Vasovist : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Intraveineuse (i.v.)

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) est indiqué pour rehausser le contraste sur les images des vaisseaux sanguins de l’abdomen ou des membres inférieurs réalisées par angiographie par résonance magnétique (ARM) chez le patient atteint d’une maladie vasculaire présumée ou connue.

Personnes âgées (> 65 ans):

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques tirées de cinq essais cliniques, l’âge du patient est sans portée clinique notable sur le comportement pharmacocinétique du gadofosvéset trisodique (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières).

Enfants (< 18 ans):

L’innocuité et l’efficacité de VASOVIST n’ont pas été établies chez l’enfant.

CONTRE-INDICATIONS

VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) est contre-indiqué en présence d’hypersensibilité à cet agent ou à tout autre ingrédient entrant dans la composition du produit ou de son contenant. Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour obtenir la liste complète des ingrédients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Sérieuses mises en garde et précautions

Généralités

Les épreuves diagnostiques comportant l’emploi d’agents de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) doivent être réalisées sous la supervision d’un médecin ayant la formation et les connaissances nécessaires pour mener l’examen projeté. Il faut prévoir l’accès aux installations appropriées en cas de complication pendant l’examen ainsi qu’au matériel et aux produits nécessaires au traitement d’urgence en cas de réaction grave à l’agent de contraste même.

Il faut observer les mesures de précaution habituelles durant tout examen par IRM, p. ex., en excluant les porteurs de stimulateur cardiaque ou d’implant ferromagnétique.

Comme c’est le cas pour toute épreuve diagnostique avec injection de contraste, il est recommandé de mettre le patient en observation durant au moins 60 minutes après l’injection de VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable), surtout en présence d’antécédents d’allergie, d’insuffisance rénale ou de réaction aux médicaments, et en présence de facteur de risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS: Appareil cardiovasculaire).

Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité d’emploi de VASOVIST en association avec d’autres agents de contraste à base d’iode ou de gadolinium. Par conséquent, il faut employer VASOVIST avec prudence chez le patient qui a reçu un agent de contraste iodé au cours des 72 heures précédentes ou un agent de contraste à base de gadolinium dans les 24 heures précédentes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fibrose systémique néphrogénique (FSN)

Les produits de contraste à base de gadolinium (PCBG) accroissent le risque de fibrose systémique néphrogénique (FSN) chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave aiguë ou chronique (filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale aiguë, quelle qu’en soit la gravité, causée par le syndrome hépato-rénal ou pendant la période périopératoire d’une transplantation hépatique. Chez ces patients, il faut éviter d’utiliser des PCBG, à moins que l’information diagnostique soit essentielle et ne puisse être obtenue par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sans produit de contraste. Chez les patients en hémodialyse, les professionnels de la santé peuvent envisager de procéder rapidement à l’hémodialyse après l’administration d’un PCBG afin d’accélérer l’élimination du produit de contraste. On ignore toutefois si l’hémodialyse prévient la FSN.

Les facteurs qui pourraient accroître le risque de FSN comprennent l’administration de plusieurs doses d’un PCBG ou de doses supérieures aux doses recommandées, ainsi que le degré d’altération de la fonction rénale au moment de l’exposition.

La FSN est considérée comme un effet possible de tous les PCBG.

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de FSN ont été signalés après l’administration d’une dose unique et de doses multiples d’un PCBG, mais le produit de contraste n’était pas toujours précisé. Dans les cas où il l’était, le plus souvent mentionné était le gadodiamide (OMNISCAN^®), suivi du gadopentétate de diméglumine (MAGNEVIST^®) et du gadoversétamide (OPTIMARK^®). Une FSN est aussi survenue après l’administration séquentielle de gadodiamide et de gadobénate de diméglumine (MULTIHANCE^®) ou de gadotéridol (PROHANCE^®). Le nombre de cas signalés dans le cadre de la pharmacovigilance peut changer avec le temps et peut ne pas refléter la proportion véritable des cas associés à un PCBG donné.

L’importance du risque de FSN après l’exposition à un PCBG donné est inconnue et pourrait varier d’un produit de contraste à l’autre. Les comptes rendus sont peu nombreux et portent surtout sur le risque de FSN associé au gadodiamide. Au cours d’une étude rétrospective ayant porté sur 370 patients présentant une insuffisance rénale grave qui avaient reçu le gadodiamide, le risque de FSN a été d’environ 4 %.(1) Comme VASOVIST est associé à un risque de FSN, et même si la dose nécessaire est faible, il ne doit être utilisé chez ces patients qu’une fois les risques et les avantages soupesés avec soin. Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG.

Il faut procéder au dépistage du dysfonctionnement rénal chez tous les patients en se fondant sur l’anamnèse et/ou sur des épreuves de laboratoire. Quand on administre un PCBG, il ne faut pas dépasser la dose recommandée ni en administrer de nouveau avant que l’organisme ait eu le temps de l’éliminer (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Une biopsie cutanée doit être effectuée pour éliminer le diagnostic de troubles cutanés ayant un tableau clinique semblable (p. ex., le scléromyxœdème) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions, Appareil rénal et Peau; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Reactions indésirables du médicament survenus depuis la commercialisation).

Carcinogenèse et mutagenèse

Comme VASOVIST s’administre par injection i.v. d’un seul bolus, on n’a pas mené d’étude de longue durée sur des animaux afin d’évaluer son pouvoir cancérogène. Par ailleurs, le gadofosvéset trisodique n’a montré aucun pouvoir mutagène durant les études de mutagénicité in vitro et in vivo.

Appareil cardiovasculaire

Durant les études cliniques, l’intervalle QTc s’est allongé dans les groupes qui recevaient VASOVIST et le placebo (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacodynami et ESSAIS CLINIQUES). En l’absence d’étude portant expressément sur l’électrocardiogramme (ECG), on ne peut pas écarter la possibilité que l’usage de VASOVIST entraîne l’allongement des intervalles QT et QTc.

De nombreux médicaments qui causent un allongement des intervalles QT et QTc sont soupçonnés d’augmenter le risque d’une tachyarythmie ventriculaire polymorphe rare connue sous le nom de torsade de pointes. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se manifester par des étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Si elle persiste, la torsade de pointes peut évoluer vers une fibrillation ventriculaire et une mort cardiaque subite. Le risque de torsade de pointes durant le traitement par un médicament allongeant les intervalles QT et QTc est plus élevé chez les femmes et les personnes âgées (d’au moins 65 ans).

En présence d’un risque de torsade de pointes plus élevé, l’emploi de VASOVIST exige des précautions particulières (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Surveillance et épreuves de laboratoire). Au nombre des facteurs de risque de torsade de pointes se trouvent entre autres les suivants :

• sexe féminin;
• un âge égal ou supérieur à 65 ans;
• la présence de variantes génétiques ayant des effets sur les canaux ioniques cardiaques ou les protéines de régulation, en particulier le syndrome du QT long congénital (p. ex., syndrome de Romano et Ward, syndrome de Jervell et Lange-Nielsen, syndrome d’Anderson);
• antécédents familiaux de mort cardiaque subite avant l’âge de 50 ans;
• cardiopathie (p. ex., ischémie ou infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie);
• antécédents confirmés d’arythmies (surtout arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire ou cardioversion récente après une fibrillation auriculaire);
• bradycardie (< 50 battements par minute);
• accident neurologique aigu (p. ex., hémorragie intracrânienne ou sous-arachnoïdienne, accident vasculaire cérébral, traumatisme intracrânien);
• déséquilibre électrolytique (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie);
• déficits nutritionnels (p. ex., troubles de l’alimentation, diètes extrêmes);
• diabète sucré;
• affection neurovégétative;
• trouble de la fonction rénale.
• Le médecin qui prescrit un médicament allongeant les intervalles QT et QTc doit informer son patient de la nature et des conséquences possibles des changements de l’ECG, des maladies et des troubles sous-jacents qui sont considérés être des facteurs de risque, des interactions médicamenteuses avérées et prévues, des symptômes d’arythmie, des stratégies de gestion du risque et de toute autre information pertinente ayant trait à l’usage de ce médicament.

L’administration de VASOVIST en dose supérieure à 0,03 mmol/kg est déconseillée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines

Compte tenu de ses propriétés pharmacodynamiques, VASOVIST ne devrait avoir aucun effet sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

Réactions d’hypersensibilité

Comme les autres agents de contraste pour usage i.v., VASOVIST peut entraîner des réactions anaphylactoïdes/d’hypersensibilité ou d’autres réactions idiosyncrasiques caractérisées par des manifestations cardiovasculaires, respiratoires ou cutanées, pouvant être graves et dégénérer en choc. Ces réactions peuvent mettre la vie en danger ou être mortelles.

Si une réaction d’hypersensibilité survient, il faut immédiatement interrompre l’administration de l’agent de contraste et, au besoin, entreprendre un traitement i.v. spécifique. Il est donc conseillé d’administrer le produit de contraste dans un cathéter souple à demeure. Étant donné la possibilité de réaction d’hypersensibilité grave après l’administration i.v. d’un produit de contraste, tout le matériel nécessaire aux soins d’urgence doit être à portée de la main, p. ex., médicaments appropriés, et nécessaire pour intubation endotrachéale et assistance respiratoire.

Comme c’est le cas avec d’autres agents de contraste, des réactions retardées peuvent survenir plusieurs heures ou jours après l’injection de VASOVIST.

Le risque de réaction d’hypersensibilité est accru dans les cas suivants :

• réaction antérieure à un agent de contraste;
• antécédents d’asthme bronchique;
• antécédents de troubles allergiques.
• Appareil rénal

Le gadofosvéset étant éliminé de l’organisme surtout par excrétion urinaire, il faut être prudent en présence d’altération de la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sérieuses mises en garde et précautions – FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE).

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose en présence d’insuffisance rénale. Durant une étude clinique, il a été établi que le gadofosvéset peut être extrait efficacement de l’organisme par dialyse à débit élevé. Chez les patients déjà en hémodialyse, il faut envisager de procéder rapidement à l’hémodialyse après l’administration de VASOVIST afin d’accélérer l’élimination du produit de contraste (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE :Populations et affections particulières −Patient traité par hémodialyse : et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Sérieuses mises en garde et précautions – FIBROSE SYSTÉMIQUE NÉPHROGÉNIQUE).

• L’exposition aux PCBG accroît le risque de FSN chez les patients atteints :

  • d’insuffisance rénale grave aiguë ou chronique (filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m²) ou
  • d’insuffisance rénale aiguë, quelle qu’en soit la gravité, causée par le syndrome hépato-rénal ou pendant la période périopératoire d’une transplantation hépatique.
• Il faut procéder au dépistage du dysfonctionnement rénal chez tous les patients en se fondant sur l’anamnèse et/ou sur des épreuves de laboratoire.
• Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG.
• (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions et Peau; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Reactions indésirables du médicament survenus depuis la commercialisation.)

Fonction sexuelle et reproduction

On a étudié l’effet du gadofosvéset sur la fertilité en administrant des doses allant jusqu’à 1,5 mmol/kg (8,3 fois la dose recommandée chez l’être humain, compte tenu de la surface corporelle) durant au moins 4 semaines à des rats et 2 semaines à des rates. Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été observé. À cette dose, le composé n’a pas eu d’effet sur les premiers stades du développement embryonnaire.

Peau

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) a été signalée pour la première fois en 1997 et, à ce jour, n’a été observée que chez des patients présentant une néphropathie. La FSN est un trouble systémique dont les effets les plus manifestes sont sur la peau. Les lésions cutanées qui y sont associées sont causées par une fibrose excessive et leur répartition sur les membres et le tronc est en général symétrique. On observe un épaississement de la peau qui peut entraver la flexion et l'extension des articulations et entraîner des contractures graves. Outre le derme, la fibrose associée à la FSN peut toucher les tissus sous-cutanés, les muscles striés, le diaphragme, la plèvre, le péricarde et le myocarde. La FSN peut être mortelle. (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions, Généralités et Appareil rénal; et RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Reactions indésirables du médicament survenus depuis la commercialisation)

Populations particulières

Femmes enceintes :

On n’a aucune expérience d’emploi de VASOVIST chez la femme enceinte. D’après les résultats des études sur les animaux, rien n’indique que VASOVIST comporte un risque de tératogénicité ou d’effet défavorable sur la fertilité et le développement fœtal, périnatal ou postnatal. Il ne faut employer VASOVIST chez la femme enceinte qu’après avoir bien analysé les risques et les avantages.

Femmes qui allaitent :

On ignore si le gadofosvéset trisodique passe dans le lait maternel. Dans le cadre d’une étude sur les animaux, il a été établi que moins de 1 % de la dose administrée de gadofosvéset passe dans le lait. Il ne faut employer VASOVIST chez la mère qui allaite qu’après avoir bien analysé les risques et les avantages. Il faut suspendre l’allaitement durant 24 heures après l’emploi de VASOVIST et jeter le lait sécrété durant cette période.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de VASOVIST n’ont pas été établies chez l’enfant.

Personnes âgées (> 65 ans) :

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques tirées de cinq études cliniques, l’âge du patient est sans portée clinique notable sur le comportement pharmacocinétique du gadofosvéset trisodique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions et ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Populations et affections particulières).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Durant les études cliniques sur VASOVIST, on n’a observé aucune tendance particulière qui pourrait témoigner d’une éventuelle interaction entre VASOVIST et les produits utilisés dans le cadre d’épreuves de laboratoire.

En présence de facteurs de risque d’allongement des intervalles QT et QTc, il est recommandé de réaliser un ECG avant l’injection de VASOVIST ainsi que de doser les électrolytes, le calcium et le magnésium.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des réactions indésirables au médicament

Au total, 1328 patients dont l’âge moyen s’établissait à 62,7 ans (plage de 18 à 91 ans) ont reçu VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) en doses allant de 0,005 à 0,10 mmol/kg au cours des études cliniques ayant mené à l’autorisation de commercialisation. De ce nombre, 868 (65,4 %) étaient des hommes et 460 (34,6 %), des femmes, et 1055 (79,4 %) étaient des Blancs, 159 (12,0 %), des Hispaniques, 101 (7,6 %), des Noirs, 7 (0,5 %), des Asiatiques et 6 (0,5 %) appartenaient à d’autres races.

Sur les 1328 patients auxquels on a administré VASOVIST durant ces études cliniques, 767, dont 505 (65,8 %) hommes et 262 (34,2 %) femmes, ont reçu la dose recommandée de 0,03 mmol/kg. Les patients avaient en moyenne 64,4 ans (plage de 21 à 91 ans) et 604 (78,7 %) étaient des Blancs, 113 (14,7 %), des Hispaniques, 46 (6,0 %), des Noirs, 1 (0,1 %), des Asiatiques et 3 (0,4 %), des personnes d’autres races.

Sur les 767 patients qui ont reçu la dose de 0,03 mmol/kg, 176 (22,9 %) ont présenté au moins un effet indésirable jugé avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST. Au moins un effet indésirable est survenu chez 16 patients (32,7 %) sur les 49 qui ont reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez au moins 1 % des patients qui ont reçu la dose de 0,03 mmol/kg, ont été le prurit (4,4 %), les nausées (3,8 %), la vasodilatation (2,9 %), les paresthésies (2,6 %), les céphalées (2,2 %), la dysgueusie (2,2 %) et la sensation de brûlure (2,0 %). La plupart de ces effets étaient bénins ou modérés. On a rapporté un effet indésirable grave après l’injection de la dose de 0,03 mmol/kg : il s’agissait d’une réaction anaphylactoïde qui s’est résolue dans un délai de cinq minutes.

La plupart des effets indésirables (80 %) sont survenus dans les deux heures suivant l’administration de VASOVIST. Cependant, des réactions retardées peuvent survenir plusieurs heures ou jours après l’injection.

Réactions indésirables au médicament au cours des essais cliniques

Comme les études cliniques sont menées dans des conditions très précises, les fréquences des effets indésirables observées durant leur tenue peuvent ne pas correspondre aux fréquences relevées dans la pratique et ne doivent pas être comparées aux fréquences observées durant les études cliniques portant sur d’autres médicaments. Les renseignements sur les effets indésirables tirés des études cliniques contribuent à cerner les effets indésirables liés à l’emploi de médicaments et à établir des fréquences approximatives.

Avant l’autorisation de commercialisation au Canada, le tableau d’effets indésirables de VASOVIST a été basé sur un ensemble de données d’études cliniques menées chez 1328 patients (ensemble des données cliniques précommercialisation). Après le lancement, des essais cliniques (n > 1800) ont fourni des données supplémentaires (ensemble des données d’essais cliniques multiples).

Tous les effets indésirables observés dans l’ensemble des données cliniques précommercialisation chez au moins 1 % des patients et que le chercheur a jugés avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST sont énumérés au Tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables jugés avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST par le chercheur et survenus chez au moins 1 % des participants aux études cliniques^a

Structure/effet indésirable

Nombre de patients ayant eu au moins un effet indésirable

Appareil digestif

Troubles généraux et point d’injection

Système nerveux

Peau et tissus sous-cutanés

Vaisseaux sanguins

a Incluant tous les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients ayant reçu la dose de 0,03 mmol/kg ou n’importe laquelle des doses.

Tous les effets indésirables observés dans l’ensemble des données cliniques précommercialisation chez au moins 1 % des patients et que le chercheur a jugés peu probablement liés à l’emploi de VASOVIST sont énumérés au Tableau 2.

Tableau 2. Effets indésirables jugés peu probablement liés à l’emploi de VASOVIST par le chercheur et survenus chez au moins 1 % des participants aux études cliniques^a

Structure/effet indésirable

Nombre de patients ayant eu au moins un effet indésirable

Troubles généraux et point d’injection

Lésion, empoisonnement et complications de l’injection

Système nerveux

Vaisseaux sanguins

a Incluant tous les effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients ayant reçu la dose de 0,03 mmol/kg ou n’importe laquelle des doses.

Réactions indésirables au médicament moins courantes au cours des essais cliniques

Tous les effets indésirables observés dans l’ensemble des données cliniques précommercialisation chez moins de 1 % des patients et que le chercheur a jugés avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST, à toutes les doses étudiées (de 0,005 à 0,10 mmol/kg), sont énumérés au Tableau 3.

Tableau 3. Effets indésirables jugés avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST par le chercheur et survenus chez moins de 1 % des participants aux études cliniques (N = 1328)

Structure

Appareil cardiaque

Oreille et labyrinthe

Œil

Appareil digestif

Troubles généraux et point d’injection

Système immunitaire

Infections et infestations

Lésions, empoisonnement et complications de l’injection

Paramètres biologiques

Métabolisme et nutrition

Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os

Système nerveux

Santé mentale

Appareil rénal et urinaire

Appareil reproducteur et seins

Appareil respiratoire, thorax et médiastin

Peau et tissus sous-cutanés

Vaisseaux sanguins

Tous les effets indésirables observés chez moins de 1 % des patients et que le chercheur a jugés peu probablement liés à l’emploi de VASOVIST, à toutes les doses étudiées (de 0,005 à 0,10 mmol/kg), sont énumérés au Tableau 4.

Tableau 4. Effets indésirables jugés peu probablement liés à l’emploi de VASOVIST par le chercheur et survenus chez moins de 1 % des participants aux études cliniques (N = 1328)

Structure

Appareil cardiaque

Oreille et labyrinthe

Œil

Appareil digestif

Troubles généraux et point d’injection

Infections and infestations

Lésions, empoisonnement et complications de l’injection

Paramètres biologiques

Métabolisme et nutrition

Appareil locomoteur, tissu conjonctif et os

Système nerveux

Santé mentale

Appareil rénal et urinaire

Appareil reproducteur et seins

Appareil respiratoire, thorax et médiastin

Peau et tissus sous-cutanés

Tableau 4. Effets indésirables jugés peu probablement liés à l’emploi de VASOVIST par le chercheur et survenus chez moins de 1 % des participants aux études cliniques (N = 1328)

Structure

Vaisseaux sanguins

Comme les autres agents de contraste pour usage i.v., VASOVIST peut entraîner des réactions anaphylactoïdes ou d’hypersensibilité caractérisées par des manifestations cutanées, respiratoires ou cardiovasculaires pouvant dégénérer en choc (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités).

Tous les effets indésirables graves observés durant les études cliniques menées avant la commercialisation (N = 1328), pendant lesquelles on a surveillé l’innocuité de l’angiographie par cathéter chez 318 patients, sont énumérés au Tableau 5.

Tableau 5. Effets indésirables graves, répartis selon la dose

Effet indésirable

Douleurs thoraciques^a

a Événements jugés par le chercheur avoir un lien possible ou probable avec VASOVIST

On a rapporté la survenue de 16 effets indésirables graves chez 13 patients, 3 décès et 3 retraits motivés par des effets indésirables. La mort (due à une insuffisance de plusieurs organes) d’un patient qui avait reçu la dose de 0,005 mmol/kg n’a pas été considérée liée à l’emploi de VASOVIST. Un autre cas de mortalité (due à l’artériosclérose) est survenu après l’injection d’une dose de 0,07 mmol/kg de VASOVIST et a été jugé avoir un lien possible avec cet agent. Dans le troisième cas, la mort (due à une infection rétropharyngée) d’un patient qui avait reçu la dose de 0,05 mmol/kg n’a pas été considérée liée à l’agent de contraste.

Après l’injection de la dose recommandée de 0,03 mmol/kg, on a rapporté 5 effets indésirables graves survenus chez 4 patients, mais aucun cas de mortalité et aucun retrait motivé par les effets indésirables. L’un des effets graves était probablement lié au médicament.

En plus des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques précommercialisation, les effets indésirables énumérés ci-dessous sont survenus pendant plusieurs autres essais cliniques (N > 1800); ces effets indésirables ont été jugés liés à l’emploi de VASOVIST par l’investigateur et ont touché moins de 1 % des sujets.

Appareil cardiaque

Œil

Appareil digestif

Santé mentale

Appareil reproducteur et seins

Peau et tissus sous-cutanés

Vaisseaux sanguins

Anomalies des épreuves sanguines et biologiques

Durant certaines études, la surveillance de l’innocuité, dont l’analyse de la chimie du sang, des paramètres hématologiques et de la coagulation, a été effectuée jusqu’à 21 jours après l’injection du produit. Aucune tendance d’importance clinique n’a été observée durant cette surveillance prolongée.

Lors de toutes les évaluations menées, on a observé une augmentation du nombre de patients chez qui les valeurs de l’hématocrite, de l’hémoglobinémie et de la numération érythrocytaire étaient sous les limites inférieures normales. Rien de tel n’a été observé chez les sujets témoins. Une faible hausse passagère du taux de zinc urinaire observée 24 heures après l’injection de VASOVIST n’était plus observable 72 heures après l’injection. Pour plus de détails sur les effets indésirables décelés en laboratoire, consulter le Tableau 4 de la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES.

Reactions indésirables du médicament survenus depuis la commercialisation

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été signalés après l’administration d’une dose unique et de doses multiples d’un PCBG, mais le produit de contraste n’était pas toujours précisé. Dans les cas où il l’était, le plus souvent mentionné était le gadodiamide (OMNISCAN^®), suivi du gadopentétate de diméglumine (MAGNEVIST^®) et du gadoversétamide (OPTIMARK^®). Une FSN est aussi survenue après l’administration séquentielle de gadodiamide et de gadobénate de diméglumine (MULTIHANCE^®) ou de gadotéridol (PROHANCE^®). Le nombre de cas signalés dans le cadre de la pharmacovigilance peut changer avec le temps et peut ne pas refléter la proportion véritable des cas associés à un PCBG donné. L’importance du risque de FSN après l’exposition à un PCBG donné est inconnue et pourrait varier d’un produit de contraste à l’autre. Les comptes rendus sont peu nombreux et portent surtout sur le risque de FSN associé au gadodiamide. Au cours d’une étude rétrospective ayant porté sur 370 patients présentant une insuffisance rénale grave qui avaient reçu le gadodiamide, le risque de FSN a été d’environ 4 %(1). Comme on ne connaît pas l’importance du risque de FSN chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou dont la fonction rénale est normale, si risque il y a, il est préférable de faire preuve de prudence et d’administrer la plus faible dose possible du PCBG.

(Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions, Généralités, Peau et Appareil rénal.)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

D’après les résultats des études in vitro sur microsomes hépatiques humains, le gadofosvéset trisodique n’inhibe pas les isoenzymes du système du cytochrome P450.

Comme le gadofosvéset trisodique se lie à l’albumine, il peut en théorie interagir avec d’autres médicaments ayant une affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex., ibuprofène et warfarine), en concurrençant ces médicaments pour les sites de liaison protéique. Cependant, on a constaté durant les études in vitro d’interactions médicamenteuses (menées sur des préparations de 4,5 % sérum-albumine humaine et de plasma humain) que, employé en concentrations cliniques, le gadofosvéset ne déloge pas la digitoxine, le propranolol et le vérapamil de leurs sites de liaison sur la sérum-albumine humaine.

Durant une étude, le pourcentage de warfarine libre a augmenté significativement en présence de gadofosvéset. Ce résultat inattendu (le gadofosvéset et la warfarine ne se lient pas au même site sur la sérum-albumine humaine) n’a pas été confirmé durant une deuxième étude conçue de la même façon. Dans le cadre d’une étude clinique, il a été établi que VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) ne modifie pas la fraction de warfarine libre dans le plasma.

Au cours d’autres études in vitro portant sur des médicaments d’usage courant (diazépam, diclofénac, digitoxine, ibuprofène, kétoprofène, phenprocoumone, piroxicam et warfarine), on n’a observé aucune interaction (déplacement de gadofosvéset de leur site de liaison sur la sérum-albumine humaine) ou une faible interaction (naproxen) en présence de concentrations cliniques.

Interactions médicament-médicament

On a étudié l’emploi de VASOVIST (0,05 mmol/kg) dans le cadre d’une étude clinique à groupes parallèles dans laquelle un groupe de patients prenait de la warfarine par voie orale (n = 10) et un groupe témoin n’en prenait pas (n = 10). On n’a observé aucune différence significative entre les groupes qui recevaient la warfarine et le placebo quant aux paramètres pharmacocinétiques, dont la liaison aux protéines plasmatiques et le taux de relaxation en fonction du temps écoulé. En comparant les taux plasmatiques des isomères R et S de la warfarine après l’injection de VASOVIST, on n’a relevé aucune altération de la liaison protéique ou de la concentration en isomères de warfarine libres. L’activité anticoagulante de la warfarine (valeur du rapport international normalisé) n’a pas changé après l’injection de VASOVIST. Les résultats de cette étude clinique concordaient avec ceux d’une étude in vitro de liaison protéique portant sur la warfarine. Aucune étude pharmacocinétique portant sur VASOVIST et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT n’a été menée. On ne peut pas écarter la possibilité d’une interaction entre ces agents et VASOVIST. Parmi les médicaments qui ont été associés à un allongement de l’intervalle QT ou QTc ou à une torsade de pointes figurent entre autres les produits de la liste qui suit. Dans certains cas, la classe chimique ou pharmacologique est mentionnée, même si tous les membres de ces classes n’ont pas nécessairement été mis en cause dans l’allongement de l’intervalle QT ou QTc ou la torsade de pointes :

• antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide);
• antiarythmiques de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone);
• antipsychotiques (p. ex., thioridazine, chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol);
• antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques (p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline);
• fluoxétine;
• venlafaxine;
• méthadone;
• antibiotiques et analogues de la classe des macrolides (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine);
• antibiotiques de la classe des fluoroquinolones (p. ex., moxifloxacine, gatifloxacine);
• pentamidine;
• antipaludéens (p. ex., halofantrine, quinine);
• antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
• dompéridone;
• antagonistes des récepteurs 5-HT₃ de la sérotonine (p. ex., dolasétron, ondansétron);
• tacrolimus.
• Il faut employer VASOVIST avec prudence avec les médicaments qui peuvent perturber l’équilibre électrolytique, notamment mais pas uniquement les suivants :
• diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés;
• amphotéricine B;
• corticostéroïdes fortement dosés.
• Les listes de médicaments pouvant interagir avec VASOVIST figurant ci-dessus ne sont pas exhaustives. Avant d’administrer VASOVIST à un patient qui prend d'autres médicaments, il convient de consulter les publications scientifiques récentes pour connaître les nouveaux médicaments homologués qui allongent l'intervalle QT ou QTc ou causent des déséquilibres électrolytiques, de même que les médicaments plus anciens qui, selon des études récentes, exercent de tels effets.

Durant les études cliniques, l’administration d’agents de contraste iodés était interdite durant les 72 heures précédant et les 24 heures suivant l’injection de VASOVIST. De même, l’emploi d’autres agents de contraste contenant du gadolinium était interdit durant les 24 heures précédant et les 24 heures suivant l’injection de VASOVIST. Ces mesures visaient à permettre de caractériser le tableau d’innocuité de VASOVIST. Par conséquent, on n’a pas de données sur l’innocuité de l’administration conjointe de VASOVIST et d’agents de contraste contenant de l’iode ou du gadolinium. Il faut employer VASOVIST avec prudence chez le patient qui a reçu un agent de contraste iodé au cours des 72 heures précédentes ou un agent de contraste contenant du gadolinium au cours des 24 heures précédentes.

Durant une des quatre études cliniques pivots, l’emploi de l’ibuprofène et du naproxen était interdit au cours des quatre heures précédant l’injection de VASOVIST. L’usage d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’était pas limité avant l’emploi de VASOVIST durant les trois autres études. On a dosé la créatinine sérique et l’azote uréique du sang au début de ces études, puis 2, 24 et 72 heures après l’injection de VASOVIST chez les patients (n = 684) qui prenaient simultanément des AINS, et mené des analyses par sous-groupes pour les groupes ayant reçu le placebo et moins de 0,03, 0,03, 0,05 et plus de 0,05 mmol/kg. Aucune variation de la créatininémie et du taux d’azote uréique du sang moyens n’a été observée à l’intérieur de chacun des groupes traités, et on n’a relevé aucune différence entre le groupe témoin et chacun des groupes traités.

Interactions médicament-aliment

Aucune étude portant sur les interactions entre VASOVIST et des aliments n’a été menée.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude portant sur les interactions entre VASOVIST et des herbes médicinales n’a été menée.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Durant les études cliniques portant sur VASOVIST, on n’a observé aucune tendance particulière qui pourrait témoigner d’une éventuelle interaction entre VASOVIST et les produits utilisés dans le cadre d’épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations relatives à la posologie

• Il n’est pas nécessaire de modifier la dose administrée en présence d’insuffisance rénale ou hépatique (classe A ou B de Child-Pugh).
• L’emploi de VASOVIST est déconseillé chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant et l’adolescent. On n’a aucune expérience de l’emploi clinique de cet agent chez le patient de moins de 18 ans.
• Dose recommandée et réglage de la posologie

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,12 mL/kg de poids corporel (équivalent à 0,03 mmol/kg). L’emploi de VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) en dose supérieure à 0,03 mmol/kg est déconseillé.

Il faut administrer VASOVIST par injection i.v. d’un bolus, manuellement ou au moyen d’un dispositif d’injection sous pression, sur une période atteignant 30 secondes, puis rincer la tubulure en y injectant de 25 à 30 mL de soluté physiologique. Le débit d’injection ne doit pas dépasser 1,5 mL/s.

Il faut déterminer la dose et le volume de VASOVIST à administrer en tenant compte de la dose recommandée (0,03 mmol/kg). Le volume de VASOVIST à administrer ne doit pas dépasser la dose calculée.

Tableau 6. Calcul de la dose de VASOVIST à injecter

Poids corporel

Kilogrammes (kg)

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

Administration

Examiner tout médicament pour usage parentéral avant l’administration afin de vérifier l’absence de toute particule ou de changement de couleur. Ne pas utiliser la solution si elle a changé de couleur ou contient des particules.

Ne pas mélanger d’autre médicament ou de solution nutritive pour usage parentéral à des agents de contraste, ni administrer ces produits dans la même tubulure, à cause du risque d’incompatibilité chimique.

Prélever la quantité nécessaire de VASOVIST au moyen d’une seringue et l’administrer immédiatement en respectant les règles de l’asepsie. Jeter toute portion inutilisée. Ne prélever qu’une dose unique par flacon de VASOVIST. Ne jamais percer le bouchon de caoutchouc plus d’une fois.

Synchronisation de l’imagerie :

L’imagerie dynamique débute immédiatement après l’injection. L’imagerie à l’état d’équilibre peut débuter après l’imagerie dynamique. Durant les études cliniques, l’acquisition des images a débuté dans les 15 minutes suivant l’injection pour se terminer dans un délai d’environ 1 heure après celle-ci.

SURDOSAGE

VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) a été mis à l’essai chez l’être humain en dose atteignant 0,15 mmol/kg (5 fois la dose clinique recommandée) dans le cadre d’une étude de phase I. On ne connaît pas les effets cliniques du surdosage de VASOVIST. En cas de surdosage, le traitement doit viser le soutien de toutes les fonctions vitales et la mise en route rapide d’un traitement symptomatique. La dialyse à débit élevé permet d’extraire efficacement le gadofosvéset de l’organisme (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations et affections particulières − Patient traité par hémodialyse :).

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) est un complexe stable de gadolinium chélaté par liaison à l’acide diéthylènetriamine pentaacétique (Gd-DTPA) avec substitution d’un groupe diphénylcyclohexylphosphate, indiqué dans le cadre de l’IRM.

Le gadofosvéset se lie de manière réversible à la sérum-albumine humaine. La liaison protéique confère au gadofosvéset une relaxivité T1 jusqu’à dix fois plus grande que celle des chélatés du gadolinium ne se liant pas aux protéines. Chez l’être humain, le gadofosvéset raccourcit substantiellement le temps T1 du sang durant une période pouvant aller jusqu’à quatre heures après l’injection d’un bolus i.v. Sa relaxivité dans le plasma se situe entre 33,4 et 45,7 mM^-1s^-1 pour les doses allant jusqu’à 0,05 mmol/kg à 20 MHz. L’acquisition d’images d’ARM à haute résolution des vaisseaux est possible jusqu’à une heure après l’administration de VASOVIST. Il est probable que le gadofosvéset offre une fenêtre d’acquisition d’images des vaisseaux plus large que les agents de contraste contenant du gadolinium sans affinité protéique parce qu’il séjourne plus longtemps dans la circulation sanguine, d’une part, et parce que l’espace vasculaire contient de l’albumine en plus grande concentration que l’espace extravasculaire, d’autre part.

Pharmacodynamique

Après l’administration de doses uniques de 0,01, de 0,025 et de 0,05 mmol/kg de gadofosvéset, on a observé une augmentation significative du taux de relaxation (1/T1) plasmatique à toutes les doses. La courbe de variation (Δ) de 1/T1 observée concordait avec celle des concentrations plasmatiques. Le fait de porter la dose de 0,01 à 0,025 mmol/kg s’est traduit par une multiplication moyenne de la Δ1/T1 par un facteur de 2,3. Cependant, quand la dose est passée de 0,025 à 0,05 mmol/kg, la Δ1/T1 n’a augmenté que par un facteur moyen de 1,5. La moins grande efficacité pharmacodynamique du gadofosvéset à la dose de 0,05 mmol/kg qu’aux deux doses plus faibles mises à l’essai s’explique probablement par une baisse de la liaison aux protéines plasmatiques en présence d’un taux de gadofosvéset plasmatique plus élevé.

On a observé un allongement significatif de l’intervalle QTc (calculé suivant la méthode de Fridericia) 45 minutes après l’injection de doses de 0,03 mmol/kg et de doses supérieures à 0,05 mmol/kg, mais pas après celle de 0,05 mmol/kg de gadofosvéset. Les variations statistiques se sont élevées à 3,6 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % de 2,3 à 4,8) dans le groupe traité à raison de 0,03 mmol/kg (n = 731); à 4,7 ms (IC à 90 % de 0,7 à 8,7) et 2,8 ms (IC à 90 % de –0,2 à 5,8) respectivement dans le groupe témoin (n = 49) et celui qui avait reçu la dose de 0,05 mmol/kg (n = 290). Chez les sujets qui avaient reçu plus de 0,05 mmol/kg (0,07 et 0,10 mmol/kg, n = 111 [regroupés]), l’intervalle QTc de départ s’est allongé de 8,5 ms (IC à 90 % de 6,3 à 10,7) (voir ESSAIS CLINIQUES). La portée clinique de ces observations est inconnue.

Pharmacocinétique

Absorption :

La courbe des concentrations plasmatiques du gadofosvéset administré par voie i.v. en fonction du temps écoulé obéit à un modèle ouvert à deux compartiments. Après l’injection i.v. d’une dose de 0,03 mmol/kg, la demi-vie moyenne de la phase de distribution (t_1/2α) est de 0,48 heure ± 0,11 et celle de la phase d’élimination (t_1/2β), de 16,3 heures ± 2,6. La clairance totale moyenne après l’administration d’une dose de 0,03 mmol/kg s’établit à 6,57 ml/h/kg ± 0,97.

Tableau 7. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques après l’injection d’une seule dose de 0,03 mmol/kg en bolus à des volontaires sains (n = 10)

Paramètre

Cmax (mmol/L)

Tmax (h)

ASC(0-∞) (mmol·h/L)

t½α (h)

t½β (h)

t½(term) (h)

Véé (mL/kg)

TSM (h)

Cl(totale) (mL/h/kg)

Cl(rénale) (mL/h/kg)

TSM : temps de séjour moyen.

Distribution :

Après l’injection i.v. d’une dose de 0,03 mmol/kg, le volume de distribution à l’état d’équilibre (V_éé) du gadofosvéset est de 148 mL/kg ± 16, et correspond à peu près au volume de liquide extracellulaire. La liaison aux protéines plasmatiques va de 80 à 87 % durant la période allant jusqu’à 4 heures après l’injection. La liaison protéique du gadofosvéset influe beaucoup sur le comportement pharmacocinétique et les propriétés de VASOVIST relativement à l’IRM.

Métabolisme :

Les résultats de diverses analyses du plasma et des urines indiquent que le gadofosvéset ne subit pas de biotransformation mesurable chez l’être humain et les animaux de laboratoire.

Élimination :

Chez des volontaires sains, le gadofosvéset est éliminé surtout par voie urinaire, car 83,7 % (plage de 79 % à 94 %) de la dose injectée (0,03 mmol/kg) est récupérée dans les urines dans les 14 jours suivant l’injection; 94 % de la quantité récupérée dans les urines l’est au cours des 72 premières heures. La récupération d’une petite partie de la dose de gadofosvéset dans les fèces (4,7 %, plage de 1,1 à 9,3 %) témoigne du rôle mineur de l’excrétion biliaire dans l’élimination du gadofosvéset. La clairance rénale moyenne s’élève à 5,51 mL/h/kg ± 0,85 après l’administration de 0,03 mmol/kg de gadofosvéset.

Populations et affections particulières

Enfants (< 18 ans):

VASOVIST n’a pas été étudié chez le patient de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans):

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques tirées de cinq études cliniques (64 sujets, dont 57 < 65 ans et 7 ≥ 65 ans), l’âge du patient est sans portée clinique notable sur le comportement pharmacocinétique du gadofosvéset. La tendance observée était conforme aux différences d’ordre physiologique reconnues entre le sujet adulte (< 65 ans) et la personne âgée (≥ 65 ans) (voir le Tableau 8).

Tableau 8. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (% c.v.) après l’injection d’une seule dose de 0,05 mmol/kg de VASOVIST, réparties par sexe et âge

Paramètre

C_max (mmol/L)

ASC_(0-∞) (mmol· h/L)

t½ (term) (h)

V_éé (L/kg)

CL_(totale) (mL/h/kg)

CL_(rénale) (mL/h/kg)

% excrété dans les urines

% excrété dans les fèces

c.v. : coefficient de variation

Voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Sérieuses mises en garde et précautions.

Sexe :

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques tirées de cinq études cliniques (46 hommes et 18 femmes), le fait d’être une femme ou un homme n’entraîne aucune différence notable sur le plan clinique (voir le Tableau 8).

Race :

L’incidence de l’appartenance raciale sur le comportement pharmacocinétique de VASOVIST n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique :

Durant une étude clinique, on n’a pas observé de différence significative entre les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et la liaison protéique du gadofosvéset (0,05 mmol/kg par bolus i.v.) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et les sujets sains d’âge correspondant. L’élimination fécale du gadofosvéset a été légèrement moins importante chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets sains (2,7 et 4,8 %, respectivement) (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE : Pharmacologie clinique − Insuffisance hépatique).

Chez un sujet atteint d’insuffisance hépatique modérée et ayant une albuminémie anormalement basse, la clairance totale et la demi-vie de VASOVIST ont témoigné d’une élimination plus rapide que chez les autres sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée dont l’albuminémie était normale.

Insuffisance rénale :

L’élimination du gadofosvéset est plus lente en présence d’insuffisance rénale modérée ou grave. Le Véé et la liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas touchés par l’insuffisance rénale. En présence d’insuffisance rénale modérée ou grave, l’élimination fécale

du gadofosvéset augmente avec la gravité de l’insuffisance.

Tableau 9. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (% c.v.) après l’injection i.v. d’une seule dose de 0,05 mmol/kg de VASOVIST, suivant l’état de la fonction rénale^a

Paramètre

C_max (mmol/L)

ASC_(0-∞) (mmol·h/L)

V_éé (L/kg)

T½ (term) (h)

CL_(r) (mL/h/kg)

% excrété dans les urines

% excrété dans les fèces

a Classement de la fonction rénale fondé sur la clairance de la créatinine [CL_(cr)] calculée à partir de la créatininémie de départ suivant la méthode de Cockcroft-Gault : normale : CL_(cr) > 80 mL/min; insuffisance légère : CL_(cr) de 51 à 80 mL/min; insuffisance modérée : CL_(cr) de 30 à 50 mL/min; et insuffisance grave : CL_(cr) < 30 mL/min.

Patient traité par hémodialyse :

Le gadofosvéset peut être extrait de l’organisme par hémodialyse. Après l’injection i.v. d’un bolus de 0,05 mmol/kg (1,6 fois la dose clinique) de gadofosvéset à six patients traités par hémodialyse sur membrane à débit élevé, la somme des quantités moyennes de gadofosvéset récupérées durant les trois séances de dialyse réalisées environ 0,5, 48 et 96 heures après l’injection correspondait à 66 % de la dose administrée. À la fin de la troisième séance de dialyse, la concentration plasmatique du gadofosvéset était inférieure à 15 % de la Cmax. À 14 jours, cette concentration était inférieure à moins de 3 % de la Cmax. Durant la dialyse, la demi-vie plasmatique moyenne était de 5 à 6 heures, et la clairance moyenne par dialyse était de 32, de 23 et de 16 mL/h/kg durant les première, deuxième et troisième séances de dialyse, respectivement. La membrane à débit élevé s’étant révélée beaucoup plus efficace qu’une membrane à faible perméabilité, son emploi est recommandé chez le patient qui a besoin d’une dialyse et reçoit VASOVIST (voir : ; et : − MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Sérieuses mises en garde et précautions PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE Pharmacologie clinique Patients traités par hémodialyse :).

Polymorphisme génétique :

L’incidence du polymorphisme génétique sur le comportement pharmacocinétique de VASOVIST n’a pas été étudiée.

RANGEMENT ET STABILITÉ

Conserver VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) à la température ambiante, entre 15 et 30 ºC, à l’abri de la lumière.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) est une solution aqueuse limpide, incolore ou jaune pâle, stérile et apyrogène, contenant 244 mg/mL (0,25 mmol/mL) de gadofosvéset trisodique, 268 μg/mL de fosvéset et de l’eau pour injection. De l’hydroxyde de sodium et/ou de l’acide chlorhydrique ont été ajoutés au besoin pour corriger le pH. Exempt d’agent de conservation.

VASOVIST est offert en flacon de 10 mL à usage unique contenant 10 mL de solution ainsi qu’en flacon de 20 mL à usage unique contenant 15 ou 20 mL de solution. Offert en boîtes de 1, de 5 ou de 10 flacons. Jeter toute portion inutilisée.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

Dénomination chimique :

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

Formule développée :

Aspect physique :

Solubilité :

pH dans l’eau :

Autres propriétés :

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et plan des essais

On a évalué VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) dans le cadre de quatre études cliniques comparatives de phase III auxquelles ont participé 759 patients. Sur ces 759 patients, 672 ont reçu la dose de 0,03 mmol/kg dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité; ce groupe se composait de 443 hommes et de 229 femmes dont l’âge moyen s’élevait à 65 ans (plage de 21 à 91 ans). La distribution raciale ou ethnique des participants était la suivante : 78 % de Blancs; 6 % de Noirs; 15 % d’Hispaniques; et moins de 1 % de personnes d’autres races ou ethnies. Ces études conçues suivant un plan prospectif visaient à comparer la sensibilité, la spécificité et l’exactitude globale des ARM réalisées avant et après l’injection de VASOVIST, la norme de référence en matière de détection des maladies vasculaires étant l’angiographie par cathéter aux rayons X. Durant ces quatre études pivots, on a injecté VASOVIST en présence de divers troubles vasculaires. Les lits vasculaires représentatifs comprenaient les artères aorto-iliaque et fémorale (études MS-325-12 et MS-325-13), les artères rénales (étude MS-325-14) et les artères pédieuses (étude MS-325-15).

Tableau 10. Études cliniques portant sur l’emploi de VASOVIST en IRM en vue de détecter les maladies vasculaires : sommaire des caractéristiques démographiques

N° de l’étude

MS-325-12

MS-325-13

MS-325-14

MS-325-15

Durant ces quatre études indépendantes, on a examiné les artères de patients atteints de maladies vasculaires présumées ou confirmées. Après le recrutement, on a effectué une angiographie par rayons X (ARX), puis une ARM avant et après l’injection de 0,03 mmol/kg de VASOVIST. Les images d’ARM réalisées durant chaque étude avant et après le rehaussement ont été examinées de façon indépendante par trois radiologues travaillant à l’insu. Deux des radiologues indépendants ont interprété tous les clichés réalisés par ARX, le troisième étant chargé de trancher en cas de désaccord entre les deux premiers afin d’établir une norme de référence. Tous les lecteurs ont interprété dans des conditions d’insu les images de tous les participants selon leur modalité respective. Différents lecteurs travaillant à l’insu ont pris part à chacune des études. L’analyse primaire de l’efficacité portait sur la détermination de la présence ou de l’absence de sténoses cliniquement importantes (obstruction ≥ 50 %) dans chaque vaisseau. La possibilité d’interpréter ces images et leur utilité en chirurgie vasculaire ont aussi fait l’objet d’une lecture distincte menée dans des conditions d’insu durant chaque étude.

Résultats des essais

Durant ces quatre études, les images d’ARM rehaussées par injection de VASOVIST se sont révélées significativement plus révélatrices sur le plan diagnostique que les images non rehaussées. Les résultats de l’analyse primaire des lectures à l’insu sont résumés aux Tableau 11, Tableau 12 et Tableau 13.

Tableau 11. Exactitude^a des ARM rehaussées par injection de 0,03 mmol/kg de VASOVIST : sommaire des lectures effectuées à l’insu durant les études de phase III

Étude/Lecteur

MS-325-12 MOAI (251 patients, 1646 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-13 MOAI (173 patients, 1164 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-14 artères rénales (127 patients, 282 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-15 artères pédieuses (80 patients, 316 vaisseaux)

Lecteur A

*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, comparaison de l’amélioration entre images rehaussées et non rehaussées par VASOVIST fondée sur le test McNemar corrigé.

Tableau 12. Sensibilité^a des ARM rehaussées par injection de 0,03 mmol/kg de VASOVIST : sommaire des lectures effectuées dans des conditions d’insu durant les études de phase III

Étude/Lecteur

MS-325-12 MOAI (140 patients, 237 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-13 MOAI (85 patients, 146 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-14 artères rénales (40 patients, 53 vaisseaux)

Lecteur A

Tableau 12. Sensibilité^a des ARM rehaussées par injection de 0,03 mmol/kg de VASOVIST : sommaire des lectures effectuées dans des conditions d’insu durant les études de phase III

Étude/Lecteur

MS-325-15 artères pédieuses (72 patients, 200 vaisseaux)

Lecteur A

* p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, comparaison de l’amélioration entre images rehaussées et non rehaussées par VASOVIST fondée sur le test McNemar corrigé.

.

Tableau 13. Spécificité^a des ARM rehaussées par injection de 0,03 mmol/kg de VASOVIST : sommaire des lectures effectuées à l’insu durant les études de phase III

Étude/Lecteur

MS-325-12 MOAI (250 patients, 1409 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-13 MOAI (172 patients, 1018 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-14 artères rénales (116 patients, 229 vaisseaux)

Lecteur A

MS-325-15 artères pédieuses (53 patients, 116 vaisseaux)

Lecteur A

* p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, comparaison de l’amélioration entre images rehaussées et non rehaussées par VASOVIST, fondée sur le test McNemar corrigé.

Durant chacune de ces études, l’exactitude globale des ARM rehaussées par injection de VASOVIST s’est comparée avantageusement à celle des ARX interprétées à l’insu par les deux lecteurs. Les participants à ces études ont reçu VASOVIST par injection automatisée (sous pression; 68 %) ou manuelle (seringue ordinaire; 32 %); les deux modes d’injection se sont révélés aussi efficaces l’un que l’autre et ont offert des tableaux d’innocuité comparables.

Tableau 14. Sommaire par étude de la correspondance des résultats entre lecteurs d’ARM et lecteurs d’ARX dans le dépistage d’une maladie cliniquement significative pour le groupe ayant reçu la dose de 0,03 mmol/kg de VASOVIST (sujets retenus au début de l’étude)

Étude (type de maladie)

MS-325-12 MOAI

Sensibilité

Tableau 14. Sommaire par étude de la correspondance des résultats entre lecteurs d’ARM et lecteurs d’ARX dans le dépistage d’une maladie cliniquement significative pour le groupe ayant reçu la dose de 0,03 mmol/kg de VASOVIST (sujets retenus au début de l’étude)

Étude (type de maladie)

MS-325-13 MOAI

Sensibilité

MS-325-14 artères rénales

Sensibilité

MS-325-15 artères pédieuses

Sensibilité

Note : Maladie cliniquement significative : obstruction d’au moins 50 % de la lumière vasculaire.

Les lecteurs à l’insu se sont également prononcés sur la possibilité globale d’interpréter les ARM réalisées avant et après l’injection de VASOVIST. Les résultats sont résumés au Tableau 15 sous forme de taux global de vaisseaux illisibles (%) correspondant à la moyenne calculée pour tous les lecteurs interprétant à l’insu une modalité donnée. Dans chaque lit vasculaire, VASOVIST a permis de réduire le nombre de vaisseaux illisibles comparativement aux ARM non rehaussées.

Tableau 15. Sommaire des vaisseaux illisibles pour les lecteurs à l’insu, par étude (dose de 0,03 mmol/kg de VASOVIST)

Étude/Lecteur

MS-325-12 MOAI (1409 vaisseaux)

Moyenne^a

MS-325-13 MOAI (1206 vaisseaux)

Moyenne^a

MS-325-14 artères rénales (de 278 à 298 vaisseaux)^b

Moyenne^a

MS-325-15 artères pédieuses (336 vaisseaux)

Moyenne^a

Note : « n » désigne le nombre moyen de vaisseaux dont l’interprétation a été impossible, pour tous les lecteurs à l’insu d’une même modalité.

Durant chaque étude, deux chirurgiens vasculaires indépendants ont évalué à l’insu les ARX, les ARM réalisées avant et après l’injection de VASOVIST, et les interprétations des radiologues en vue de formuler des recommandations quant à la suite du traitement. Les chirurgiens avaient pour consigne de prendre en considération tous les patients admissibles à tous les traitements afin de conserver l’insu relativement aux données autres que les données d’imagerie. On a comparé les choix thérapeutiques fondés sur les ARM réalisées avant et après l’injection de VASOVIST à ceux qui étaient fondés sur l’ARX. La correspondance globale entre ces décisions est résumée au Tableau 16. On a observé une correspondance substantiellement plus élevée entre les décisions fondées sur l’ARM rehaussée et l’ARX qu’entre les décisions fondées sur l’ARM non rehaussée et l’ARX.

Tableau 16. Sommaire par étude de la correspondance quant à la suite du traitement proposée par les chirurgiens vasculaires (dose de 0,03 mmol/kg)

Étude/Lecteur

MS-325-12 MOAI

Lecteur A

MS-325-13 MOAI

Lecteur A

MS-325-14 artères rénales

Lecteur A

MS-325-15 artères pédieuses

Lecteur A

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, comparaison de l’amélioration entre images rehaussées et non rehaussées par VASOVIST, fondée sur le test McNemar corrigé. Durant les études MS-325-13 et MS-325-14, les chirurgiens vasculaires ont fait leurs choix thérapeutiques pour chaque côté séparément à l’insu, d’où la présence de deux pourcentages par colonne correspondant aux côtés droit et gauche. Durant les études MS-325

Le tableau suivant résume les données sur l’intervalle QTc obtenues durant un ECG à 12 dérivations, après correction de l’intervalle QT suivant la méthode de Fridericia.

Tableau 17. Sommaire des variations de l’intervalle QTc (ms) détectées par ECG à 12 dérivations après l’injection de VASOVIST ou du placebo, chez tous les patients (moyenne et IC à 90 %)

Dose

Placebo

< 0,03 mmol /kg

0,03 mmol/k g

0,05 mmol/k g

> 0,05 mmol/k g

Toutes doses confondues

a p < 0,05 (test T de Student)

Le tableau ci-dessous résume les variations de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QTc (calculé suivant la formule de Bazett) par rapport au départ.

Tableau 18. Sommaire de variations spécifiques de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QTc (calculé suivant la formule de Bazett) par rapport au départ chez tous les patients

Catégorie

Dose

Variation de la fréquence cardiaque > 10 %

Placebo

0,005 mmol/kg

0,010 mmol/kg

0,030 mmol/kg

0,050 mmol/kg

0,070 mmol/kg

0,100 mmol/kg

Allongement de l’intervalle QTc de 30 à 60 ms

Placebo

0,005 mmol/kg

0,010 mmol/kg

0,030 mmol/kg

0,050 mmol/kg

0,070 mmol/kg

0,100 mmol/kg

Tableau 18. Sommaire de variations spécifiques de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QTc (calculé suivant la formule de Bazett) par rapport au départ chez tous les patients

Catégorie

Dose

Allongement de l’intervalle QTc de plus de 60 ms

Placebo

0,005 mmol/kg

0,010 mmol/kg

0,030 mmol/kg

0,050 mmol/kg

0,070 mmol/kg

0,100 mmol/kg

Note : N désigne le nombre total de patients de chaque groupe de traitement pour qui on avait des données; n désigne le nombre de patients chez qui la variation a été observée.

À l’évaluation menée 45 minutes après l’injection de VASOVIST ou du placebo, un allongement de 30 à 60 ms de l’intervalle QTc de départ a été observé chez 1 (2,6 %) des 38 patients témoins, 1 (2,3 %) des 43 patients qui avaient reçu la dose de 0,005 mmol/kg, 1 (2,1 %) des 48 patients traités à raison de 0,010 mmol/kg, 39 (5,6 %) des 702 sujets qui avaient reçu la dose de 0,03 mmol/kg, 9 (4,5 %) des 201 patients traités à raison de 0,05 mmol/kg, 1 (2,7 %) des 37 participants qui avaient reçu la dose de 0,07 mmol/kg et 7 (10 %) des 70 patients traités à raison de 0,1 mmol/kg.

Aucun allongement de plus de 60 ms de l’intervalle QTc de départ n’a été observé chez les sujets témoins et les patients traités à raison de 0,005, de 0,01, de 0,05 et de 0,07 mmol/kg, mais un tel allongement a été relevé chez 3 (0,4 %) des 702 sujets qui avaient reçu la dose de 0,03 mmol/kg et 1 (1,4 %) des 70 patients traités à raison de 0,1 mmol/kg, 45 minutes après l’injection de VASOVIST ou du placebo. Le pourcentage de patients chez qui l’intervalle QTc s’est allongé de 30 à 60 ms (10 %) ou de plus de 60 ms (1,4 %) était plus élevé dans le groupe traité à raison de 0,100 mmol/kg que dans les autres groupes. Aucune réaction indésirable cardiovasculaire, incluant des arythmies, liée à l’allongement de l’intervalle QTc n’est survenue chez ces patients.

Les patients dont l’intervalle QTc absolu dépassait 500 ms (réparti par sexe) figurent au Tableau 19. Au début de l’étude, l’intervalle QTc dépassait 500 ms chez 7 des 1226 patients (0,63 %). Il en allait de même chez 10 patients sur 1124 (0,89 %), 1 patient sur 772 (0,13 %) et 8 patients sur 1176 (0,68 %), 45 minutes, 24 heures et durant la période de 72 à 96 heures après l’injection de VASOVIST, respectivement. L’intervalle QTc n’a dépassé 500 ms chez aucun des sujets témoins (36 hommes et 13 femmes).

Tableau 19. Nombre et pourcentage de patients dont l’intervalle QTc (calculé suivant la formule de Bazett) a dépassé 500 ms, répartis par sexe

Dose

Hommes

< 0,03 mmol/kg

0,03 mmol/kg

0,05 mmol/kg

> 0,05 mmol/kg

Femmes

< 0,03 mmol/kg

0,03 mmol/kg

0,05 mmol/kg

> 0,05 mmol/kg

Chez les patients traités par hémodialyse (n = 6; dose de 0,05 mmol/kg), la variation moyenne de l’intervalle QTc était de 9,1 ms, 45 minutes après l’injection de VASOVIST. D’après les données ECG réunies chez ces patients, l’intervalle QTc s’est allongé de plus de 30 ms chez un patient pour s’établir à 468 ms. On a observé un raccourcissement de l’intervalle QTc de plus de 30 ms chez 3 patients; aucun allongement de plus de 60 ms n’a été observé.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie non clinique

In vitro

Le mode d’action et l’effet paramagnétique du gadofosvéset trisodique ont été quantifiés dans une solution saline dans un tampon phosphate contenant de la sérum-albumine et du plasma de diverses espèces animales et d’homme exposés à des champs magnétiques de 0,47 et 1,41 T. Le gadofosvéset ne s’est pas lié à d’autres protéines du plasma (p. ex., α₁-glycoprotéine acide ou gammaglobulines). Le gadofosvéset se lie surtout au site II du sous-domaine IIIA de la sérum-albumine humaine. La liaison protéique dépend de la concentration en gadofosvéset. À des concentrations plasmatiques cliniques (jusqu’à 2 mM), le gadofosvéset se lie à la sérum-albumine humaine dans une forte proportion (de 75 à 96 %). La liaison à la sérum-albumine de l’être humain et de diverses espèces animales entraîne une augmentation distincte de la relaxivité du gadofosvéset, qui est de 5 à 10 fois plus élevée que celle du gadopentétate, agent de contraste standard sans affinité pour l’albumine.

In vivo

L’efficacité du gadofosvéset trisodique pour le rehaussement des lits vasculaires et la détection d’anomalies structurelles telles que la sténose a été étudiée chez le lapin (détermination de la dose) et le cochon (sténose de l’artère rénale) par IRM, au moyen d’un appareil produisant un champ de 1 ou 1,5 T et permettant d’illustrer le corps entier, et de séquences d’acquisition standard. Étant donné que le gadofosvéset a une plus grande relaxivité et séjourne dans le sang plus longtemps que les agents de contraste sans affinité pour l’albumine, de faibles doses de gadofosvéset trisodique (≥ 0,025 mmol/kg) ont suffi à rehausser significativement le contraste pour les gros et petits vaisseaux. L’examen d’un modèle de sténose artérielle rénale réalisé sur cochon a permis de constater que l’ARM rehaussée par le gadofosvéset trisodique se compare à l’ARX quant à la classification des sténoses et est supérieur aux techniques d’ARM non rehaussée actuellement offertes.

Les résultats d’études portant sur l’effet du gadofosvéset trisodique sur le système nerveux central (SNC), sur les fonctions cardiovasculaire, pulmonaire et rénale, sur l’appareil digestif et le système hématologique indiquent que cet agent de contraste est bien toléré et n’exerce que des effets passagers quand il est administré en dose élevée d’au moins 1 mmol/kg :

• SNC : hyperexcitabilité chez la souris, légère dépression respiratoire et baisse de la dose seuil de pentylènetétrazole chez le rat;
• Système cardiovasculaire : baisse de la tension artérielle moyenne, de la résistance périphérique totale et de la résistance vasculaire pulmonaire, et augmentation du débit cardiaque, du débit systolique et de la pression veineuse centrale immédiatement après l’injection, de même que signes isolés d’arythmie observés seulement durant une étude chez le chien, témoignant d’une marge sans effet au moins 10 fois plus élevée que la dose de 0,03 mmol/kg recommandée chez l’être humain (chez le chien, C_max d’environ 3,5 mM après l’injection de 0,3 mmol/kg et de 0,43 mM après celle de la dose recommandée chez l’être humain);
• Fonction rénale (chez le rat) : augmentation de la diurèse et de l’excrétion de sodium et de potassium, baisse de l’excrétion de chlorure;
• Coagulation du sang (chez le rat) : allongement du temps de thrombine et du temps de céphaline activé de 30 et de 10 min, respectivement.
• On a évalué le risque d’allongement de l’intervalle QT en réalisant le test d’inhibition des canaux potassiques HERG sur des préparations de muscle papillaire de cobayes isolées et en réalisant un ECG sur des chiens anesthésiés et des singes conscients. L’exposition à 10 mmol/L de gadofosvéset trisodique n’a eu aucun effet sur le courant dépendant des canaux potassiques HERG. La concentration inhibitrice moyenne, de 44,8 mM, est 100 fois plus élevée que la C_max clinique. Dans les préparations de muscle papillaire de cobaye (mises en présence de concentrations atteignant 1 mmol/L), le gadofosvéset n’a pas modifié la repolarisation du potentiel d’action. Durant les deux ECG réalisés in vivo, l’emploi de doses atteignant 3 mmol/kg n’a eu aucun effet sur l’intervalle QT, corrigé ou non.

Pharmacologie clinique

Pharmacodynamie

En raison de sa liaison réversible aux protéines plasmatiques, le gadofosvéset trisodique a un comportement pharmacocinétique qui favorise l’IRM du réseau vasculaire. La liaison aux protéines allonge le temps de séjour du gadofosvéset dans le compartiment vasculaire in vivo chez l’animal et chez l’être humain, et, par conséquent, allonge également la période d’acquisition des images.

La liaison protéique confère au gadofosvéset trisodique une relaxivité au moins cinq fois plus élevée dans le plasma qu’en solution aqueuse. Au bout d’une heure, le taux de relaxation T1 du plasma (1/T1) est encore élevé, indiquant que le gadofosvéset exerce un effet de longue durée et permet d’acquérir des images de grande qualité sur une plus longue période que les autres agents de contraste. L’augmentation du taux de relaxation n’est cependant pas proportionnelle à la concentration totale en gadofosvéset trisodique car la fraction liée aux protéines diminue en présence de concentrations plus élevées.

Après l’administration de doses uniques de 0,01, de 0,025 et de 0,05 mmol/kg de gadofosvéset, on a observé une augmentation significative du taux de relaxation T1 plasmatique (1/T1) à toutes les doses et à toutes les évaluations prévues (voir la Figure 1). La courbe de variation (Δ) de 1/T1 observée concordait avec celle des concentrations plasmatiques. Le fait de porter la dose de 0,01 à 0,025 mmol/kg s’est traduit par une multiplication moyenne de la Δ1/T1 par un facteur de 2,3. Cependant, quand la dose est passée de 0,025 à 0,05 mmol/kg, la Δ1/T1 n’a augmenté que par un facteur moyen de 1,5. Cette situation s’est traduite par une ASC relative à la Δ1/T1 corrigée en fonction de la dose significativement plus petite à la dose de 0,05 mmol/kg qu’aux autres doses plus faibles (voir la Figure 2). La moins grande efficacité pharmacodynamique du gadofosvéset à la dose 0,05 mmol/kg qu’aux deux autres doses plus faibles étudiées s’explique probablement par une baisse de la liaison aux protéines plasmatiques en présence d’un taux de gadofosvéset plasmatique plus élevé.

Figure 1. Taux de relaxation du plasma en fonction du temps écoulé, suivant la dose de gadofosvéset

Figure 2. ASC relative à la Δ 1/T1 plasmatique, corrigée en fonction de la dose

À l’analyse de l’efficacité de l’imagerie dans un sous-groupe de patients ayant une faible albuminémie (< 3,3 g/dL) et de patients dont l’albuminémie dépassait la limite normale inférieure (≥ 3,3 g/dL), on n’a relevé aucune différence significative quant à la sensibilité, à la spécificité et à l’exactitude de l’ARM rehaussée par injection de VASOVIST.

Pharmacocinétique

In vitro

La biotransformation éventuelle du gadofosvéset trisodique a été étudiée dans le cadre d’une étude in vitro sur des microsomes humains. Les témoins positif et négatif étaient respectivement la phénacétine (100 μM) et l’éphédrine (100 μM). Les concentrations de gadofosvéset trisodique étudiées (0,01, 0,1, 1 et 3,6 mM) correspondaient à environ huit fois la C_max consécutive à l’injection de la dose clinique de 0,03 mmol/kg. Les résultats indiquent que, à toutes les concentrations, pratiquement 100 % de la dose de départ demeure inchangée 5, 15, 30 et 60 minutes après le début de l’étude; le gadofosvéset trisodique n’est donc pas un substrat pour les enzymes du cytochrome P450.

In vivo

On a étudié le comportement pharmacocinétique d’une large plage de doses (de 0,01 à 0,15 mmol/kg) de gadofosvéset trisodique, correspondant à 0,3 à 5 fois la dose clinique de 0,03 mmol/kg. Aux doses les plus élevées (> 0,05 mmol/kg), le comportement cinétique tend à être moins que proportionnel à la dose. Quand on porte la dose de 0,01 à 0,15 mmol/kg selon les proportions suivantes : 1 : 2,5 : 5 : 7,5 : 10 : 12,5 : 15, l’augmentation de l’ASC_(0-∞) suit les proportions suivantes : 1 : 2,4 : 3,7 : 4,8 : 5,4 : 6,5 : 6,6. Cette observation concorde avec les caractéristiques connues du gadofosvéset en matière de liaison protéique, puisque la fraction liée aux protéines diminue quand la concentration plasmatique du gadofosvéset dépasse 0,15 mM, de sorte qu’une fraction plus élevée est libre pour excrétion par voie rénale. Malgré une évidente tendance à la non-linéarité aux doses plus élevées, les paramètres pharmacocinétiques sont à peu près proportionnels à la dose quand celle-ci est voisine de la dose clinique (0,03 mmol/kg).

Tableau 20. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques après l’injection i.v. de diverses doses uniques de VASOVIST sur une période de 30 ou 75 secondes à des sujets sains

Dose

Étude MS-325-01A

0,01

0,025

0,05

Étude MS-325-16

0,030

Étude MS-325-01C

0,050

0,075

0,075

0,100

0,100

0,125

0,150

On s’est appuyé sur une équation bi-exponentielle représentant un modèle ouvert à deux compartiments pour décrire la courbe des concentrations plasmatiques de gadofosvéset trisodique en fonction du temps écoulé. Après l’administration d’une dose de 0,03 mmol/kg, la concentration plasmatique du gadofosvéset décline rapidement durant la phase de distribution (t½α de 0,48 h ± 11) et plus lentement durant la phase d’élimination (t½β de 16,3 h ± 2,6). Les concentrations plasmatiques moyennes du gadofosvéset 1, 4 et 24 heures après l’administration s’élèvent respectivement à 56, à 41 et à 14 % de la concentration mesurée 3 minutes après l’injection. La clairance totale moyenne après l’administration d’une dose de 0,03 mmol/kg s’établit à 6,57 mL/h/kg ± 0,97 (autrement dit, environ 7,7 mL/min chez une personne de 70 kg), et le V_éé de 148 mL/kg ± 16 indique que le gadofosvéset trisodique se distribue dans le liquide extracellulaire.

Le dosage plasmatique et urinaire du gadofosvéset trisodique indique que ce produit n’est pas biotransformé chez l’être humain. L’absence de biotransformation observée durant les études cliniques concorde avec les résultats obtenus sur les animaux de laboratoire et durant les études in vivo sur microsomes hépatiques humains. Par conséquent, le gadofosvéset trisodique n’est pas un substrat pour les enzymes du cytochrome P450 hépatique.

En moyenne, le gadofosvéset trisodique se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 80 à 87 % durant la période allant jusqu’à quatre heures après l’injection à une dose de 0,03 mmol/kg. La dépendance de la liaison protéique envers la concentration observée durant les études cliniques concorde avec les résultats des études in vitro. Le gadofosvéset se lie remarquablement moins aux protéines plasmatiques quand sa concentration est supérieure à 0,3 mmol/L que lorsqu’elle est qu’inférieure à cette valeur. À mesure que sa concentration plasmatique diminue sous la barre des 0,3 mmol/L, le pourcentage de la dose de gadofosvéset liée aux protéines atteint des valeurs presque asymptotiques d’environ 85 à 90 %. Le rapport entre le pourcentage de liaison protéique et la concentration plasmatique du gadofosvéset trisodique est demeuré constant durant les études cliniques comportant l’emploi de deux doses

(0,03 et 0,05 mmol/kg) chez des volontaires sains, des patients atteints de maladies vasculaires, des sujets recevant de la warfarine, des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et des patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés.

Après l’injection i.v. d’une dose de 0,03 mmol/kg à des sujets sains, le pourcentage moyen de la dose excrétée dans les urines sur une période de 14 jours s’élève à 83,7 % ± 4,2 (plage de 79,0 % à 94,0 %). La quantité de gadofosvéset récupérée dans les urines 24, 48, 72 et 96 heures après l’administration est égale à 61,1 %, à 74,3 %, à 78,8 % et à 80,9 % respectivement de la dose de 0,03 mmol/kg administrée. La récupération de 4,7 % supplémentaires (plage de 1,15 % à 9,3 %) dans les fèces porte la fraction moyenne excrétée à 88,4 % (plage de 81,6 % à 97,8 %) de la dose administrée. La faible proportion de la dose récupérée dans les fèces témoigne du rôle mineur de l’excrétion biliaire dans l’élimination du gadofosvéset.

Insuffisance rénale :

On a mené une étude ouverte dans un seul centre afin de caractériser le comportement pharmacocinétique du gadofosvéset trisodique en présence d’insuffisance rénale plus ou moins grave. Chaque participant a reçu une dose unique de 0,05 mmol/kg par injection i.v. en bolus. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/min (fonction rénale normale ou légèrement altérée), les paramètres pharmacocinétiques du gadofosvéset ne différaient que très peu des valeurs obtenues chez les sujets sains. En présence d’une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min (atteinte rénale modérée ou grave), une tendance manifeste s’est dégagée : les valeurs de l’ASC et de la t_½(term) ont augmenté et la clairance totale a baissé à mesure que la fonction rénale déclinait. L’atteinte rénale n’a pas modifié le V_éé de manière remarquable. La Cl_(rénale) moyenne des sujets légèrement atteints ne différait pas beaucoup des valeurs obtenues chez les sujets sains, mais a diminué de 43 % et de 58 % respectivement en présence d’atteinte rénale modérée et grave (voir le Tableau 8 de la section ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE − Populations et affections particuliers).

À mesure que l’atteinte rénale s’aggrave, la quantité totale de gadofosvéset récupérée dans les urines sur une période de sept jours semble diminuer légèrement, tandis que l’excrétion fécale du produit augmente légèrement. Cette observation incite à croire que l’élimination hépatique devient plus importante en présence d’insuffisance rénale. Dans l’ensemble, la quantité de gadofosvéset récupérée est demeurée semblable dans tous les groupes.

La fraction de gadofosvéset liée aux protéines étant généralement semblable chez tous les sujets et dans tous les groupes, on peut conclure que la gravité de l’insuffisance rénale n’a pas d’incidence appréciable sur le degré de liaison aux protéines plasmatiques.

Patients traités par hémodialyse :

On a mené une étude ouverte dans un seul centre afin d’évaluer l’innocuité et le comportement pharmacocinétique de VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) chez des patients traités par hémodialyse trois fois par semaine. Chaque participant a reçu une dose unique de 0,05 mmol/kg par injection i.v. en bolus avant la première des trois séances d’hémodialyse.

Chez les six patients traités par hémodialyse sur membrane à débit élevé, la concentration plasmatique du gadofosvéset a diminué beaucoup plus rapidement durant la dialyse que pendant l’intervalle séparant deux séances de dialyse consécutives. On a évalué la demi-vie moyenne du produit à 4,6, à 5,2 et à 5,6 heures, respectivement durant les première, deuxième et troisième séances de dialyse. La clairance moyenne du produit par dialyse s’est établie à 32,0, à 23,2 et à 15,7 mL/h/kg, respectivement durant les première, deuxième et troisième séances. À la fin des première, deuxième et troisième séances de dialyse, on observait des concentrations plasmatiques correspondant à des baisses de 64, de 84 et de 92 % respectivement de la C_max mesurée 3 minutes après l’injection de gadofosvéset. La quantité de gadofosvéset récupérée dans le dialysat à la fin des première, deuxième et troisième séances de dialyse correspondait à 46,8, à 12,9 et à 6,11 % de la dose administrée, respectivement. Globalement, la dialyse a permis de récupérer 68,1 % de la dose administrée (plage de 63,2 % à 76,5 %).

Tableau 21. Paramètres pharmacocinétiques dans le plasma et le dialysat de patients traités par hémodialyse sur membrane à débit élevé (F-80)

Paramètre (unités)

C_max (mmol/L)

T_max (h)

ASC_0-t (μg·h/mL)

ASC_0-168 (μg·h/mL)

t½ (1re séance) (h)

t½ (2e séance) (h)

t½ (3e séance) (h)

Cl₍₁^re _séance) (mL/h/kg)

Cl₍₂^e _séance) (mL/h/kg)

Cl₍₃^e _séance) (mL/h/kg)

Fraction récupérée ₍₁^re séance) (%)

Fraction récupérée ₍₂^e séance) (%)

Fraction récupérée ₍₃^e séance) (%)

Quantité totale récupérée (%)

Chez un sujet traité par hémodialyse sur membrane à faible perméabilité, la clairance du produit par dialyse a été significativement moins élevée (15,4 %). D’après les résultats d’une étude in vitro, la membrane à débit élevé est significativement plus efficace dans le retrait du gadofosvéset trisodique de la circulation sanguine. L’emploi d’une membrane à débit élevé est donc recommandé chez le patient traité par dialyse qui reçoit VASOVIST.

La fraction de gadofosvéset liée aux protéines était comparable chez les six patients traités par dialyse sur membrane à débit élevé. En moyenne, elle s’élevait à 60,5 % (plage de 47,8 % à 73,1 %), 3 minutes après l’injection de VASOVIST, et à 80,4 % (plage de 68,3 % à 87,9 %) environ 24 heures après celle-ci. Chez le sujet traité par hémodialyse sur membrane à faible perméabilité, la fraction de gadofosvéset liée allait de 67,3 %, 3 minutes après l’injection, à 83,5 %, 16 heures après la fin de la première séance de dialyse. L’augmentation du pourcentage de liaison dans le temps témoigne du fait que la liaison protéique dépend de la concentration de gadofosvéset.

Insuffisance hépatique :

On a mené une étude ouverte dans un seul centre afin de comparer l’innocuité et le comportement pharmacocinétique de doses uniques de VASOVIST injectées en bolus (0,05 mmol/kg) à des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et à des sujets d’âge correspondant ayant une fonction hépatique normale.

Tableau 22. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (± é.-t.) chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et des sujets d’âge correspondant ayant une fonction hépatique normale, après l’injection i.v. d’un bolus de 0,05 mmol/kg

Paramètre (unités)

C_max (mmol/L)

T_max (h)

ASC_(0-∞) (mmol·h/L)

t_½α (h)

t_½β (h)

t½(term) (h)

V_éé (mL/kg)

TSM (h)

Cl_(totale) (mL/h/kg)

Cl_(rénale) (mL/h/kg)

Élimination urinaire sur 14 jours (%)

Élimination fécale sur 7 jours (%)

Élimination totale sur 14 jours (%)

a À l’exclusion d’un patient chez qui la valeur de ce paramètre s’élevait à 5,92.

On n’a observé aucune différence significative entre les insuffisants hépatiques et les volontaires sains en ce qui a trait aux paramètres pharmacocinétiques. Dans l’ensemble, les plages des demi-vies terminales (t_½(term)) et des ASC _(0-∞) étaient plus étendues chez les insuffisants hépatiques que les sujets sains, probablement à cause de l’hétérogénéité de la fonction hépatique chez les sujets atteints. L’excrétion urinaire moyenne du produit ne différait pas sensiblement entre les deux groupes, mais l’excrétion fécale moyenne était légèrement moins élevée chez les insuffisants hépatiques (2,7 %) que chez les sujets sains (4,8 %). Cette différence n’était pas significative sur le plan statistique. Pour toutes les évaluations menées, la fraction de gadofosvéset liée aux protéines plasmatiques était comparable dans les deux groupes.

Chez un des patients atteints d’insuffisance hépatique qui avait une faible albuminémie (valeur de départ de 2,8 g/dL), l’élimination du gadofosvéset plasmatique a été beaucoup plus rapide (Cl_(tot) de 17 mL/h/kg et t_½(term) de 8,89 h); cependant, le volume de distribution (197 mL/kg) ne différait pas sensiblement de la moyenne établie pour le groupe. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques observées chez ce patient sont cohérentes avec l’effet reconnu de la liaison protéique sur le comportement pharmacocinétique du gadofosvéset. Il se peut que l’élimination du gadofosvéset soit plus rapide en présence d’une albuminémie inférieure à la normale.

Interactions médicamenteuses :

On a mené une étude ouverte dans un seul centre afin d’évaluer l’innocuité et le comportement pharmacocinétique de VASOVIST chez les patients atteints d’artériopathie occlusive qui reçoivent de la warfarine. Chaque sujet a reçu une seule injection de 0,05 mmol/kg de VASOVIST en bolus i.v. Les doses de warfarine et leur horaire d’administration étaient adaptés à chaque patient; les doses allaient de 2,5 à 12 mg administrés suivant un horaire variable (de 1 à 4 fois par semaine). Le comportement pharmacocinétique moyen du gadofosvéset trisodique était inchangé chez les sujets qui recevaient de la warfarine par rapport à celui des patients qui n’en recevaient pas.

Tableau 23. Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de VASOVIST (% c.v.) administré seul ou avec de la warfarine

Paramètre (unités)

C_max (mmol/L)

ASC_(0-∞) (mmol·h/L)

t_½α (h)

t_½β (h)

t½(term) (h)

TSM (h)

V_éé (mL/kg)

Cl_(tot) (mL/h/kg)

Cl_(rén) (mL/h/kg)

Fraction excrétée dans les urines (%)

Fraction excrétée dans les fèces (%)

Le pourcentage de liaison du gadofosvéset trisodique aux protéines n’a pas différé selon que les patients recevaient ou non de la warfarine. Après l’injection de VASOVIST, les fractions libres des isomères R et S de la warfarine allaient respectivement de 0,977 à 1,38 % et de 0,789 à 1,03 %, et se comparaient donc aux fractions rapportées dans la littérature publiée. En comparant le pourcentage de warfarine libre avant et après l’administration de VASOVIST, on a constaté que l’emploi de VASOVIST n’avait aucun effet apparent sur la liaison protéique de la warfarine. L’administration de VASOVIST n’a pas entraîné d’altération de l’activité anticoagulante de la warfarine, activité évaluée par mesure du temps de Quick et exprimée sous forme de rapport international normalisé (RIN). La variation du taux de relaxation plasmatique (Δ1/T1) ne différait pas significativement entre les deux groupes.

TOXICOLOGIE

Toxicité d’une dose unique

Administré en dose unique par injection i.v., le gadofosvéset trisodique a été toléré sans entraîner la mort jusqu’à une dose de 3,0 mmol/kg (souris), de 1,25 à 3,0 mmol/kg (rat), de 2,0 mmol/kg (lapin) et de 3,0 mmol/kg (singe). Des cas de mortalité sont survenus à partir des doses de 6,0 mmol/kg (souris), de 3,0 mmol/kg (rat) et de 4,0 mmol/kg (lapin). Chez le singe, on n’a pas étudié de dose supérieure à 3,0 mmol/kg car il s’agit déjà d’une dose correspondant à 100 fois la dose clinique chez l’être humain.

Une salivation excessive a été observée chez des singes qui avaient reçu des doses d’au moins 0,75 mmol/kg. Un des cinq rats mâles est mort après avoir reçu 1,25 mmol/kg du ligand (fosvéset), dose correspondant à plus de 30 000 fois la dose clinique de ligand. Les signes cliniques observés avant la mort étaient évocateurs d’une réaction idiosyncrasique au ligand.

Toxicité de doses multiples

Des études de toxicité comportant l’administration de doses multiples ont été menées chez des rats et des singes durant une période de deux à quatre semaines. Aucune étude de toxicité chronique n’a été menée car VASOVIST (gadofosvéset trisodique injectable) est indiqué dans le cadre d’examens diagnostiques menés habituellement une seule fois, peut-être deux fois en cas d’examen de suivi.

L’observation qui est le plus ressortie durant ces études de toxicité a été la vacuolisation des cellules du tube contourné proximal, qui a également touché d’autres segments des voies urogénitales chez les animaux ayant reçu les plus fortes doses. Cet effet est survenu durant les études de quatre semaines, chez les rats traités à raison de 0,03 mmol/kg et les singes traités à raison de 0,5 mmol/kg. Cependant, la vacuolisation des cellules des tubes rénaux observée à ces doses n’a pas entraîné d’altération de la fonction rénale. L’examen du tissu rénal du rat au microscopique électronique a révélé qu’il s’agissait d’un processus de stockage (dû à la réabsorption du gadofosvéset après la filtration glomérulaire) plutôt que d’un effet indésirable. La réversibilité de cet effet a pu être constatée tant chez le rat que le singe. Employé in vitro en concentrations normalement atteintes après son injection en dose clinique de 0,03 mmol/kg, le gadofosvéset trisodique ne s’est pas révélé cytotoxique pour les cellules rénales humaines.

Durant les études comportant l’administration de doses multiples, la formation de vacuoles a également été observée dans la vessie et l’urothélium ainsi que dans les macrophages de diverses structures comme les poumons, les ganglions lymphatiques, la rate, la médullo-surrénale et les testicules, généralement à partir des doses plus fortes de 1,0 mmol/kg chez le rat et de 0,5 mmol/kg chez le singe. Chez le rat, la dose de 1,5 mmol/kg a causé une nécrose tubulaire rénale. À la dose de 1,0 mmol/kg, le poids des reins a augmenté. On a observé des effets sur les paramètres érythrocytaires (baisse de la concentration de l’hémoglobine, de l’hématocrite et de la numération érythrocytaire) tant chez le rat (≥ 0,01 mmol/kg) que le singe (≥ 0,5 mmol/kg). Ces effets étaient réversibles et ont complètement disparu après une période de 4 (rats) à 12 (singes) semaines sans traitement. Chez les rats qui avaient reçu la dose de 1,5 mmol/kg, on a observé une diminution de poids qui s’est traduite par une perte de poids chez les rates. Cet effet coïncidait avec de fréquents vomissements à cette dose.

Durant les études comportant l’administration quotidienne de VASOVIST pendant quatre semaines, on a observé une augmentation du taux des granulocytes neutrophiles chez des rats qui avaient reçu une dose de 1,5 mmol/kg et une augmentation du taux des monocytes chez des singes qui avaient reçu une dose de 2,0 mmol/kg.

Cancérogénicité

Comme VASOVIST s’administre par injection unique en bolus i.v. et est rapidement éliminé de l’organisme dans les urines, on n’a pas jugé nécessaire d’évaluer son pouvoir cancérogène dans le cadre d’études de longue durée sur des animaux.

Mutagénicité

On a évalué le pouvoir mutagène du gadofosvéset trisodique sur divers systèmes appropriés à la détection in vitro et in vivo de mutations génétiques, chromosomiques et génomiques. Le gadofosvéset trisodique s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène dans le cadre de toutes ces études.

Effets toxiques pour la reproduction

Afin d’évaluer les effets du gadofosvéset trisodique sur la reproduction, on a mené une série exhaustive d’études de toxicité pour la reproduction, y compris une étude de fertilité sur des rats, des études d’embryotoxicité sur des rats et des lapins, et une étude sur le développement périnatal et postnatal de rats.

Les résultats de l’étude de fertilité ne font état d’aucune altération de la fertilité après l’administration de doses de 1,5 mmol/kg par voie i.v. durant la gamétogenèse, la période d’accouplement et le début de la gestation. De plus, aucun effet indésirable n’est survenu au début du développement embryonnaire des petits des animaux traités (génération F1).

On a mené deux études d’embryotoxicité chez le rat et deux autres chez le lapin afin d’évaluer la toxicité du gadofosvéset trisodique sur les parents et les fœtus. Aucun effet lié à l’emploi de ce composé n’a été observé chez les petits des rats qui avaient reçu 0,40 ou 0,45 mmol/kg de gadofosvéset par voie i.v. du 6e au 17e jour après l’accouplement. Chez le lapin, l’administration de 0,2 et 0,8 mmol/kg de gadofosvéset trisodique du 6e au 18e jour après l’accouplement n’a causé aucun effet chez les petits. On n’a observé aucun signe de tératogénicité après l’emploi chez les rates et les lapines de la plus forte dose (2,0 mmol/kg), qui s’est révélée toxique pour les mères. Chez le rat, l’emploi de cette dose a entraîné des manifestations d’embryotoxicité : il s’agissait de variantes et de retard de croissance du squelette. Chez le lapin, des effets embryotoxiques limites (dans la plage des témoins historiques) ont été observés après l’emploi d’une dose de 0,8 mmol/kg durant la première étude, se manifestant par une légère diminution de la viabilité des embryons (augmentation des expulsions d’embryons après l’implantation). Toutefois, le nombre de résorptions hâtives a augmenté significativement et le nombre de fœtus a diminué durant la deuxième étude seulement après l’emploi de la dose de 2,0 mmol/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins, quelle que soit la dose étudiée.

Durant l’étude sur le développement périnatal et postnatal, des rates ont reçu le gadofosvéset par voie i.v. durant la gestation et la lactation. Aucun effet lié à l’emploi de ce composé à la plus forte dose (1,5 mmol/kg) n’a été observé chez les mères durant la gestation, le développement fœtal, la mise bas ou la lactation. De plus, on n’a observé aucun effet sur le développement postnatal des descendants de la première génération, ni la fonction de la reproduction chez les descendants de première et de deuxième générations. À la forte dose de 1,5 mmol/kg, des signes évidents de toxicité tels qu’une pâleur des reins et une hausse significative du poids des reins ont été observés chez les mères. Aucune altération du développement des petits n’accompagnait ces signes.

Tolérance locale

On a mené des études chez le lapin afin d’évaluer la tolérabilité locale du gadofosvéset trisodique administré de la manière prévue, par voie i.v., ainsi que par d’autres voies non indiquées comme les voies paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire.

Administré par voie i.v à raison de 0,5 à 1,0 mL dans la veine de l’oreille congestionnée et non congestionnée, le gadofosvéset trisodique a été bien toléré et son emploi n’a entraîné aucun effet indésirable significatif. L’administration par voie paraveineuse de 0,5 mL de gadofosvéset trisodique a causé une légère irritation de la peau et des tissus sous-cutanés qui s’est révélée un peu plus marquée que chez les animaux témoins. L’administration par voie intra-artérielle d’une dose de 0,5 mL a entraîné un érythème grave mais passager et une enflure modérée autour du point d’injection. Aucune anomalie morphologique liée à l’emploi du gadofosvéset n’était visible à l’œil nu ou décelable à l’examen des tissus. L’administration par voie intramusculaire de 1,0 mL de gadofosvéset trisodique dans le muscle sacrolombaire de lapins a occasionné une irritation locale au point d’injection accompagnée de nécrose focale et de réactions inflammatoires modérées et réversibles.

Autres études de toxicité

On a mené un test de maximisation sur cobayes afin de mettre au jour le potentiel de sensibilisation cutanée (allergie de contact) du gadofosvéset trisodique. De plus, on a évalué l’antigénicité du gadofosvéset trisodique dans le cadre d’un test d’anaphylaxie générale active et d’un test d’anaphylaxie cutanée passive homologue sur cobayes. D’après les résultats, le gadofosvéset trisodique n’est pas pourvu de pouvoir sensibilisant ou antigénique.

Afin d’évaluer l’effet de la vacuolisation sur le fonctionnement des macrophages, on a mené un test immunologique chez des rats qui avaient reçu du gadofosvéset trisodique à plusieurs reprises durant 18 jours. Cette étude comportait deux volets : durant le premier, on a isolé les rates des animaux sacrifiés et mis les cellules spléniques à incuber en présence de globules rouges de mouton (GRM) afin d’évaluer leur capacité à lyser les GRM après l’immunisation des animaux contre ces cellules le 15^e jour de l’étude. Durant le deuxième volet, on a isolé des macrophages pulmonaires par lavage et évalué leur capacité de phagocytose. L’administration de doses de gadofosvéset trisodique atteignant 2,0 mmol/kg n’a entraîné aucune altération de la capacité des cellules B de la rate à former des plaques. Une faible diminution de la capacité phagocytaire des macrophages pulmonaires isolés a été observée à cette dose.

On a réalisé plusieurs études in vitro afin de vérifier si le gadofosvéset trisodique pouvait déclencher la dégranulation mastocytaire (libération d’histamine) ou l’hémolyse (compatibilité avec le sang) et s’il avait des effets toxiques sur les cellules rénales. Aucune libération d’histamine notable n’a été mesurée dans une lignée de mastocytes de rat exposée à une concentration de gadofosvéset trisodique pouvant aller jusqu’à 50 mM. Le gadofosvéset n’a pas déclenché l’hémolyse des cellules sanguines ni la coagulation du plasma même quand il était ajouté en quantité égale au sang ou au plasma. Des manifestations de toxicité ont été observées dans une lignée de cellules du tube contourné proximal humaines uniquement en présence de concentrations de gadofosvéset d’au moins 12,5 mM, qui correspondent à environ 30 fois le taux plasmatique atteint après l’emploi de la dose clinique de 0,03 mmol/kg.

RÉFÉRENCES

1. 1. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006;17(9):2359-62.
2. 2. Caravan P, Cloutier NJ, Greenfield MT, McDermid SA, Dunham SU, Bulte JW, et al. The interaction of MS-325 with human serum albumin and its effect on proton relaxation rates. J Am Chem Soc 2002;124(12):3152-62.
3. 3. Grist TM. Magnetic resonance angiography of renal arterial stenosis. Coron Artery Dis 1999;10(3):151-6.
4. 4. Grist TM. MRA of the abdominal aorta and lower extremities. J Magn Reson Imaging 2000;11(1):32-43.
5. 5. Kraitchman DL, Chin BB, Heldman AW, Solaiyappan M, Bluemke DA. MRI detection of myocardial perfusion defects due to coronary artery stenosis with MS-325. J Magn Reson Imaging 2002;15(2):149-58.
6. 6. Lahti KM, Lauffer RB, Chan T, Weisskoff RM. Magnetic resonance angiography at 0.3 T using MS-325. Magma 2001;12(2-3):88-91.
7. 7. Lauffer RB, Parmelee DJ, Dunham SU, Ouellet HS, Dolan RP, Witte S, et al. MS-325: albumin-targeted contrast agent for MR angiography. Radiology 1998;207(2):529-38.
8. 8. Li D, Dolan RP, Walovitch RC, Lauffer RB. Three-dimensional MRI of coronary arteries using an intravascular contrast agent. Magn Reson Med 1998;39(6):1014-8.
9. 9. Parmelee DJ, Walovitch RC, Ouellet HS, Lauffer RB. Preclinical evaluation of the pharmacokinetics, biodistribution, and elimination of MS-325, a blood pool agent for magnetic resonance imaging. Invest Radiol 1997;32(12):741-7.
10. 10. Prasad PV, Cannillo J, Chavez DR, Pinchasin ES, Dolan RP, Walovitch R, et al. First-pass renal perfusion imaging using MS-325, an albumin-targeted MRI contrast agent. Invest Radiol 1999;34(9):566-71.