laquelle du pramipexole dans de l’eau distillée a été administré par voie orale en doses de 0 (excipient) ou 2,5 mg/kg/jour à des groupes de 24 rats mâles au moins 9 semaines avant ainsi que durant l’accouplement, et à des groupes de 24 rats femelles avant et pendant l’accouplement, de même que durant la gestation. Les groupes se répartissaient comme suit : Groupe 0 (excipient) : administration d’eau distillée aux mâles et aux femelles; Groupe 1 (témoins positifs) : administration de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole aux mâles et aux femelles; Groupe 2 : administration de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole aux mâles, les femelles recevant de l’eau distillée; Groupe 3 : administration de 2,5 mg/kg/jour de pramipexole aux femelles, les mâles recevant de l’eau distillée.

De légers effets toxiques ont été notés chez les animaux traités (diminution temporaire du gain pondéral chez les mâles, perte de poids chez les femelles au début de l’étude, accompagnée d’une diminution de la consommation de nourriture suivie d’une surconsommation compensatoire). Les animaux des deux sexes ont réagi au traitement par une agitation modérée à intense qui a duré 8 heures ou plus après l’administration.

Bien que tous les couples, traités ou non, se soient accouplés comme prévu, le nombre et le pourcentage de femelles gravides étaient beaucoup plus faibles chez les rates ayant été traitées, peu importe si leur partenaire mâle l’avait lui-même été ou non. Le cycle œstral d’environ 50 % des femelles a été prolongé. L’examen des ovaires prélevés chez les femelles des groupes 1 et 3 a révélé, au microscope optique, une augmentation du nombre de corps jaunes de 75 % et 62,5 % respectivement. Une légère diminution du nombre de follicules de De Graaf (montrant tous les stades de la maturation) a été notée. Une diminution significative (p < 0,001) des taux de prolactine a été observée chez tous les mâles traités et chez 8 femelles sur 10 ayant reçu 2,5 mg/kg/jour. La prolongation du cycle œstral, l’inhibition de l’implantation et l’augmentation du nombre de corps jaunes ont été considérées comme étant une conséquence de la réduction marquée des taux de prolactine. Aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé.

Des échantillons plasmatiques prélevés deux heures après l’administration de la dernière dose révèlent que les concentrations de pramipexole se situaient autour de 93 à 236 ng/mL chez les femelles et de 134 ng/mL chez les mâles.

En conclusion, dans les conditions de cette étude, la diminution de la fécondité chez les femelles est clairement associée au traitement de celles-ci par le pramipexole, et non au traitement des mâles.

Tératogénicité

Des groupes de 36 rates Chbb:THOM ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée à des doses de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour par voie orale du 7^e au 16^e jour de la gestation.

Une stimulation du SNC associée au traitement et une diminution dose-dépendante de la consommation de nourriture ont été observées aux doses de 0,5 et 1,5 mg/kg/jour. Une résorption précoce de l’entière portée a été observée chez la majorité (environ 78 %) des mères ayant reçu la dose élevée (1,5 mg/kg/jour). Tous les survivants se sont développés normalement. L’embryotoxicité (résorptions) observée dans le groupe à dose élevée a été associée aux effets pharmacodynamiques prédominants du produit sur le SNC (agitation et augmentation de l’activité spontanée) des mères. Bien que la dose de 0,5 mg/kg/jour ait également produit des symptômes intéressant le SNC chez les mères, aucun signe d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été noté chez les petits. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé jusqu’à concurrence de 1,5 mg/kg/jour inclusivement.

Dans les conditions de cette étude, les DSEO sont les suivantes : toxicité maternelle : 0,1 mg/kg/jour; embryotoxicité/fœtotoxicité : 0,5 mg/kg/jour; pouvoir tératogène : 1,5 mg/kg/jour.

Des groupes de 18 lapines Chbb:HM accouplées ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée à des doses de 0 (excipient), 0,1, 1 ou 10 mg/kg/jour administrées par voie orale du 6^e au 18^e jour de la gestation. Les petits sont venus au monde par césarienne après 29 jours.

Une excitation réversible et une agitation après 3 ou 4 jours de traitement ont été observées à la dose de 10 mg/kg/jour. Une toxicité maternelle a également été notée à la dose de 10 mg/kg/jour (perte de poids temporaire ou gain pondéral retardé dépendants de la dose, 1 décès intercurrent après la troisième dose de 10 mg/kg, probablement dû à un collapsus cardiovasculaire rappelant le choc). Aucun signe d’embryotoxicité, de fœtotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé.

Dans les conditions de cette étude, les DSEO sont les suivantes : toxicité maternelle : 1 mg/kg/jour; embryotoxicité/fœtotoxicité/pouvoir tératogène : 10 mg/kg/jour.

Toxicité périnatale et toxicité postnatale

Des groupes de 24 rates Chbb:THOM enceintes ont reçu du pramipexole dans de l’eau distillée à des doses de 0 (excipient), 0,1, 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour administrées par voie orale du 16^e jour de la gestation au 21^e jour de la parturition.

La dose faible (0,1 mg/kg/jour) a été bien tolérée. Les doses de 0,5 et 1,5 mg/kg/jour ont causé une agitation et une hyperactivité considérables, en particulier chez les femelles allaitantes. Une légère toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture) a été constatée dans le groupe sous 1,5 mg/kg/jour. Aucun effet sur la durée de la grossesse n’a été observé, quelle que fût la dose administrée.

Au cours de 3 semaines qu’a duré la phase d’élevage et durant laquelle les mères ayant reçu 0,5 ou 1,5 mg/kg/jour étaient grandement agitées, le gain pondéral de leur rejeton était plus faible que celui des nouveau-nés des mères du groupe témoin, ce qui était peut-être dû au fait que les rejetons avaient moins l’occasion de téter. Aucune hausse de la mortalité infantile ni fœtotoxicité n’ont cependant été observées.

Le comportement physiologique des nouveau-nés durant la période d’élevage et le fait qu’il y avait peu de différence entre les groupes à 0,5 et à 1,5 mg/kg/jour eu égard au comportement et au développement indique qu’en dépit de l’agitation intense des mères, la grande majorité de leurs rejetons se sont développés normalement. Seul le poids corporel, plus faible (de manière dépendante de la dose) que dans le groupe témoin, ne s’était toujours pas rétabli une fois les rejetons arrivés à maturité sexuelle. Bien que le poids des femelles F1 fût inférieur à celui des autres, cela n’a entraîné aucun effet biologiquement pertinent sur l’accouplement et la gestation. Dans les conditions de cette étude, la DSEO correspondant à la toxicité maternelle et au développement fœtal est de 0,1 mg/kg/jour.

Tolérance locale

L’administration d’une dose unique de 100 mg de pramipexole ou de doses répétées de 0,05 % et de 0,5 % pendant trois jours n’a pas causé d’irritation oculaire chez le lapin. L’administration de doses de 0,00625 % à 0,5 % pendant 4 semaines chez le lapin a causé une augmentation légère à modérée de la sécrétion conjonctivale ainsi qu’un léger érythème isolé. Aucune relation entre la concentration et l’effet n’a été observée et les autres manifestations étaient entièrement réversibles. Aucune altération histopathologique associée au traitement ni réaction systémique reliée à la dose n’ont été observées.

L’application sous pansement occlusif ou semi-occlusif d’une dose unique de 0,5 g de pramipexole sur la peau intacte de lapins mâles n’a causé aucune irritation. L’application de doses répétées de 0,1 g sous pansement occlusif pendant 24 heures 5 jours de suite sur la peau de lapins mâles n’a pas causé d’irritation de la peau intacte mais a produit une irritation réversible de la peau abrasée.

L’administration d’une solution de pramipexole injectable à 0,1 % par voie paraveineuse dans la veine jugulaire a été conditionnellement bien tolérée chez le rat. L’administration d’injections intraveineuses uniques d’une solution de pramipexole à 0,1 % dans la veine marginale de l’oreille du lapin a également été bien tolérée. L’administration d’injections intra-artérielles uniques de pramipexole dans l’artère centrale de l’oreille du lapin a été bien tolérée.

Une épreuve de sensibilisation cutanée (test de maximalisation) menée chez le cochon d’Inde avec du pramipexole libre a entraîné un léger pouvoir sensibilisant, basé sur un taux de sensibilisation de 25 % (première provocation), puis de 20 % (provocation subséquente). Une épreuve de sensibilisation cutanée (test de Beuhler modifié) menée chez le cochon d’Inde avec du pramipexole libre appliqué sous forme de timbre transdermique à application percutanée contrôlée n’a révélé aucun potentiel de sensibilisation du composé.

L’incorporation d’une solution de pramipexole pour injection à 0,1 % dans du sang humain citraté fraîchement prélevé ne produit aucune hémolyse.

RÉTINOPATHIE CHEZ LE RAT ALBINOS

(Voir la Partie I : MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

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