Teva-Valganciclovir : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est indiqué chez les patients adultes dans :

• le traitement de la rétinite due au cytomégalovirus (CMV) chez les personnes atteintes du syndrome d’immunodéficience acquise (sida);
• la prévention de la maladie à cytomégalovirus (CMV) chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide et courant un risque de contracter une telle maladie. Cette indication repose sur une étude à double insu et à double feinte, avec traitement de comparaison actif, menée auprès de patients ayant subi une transplantation cardiaque, hépatique, rénale ou rein-pancréas et présentant un risque élevé de maladie à CMV (donneur séropositif pour le CMV / receveur séronégatif [D+/R-]) (voir MISES EN GARDE et ESSAIS CLINIQUES pour plus de renseignements sur les sous-groupes spécifiques de transplantation d’organe solide).

CONTRE-INDICATIONS

• TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est contre-indiqué en présence d’hypersensibilité connue au valganciclovir, au ganciclovir ou à tout excipient du produit (voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
• Comme le valganciclovir a à peu près la même structure chimique que l’acyclovir et son promédicament, le valacyclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

• La toxicité clinique du chlorhydrate de valganciclovir comprend les effets indésirables suivants : leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, pancytopénie, insuffisance médullaire et anémie aplasique graves.
• Dans les études animales et les études in vitro, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène et carcinogène et a causé une aspermie. Il doit donc être considéré comme un agent tératogène et carcinogène potentiel chez l’être humain.

• TEVA-VALGANCICLOVIR est indiqué uniquement chez les patients

  immunodéprimés, lorsque les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques indiqués ici.

• L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir n’ont été établies ni dans le traitement des maladies à CMV congénitales ou néonatales, ni dans celui de l’infection à CMV chez les personnes qui ne sont pas immunodéprimées (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE).

Généralités

La toxicité clinique du chlorhydrate de valganciclovir se traduit par une granulopénie, une anémie et une thrombocytopénie. Au cours des études animales et des études in vitro, le ganciclovir s’est révélé mutagène, carcinogène et tératogène et a causé une aspermie. Il y a donc lieu de le considérer comme un agent tératogène et carcinogène possible chez l’humain. TEVA-VALGANCICLOVIR est indiqué uniquement chez les personnes immunodéprimées, lorsque les bienfaits potentiels du traitement l’emportent sur les risques. L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir n’ont été établies ni pour le traitement des maladies à CMV congénitales ou néonatales, ni pour le traitement d’une maladie à CMV établie autre que la rétinite, ni chez les sujets non immunodéprimés.

Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques afin d’éviter un surdosage.

Sous-groupes de transplantation selon le type d’organe solide

Foie : Lors d’une sous-analyse sans puissance statistique de l’étude sur la transplantation d’organe solide, l’étude PV16000, on a noté une incidence plus élevée d’infection tissulaire invasive à CMV chez les transplantés hépatiques du groupe traité par le chlorhydrate de valganciclovir en comparaison avec le groupe traité par le ganciclovir oral (voir ESSAIS CLINIQUES). La signification clinique de cette observation est inconnue.

Autres : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir dans la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi un autre type de transplantation d’organe solide non mentionné dans la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, comme une transplantation pulmonaire, n’ont pas été établies.

Pouvoir carcinogène et pouvoir mutagène

Le valganciclovir n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité à long terme, mais on sait que le valganciclovir oral est transformé rapidement et en grande partie en ganciclovir. Par conséquent, le valganciclovir est un carcinogène potentiel au même titre que le ganciclovir (voir TOXICOLOGIE : Pouvoir carcinogène, pouvoir mutagène pour une discussion des données tirées des études sur les animaux).

Toxicité hématologique

TEVA-VALGANCICLOVIR ne doit pas être administré si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500/mcL, le nombre de plaquettes inférieur à 25 000/mcL ou le taux d’hémoglobine inférieur à 80 g/L.

Des cas graves de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombocytopénie, de pancytopénie, d’insuffisance médullaire et d’anémie aplasique ont été recensés chez des personnes traitées par les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir (et le ganciclovir) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire, EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques).

TEVA-VALGANCICLOVIR doit donc être utilisé avec prudence chez les personnes qui ont une cytopénie hématologique préexistante, des antécédents de cytopénie hématologique médicamenteuse ou qui ont déjà reçu ou reçoivent présentement un traitement myélosuppresseur ou une radiothérapie. Une cytopénie peut survenir à n’importe quel moment durant le traitement et s’aggraver avec la poursuite du traitement. Les numérations globulaires commencent habituellement à se normaliser entre 3 et 7 jours après le retrait du médicament. On a démontré que les facteurs de croissance hématopoïétique font grimper le nombre de neutrophiles chez les patients recevant le ganciclovir pour le traitement d’une rétinite à CMV.

En raison de la fréquence de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombocytopénie chez les patients recevant le chlorhydrate de valganciclovir (voir EFFETS INDÉSIRABLES), de fréquentes formules sanguines complètes (comprenant la numération des plaquettes et la numération différentielle des leucocytes) doivent être effectuées, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients chez qui le ganciclovir ou d’autres analogues nucléosidiques ont déjà provoqué une leucopénie ou chez lesquels la numération des neutrophiles est inférieure à 1000 cellules/mcL au début du traitement.

Thrombocytopénie

Le risque de thrombocytopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire initiale est faible (< 100 000/mcL). Les patients atteints d’immunosuppression iatrogène en raison d’un traitement par des agents immunosuppresseurs sont davantage exposés au risque de thrombocytopénie que les patients infectés par le VIH. Une thrombocytopénie grave peut être associée à des hémorragies susceptibles de menacer le pronostic vital (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Fonction rénale

Le ganciclovir étant éliminé par voie rénale, la clairance dépend du fonctionnement des reins. Si la fonction rénale est amoindrie, il faut ajuster la posologie de TEVA-VALGANCICLOVIR en fonction de la valeur mesurée ou approximative de la clairance de la créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Patients hémodialysés :

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl_Cr < 10 mL/min) (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques, Ajustement posologique).

Atteinte rénale aiguë

Une atteinte rénale aiguë peut se produire chez :

Les patients âgés dont la fonction rénale est altérée ou non. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on utilise TEVA-VALGANCICLOVIR chez les personnes âgées. On recommande en outre de réduire la posologie chez celles qui sont atteintes d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).).

Les patients qui reçoivent des médicaments potentiellement néphrotoxiques. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre TEVA-VALGANCICLOVIR à des patients qui reçoivent des médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Les patients qui ne sont pas suffisamment hydratés. Une hydratation adéquate doit être maintenue chez tous les patients.

Fonction sexuelle / reproduction

Pouvoir mutagène et pouvoir carcinogène

Le ganciclovir s’étant révélé mutagène et carcinogène dans les études animales, il s’ensuit que le valganciclovir devrait être considéré chez l’être humain comme un agent tératogène et carcinogène potentiel susceptible de causer des malformations congénitales et des cancers (voir INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

Effet nocif sur la fécondité

Des études non cliniques ont montré que TEVA-VALGANCICLOVIR peut provoquer une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les données recueillies au cours des études chez l’animal montrent que l’administration de ganciclovir entraîne l’inhibition de la spermatogenèse et la stérilité. Ces effets ont été réversibles aux doses plus faibles et irréversibles aux doses élevées (voir TOXICOLOGIE : Pouvoir carcinogène). Les données issues des études animales indiquent également un risque de stérilité chez les femmes.

D’après une étude clinique menée auprès de transplantés rénaux qui avaient reçu du chlorhydrate de valganciclovir à titre prophylactique contre les maladies à CMV pendant une période pouvant atteindre 200 jours, la spermatogenèse a été inhibée au cours du traitement par le chlorhydrate de valganciclovir, comparativement à des témoins non traités.

Toxicité fœtale

D’après les observations faites chez l’animal, l’administration de ganciclovir à une femme enceinte pourrait avoir des effets toxiques sur le fœtus. Chez des lapines gravides, l’administration de ganciclovir à des doses entraînant une exposition deux fois plus élevée que celle observée chez l’être humain (d’après l’ASC) a provoqué des malformations de plusieurs organes chez les fœtus. Une toxicité maternelle et fœtale a aussi été observée chez les souris et les lapines gravides. TEVA-VALGANCICLOVIR pourrait donc lui aussi provoquer des malformations congénitales, si bien que les femmes qui prennent TEVA-VALGANCICLOVIR ou dont le partenaire masculin prend ce médicament doivent éviter toute grossesse.

Avant de commencer l’administration de TEVA-VALGANCICLOVIR, il faut avertir les patients du risque d’effets mutagènes et tératogènes du ganciclovir chez le fœtus. On doit recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après la fin de ce dernier. Il faut aussi recommander aux hommes de porter un préservatif avec leurs partenaires féminines durant le traitement et pendant un minimum de 90 jours après le traitement par TEVA-VALGANCICLOVIR. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 30 jours de son interruption, la patiente doit être avisée du risque tératogène élevé que TEVA-VALGANCICLOVIR peut avoir sur le fœtus (voir TOXICOLOGIE : Carcinogenèse, mutagenèse).

Pour de plus amples renseignements sur les données tirées d’études chez les animaux, voir TOXICOLOGIE : Reproduction.

Populations particulières

Grossesse : Étant donné qu’aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes, l’innocuité du chlorhydrate de valganciclovir durant la grossesse n’a pas été établie. Toutefois, le ganciclovir se diffusant d’emblée dans le placenta, l’emploi de TEVA-VALGANCICLOVIR doit être évité chez la femme enceinte si les bienfaits pour la mère ne l’emportent pas sur les risques potentiels pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE : Reproduction).

Allaitement : Bien qu’on ne dispose pas de données chez l’être humain, on sait que les rates excrètent le ganciclovir dans leur lait maternel. Or comme plusieurs médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets carcinogènes et tératogènes ont été observés chez des animaux ayant été traités par le ganciclovir, il est probable que ce médicament provoque des effets indésirables graves chez le nourrisson. TEVA-VALGANCICLOVIR ne doit pas être administré aux mères qui allaitent, et celles qui prennent déjà ce médicament doivent savoir qu’elles doivent soit cesser le traitement, soit cesser d’allaiter.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir chez les enfants n’ont pas été établies. L’emploi de TEVA-VALGANCICLOVIR chez l’enfant commande la plus grande prudence à cause de la probabilité d’effets carcinogènes à long terme et d’effets toxiques sur la reproduction. Le traitement sera amorcé seulement après une évaluation minutieuse et uniquement si les bienfaits potentiels justifient ces risques considérables.

Personnes âgées (> 65 ans) : Le profil pharmacocinétique du chlorhydrate de valganciclovir chez les personnes âgées n’a pas été établi. Comme les sujets âgés ont souvent une filtration glomérulaire réduite, il faut évaluer soigneusement la fonction rénale avant et durant l’administration de TEVA-VALGANCICLOVIR (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

Les études cliniques sur le chlorhydrate de valganciclovir ne comprenaient pas suffisamment de sujets de 65 ans et plus pour qu’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. De façon générale, il faut choisir la dose soigneusement, compte tenu de la fréquence plus élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de polypharmacie chez les personnes âgées. On sait que le chlorhydrate de valganciclovir est éliminé principalement par les reins et que, par conséquent, le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. Comme les personnes âgées risquent davantage d’avoir une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec soin. Il convient en outre de surveiller la fonction rénale et de faire les ajustements posologiques en conséquence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisance rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Patients atteints d’insuffisance rénale : TEVA-VALGANCICLOVIR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale, car la demi-vie plasmatique et la C_max du ganciclovir sont plus élevées chez les patients ayant des taux de créatinine sérique élevés.

Patients atteints d’insuffisance hépatique : l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients infectés par le VIH et atteints de rétinite à CMV : TEVA-VALGANCICLOVIR ne guérit pas la rétinite à CMV, aussi cette affection peut-elle continuer à évoluer pendant ou après le traitement chez les patients immunocompromis. Les patients doivent être avisés de passer un examen ophtalmologique toutes les 4 à 6 semaines au moins pendant le traitement par TEVA-VALGANCICLOVIR. Certains patients devront être suivis plus fréquemment.

Certains porteurs du VIH peuvent recevoir de la zidovudine (ZDV); or comme la zidovudine et TEVA-VALGANCICLOVIR peuvent tous deux provoquer une neutropénie et une anémie, les patients doivent être prévenus de la possibilité qu’ils ne tolèrent par le traitement concomitant (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Patients ayant subi une transplantation : Le dysfonctionnement rénal et le dysfonctionnement hépatique sont signalés plus souvent chez les transplantés.

Surveillance et épreuves de laboratoire

En raison de la fréquence de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombocytopénie chez les patients recevant le chlorhydrate de valganciclovir (voir EFFETS INDÉSIRABLES), de fréquentes formules sanguines complètes (comprenant la numération des plaquettes et la numération différentielle des leucocytes) doivent être effectuées, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients chez qui le ganciclovir ou d’autres analogues nucléosidiques ont déjà provoqué une leucopénie ou chez lesquels la numération des neutrophiles est inférieure à 1000 cellules/mcL au début du traitement.

En présence d’une leucopénie, d’une neutropénie, d’une anémie ou d’une thrombocytopénie graves, on recommande l’administration de facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l’interruption du traitement. Comme une élévation de la créatinine sérique a été observée dans les essais sur le chlorhydrate de valganciclovir, il faut surveiller de près le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine pour pouvoir ajuster la dose en fonction de l’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces conditions ne reflètent pas les taux observés en pratique. Par conséquent, ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements que les essais cliniques fournissent sur les effets indésirables d’un médicament sont utiles pour déterminer les événements indésirables associés aux médicaments, et pour en évaluer les taux approximatifs.

Aperçu des effets indésirables du médicament

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir qui se transforme rapidement en ganciclovir après administration orale. On prévoit donc que les effets indésirables du ganciclovir surviendront avec TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir). Toutes les réactions et tous les effets indésirables signalés au cours des études cliniques sur le chlorhydrate de valganciclovir ont déjà été observés antérieurement avec le ganciclovir. Par conséquent, les réactions indésirables signalées avec le ganciclovir i.v. ou oral (désormais retiré du marché) ou avec le valganciclovir sont incluses dans le tableau des effets indésirables (voir le tableau 1).

Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les réactions indésirables les plus graves et les plus fréquentes sont de nature hématologique et comprennent la neutropénie, l’anémie et la thrombocytopénie.

PATIENTS INFECTÉS PAR LE VIH-1

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d’une population groupée de patients infectés par le VIH (n = 1704) recevant un traitement d’entretien par le ganciclovir (GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) ou le valganciclovir (WV1537, WV15705). Font exception la réaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont issues des données de pharmacovigilance. Les fréquences sont présentées sous forme de pourcentage et de catégories de fréquence CIOMS, définies comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le profil d’innocuité global du ganciclovir/valganciclovir est cohérent dans les populations de patients infectés par le VIH et de receveurs de transplantation, sauf en ce qui a trait au décollement de la rétine, qui a été signalé uniquement chez les patients infectés par le VIH atteints de rétinite à CMV. Il existe cependant des différences quant à la fréquence de certaines réactions. Ainsi le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée que le ganciclovir intraveineux. La pyrexie, les infections à Candida, la dépression, la neutropénie grave (NAN < 500/mcL) et les réactions cutanées sont signalées plus souvent chez les patients infectés par le VIH. Le dysfonctionnement rénal et le dysfonctionnement hépatique sont signalés plus souvent chez les transplantés.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables du ganciclovir/valganciclovir signalés chez des porteurs du VIH sous traitement d’entretien (n = 1704)

* La fréquence de ces effets indésirables provient des données de pharmacovigilance. Description d’effets indésirables sélectionnés.

** Le décollement de la rétine a été signalé uniquement chez des patients infectés par le VIH en raison de rétinite à

CMV.

Neutropénie

Il n’est pas possible de prédire le risque de neutropénie en fonction du nombre de neutrophiles présents avant le traitement. En général, la neutropénie survient pendant la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction. La numération cellulaire se normalise habituellement dans les 2 à 5 jours suivant l’interruption du traitement ou la réduction de la posologie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du sida

Le tableau 3 résume les effets indésirables, indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, survenus à une incidence ≥ 5 %. Ces données sont tirées d’essais cliniques où le valganciclovir était administré à des patients atteints de rétinite à CMV ou ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les renseignements fournis dans le tableau 3 au sujet des patients atteints de rétinite à CMV sont tirés de deux essais cliniques (n = 370) où des patients atteints de rétinite à CMV recevaient du chlorhydrate de valganciclovir à raison de 900 mg deux fois par jour (traitement d’induction) ou une fois par jour (traitement d’entretien).

Un total de 370 patients ont reçu un traitement d’entretien avec les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir à raison de 900 mg une fois par jour; environ 252 de ces patients (68 %) ont reçu les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir pendant plus de neuf mois (la durée maximale du traitement était de 36 mois).

Les effets indésirables signalés le plus souvent (% de patients), indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, chez les patients prenant des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir dans ces deux essais cliniques (n = 370) étaient la diarrhée (41 %), la pyrexie (31 %), les nausées (30 %), la neutropénie (27 %) et l’anémie (26 %). La majorité des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée. Les effets les plus fréquemment signalés (% de patients), indépendamment de la gravité, qui ont été jugés en relation (peu probable, possible ou probable) avec le chlorhydrate de valganciclovir par l’investigateur ont été la neutropénie (23 %), l’anémie (17 %), la diarrhée (13 %) et les nausées (10 %).

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide Le tableau 3 résume les effets indésirables dont l’incidence était ≥ 5 % (indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament) lors d’une étude clinique, l’étude PV16000 (jusqu’à 28 jours après la fin du traitement de l’étude), dans laquelle des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas ont reçu du valganciclovir (n = 244) ou du ganciclovir (n = 126) dans les 10 premiers jours suivant la transplantation et jusqu’au jour 100 après la transplantation. Les effets indésirables les plus souvent signalés (% de patients) chez les patients qui prenaient du chlorhydrate de valganciclovir dans cette étude clinique (n = 244), indépendamment de la gravité et de la relation avec le médicament, étaient : diarrhée (30 %), tremblements (28 %), rejet du greffon (24 %), nausées (23 %), céphalées (22 %), œdème des membres inférieurs (21 %), constipation (20 %), dorsalgie (20 %), insomnie (20 %), hypertension (18 %) et vomissements (16 %). Ces réactions ont également été observées avec la prise du ganciclovir, à une incidence comparable. La majorité des effets indésirables observés étaient d’intensité légère ou modérée.

Les effets indésirables les plus souvent signalés (% de patients), indépendamment de la gravité, et considérés par l’investigateur comme étant liés (de loin, possiblement ou probablement) au chlorhydrate de valganciclovir chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide et traités jusqu’au jour 100 après la transplantation étaient : leucopénie (9 %), diarrhée (7 %), nausées (6 %) et neutropénie (5 %). La leucopénie et la neutropénie ont été plus souvent signalées dans le groupe sous chlorhydrate de valganciclovir que dans le groupe recevant le ganciclovir oral (4 % et 1 %, respectivement).

Tableau 3. Pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables (incidence ≥ 5 %)

dans des essais cliniques sur le valganciclovir ou le ganciclovir dans le traitement de la rétinite à CMV ou après une transplantation

Pyrexie

Fatigue

Œdème des membres inférieurs Syndrome pseudogrippal Faiblesse

Douleur

Œdème

Œdème périphérique

Les effets indésirables jugés en relation avec le chlorhydrate de valganciclovir par la compagnie, qui ont été signalées dans ces trois essais cliniques (n = 614) à une fréquence < 5 % et qui ne figurent pas dans les deux tableaux ci-dessus, sont énumérés ci-dessous :

Complications hémorragiques : Hémorragie menaçant le pronostic vital liée à une thrombocytopénie

Organisme entier : Réaction d’hypersensibilité au valganciclovir

Systèmes nerveux central et périphérique : Convulsions, psychose, hallucinations, confusion, agitation

Systèmes hématopoïétique et lymphatique : Pancytopénie, insuffisance médullaire, anémie aplasique

Système uro-génital : Baisse de la clairance de la créatinine

Expérience avec le ganciclovir

Le chlorhydrate de valganciclovir est rapidement transformé en ganciclovir. Les principaux effets indésirables signalés avec le ganciclovir, qui n’ont pas été mentionnés, sont énumérés ci-dessous. La version actuelle de la monographie de CYTOVENE contient la liste complète des effets indésirables du ganciclovir.

Organisme entier − Troubles généraux : asthénie, infections bactériennes, fongiques et virales, hémorragie, malaise, trouble muqueux, réaction de photosensibilité, rigidité, sepsie

Troubles hépatiques : hépatite, jaunisse

Troubles cardiovasculaires : arythmies (y compris arythmies ventriculaires), migraine, phlébite, tachycardie, thrombophlébite profonde, vasodilatation

Troubles du système nerveux central et périphérique : rêves anormaux, amnésie, ataxie, coma, sécheresse de la bouche, labilité émotionnelle, syndrome hyperkinétique, hypertonie, baisse de la libido, myoclonies, nervosité, somnolence, troubles de la pensée

Troubles gastro-intestinaux : cholangite, dysphagie, éructation, œsophagite, incontinence fécale, flatulence, gastrite, trouble gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, ulcération buccale, pancréatite, glossopathie

Troubles sanguins et lymphatiques : éosinophilie, hyperleucocytose, splénomégalie

Troubles hépatiques : hépatite, jaunisse

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse des taux sériques de phosphatase alcaline, de créatine phosphokinase et de déshydrogénase lactique, baisse de la glycémie, diabète sucré, hypoprotéinémie

Troubles musculosquelettiques : douleurs musculosquelettiques, syndrome myasthénique

Troubles respiratoires : congestion sinusale

Troubles de la peau et des annexes cutanées : alopécie, sécheresse de la peau, augmentation de la transpiration, urticaire

Troubles sensoriels : amblyopie, cécité, otalgie, hémorragie oculaire, douleur oculaire, surdité, glaucome, dysgueusie, acouphène, troubles de la vue, anomalie du corps vitré

Troubles uro-génitaux : hématurie, impuissance, atteinte rénale, mictions fréquentes

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau suivant contient les anomalies des paramètres de laboratoire signalées avec les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir dans les études sur la rétinite à CMV et après une transplantation.

Tableau 4.Anomalies des paramètres de laboratoire signalées dans deux études cliniques sur la rétinite à CMV et une étude clinique après une transplantation

• Anaphylaxie
• Réduction de la fertilité chez les hommes

Les rapports d’innocuité après la commercialisation du produit concordent avec les données d’innocuité issues des études cliniques sur le valganciclovir et le ganciclovir (voir Effets indésirables observés après la commercialisation du ganciclovir)/valganciclovir.

Effets indésirables observés après la commercialisation du ganciclovir

Les effets indésirables ci-après ont été signalés depuis la commercialisation du ganciclovir. Comme il s’agit de signalements volontaires provenant d’une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’estimer la fréquence de ces effets. La décision d’inclure un effet dans la liste suivante repose sur la gravité de l’effet, la fréquence de signalement, le lien causal apparent ou une combinaison de ces facteurs.

Acidose, réaction allergique, réaction anaphylactique, arthrite, bronchospasme, arrêt cardiaque, anomalie de la conduction cardiaque, cataractes, cholélithiase, cholestase, anomalie congénitale, sécheresse oculaire, dysesthésie, dysphasie, hausse des triglycérides, dermatite exfoliative, réaction extrapyramidale, paralysie faciale, hallucinations, anémie hémolytique, syndrome hémolytique et urémique, insuffisance hépatique, hépatite, hypercalcémie, hyponatrémie, taux sérique d’ADH inapproprié, infertilité, ulcération intestinale, hypertension intracrânienne, irritabilité, ischémie, perte de mémoire, anosmie, myélopathie, paralysie du nerf oculomoteur périphérique, fibrose pulmonaire, trouble de la fonction tubulaire rénale, rhabdomyolyse, syndrome de Stevens-Johnson, AVC, hypotrophie testiculaire, torsades de pointes, angéite, tachycardie ventriculaire.

Signalées chez des patients infectés par le VIH ou immunocompromis — comme les transplantés — mais non mentionnées dans aucune des sections ci-dessus, l’anaphylaxie et la diminution de la fécondité chez les hommes sont deux effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation du ganciclovir pour lesquels il n’est pas possible d’exclure une relation causale.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Études sur les interactions médicamenteuses du valganciclovir : Comme le valganciclovir (un promédicament du ganciclovir) est en très grande partie transformé rapidement en ganciclovir, les interactions associées au ganciclovir sont à prévoir.

Études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques étant seulement de 1 à 2 % environ, on ne prévoit aucune interaction médicamenteuse par déplacement à partir du site de liaison.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées chez des patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale pourraient présenter des concentrations plus élevées de ganciclovir et du médicament administré en concomitance lors de l’administration conjointe de chlorhydrate de valganciclovir et de médicaments dont l’excrétion se fait selon la même voie que le ganciclovir. Il faut donc surveiller ces patients étroitement afin de déceler toute toxicité causée par le ganciclovir et l’agent administré en concomitance.

Interactions médicamenteuses

Tableau 5. Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : Effets de l’administration concomitante de certains médicaments sur l’ASC et la C_max plasmatiques du ganciclovir

Tableau 6. Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : Effets du ganciclovir sur l’ASC et la C_max de certains médicaments administrés en concomitance

Cyclosporine : La comparaison des concentrations minimales de cyclosporine n’a révélé aucun effet de la présence de ganciclovir sur la pharmacocinétique de la cyclosporine; on a cependant observé des signes d’augmentation de la valeur maximale de créatinine sérique après la mise en route du traitement par le ganciclovir.

Didanosine : La didanosine a été associée à des cas de pancréatite. Au cours de trois essais contrôlés, une pancréatite a été signalée chez 2 % des patients prenant de la didanosine et CYTOVENE (ganciclovir sodique pour injection) ou des capsules de ganciclovir. L’incidence était semblable dans les deux groupes (capsules et solution intraveineuse).

À part les anomalies des paramètres de laboratoire, le traitement concomitant par la zidovudine, la didanosine ou la zalcitabine n’a semblé influencer ni le type ni la fréquence des effets indésirables signalés, sauf qu’il a entraîné une augmentation modérée de l’incidence de diarrhée. Parmi les patients recevant CYTOVENE sous forme de ganciclovir sodique pour injection ou de capsules de ganciclovir, l’incidence de diarrhée était respectivement de 51 %et 49 % avec didanosine, comparativement à 39 %et 35 % sans didanosine.

Association imipénem-cilastatine : Des crises épileptiques ont été signalées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et l’association imipénem-cilastatine en concomitance; il n’est pas possible d’exclure l’existence d’une interaction pharmacodynamique entre ces deux médicaments. TEVA-VALGANCICLOVIR ne doit être administré conjointement avec l’association imipénem-cilastatine que si les bienfaits escomptés justifient les risques éventuels.

Stavudine : L’administration concomitante de stavudine et de ganciclovir n’a donné lieu à aucune interaction pharmacocinétique statistiquement significative.

Il est possible que les médicaments qui inhibent la réplication des populations de cellules à division rapide comme les spermatogonies, les cellules de la moelle osseuse et celles des couches germinales de la peau et de la muqueuse gastro-intestinale aient des effets toxiques additifs lorsqu’ils sont administrés en même temps que le ganciclovir. En outre, la toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/valganciclovir est administré en concomitance avec d’autres médicaments réputés myélodépresseurs ou connus pour occasionner une insuffisance rénale. En font partie les analogues nucléosidiques (p. ex. zidovudine, didanosine, stavudine), les immunosuppresseurs (p. ex. cyclosporine, tacrolimus, mofétilmycophénolate), les agents antinéoplasiques (p. ex. vincristine, vinblastine, doxorubicine, hydroxyurée), les anti-infectieux (triméthroprime/sulphonamides, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine) et le couple interférons pégylés/ribavirine. Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments avec le valganciclovir ne devrait être envisagée que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques potentiels.

Comme le ganciclovir est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Élimination), l’administration concomitante de valganciclovir et d’antirétroviraux qui partagent la voie de la sécrétion tubulaire, comme les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, risque de modifier les concentrations plasmatiques de valganciclovir et/ou du médicament administré en concomitance.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

• Attention – Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques afin d’éviter un surdosage.
• TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est administré par voie orale et doit être pris avec des aliments (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique, Absorption). Après administration orale, le valganciclovir est transformé rapidement et largement en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir à partir de TEVA-VALGANCICLOVIR est significativement plus élevée que celle du ganciclovir administré par voie orale. Il faut suivre à la lettre les recommandations suivantes concernant la posologie et l’administration de TEVA-VALGANCICLOVIR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités et SURDOSAGE).

• Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl_Cr < 10 mL/min) (voir

  MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités, Patients hémodialysés; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique).

• Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une dépression médullaire et une anémie aplasique, de caractère grave, ont été observées chez des sujets traités par le chlorhydrate de valganciclovir (et le ganciclovir). Le traitement ne doit pas être entrepris si le nombre absolu de neutrophiles est < 500/mcL, le taux d’hémoglobine < 80 g/L ou le nombre de plaquettes < 25 000/mcL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Toxicité hématologique, Surveillance et épreuves de laboratoire et EFFETS INDÉSIRABLES).
• Étant donné la fréquence de leucopénie, de granulopénie (neutropénie), d’anémie, de thrombocytopénie, de pancytopénie, d’insuffisance médullaire et d’anémie aplasique chez les patients qui prennent du chlorhydrate de valganciclovir, on recommande d’effectuer fréquemment des hémogrammes et des numérations plaquettaires, surtout si le ganciclovir ou un autre analogue nucléosidique a déjà causé une cytopénie chez le patient ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1000/mcL au début du traitement. Il y a lieu de surveiller attentivement le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine pour pouvoir faire les ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Insuffisance rénale).

Dose recommandée pour le traitement de la rétinite à CMV chez les sujets adultes qui ont une fonction rénale normale

Traitement d’induction : En présence d’une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg deux fois par jour (avec de la nourriture) pendant 21jours. Un traitement d’induction prolongé peut accroître le risque de myélotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Toxicité hématologique).

Traitement d’entretien : Après le traitement d’induction ou chez les sujets qui présentent une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour (avec de la nourriture). Si la rétinite s’aggrave, on peut envisager de répéter le traitement d’induction (voir Traitement d’induction). La durée du traitement d’entretien doit être établie sur une base individuelle.

Dose recommandée pour la prévention d’une maladie à CMV chez les patients adultes après une transplantation d’organe solide

Chez les patients qui ont subi une transplantation d’organe solide, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour (avec de la nourriture); le traitement doit être instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la chirurgie.

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir dans la prévention d’une maladie à CMV au-delà du suivi de 6 mois après la chirurgie chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Ajustement posologique

Réduction de la dose : Il faut réduire la dose de TEVA-VALGANCICLOVIR chez les insuffisants rénaux (voir Insuffisance rénale). Une diminution de la dose est également à considérer dans les cas de neutropénie, d’anémie ou de thrombocytopénie (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Il ne faut pas administrer TEVA-VALGANCICLOVIR en présence d’une neutropénie grave (NAN < 500/mcL), d’une thrombocytopénie grave (nombre de plaquettes < 25 000/mcL) ou d’une anémie grave (taux d’hémoglobine < 80 g/L).

Insuffisance rénale : Il convient de surveiller étroitement le taux de créatinine sérique ou la clairance estimée de la créatinine. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients adultes, tel qu’indiqué dans le tableau 7 ci-dessous (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations et états pathologiques particuliers, Insuffisants rénaux).

L’algorithme de la réduction de la posologie a été établi à partir des taux d’exposition prévus au ganciclovir. Le niveau d’exposition chez les patients atteints d’insuffisance rénale peut être plus élevé que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il faut donc intensifier la surveillance afin de déceler tout signe de cytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl_Cr < 10 mL/min), tel qu’indiqué dans les recommandations posologiques du tableau 7 ci-dessous (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Patients hémodialysés, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques).

Tableau 7. Ajustement posologique en présence d’insuffisance rénale – Comprimés de chlorhydrate de valganciclovir

Femmes = 0,85 × valeur chez l’homme

Dose oubliée

Il faut prendre la dose oubliée dès que l’on s’en rend compte, puis revenir à la prise normale. Il ne faut pas prendre deux doses de TEVA-VALGANCICLOVIR en même temps.

Administration

TEVA-VALGANCICLOVIR doit être pris par voie orale avec de la nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Absorption).

SURDOSAGE

Pour connaître les mesures à prendre en cas de surdosage présumé, il faut communiquer avec le centre antipoison de sa région.

Expérience de surdosage avec les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir et le ganciclovir intraveineux

Le ganciclovir est facilement éliminé par hémodialyse. Les données obtenues au cours d’une hémodialyse intermittente chez des patients ayant reçu du valganciclovir ont montré que la clairance estimée obtenue par dialyse était de 138 mL/min ± 9,1 % (N = 3), et la demi-vie au cours de la dialyse était estimée à 3,47 h (N = 6). Une séance de dialyse de 3 heures permettait d’éliminer 55 % du ganciclovir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

Une insuffisance médullaire (aplasie médullaire) fatale a été signalée chez un adulte qui avait pris pendant plusieurs jours une dose correspondant à au moins 10 fois la dose recommandée compte tenu de son degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine réduite).

On prévoit qu’un surdosage par TEVA-VALGANCICLOVIR pourrait entraîner une toxicité rénale accrue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Des comptes rendus issus des essais cliniques ou reçus pendant la pharmacovigilance font état de cas de surdosage de ganciclovir intraveineux dont certains ont entraîné le décès. Dans certains cas cependant, le surdosage n’a entraîné aucune réaction indésirable. La majorité des patients ont présenté une ou plusieurs des réactions suivantes :

Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

Toxicité hématologique : myélosuppression, comprenant la pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.

Hépatotoxicité : hépatite, anomalies de la fonction hépatique.

Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises épileptiques.

Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient atteint d’insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, hausse de la créatinine.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le valganciclovir est un ester L-valylique (promédicament) du ganciclovir existant sous la forme d’un mélange de deux diastéréoisomères. Après son administration orale, les deux diastéréoisomères sont transformés rapidement en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpèsvirus in vitro et in vivo.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale, UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’effet de kinases cellulaires donne le ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un lent métabolisme intracellulaire. Ces réactions se produisent dans les cellules infectées par le CMV (demi-vie de 18 heures) et les cellules infectées par le HSV (demi-vie entre 6 et 24 heures) après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale; (b) incorporation du ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral, provoquant l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN viral ou la limitant considérablement.

La concentration médiane de ganciclovir qui inhibe la réplication du CMV (CI₅₀) in vitro (souches cultivées en laboratoire ou isolats cliniques) se situait entre 0,02 et 3,58 mcg/mL (0,08 et 14,32 mcM). Le ganciclovir inhibe la prolifération in vitro des cellules de mammifères (CCI₅₀) à des concentrations plus élevées s’échelonnant entre 10,21 et > 250 mcg/mL (40 à > 1000 mcM). Les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse sont plus sensibles (CCI₅₀ 0,69 à 3,06 mcg/mL; 2,7 à 12 mcM). La relation entre la sensibilité in vitro du CMV au ganciclovir et la réponse clinique n’a pas été établie.

Pharmacocinétique

Absorption : Le valganciclovir, promédicament du ganciclovir, est bien absorbé et est rapidement biotransformé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité absolue du ganciclovir à partir des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir après l’ingestion de nourriture avoisinait 60 % (trois études, n = 18; n = 16; n = 28). La relation de proportionnalité entre la dose et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du ganciclovir après l’administration de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir dans la gamme de 450 mg à 2625 mg a été démontrée uniquement après la prise d’aliments. L’exposition générale au promédicament, le valganciclovir, a été transitoire et faible; l’ASC_{24 h} et la C_max du valganciclovir équivalaient respectivement à 1 % et 3 % environ de celles du ganciclovir.

Quand les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir ont été administrés avec des aliments à une dose de 900 mg, l’ASC sur une période de 24 heures était de 28,0 ± 8,9 mcg•h/mL (n = 75) et le pic plasmatique (C_max) de 5,37 ± 1,53 mcg/mL (n = 76).

Effets des aliments

L’administration de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir, à raison de 875 mg une fois par jour, avec un repas contenant 569 calories (31,1 g de matières grasses, 51,6 g de glucides et 22,2 g de protéines), à 16 sujets infectés par le VIH a augmenté l’ASC à l’état d’équilibre du ganciclovir de 30 % (IC_{95 %} : 12 à 51 %) et la C_max de 14 % (IC_{95 %} : -5 à 36 %), sans prolonger le délai d’obtention du pic plasmatique (t_max). On recommande donc de prendre TEVA-VALGANCICLOVIR avec des aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution : Vu la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, on n’a pas déterminé le taux de liaison du valganciclovir aux protéines plasmatiques. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques a été de respectivement 1 % et 2 % aux concentrations de 0,5 et 51 mcg/mL. À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution du ganciclovir à l’état d’équilibre était de 0,680 ± 0,161 L/kg (n = 114).

Après l’administration de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir, on n’a noté aucune corrélation entre l’ASC du ganciclovir et le poids; il n’est donc pas nécessaire de modifier la posologie du chlorhydrate de valganciclovir en fonction du poids.

Métabolisme : Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; on n’a pas décelé d’autres métabolites. Quant au ganciclovir, il n’est pas métabolisé de façon significative (1 %-2 %).

Élimination : À l’instar du ganciclovir, le valganciclovir est éliminé principalement par les reins, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La clairance totale du ganciclovir intraveineux était de 3,05 ± 0,81 mL/min/kg (n = 86) et la clairance rénale de 2,40 ± 0,93 mL/min/kg (n = 46). Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % du ganciclovir administré par voie intraveineuse ont été récupérés dans l’urine sous forme non métabolisée dans une période de 24 heures. Toujours chez les patients dont la fonction rénale est normale, les concentrations plasmatiques de valganciclovir diminuent après l’atteinte de la concentration maximale, la demi-vie variant de 0,4 à 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir diminuent avec une demi-vie variant de 3,5 à 4,5 heures comme il est aussi observé après une administration directe de ganciclovir par voie intraveineuse.

La demi-vie terminale (t_½) du ganciclovir après l’administration de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir à des sujets en bonne santé ou infectés par le VIH/CMV était de 4,18 ± 0,80 heure (n = 244), comparativement à 3,85 ± 0,74 heures (n = 87) après l’administration du ganciclovir intraveineux. Chez les transplantés hépatiques, la t_½ du ganciclovir suivant la prise de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir sous forme de comprimés était de 5,10 ± 1,10 heures (n = 28), par rapport à 5,17 ± 1,39 heures (n = 27) après l’administration du ganciclovir par voie intraveineuse.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de valganciclovir parmi la population pédiatrique n’ont pas été bien établis (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières, Enfants et ESSAIS CLINIQUES).

Personnes âgées : Aucune étude sur le chlorhydrate de valganciclovir n’a été effectuée chez les personnes de plus de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations particulières, Personnes âgées). Cependant, comme le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir et parce que le ganciclovir est principalement excrété par les reins et que la clairance rénale diminue avec l’âge, on peut s’attendre à une diminution de la clairance totale du ganciclovir et à une prolongation de la demi-vie du ganciclovir chez les personnes âgées.

Sexe : Les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet du sexe sur la pharmacocinétique du valganciclovir.

Race : Les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet de la race sur la pharmacocinétique du valganciclovir.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration d’une dose orale unique de 900 mg de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir ont été évalués chez 24 insuffisants rénaux adultes par ailleurs en santé.

Tableau 8. Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir suivant l’administration orale d’une dose unique de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir sous forme de comprimés

La présence d’une dysfonction rénale a entraîné une réduction de la clairance du ganciclovir à partir du valganciclovir et une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Il faut donc ajuster la posologie du chlorhydrate de valganciclovir en présence d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Hémodialyse

Le ganciclovir est facilement éliminé par hémodialyse. Les données obtenues au cours d’une hémodialyse intermittente chez des patients ayant reçu du valganciclovir ont montré que la clairance estimée obtenue par dialyse était de 138 mL/min ± 9,1 % (N = 3), et la demi-vie au cours de la dialyse était estimée à 3,47 h (N = 6). Une séance de dialyse de 3 heures permettait d’éliminer 55 % du ganciclovir.

Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique n’a été menée auprès de patients atteints d’insuffisance hépatique traités par le valganciclovir et aucune donnée pharmacocinétique n’a été recueillie dans cette population de patients.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Comprimés TEVA-VALGANCICLOVIR : Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un contenant fermé hermétiquement.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

La prudence est de rigueur pendant la manipulation des comprimés TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir). Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et carcinogène possible chez l’humain, des précautions seront prises lors de la manutention des comprimés cassés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction sexuelle / reproduction). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés, de la poudre ou de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Advenant un tel contact, nettoyer à fond la surface avec de l’eau et du savon et rincer abondamment les yeux à l’eau stérile ou à l’eau claire en l’absence d’eau stérile.

Élimination des médicaments non utilisés / périmés : L’élimination de produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être minimisée. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les eaux d’égout, et il ne faut pas non plus les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les « systèmes de collecte » locaux, le cas échéant. Il existe plusieurs lignes directrices relatives à la manutention et à l’élimination des substances pharmaceutiques dangereuses (médicaments cytotoxiques compris) (p. ex. celles de la SCPH, 1997). L’élimination des comprimés TEVA-VALGANCICLOVIR se fera conformément aux directives ou exigences provinciales et municipales et à celles de l’hôpital concerné.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimé pelliculé

Composition : Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir (correspondant à 450 mg de valganciclovir). Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de titane, hypromellose, lactose monohydraté, mannitol, oxyde de fer rouge, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et triacétine.

Présentation : TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) en comprimés à 450 mg est offert en flacons contenant 60 comprimés pelliculés roses, à bords biseautés et ovales, portant l’inscription « 93 » sur un côté et « 5465 » sur l’autre.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse : Valgancyclovir

Nom commercial : TEVA-VALGANCICLOVIR

Dénomination commune : Chlorhydrate de valganciclovir

Nom chimique : Ester de L-valine avec monochlorhydrate de 9-[[2-hydroxy-1-

(hydroxyméthyl)éthoxy]méthyl]-guanine

Formule brute : C₁₄H₂₂N₆O₅ • HCl

Masse moléculaire : 390,83 g/mol

Formule développée :

Aspect physique : Le chlorhydrate de valganciclovir se présente sous forme de poudre de couleur blanche à blanc cassé.

Solubilité : Le chlorhydrate de valganciclovir est une substance hydrophile polaire ayant une solubilité de 70 mg/mL dans l’eau à 25 °C au pH de 7,0.

pKa : 7,6

Coefficient de partage : À pH de 7,0, le coefficient de partage n-octanol/eau du chlorhydrate de valganciclovir est de 0,0095.

Point de fusion : Le chlorhydrate de valganciclovir fond avec décomposition à une température supérieure à 180 °C.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Le tableau ci-après présente une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de deux types de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir à 450 mg — Teva-Valganciclovir (Teva Canada Limitée) et Valcyte (Hoffman-La Roche Limitée) — mesurés dans le cadre d’une étude de biodisponibilité croisée à deux variables indépendantes menée à l’insu chez 32 adultes de sexe masculin et de sexe féminin en bonne santé ayant reçu, après répartition aléatoire, une dose unique de 2 comprimés alors qu’ils étaient à jeun.

^* Comprimés Teva-Valganciclovir à 450 mg (Teva Canada Limitée).

^† Les comprimés Valcyte à 450 mg (Hoffman-La Roche Limitée) ont été achetés au Canada. ^§ Exprimé sous forme de moyenne arithmétique (% CV) uniquement

Traitement d’induction de la rétinite à CMV : étude WV15376

Dans une étude à répartition aléatoire, ouverte et contrôlée, 160 patients atteints du sida et d’une rétinite à CMV récemment diagnostiquée ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement par du chlorhydrate de valganciclovir sous forme de comprimés (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours) ou par CYTOVENE-IV (ganciclovir sodique pour injection) (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours).

Les participants à l’étude présentaient les caractéristiques suivantes : hommes (91 %), Blancs (53 %), Hispaniques (31 %) et Noirs (11 %). L’âge médian était de 39 ans, le taux médian d’ARN VIH-1 au départ était de 4,9 log₁₀ et la numération de CD4 médiane était de 23 cellules/mm³. Une évaluation de l’évolution de la rétinite à CMV par examen « à l’insu » de photographies de la rétine prises au début de l’étude et à la semaine 4 constituait la principale mesure du résultat du traitement d’induction de 3 semaines. Le tableau 9 présente les résultats après 4 semaines.

Tableau 9. Examen « à l’insu » de photographies de la rétine à la semaine 4 dans l’étude WV15376

Chez les patients évaluables, des signes visibles sur les photographies d’évolution de la maladie ont été observés chez 7 patients sur 70 (10 %) du groupe traité par le ganciclovir intraveineux et de 7 patients sur 71 (9,7 %) traités par le chlorhydrate de valganciclovir. La différence dans la proportion de cas actifs était de 0,1 % (IC à 95 % : -9,7 % à 10,0 %). Selon la définition de l’efficacité comparable établie a priori, les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir à 900 mg deux fois par jour se sont révélés aussi efficaces que le ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV

On ne dispose d’aucune donnée clinique comparative sur l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV parce que tous les patients de l’étude WV15376 ont reçu du chlorhydrate de valganciclovir après la semaine 4 (traitement ouvert). Cependant, l’ASC du ganciclovir est semblable après l’administration de valganciclovir à raison de 900 mg une fois par jour et de ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg une fois par jour. Même si la C_max du ganciclovir est moins élevée après administration de valganciclovir qu’après l’administration de ganciclovir intraveineux, elle est plus élevée que la C_max obtenue après l’administration de ganciclovir oral (voir la figure 1 de la section PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Par conséquent, l’emploi du valganciclovir comme traitement d’entretien est étayé par un profil de concentration plasmatique en fonction du temps semblable au profil de deux produits homologués pour le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.

Prévention de la maladie à CMV après une transplantation d’organe solide : étude PV16000 Une étude clinique à double insu et avec double placebo et traitement de comparaison actif a été menée auprès de 372 patients ayant subi une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale et présentant un risque élevé de maladie à CMV (donneur séropositif pour le CMV/receveur séronégatif [(D+/R-)]. Les patients ont été répartis au hasard (selon un rapport chlorhydrate de valganciclovir/ganciclovir oral de 2:1) pour recevoir soit du chlorhydrate de valganciclovir en comprimés (900 mg une fois par jour) ou du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour); le traitement débutait dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivait jusqu’au jour 100 après l’intervention chirurgicale. La proportion de patients chez qui la maladie à CMV est survenue, y compris le syndrome à CMV et/ou l’infection tissulaire invasive à CMV, au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % chez les patients traités par le chlorhydrate de valganciclovir (n = 239) comparativement à 15,2 % dans le groupe traité par le ganciclovir oral (n = 125). Cependant, chez les transplantés hépatiques, l’incidence d’infection tissulaire invasive à CMV était significativement plus élevée dans le groupe chlorhydrate de valganciclovir que dans le groupe ganciclovir. Le tableau 10 résume ces résultats.

Tableau 10. Pourcentage de patients atteints de la maladie à CMV et d’une infection tissulaire invasive à CMV, selon le type d’organe : population de l’analyse IDT à 6 mois (Comité de surveillance du critère d’évaluation)

GCV = ganciclovir oral; VGCV = chlorhydrate de valganciclovir

¹ Nombre de patients atteints d’une maladie à CMV = nombre de patients atteints d’une infection tissulaire invasive à CMV + nombre de patients atteints d’un syndrome à CMV.

La majorité des cas de maladie à CMV sont survenus après la fin de la phase de traitement, lorsque les patients ne recevaient plus de traitement prophylactique contre le CMV par le ganciclovir oral ou par le valganciclovir. Pendant la période suivant le traitement, l’intervalle avant l’apparition de la maladie à CMV était généralement plus court dans le groupe traité par le ganciclovir.

L’incidence du rejet aigu de greffes jusqu’à 6 mois après la transplantation était légèrement plus élevée dans le groupe ganciclovir (36,0 %, vs 29,7 % dans le groupe valganciclovir).

La prolongation de la prophylaxie par le chlorhydrate de valganciclovir jusqu’à 200 jours après la transplantation pourrait entraîner un certain bienfait chez les receveurs d’une transplantation rénale à risque élevé (D+/R-). Toutefois, une plus grande incidence d’effets indésirables liés au traitement, y compris de leucopénie et de neutropénie, a été observée lorsque la prophylaxie était prolongée jusqu’à 200 jours après la transplantation, comparativement à 100 jours après la transplantation. La décision de prolonger la prophylaxie doit être prise uniquement lorsque les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez les enfants

La pharmacocinétique et l’innocuité du valganciclovir ont été étudiées chez 109 enfants ayant reçu une transplantation d’organe solide. Les effets indésirables les plus fréquents (signalés par plus de 10 % des patients) chez ces patients comprenaient la diarrhée (32 %), la pyrexie (24 %), l’hypertension (22 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (22 %), les vomissements (21 %), l’anémie (14 %), la neutropénie (13 %), la constipation (11 %), les nausées (11 %) et le rejet de greffon (10 %).

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Divers essais d’innocuité pharmacologiques ont été menés en vue d’évaluer l’effet du valganciclovir sur les principaux systèmes. On n’a relevé aucun effet cliniquement pertinent sur les reins, l’appareil digestif, le système neurovégétatif et l’appareil cardiorespiratoire ni sur le comportement apparent.

Pharmacologie humaine

Comme le ganciclovir est éliminé principalement par les reins, il faut réduire la posologie de TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) en fonction de la clairance de la créatinine. La section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION contient les recommandations posologiques chez les insuffisants rénaux.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du sida et d’une rétinite à CMV et chez des patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les paramètres qui déterminent l’exposition au ganciclovir administré sous forme de valganciclovir sont l’absorption orale du valganciclovir et l’excrétion rénale du ganciclovir.

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration de 900 mg de valganciclovir une fois par jour, de 5 mg/kg de ganciclovir i.v. une fois par jour et de 1000 mg de ganciclovir oral trois fois par jour sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11. Paramètres pharmacocinétiques* moyens chez des volontaires sains et des adultes séropositifs pour le VIH ou le CMV à la dose d’entretien

*Ces données proviennent des études à dose unique ou à doses multiples réalisées auprès de sujets volontaires en santé, de sujets VIH+ et de sujets VIH+/CMV+ avec ou sans rétinite. Les concentrations plasmatiques de ganciclovir avaient tendance à être plus élevées chez les patients présentant une rétinite à CMV que chez les patients qui n’en sont pas atteints.

L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du ganciclovir administré sous forme de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir est comparable à l’ASC pour le ganciclovir i.v. L’ASC_{0-24 h} du ganciclovir obtenue avec une dose unique de 900 mg de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir chez des patients qui n’étaient pas à jeun était comparable à l’ASC_{0-24 h} obtenue après l’administration par voie intraveineuse de 5 mg/kg de ganciclovir (42,69 mcg•h/mL contre 47,61 mcg•h/mL, respectivement). La C_max de ganciclovir est 40 % plus faible après l’administration de valganciclovir qu’après l’administration de ganciclovir i.v. Durant le traitement d’entretien, l’ASC_{0-24 h} et la C_max du ganciclovir sont plus faibles après l’administration de ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour) qu’après l’administration de valganciclovir et de ganciclovir i.v. La C_min de ganciclovir après l’administration de ganciclovir i.v. et de valganciclovir est plus faible que la C_min de ganciclovir après l’administration de ganciclovir oral.

*Les courbes de la concentration plasmatique en fonction du temps pour le ganciclovir (GCV) administré sous forme de valganciclovir (VGCV) et pour le ganciclovir intraveineux ont été obtenues dans le cadre d’une étude à doses multiples (étude WV15376, n = 21 et n = 18 respectivement) menée chez des sujets VIH+/CMV+ atteints d’une rétinite à CMV. La courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps pour le ganciclovir oral a été obtenue dans le cadre d’une étude à doses multiples (GAN2230, n = 24) menée chez des sujets VIH+/CMV+ qui n’étaient pas atteints de rétinite à CMV.

Figure 1 : Courbe de la concentration plasmatique de ganciclovir en fonction du temps chez des sujets séropositifs pour le VIH ou le CMV*.

Une étude menée sur le ganciclovir, l’étude GANS 2226, a montré que l’ASC du ganciclovir constitue le paramètre pharmacocinétique clé pour la prédiction de la réponse clinique.

Des hausses dans l’ASC_{0-24 h} moyenne pour le ganciclovir ont été associées à des augmentations significatives sur le plan statistique de l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV lors d’analyses par le modèle de régression de Cox (p = 0,0002). Une analyse de régression à plusieurs variables a montré que le lien entre l’ASC_{0-24 h} et l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV était hautement significatif sur le plan statistique (p = 0,0019), alors que le lien entre la C_max et l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV ne l’était pas (p = 0,6022). Ces résultats indiquent que l’ASC_{0-24 h} moyenne est un meilleur facteur de prédiction de l’intervalle avant la progression de la maladie, et que la C_max moyenne n’ajoute aucune valeur de prédiction à l’ASC_{0-24 h} moyenne.

Chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, l’exposition générale moyenne au ganciclovir était 1,7 fois plus élevée après l’administration de 900 mg une fois par jour de chlorhydrate de valganciclovir en comprimés qu’après l’administration de 1000 mg de ganciclovir en capsules trois fois par jour, quand les deux médicaments étaient administrés selon leurs algorithmes posologiques liés à la fonction rénale. L’exposition générale à l’état d’équilibre (ASC_{0-24 h}) au ganciclovir chez des patients ayant subi une transplantation d’organe solide après l’administration orale de valganciclovir et de ganciclovir était respectivement de 46,3 ± 15,2 mcg et de 28,0 ± 10,9 mcg•h/mL.

D’après une analyse pharmacocinétique de sous-groupes, les valeurs obtenues relativement à l’exposition générale au ganciclovir étaient comparables chez tous les types de receveurs de transplantations d’organe solide (cœur, rein, foie).

Tableau 12. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir par type d’organe (étude PV16000)

* Y compris les transplantations rein-pancréas.

La pharmacocinétique du chlorhydrate de valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte croisée en quatre segments (n = 28). La biodisponibilité du ganciclovir administré sous forme de valganciclovir (dose unique de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir) après l’ingestion de nourriture était environ 60 %.

L’ASC_{0-24 h} du ganciclovir obtenue après l’administration d’une dose unique de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir chez des patients qui n’étaient pas à jeun était de 41,7 ± 9,9 mcg•h/mL (n = 28), comparativement à 48,2 ± 17,3 mcg•h/mL (n = 27) après l’administration de 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux.

MICROBIOLOGIE

Effet antiviral : Traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints du sida

Dans une étude portant sur l’administration de comprimés de chlorhydrate de valganciclovir à des sujets atteints du sida pour le traitement d’une rétinite à CMV, l’effet antiviral des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir a été mis en évidence par une diminution de l’excrétion virale (voir le tableau 13).

Tableau 13. Effet antiviral des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir

* 900 mg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 900 mg 1 f.p.j. pendant 7 jours

† 5 mg/kg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 5 mg/kg 1 f.p.j. pendant 7 jours

Suppression virale : Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Dans une étude sur l’emploi des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir pour la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, l’incidence de virémie (charge virale du CMV supérieure au seuil de détection de 400 copies/mL) était inférieure dans le groupe valganciclovir pendant la période où les patients recevaient un traitement prophylactique avec le médicament de l’étude (2,9 %, contre 10,4 % dans le groupe ganciclovir). Six mois après la transplantation, la proportion de patients ayant présenté une virémie était comparable dans les deux groupes de traitement (39,7 % pour le valganciclovir contre 43,2 % pour le ganciclovir).

Activité antivirale contre les herpèsvirus humains

Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus (CMV), le virus de l’herpès simplex de types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2), l’herpèsvirus hominis de types 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. La mise en évidence d'une activité antivirale ne correspond pas nécessairement à une réponse clinique.

Résistance virale

Des virus peuvent acquérir une résistance au ganciclovir, après une administration prolongée du valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène codant pour la kinase virale (UL97), responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou du gène codant pour la polymérase virale (UL54). Les mutations du gène UL97 surviennent plus tôt et plus fréquemment que les mutations du gène UL54. Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants seulement au ganciclovir, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S et C603W étant les substitutions associées à une résistance au ganciclovir les plus fréquemment signalées, tandis que les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent manifester une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent la polymérase virale et vice versa. Les substitutions d’acides aminés dans le gène UL54 qui confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au cidofovir sont généralement situées dans les domaines d’exonucléase et la région V, mais celles conférant une résistance croisée au foscarnet sont diverses quoique concentrées au niveau des régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845), et entre ces régions.

La résistance du CMV au ganciclovir dans les essais in vitro est actuellement définie par une CI₅₀ > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). Une résistance du CMV au ganciclovir a été observée chez des personnes atteintes du SIDA et d’une rétinite à CMV qui n’avaient jamais reçu de ganciclovir. On a également recensé des cas de résistance virale chez des patients qui ont suivi un traitement de longue durée par le ganciclovir pour une rétinite à CMV. Il faut envisager la possibilité d’une résistance virale chez les patients qui affichent une mauvaise réponse clinique ou une excrétion virale persistante durant le traitement.

Traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints du sida

Dans une étude clinique, une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de leucocytes polymorphonucléaires prélevés chez 148 patients sidéens atteints d’une rétinite à CMV a révélé que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces échantillons contenaient des mutations du gène UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide Au cours d’une étude clinique sur l’emploi du valganciclovir (et du ganciclovir) pour la prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas, on a vérifié la résistance au ganciclovir par analyse génotypique du CMV dans des globules blancs prélevés 1) au jour 100 (fin du traitement prophylactique avec le médicament de l’étude) et 2) jusqu’à 6 mois après la transplantation dans les cas où l’on soupçonnait une maladie à CMV avec virémie.

À la fin du traitement prophylactique avec le médicament de l’étude (jour 100), l’incidence de la résistance était de 0 échantillon sur 198 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 103 (1,9 %) pour le ganciclovir.

Dans les cas de maladie à CMV avec virémie, l’incidence de la résistance était de 0 échantillon sur 50 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 29 (6,9 %) pour le ganciclovir.

TOXICOLOGIE

Les études ont montré que le valganciclovir possède le même profil de toxicité que le ganciclovir.

Carcinogenèse : Dans une étude menée sur 18 mois, le ganciclovir s’est révélé carcinogène chez la souris à des doses orales de 20 et 1000 mg/kg/jour (respectivement 0,1 et 1,4 fois environ l’exposition moyenne au médicament chez l’humain après l’administration de la dose recommandée de 5 mg/kg par voie intraveineuse, selon les comparaisons des aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps). À la dose de 1000 mg/kg/jour, on a noté une hausse significative de l’incidence des tumeurs agissant sur la glande préputiale chez les mâles, l’estomac antérieur (muqueuse non glandulaire) chez les mâles et les femelles, et les tissus génitaux et le foie chez les femelles. À la dose de 20 mg/kg/jour, une incidence légèrement accrue de tumeurs a été notée dans les glandes préputiales et les glandes de Harder chez les mâles, l’estomac antérieur chez les mâles et les femelles et le foie chez les femelles. Aucun effet carcinogène n’a été observé chez les souris qui recevaient du ganciclovir à raison de 1 mg/kg/jour (dose équivalant à 0,1 fois la dose humaine selon une estimation fondée sur la comparaison des ASC). À l’exception du sarcome histiocytaire du foie, les tumeurs induites par le ganciclovir étaient généralement d’origine épithéliale ou vasculaire. Même si les glandes préputiales, la glande clitoridienne, l’estomac antérieur et les glandes de Harder n’ont pas d’équivalents chez l’humain, le ganciclovir doit être considéré comme un agent carcinogène potentiel chez l’humain.

Reproduction : Les études sur la toxicité liée à la reproduction n’ont pas été répétées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante de cet agent en ganciclovir. Pour cette raison, on prévoit que le valganciclovir aura les mêmes effets toxiques sur la reproduction que le ganciclovir. Le ganciclovir a entraîné une réduction du comportement d’accouplement et de la fertilité, et une augmentation de l’incidence de l’effet embryocide chez les souris femelles après l’administration de doses de 90 mg/kg/jour par voie intraveineuse (environ 1,7 fois l’exposition moyenne au médicament chez l’humain après administration de 5 mg/kg, selon les comparaisons des ASC). Le ganciclovir a entraîné une réduction de la fertilité chez les souris mâles après l’administration de doses quotidiennes par voie intraveineuse de ≥ 2 mg/kg et de doses quotidiennes par voie orale de ≥ 10 mg/kg. Ces effets étaient réversibles après l’administration de doses quotidiennes de 2 mg/kg par voie intraveineuse et de doses quotidiennes de 10 mg/kg par voie orale, mais demeuraient irréversibles ou n’étaient pas entièrement réversibles avec des doses quotidiennes de 10 mg/kg par voie intraveineuse et des doses quotidiennes de 100 ou 1000 mg/kg par voie orale. Le ganciclovir a également entraîné une hypospermatogenèse chez les rats après des doses quotidiennes par voie orale de 100 mg/kg ou plus et chez les chiens après des doses quotidiennes par voie intraveineuse et par voie orale de ≥ 0,4 mg/kg et de 0,2 mg/kg, respectivement.

Le ganciclovir s’est révélé embryotoxique chez le lapin et chez la souris, après une administration intraveineuse, et tératogène chez le lapin. Des résorptions fœtales ont été observées chez au moins 85 % des lapines et des souris à qui on avait administré respectivement 60 mg/kg/jour et 108 mg/kg/jour (2 fois l’exposition au médicament chez l’humain, selon la comparaison des ASC). Les effets observés chez les lapins incluaient : retard de croissance fœtale, effets embryocides, tératogénicité et/ou toxicité maternelle. Les altérations tératogènes incluaient : fente palatine, anophtalmie/microphtalmie, organes aplasiques (rein et pancréas), hydrocéphalie et brachygnathie. Chez la souris, les effets observés étaient des cas de toxicité maternelle/fœtale et d’effets embryocides.

Des doses quotidiennes de 90 mg/kg administrées par voie intraveineuse à des femelles juste avant l’accouplement, pendant la gestation et pendant la période de lactation ont entraîné une hypoplasie des testicules et des vésicules séminales chez les petits mâles âgés de 1 mois, ainsi que des changements pathologiques dans la région non glandulaire de l’estomac. L’exposition au médicament chez la souris, évaluée par l’ASC, était d’environ 1,7 fois l’ASC chez l’humain.

Des données obtenues avec un modèle placentaire humain ex vivo ont montré que le ganciclovir traverse la barrière placentaire et que le mécanisme de transfert est fort probablement une simple diffusion. Le transfert n’était pas saturable avec une concentration de 1 à 10 mg/mL et s’est produit par diffusion passive.

Le valganciclovir peut être tératogène ou embryotoxique aux posologies recommandées chez l’humain. Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. TEVA-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l’emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.

Remarque : Toutes les comparaisons posologiques présentées dans cette sous-section sont fondées sur l’ASC chez l’humain après l’administration d’une perfusion unique de 5 mg/kg de ganciclovir tel qu’utilisé pendant la phase de traitement d’entretien. En comparaison avec la perfusion unique de 5 mg/kg, l’exposition chez l’humain est doublée pendant la phase d’induction par voie intraveineuse (5 mg/kg 2 f.p.j). Les comparaisons posologiques entre espèces doivent être multipliées par 2 pour le traitement d’induction par voie intraveineuse avec le ganciclovir.

Toxicité aiguë : Des études sur la toxicité aiguë après l’administration orale d’une dose unique de valganciclovir ont été menées chez la souris et le chien. Ces études sont résumées dans le tableau suivant.

Tableau 14. Études de toxicité aiguë sur le valganciclovir oral (gavage)

Toxicité chronique : Les études réalisées chez la souris, le rat et le chien ont montré que la toxicité du valganciclovir atteint principalement l’appareil reproducteur, le système hématopoïétique, les reins et l’appareil digestif.

Dans une étude portant sur l’administration du médicament par voie intraveineuse chez la souris, où l’exposition générale au valganciclovir correspondait à 10 fois l’exposition prévue chez l’humain, le valganciclovir a provoqué la même gamme de symptômes de toxicité que le ganciclovir, sans plus.

La cible la plus fréquente était l’appareil reproducteur mâle. Parmi les lésions qui ont été observées, citons une atrophie des cellules épithéliales des testicules, une oligospermie et une modification des organes sexuels accessoires aux taux d’exposition sous-thérapeutiques. Les seules anomalies retrouvées au niveau des organes génitaux femelles étaient une atrophie de l’utérus, des ovaires et du clitoris.

Le valganciclovir a provoqué une dégénérescence de la muqueuse et/ou des cryptes intestinales chez la souris et le chien. Les modifications hématopoïétiques suivantes ont été enregistrées : atrophie de la glande lymphoréticulaire, leucopénie, plus particulièrement neutropénie, anémie, thrombocytopénie et hypocellularité médullaire.

Une néphrotoxicité a été rapportée chez la souris, se manifestant par une basophilie tubulaire, une dilatation et une nécrose pelviennes, avec anomalies pathologiques cliniques associées.

Aucune étude n’a été effectuée en vue d’évaluer les effets carcinogènes et les effets toxiques sur la reproduction du valganciclovir. Étant donné que le valganciclovir agit de la même façon que le ganciclovir dans toutes les études, on présume qu’il aura les mêmes effets tératogènes, mutagènes et carcinogènes que le ganciclovir.

Les études de toxicité chronique qui ont porté sur le valganciclovir sont résumées dans le tableau suivant.

Tableau 15. Études de toxicité chronique sur le valganciclovir

Mutagenèse : Le ganciclovir a entraîné des mutations ponctuelles et des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo, mais n’a entraîné aucune mutation ponctuelle dans des cellules bactériennes ou de levure, aucune létalité dominante chez la souris ni aucune transformation morphologique cellulaire in vitro.

Le pouvoir mutagène et clastogène du valganciclovir a été évalué à l’aide du test d’Ames, d’une analyse de mutagenèse sur des cellules de mammifères et du test d’aberrations chromosomiques in vivo. Le valganciclovir s’est révélé mutagène dans l’analyse du lymphome de la souris, avec ou sans activation métabolique, et clastogène dans le test du micronoyau à une dose cytotoxique. Les études de mutagénicité qui ont été réalisées sont résumées dans le tableau suivant.

Tableau 16. Études de mutagénicité

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