Viracept : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) est indiqué pour le traitement de l’infection par le VIH, en association avec d’autres antirétroviraux. Cette indication se fonde sur les analyses de marqueurs de substitution effectuées dans le cadre d’études ayant duré jusqu’à 48 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES pour obtenir la description des études).

Enfants (< 13 ans)

L’innocuité et l’efficacité de VIRACEPT ont été établies chez les enfants de 2 à 13 ans. Chez les enfants de moins de 2 ans, VIRACEPT s’est révélé sûr aux doses étudiées, mais on n’a pas pu déterminer de dose efficace fiable. Par conséquent, VIRACEPT ne doit être administré aux enfants de moins de 2 ans que si les avantages éventuels l’emportent nettement sur les risques potentiels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique – Enfants et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Personnes âgées (> 65 ans)

En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur VIRACEPT, il est impossible de dire s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

CONTRE-INDICATIONS

VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité d’importance clinique à l’un ou l’autre de ses composants. Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie pour connaître la liste complète des ingrédients.

Il ne faut pas administrer VIRACEPT en concomitance avec des médicaments qui dépendent largement de la CPY3A pour leur élimination et qui, en forte concentration dans le plasma, sont associés à des manifestations graves ou menaçant le pronostic vital. Ces médicaments sont énumérés au tableau 1.

Tableau 1 : Médicaments contre-indiqués avec VIRACEPT

* Ce médicament n’est plus commercialisé au Canada

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) est un inhibiteur de l’isoforme CYP3A du cytochrome P450. Les données in vitro indiquent que le nelfinavir ne serait pas un inhibiteur de la CYP2C19 (K_i = 68 μM ou 39 mg/L). L’administration concomitante de VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) et de

médicaments principalement métabolisés par la CYP3A peut accroître les concentrations plasmatiques de l’autre médicament, ce qui risque d’accentuer ou de prolonger tant ses effets thérapeutiques que ses effets indésirables. On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre des inhibiteurs de la CYP3A, y compris VIRACEPT, en concomitance avec des médicaments métabolisés par la CYP3A et qui prolongent l’intervalle QT (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Le nelfinavir est métabolisé par la CYP3A et la CYP2C19. L’administration concomitante de VIRACEPT et de médicaments qui stimulent la CYP3A ou la CYP2C19 peut diminuer les concentrations plasmatiques du nelfinavir et en réduire l’effet thérapeutique. L’administration en concomitance de VIRACEPT et de médicaments principalement métabolisés par la CYP3A4 peut accroître les concentrations plasmatiques de ces autres médicaments et présenter un risque de toxicité accrue (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Compte tenu de l’inhibition de la CYP3A4 par VIRACEPT, l’administration concomitante de VIRACEPT et de quétiapine peut accroître les concentrations de quétiapine. Des manifestations indésirables graves et/ou mortelles associées à la quétiapine, dont des cas de sédation marquée et de coma, ont été signalées après l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH et de quétiapine. VIRACEPT ne doit pas être administré en même temps que la quétiapine. Si l’administration concomitante se révèle nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine et surveiller l’apparition de manifestations indésirables associées à la quétiapine comme le recommande la monographie de ce produit (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’administration concomitante de salmétérol et de VIRACEPT n’est pas recommandée, car elle pourrait entraîner une augmentation du risque d’effets indésirables de nature cardiovasculaire associés au salmétérol, dont une prolongation de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

Patients présentant de la phénylcétonurie

VIRACEPT sous forme de poudre pour administration orale renferme 11,2 mg de phénylalanine par gramme de poudre.

Diabète/hyperglycémie

Les données de pharmacovigilance chez des patients infectés par le VIH et traités par des inhibiteurs de la protéase ont révélé l’apparition de nouveaux cas de diabète, d’exacerbation d’un diabète préexistant et d’hyperglycémie. Certains patients ont dû commencer à prendre de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux pour traiter ces manifestations ou encore modifier leur traitement antidiabétique. Dans certains cas, une acidocétose diabétique est survenue. Chez certains de ces patients, ayant cessé leur traitement par les inhibiteurs de la protéase, l’hyperglycémie a persisté malgré l’arrêt du traitement. Étant donné que ces manifestations ont été signalées de façon volontaire dans le cadre de la pratique clinique, il est impossible d’en estimer la fréquence et d’établir un lien causal entre ces effets et le traitement par les inhibiteurs de la protéase. Insuffisance hépatique

VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) est essentiellement métabolisé par le foie. Par conséquent, il faut user de prudence lorsqu’on administre ce médicament à des insuffisants hépatiques (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique ne devraient pas recevoir de colchicine s’ils prennent VIRACEPT.

Résistance/résistance croisée

Une résistance croisée du VIH à l’endroit des inhibiteurs de la protéase a été observée (voir VIROLOGIE).

Hémophilie

On a signalé, dans certains cas, une plus grande fréquence d’hémorragies, y compris des hématomes cutanés et de l’hémarthrose spontanés chez des patients atteints d’hémophilie de type A et de type B traités par des inhibiteurs de la protéase. Certains patients ont reçu des quantités supplémentaires de facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas signalés, on a recommandé la poursuite ou une reprise du traitement par les inhibiteurs de la protéase. Aucun lien n’a été établi entre les inhibiteurs de la protéase et ces hémorragies. Toutefois, la fréquence des épisodes hémorragiques doit être surveillée de près chez les patients qui reçoivent du mésylate de nelfinavir.

Redistribution et accumulation de tissus adipeux

Une redistribution et une accumulation de tissus adipeux, notamment une obésité facio-tronculaire, une augmentation des graisses dorso-cervicales (bosse de bison), un amaigrissement des membres et du visage, une augmentation du volume des seins et une apparence « cushingoïde », ont été observées chez les patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces effets ne sont pas connus actuellement. Une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Durant la phase initiale du traitement, les patients qui répondent aux antirétroviraux peuvent présenter une réponse inflammatoire à des infections opportunistes latentes ou résiduelles (par exemple, infection par le complexe Mycobacterium avium [CMA], infection à cytomégalovirus [CMV], pneumonie à Pneumocystis jirovecii [PPC] ou tuberculose [TB]), lesquelles peuvent nécessiter d’autres évaluations et traitements.

On a aussi signalé l’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) en contexte de reconstitution immunitaire, mais le temps écoulé avant leur survenue varie d’un cas à l’autre et elles peuvent se manifester plusieurs mois après l’amorce du traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes (grossesse, fécondité et reproduction)

L’expérience clinique chez la femme enceinte est incomplète. Tant qu’on ne disposera pas d’autres données, VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) n'est pas recommandé chez la femme enceinte.

Dans le cadre d’études précliniques de toxicité sur le développement et la reproduction menées chez des rates gravides recevant du nelfinavir, aucun effet indésirable lié au médicament n’a été observé à des doses produisant une exposition systémique (ASC) comparable à celle que l’on obtient aux doses thérapeutiques recommandées de VIRACEPT chez l’humain. L’administration de nelfinavir à des lapines gravides n’a pas entraîné d’effets sur le développement fœtal jusqu’à la dose à laquelle on observe une légère diminution du poids de la mère; toutefois, même aux plus fortes doses évaluées, l’exposition systémique des lapines s’est avérée nettement moindre que celle observée chez l’humain recevant des doses thérapeutiques de nelfinavir.

Antiretroviral Pregnancy Registry : Afin de surveiller l’issue de la grossesse chez les femmes enceintes exposées au nelfinavir et à d’autres antirétroviraux, un registre spécial a été établi. Les médecins sont invités à y inscrire leurs patientes en composant le 1-800-258-4263 ou en visitant le site Internet suivant : http://www.apregistry.com.

Une analyse prospective des cas d’exposition à VIRACEPT pendant le premier trimestre de la grossesse n’a révélé aucune hausse du risque (multiplication par un facteur d'au moins 2) d'anomalies congénitales, notamment des formes les plus fréquentes (système cardiovasculaire et appareil génito-urinaire). À ce jour, on a signalé 15 anomalies congénitales sur 416 naissances vivantes après une exposition à VIRACEPT pendant le premier trimestre.

Femmes qui allaitent : Pour prévenir la transmission du VIH, les femmes infectées par le VIH ne doivent jamais allaiter. Des études sur l’allaitement chez des rates démontrent que le nelfinavir est excrété dans le lait. On ignore si le nelfinavir passe dans le lait humain. Les mères traitées par VIRACEPT doivent être avisées de ne pas allaiter afin de prévenir la transmission du VIH à leur nourrisson ou l’apparition d’effets indésirables graves chez ce dernier.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de VIRACEPT ont été établies chez les enfants de 2 à 13 ans. Chez les enfants de moins de 2 ans, VIRACEPT s’est révélé sûr aux doses étudiées mais on n’a pas pu déterminer de dose efficace fiable. Dans certaines études, le taux de réponse chez les enfants de moins de 2 ans a semblé plus faible que chez les enfants plus âgés. Par conséquent, le nelfinavir ne doit être administré aux enfants de moins de 2 ans que si les avantages éventuels l’emportent nettement sur les risques.

L’exposition très variable à VIRACEPT demeure un problème de taille chez les enfants. Cette exposition imprévisible risque d’être plus prononcée au sein de cette population en raison d’une clairance plus élevée que chez l’adulte et de difficultés reliées à l’observance et à une ingestion insuffisante de nourriture au moment de l’administration (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Enfants, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique – Enfants et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir n’ont pas été étudiées chez des patients souffrant d’insuffisance rénale. Moins de 2 % du mésylate de nelfinavir sont excrétés dans l’urine, de sorte que l’insuffisance rénale risque peu d’influer sur l’élimination du nelfinavir.

Les patients atteints d’insuffisance rénale ne devraient pas recevoir de colchicine s’ils prennent VIRACEPT.

Personnes âgées : En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur le nelfinavir, il est impossible de dire s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Sexe et race : On n’a décelé aucune différence pharmacocinétique significative entre les hommes et les femmes. Quant aux différences pharmacocinétiques en fonction de la race, elles n’ont fait l’objet d’aucune étude. Toutefois, selon les études clés, il n’existe aucune différence significative entre les races pour ce qui est de l’efficacité ou de l’innocuité.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) a fait l’objet d’études auprès de plus de 5000 patients qui ont reçu le médicament soit seul, soit en association avec des antirétroviraux. La majorité des effets indésirables ont été bénins. L’effet indésirable le plus fréquemment signalé chez les patients traités par VIRACEPT a été la diarrhée, qui était généralement d’intensité légère à modérée. La survenue de diarrhée associée à la prise de nelfinavir peut être accrue chez les patients qui prennent les comprimés à 625 mg, étant donné la biodisponibilité accrue de cette teneur.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Le tableau 2 dresse la liste des effets indésirables d’intensité modérée à grave, attribués au médicament et survenus chez au moins 2 % des patients traités en concomitance par VIRACEPT et le d4T et la lamivudine (étude 542) pendant un maximum de 48 semaines, ou la zidovudine et la lamivudine (étude 511) pendant un maximum de 24 semaines.

Tableau 2 : Pourcentage des patients ayant éprouvé des effets indésirables d’intensité modérée à grave pendant le traitement¹ (signalés chez au moins 2 % des patients)

¹ Comprend les effets indésirables ayant un lien au moins possible avec le

médicament à l’étude, ou dont la relation causale avec celui-ci est inconnue, et exclut les affections concomitantes liées au VIH.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (< 2 %)

Vous trouverez, énumérés ci-dessous, les effets indésirables d’intensité au moins modérée survenus chez moins de 2 % des patients traités par VIRACEPT lors de tous les essais cliniques de phase II/III et à l’égard desquels on a établi un lien au moins possible ou dont la relation causale avec le médicament est inconnue.

Appareil digestif : anorexie, douleur épigastrique, dyspepsie, hémorragie digestive, hépatite, pancréatite, ulcère buccal et vomissements.

Appareil génito-urinaire : anomalies urinaires, dysfonction sexuelle et lithiase rénale.

Appareil locomoteur : arthralgies, arthrite, crampes, myalgie, myasthénie et myopathie.

Appareil respiratoire : dyspnée, pharyngite, rhinite et sinusite.

Organisme entier : blessure accidentelle, céphalées, douleurs, douleurs abdominales, fièvre, lombalgie, malaises, réaction allergique, redistribution et accumulation de tissus adipeux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Redistribution et accumulation de tissus adipeux).

Peau et annexes cutanées : dermatite, dermatite fongique, diaphorèse, éruption maculo-papuleuse, folliculite, prurit et urticaire.

Sens : iritis aiguë et troubles oculaires.

Système métabolique et nutritionnel : augmentation des taux d’ALAT, d’amylase, d’ASAT, de créatine phosphokinase, de déshydrogénase lactique, de gamma-glutamyl-transpeptidase et des phosphatases alcalines; déshydratation, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hypoglycémie et résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique.

Système nerveux : anxiété, convulsions, dépression, étourdissements, hyperkinésie, idées suicidaires, insomnie, labilité émotionnelle, migraine, paresthésie, somnolence et troubles du sommeil.

Système sanguin et lymphatique : anémie, leucopénie et thrombocytopénie.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Le pourcentage de patients présentant des anomalies marquées de leurs résultats d’analyses de laboratoire dans le cadre des études 542 et 511 est présenté au tableau 3. Les anomalies marquées aux résultats des analyses de laboratoire se définissent comme une anomalie de grade 3 ou 4 chez un patient dont les valeurs de départ sont normales ou de grade 4 chez un patient qui présentait une anomalie de grade 1 au départ.

Tableau 3 : Pourcentage des patients, par groupe traité, présentant des anomalies marquées à leurs résultats d’analyses de laboratoire¹ (au moins 2 % des patients)

¹ Les anomalies marquées aux résultats d’analyses de laboratoire se définissent comme un passage du grade 0 au départ au grade 3 au moins ou du grade 1 au grade 4.

Enfants

VIRACEPT a fait l’objet d’études cliniques chez plus de 400 enfants (de la naissance à 13 ans). Le tableau des manifestations indésirables qui s’est dégagé de 5 études cliniques réalisées au sein de cette population était semblable à celui des adultes.

Le tableau 4 présente – en fonction de l’âge des patients – la liste des manifestations indésirables (tous grades confondus) liées au médicament et apparues en cours de traitement chez ≥ 2 % des patients qui ont reçu VIRACEPT 3 f.p.j. en concomitance avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pendant un maximum de 48 semaines dans le cadre de 2 études (524 et 556) réalisées chez des enfants. Au cours de l’étude 524, la diarrhée, la leucopénie, les douleurs abdominales et les éruptions cutanées ont été les manifestations indésirables liées au traitement le plus souvent signalées chez les sujets de plus de 2 ans; chez les moins de 2 ans, ce sont les éruptions cutanées, la diarrhée, l’anorexie et la leucopénie qui ont été le plus souvent signalées. Au cours de l’étude 556, aucune manifestation indésirable liée au médicament n’a été signalée chez les moins de 2 ans; par contre, chez les enfants de plus de 2 ans, on a noté deux cas de diarrhée de grade 2 et un cas d’éruption cutanée de grade 4, que l'on a jugés comme liés au médicament.

Tableau 4 : Nombre (%) de manifestations indésirables liées au médicament et apparues en cours de traitement, signalées chez plus de 2 % des enfants

¹INTI : indique que les sujets ont aussi reçu un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse.

Bien qu’aucune manifestation indésirable liée au médicament n’ait été signalée lors de l’étude PACTG 377, au nombre des manifestations indésirables survenues en cours de traitement figurent la neutropénie et les troubles digestifs, qui ont touché 33 % (7/21 chacune) des enfants de moins de

2 ans qui recevaient VIRACEPT (27-33 mg/kg 3 f.p.j.) de même que des inhibiteurs nucléosidiques accompagnés ou non d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La neutropénie est survenue dans tous les groupes de traitement, y compris celui qui ne recevait pas VIRACEPT (3 cas de grade 2, 3 de grade 3 et 1 de grade 4). Dans la majorité des cas, la neutropénie était légère et, souvent, elle disparaissait spontanément avec la poursuite du traitement.

Lors de l’étude PENTA 7 (20 nouveau-nés, VIRACEPT à raison de 75 mg/kg 2 f.p.j.), on a signalé 1 cas de manifestation indésirable liée au médicament et apparue en cours de traitement. Il s’agissait d’éruption cutanée/érythème de grade 2 dans le groupe VIRACEPT + ddI + d4T. L’effet a disparu spontanément avec la poursuite du traitement.

Manifestations indésirables secondaires à l’exposition pré- et postnatale

Selon les résultats de l’étude PACTG 353 (31 nouveau-nés, VIRACEPT à raison de 40 mg 2 f.p.j.), la neutropénie (2 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) et la baisse du taux d’hémoglobine (7 cas de grade 3) comptent parmi les manifestations indésirables liées au médicament.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

D’autres effets indésirables ayant un lien au moins possible ou un lien inconnu avec VIRACEPT ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Appareil digestif : ictère.

Organisme entier : réactions d’hypersensibilité (notamment bronchospasme, éruptions cutanées modérées ou graves, fièvre et œdème).

Système cardiovasculaire : prolongation de l’intervalle QT, torsade de pointes.

Système métabolique et nutritionnel : acidose métabolique, bilirubinémie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

(Voir tableau 7)

Aperçu

Le nelfinavir est un inhibiteur de l’isoenzyme 3A du cytochrome P450. L’administration concomitante de VIRACEPT et de médicaments principalement métabolisés par la CYP3A (par exemple, inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, immunodépresseurs et sildénafil) peut accroître les concentrations plasmatiques des autres médicaments, ce qui risque d’accentuer ou de prolonger tant leurs effets thérapeutiques que leurs effets indésirables (voir tableaux 7 et 8). Le nelfinavir est métabolisé par la CYP3A et la CYP2C19. L’administration concomitante de VIRACEPT et de médicaments qui stimulent la CYP3A ou la CYP2C19, comme la rifampine, peut diminuer les concentrations plasmatiques du nelfinavir et en réduire l’effet thérapeutique. L’administration concomitante de VIRACEPT et de médicaments qui inhibent la CYP3A ou la CYP2C19 peut accroître les concentrations plasmatiques du nelfinavir. Il faut par conséquent faire preuve de circonspection lorsqu’on administre en concomitance des médicaments qui stimulent la CYP3A ou la CYP2C19 ou certains médicaments potentiellement toxiques, eux-mêmes métabolisés par la CYP3A ou la CYP2C19. Selon les données in vitro, le nelfinavir risque peu d’inhiber d’autres isoformes du cytochrome P450 aux concentrations de l’intervalle thérapeutique.

Interactions médicament-médicament

Des études ont été menées en vue d’évaluer les interactions médicamenteuses entre le nelfinavir et d’autres médicaments. Le tableau 5 résume l’effet du nelfinavir sur la moyenne géométrique de l’ASC et de la C_max des médicaments administrés en concomitance. Le tableau 6 montre les effets des médicaments administrés en concomitance sur la moyenne géométrique de l’ASC et de la C_max du nelfinavir.

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

• alfuzosine
• amiodarone, quinidine
• rifampine
• dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
• lovastatine, simvastatine
• pimozide, lurasidone, quétiapine
• sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire
• oméprazole
• midazolam, triazolam
• salmétérol

1250 mg 2 f.p.j. x

14 jours 15 ↑74 %

(34-126 %)

↑122 % (58-211 %)

↑Augmentation ↓Diminution ↔ Aucune variation - (valeur de p > 0,05) ¹ Saquinavir à 1200 mg en capsules de gélatine molle

² Les variations relatives à la rifabutine 150 mg, 1 fois par jour, sont établies par rapport à l’administration de rifabutine 300 mg 1 fois par jour x 8 jours sans nelfinavir. ³ Des variations comparables des concentrations de rifabutine ont été observées avec VIRACEPT à 1250 mg toutes les 12 h x 7 jours.

⁴ Variations de la concentration plasmatique totale de méthadone; les variations pour les énantiomères R et S sont similaires.

750 mg toutes les 8 h x 7-8 jours

1250 mg toutes les 12 h x 7-8 jours

11 11

↓23 % (12-33 %)

↔

↓18 % (6-29 %)

↔

↑Augmentation ↓Diminution ↔ Aucune variation - (valeur de p > 0,05)

¹ Saquinavir à 1200 mg en capsules de gélatine molle

² L’effet global de la névirapine sur [NFV+métabolite M8] a été une réduction de 11 ± 35 % (médiane -15 %) de l’ASC de la concentration plasmatique en fonction du temps [NFV+métabolite M8].

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre le nelfinavir et la didanosine, la lamivudine, la stavudine, la zidovudine, l’éfavirenz, la névirapine ou le kétoconazole, et aucun réglage posologique ne s’impose. Étant donné qu’on recommande d’administrer la didanosine à jeun, le nelfinavir doit être administré avec un repas 1 heure après ou plus de 2 heures avant la didanosine.

En raison de leur profil métabolique, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est à prévoir entre VIRACEPT et le dapsone, l’itraconazole et le triméthoprime/sulfaméthoxazole.

¹ Capsules de gélatine molle (c.g.m.) de saquinavir ² Sans objet

³ Non disponible

Interactions médicament-aliment

Par rapport à ce qui se produit à l’état de jeûne, la prise d’aliments augmente l’exposition au nelfinavir et en diminue la variabilité pharmacocinétique. VIRACEPT doit être pris avec un repas (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis : Le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les produits à base de millepertuis ne doivent pas être utilisés pendant un traitement par VIRACEPT. L’administration concomitante de millepertuis et d’inhibiteurs de la protéase comme le nelfinavir risque de réduire substantiellement les concentrations de l’inhibiteur de la protéase, ce qui peut entraîner l’obtention de concentrations sous-optimales de nelfinavir et avoir plusieurs conséquences telles qu’une perte de la réponse virologique et une résistance possible au nelfinavir ou à la classe des inhibiteurs de la protéase (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas relevé d’interaction de cette nature.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Posologie recommandée et réglage posologique

Adultes et adolescents (13 ans ou plus) : La dose recommandée de VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) en comprimés est de 1250 mg (sous forme de base libre; 5 comprimés dosés à 250 mg ou 2 comprimés dosés à 625 mg) 2 fois par jour ou 750 mg (3 comprimés dosés à 250 mg) 3 fois par jour, par voie orale. VIRACEPT doit être pris avec un repas. On recommande d’utiliser VIRACEPT en association avec d’autres antirétroviraux.

Personnes âgées (> 65 ans) : En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur le nelfinavir, il est impossible de dire s’ils répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées).

Enfants (de 2 à 13 ans) : La dose orale recommandée de VIRACEPT chez les enfants de 2 à 13 ans est de 25 à 30 mg/kg par dose, 3 fois par jour, avec un repas. La pharmacocinétique résultant de l'administration biquotidienne de VIRACEPT chez l'enfant n'est pas assez bien établie pour permettre de recommander l’administration 2 f.p.j.

Dans l’ensemble, l’exposition des enfants à VIRACEPT est très variable. Cette grande variabilité peut découler d'une plus forte clairance que chez l’adulte et de difficultés reliées à l’observance et à une ingestion insuffisante de nourriture au moment de l’administration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières).

Chez les enfants qui sont incapables de prendre des comprimés, on peut recourir à VIRACEPT en poudre pour administration orale (voir Administration). La dose maximale recommandée est de 2500 mg par jour. Le professionnel de la santé doit déterminer la présentation et la posologie appropriées à chaque patient. Les comprimés écrasés peuvent remplacer la poudre.

La dose pédiatrique recommandée de VIRACEPT qu’il faut administrer 3 fois par jour est décrite au tableau 9.

Tableau 9 : Dose pédiatrique pour administration 3 fois par jour

Dose oubliée

Les patients doivent prendre la dose oubliée le plus tôt possible. Ils ne doivent pas doubler la dose.

Administration

Comprimés : Les patients qui ne peuvent avaler les comprimés peuvent les dissoudre, entiers ou préalablement écrasés, dans une petite quantité d’eau, ou encore les écraser et les mélanger à une petite quantité de nourriture. Une fois que les comprimés ont été mélangés à des aliments ou dissous dans l’eau, la préparation doit être ingérée au complet pour obtenir la dose intégrale. Il est recommandé d’avaler immédiatement le mélange dès qu’il a été préparé. Le patient doit rincer le verre en ajoutant un peu d’eau et boire le tout pour s’assurer que la dose complète a été prise. Les jus ou les aliments acides (p. ex., le jus d’orange, le jus de pomme ou la compote de pommes) ne devraient pas être mélangés à VIRACEPT, car la préparation pourrait avoir un goût amer.

Reconstitution de la poudre orale : La poudre pour administration orale peut être mélangée à une petite quantité d’eau, de lait, de préparation pour nourrissons, de préparation au soja, de lait de soja ou de supplément diététique. Une fois mélangée, la préparation doit être entièrement consommée

pour que toute la dose soit prise. Le mélange peut être conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C), mais doit être administré dans les 6 heures qui suivent la préparation. Les jus ou les aliments acides (p. ex., le jus d’orange, le jus de pomme ou la compote de pommes) ne devraient pas être mélangés au médicament, car la préparation pourrait avoir un goût amer. VIRACEPT sous forme de poudre orale ne doit pas être reconstitué avec de l’eau dans son contenant d’origine.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

L’expérience du surdosage aigu par VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) chez les humains est limitée. Aucun antidote spécifique n’existe contre le surdosage par VIRACEPT. L’administration de charbon activé devrait être utilisée pour éliminer le médicament non absorbé. Étant donné que le mésylate de nelfinavir se lie fortement aux protéines, la dialyse risque peu de contribuer significativement à l’élimination du médicament dans la circulation sanguine.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le nelfinavir est un inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique des précurseurs polyprotéiques viraux des protéines individuelles isolées dans le VIH infectieux. Le nelfinavir se lie de façon réversible au site actif de la protéase du VIH et l’empêche de scinder la polyprotéine gag-pol, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.

Pharmacodynamie

Activité antirétrovirale in vitro

L’activité antirétrovirale du nelfinavir in vitro a été démontrée contre des infections par le VIH aiguës et/ou chroniques dans des lignées cellulaires lymphoblastiques, les lymphocytes circulants et les monocytes/macrophages. Le nelfinavir s’est révélé efficace contre plusieurs souches et isolats cliniques du VIH-1 en laboratoire, et contre la souche ROD du VIH-2. La CE₉₅ (concentration efficace à 95 %) du nelfinavir a varié de 7 à 111 nM. Des études menées sur des associations médicamenteuses comportant des inhibiteurs de la protéase ont montré que le nelfinavir avait des interactions antagonistes avec l’indinavir, des interactions additives avec le ritonavir ou le saquinavir, et des interactions synergiques avec l’amprénavir et le lopinavir. Une cytotoxicité minime, voire nulle, a été observée pour tous ces inhibiteurs de la protéase utilisés seuls ou en association avec le nelfinavir. Combiné à des inhibiteurs de la transcriptase inverse in vitro, le nelfinavir a un effet antiviral additif (didanosine ou stavudine) ou synergique (zidovudine, lamivudine, zalcitabine, abacavir, ténofovir, delavirdine, éfavirenz ou névirapine), sans augmentation de la cytotoxicité.

Des isolats du VIH dotés d’une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro. L’analyse génotypique d’une variante présentant une sensibilité 9 fois inférieure a révélé une seule substitution dans la protéase du VIH, celle de l’asparagine (N) à l’acide aspartique (D), au niveau de l’acide aminé 30 (D30N). Conformément aux résultats obtenus in vitro, le changement génotypique

prédominant dans les isolats cliniques du VIH moins sensibles au nelfinavir est la substitution D30N (voir VIROLOGIE).

Effets sur les paramètres électrocardiographiques

Les effets de VIRACEPT, administré à la dose recommandée de 1250 mg 2 fois par jour avec un repas faible en gras (20 % de matières grasses), sur l’intervalle QTcF ont été évalués dans le cadre d’une étude avec répartition aléatoire et permutation, comportant une comparaison avec placebo et agent actif (moxifloxacine à 400 mg 1 fois par jour), menée auprès de 66 sujets sains. Les variations maximales moyennes de l’intervalle QTcF observées après des délais égaux (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %) par rapport au placebo et à la durée initiale corrigée ont été inférieures à 10 millisecondes, soit le seuil de préoccupation sur le plan clinique. La même observation a été notée lorsqu’on a administré une dose unique de 3125 mg de VIRACEPT à des patients qui avaient reçu 1250 mg de VIRACEPT 2 fois par jour. À la dose de 3125 mg, l’exposition s’est révélée 1,4 fois supérieure à celle obtenue à la dose de 1250 mg.

Aucun sujet des groupes de traitement n’a présenté un allongement de l’intervalle QTcF de 60 millisecondes ou plus, et aucun sujet n’a présenté un intervalle dépassant le seuil potentiellement important sur le plan clinique de 500 millisecondes.

Pharmacocinétique

Absorption : L’administration d’une dose unique de 1250 mg de VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) en comprimés dosés à 250 mg (5 comprimés en tout) à des volontaires sains avec un repas contenant de 125 à 1000 kilocalories, dont 20 à 50 % provenaient de matières grasses, a été associée à une augmentation de l’ASC et de la C_max du nelfinavir qui, par comparaison à l’administration à jeun, étaient de 2,2 à 5,2 fois (ASC) et de 2,0 à 3,3 fois (C_max) plus élevées. Chez des volontaires sains recevant une seule dose de 1250 mg, les comprimés à 625 mg et à 250 mg n’étaient pas bioéquivalents. Chez les sujets à jeun (n = 27), l’ASC et la C_max du nelfinavir étaient plus élevées de 34 % et de 24 % respectivement par suite de l’administration des comprimés à 625 mg. Lors d’une évaluation de la biodisponibilité relative chez des sujets qui n’étaient pas à jeun (n = 28), l’ASC était plus élevée de 24 % pour les comprimés à 625 mg; la C_max était comparable pour les deux teneurs (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Absorption, et EFFETS INDÉSIRABLES). Pour en accroître la biodisponibilité et en réduire au minimum la variabilité pharmacocinétique, le nelfinavir doit être pris avec un repas.

Distribution : Le volume de distribution apparent (Vd/F) du nelfinavir chez l’être humain adulte a été d’environ 150 L, c.-à-d. 2 L/kg. Dans le sérum, le nelfinavir se lie très fortement aux protéines (> 98 %). Tant chez l’être humain que chez l’animal, les volumes estimés de distribution ont dépassé le volume total d’eau corporelle, indiquant une pénétration importante du nelfinavir dans les tissus (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Distribution).

Biotransformation : Le nelfinavir inchangé représentait 82 à 86 % de la radioactivité plasmatique totale après l’administration d’une dose orale unique de 750 mg de nelfinavir marqué au ¹⁴C. In vitro, de multiples isoformes du cytochrome P450, y compris la CYP3A et la CYP2C19, sont responsables de la biotransformation du nelfinavir. On a décelé dans le plasma un métabolite

oxydatif principal et plusieurs métabolites secondaires. Le métabolite oxydatif principal exerce une activité antivirale équivalente à celle de la molécule mère in vitro.

Élimination : La clairance estimée après l’administration de doses orales uniques (24-33 L/h) et multiples (26-61 L/h) indique que le nelfinavir est un médicament doté d’une biodisponibilité hépatique allant de moyenne à élevée. La demi-vie plasmatique terminale a en général été de 2,5 à 5 heures. La majeure partie (87 %) d’une dose orale de 750 mg renfermant du nelfinavir marqué au ¹⁴C a été récupérée dans les selles. La radioactivité fécale comprenait le nelfinavir (22 %) et de nombreux métabolites oxydatifs. Seulement 1 à 2 % de la dose ont été récupérés dans l’urine. Le nelfinavir inchangé en composait la majeure partie.

Populations particulières et états pathologiques

Pharmacocinétique chez l’enfant : Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir ont été étudiés dans le cadre de 5 études chez des enfants de la naissance à 13 ans qui recevaient VIRACEPT 2 ou 3 fois par jour. Le tableau 13 présente les résultats obtenus (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Populations particulières, Pharmacocinétique chez l’enfant).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du nelfinavir après l’administration d’une dose unique de 750 mg de VIRACEPT a été évaluée chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique ainsi que chez des volontaires sains. Une augmentation de 49 à 69 % de l’ASC du nelfinavir a été observée dans le groupe présentant un dysfonctionnement hépatique (classes A à C de Child-Turcotte-Pugh) comparativement au groupe sain. La dose orale unique de 750 mg de VIRACEPT s’est avérée sûre et a été bien tolérée par les sujets sains et les insuffisants hépatiques participant à cette étude. Des recommandations posologiques précises pour VIRACEPT ne peuvent être établies à partir des résultats de cette étude. Il est donc recommandé de mener des explorations fonctionnelles hépatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Les comprimés et la poudre VIRACEPT pour administration orale doivent être conservés entre 15 et 30 °C dans un contenant hermétique conforme à la norme USP. L’exposition à des températures d’à peine – 20 ºC pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 heures n’a pas d’effet défavorable sur la stabilité des comprimés VIRACEPT.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés VIRACEPT dosés à 625 mg de nelfinavir (sous forme de mésylate de nelfinavir) sont de forme ovale, pelliculés et de couleur blanche; ils portent l’inscription « V » d’un côté et « 625 » de l’autre. Offerts en flacons de plastique de 120 comprimés.

Les comprimés VIRACEPT dosés à 250 mg de nelfinavir (sous forme de mésylate de nelfinavir) sont de couleur bleu pâle, ont la forme d’une capsule et sont enrobés d’une pellicule transparente; ils portent l’inscription « VIRACEPT » d’un côté et « 250 mg » de l’autre. Offerts en flacons de plastique contenant 270 ou 300 comprimés.

VIRACEPT en poudre pour administration orale est une poudre édulcorée blanchâtre, contenant 50 mg de nelfinavir (sous forme de mésylate de nelfinavir) par mesurette rase (1 g). Offerte en flacons multi-usages renfermant 144 g de poudre, avec mesurette.

Composition

Chaque comprimé renferme aussi les ingrédients inactifs courants suivants : silicate de calcium, crospovidone, stéarate de magnésium, hypromellose et triacétine. Les comprimés dosés à 625 mg renferment en plus de la silice colloïdale, et ceux dosés à 250 mg, du carmin d’indigo. La poudre pour administration orale, renfermant 50 mg/g (sous forme de base libre de nelfinavir), est offerte en flacons. La poudre pour administration orale renferme également des ingrédients inactifs : cellulose microcristalline, maltodextrine, phosphate de potassium dibasique, crospovidone, hypromellose, aspartame, palmitate de saccharose et arômes naturels et artificiels.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : mésylate de nelfinavir (dénomination adoptée aux États-Unis

[USAN])

nelfinavir (dénomination commune internationale [INN])

Nom chimique : monométhanesulfonate (sel) de [3S-[2(2S*,3S*),3α,4aβ,8aβ]]-N-

(1,1-diméthyléthyl)décahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-méthylbenzoyl)amino]-4-(phénylthio)butyl]-3-

isoquinoléinecarboxamide

monométhanesulfonate (sel) de (3S,4aS,8aS)-N-tert-butyl-2-

[(2R,3R)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-méthylbenzamide)-4-(phénylsulfanyl)butyl]décahydroisoquinoléine-3-carboxamide

Formule moléculaire : C₃₂H₄₅N₃O₄S.CH₄O₃S

Masse moléculaire : 663,90 (567,79 sous forme de base libre)

Formule développée :

HO

N

H N

O

H

N

O

OH

S

H

H

AG1343

CH₃SO₃H

Description : Le mésylate de nelfinavir est une poudre amorphe blanche ou blanchâtre, légèrement soluble dans l’eau à un pH ≤ 4 et très soluble dans le méthanol, l’éthanol, le 2-propanol et le propylèneglycol.

Point de fusion :

Aucun point de fusion n’est observé. Peu à peu, le composé devient vitreux; il dégage un gaz, fond et se décompose entre 100 et 200 ºC.

Valeurs de pKa et de pH :

Un pH de 4 a été obtenu pour une solution aqueuse de mésylate de nelfinavir de 0,45 mg/mL. La valeur de pK_a a été déterminée par titrage potentiométrique :

pK_a,1 = 6,00 ± 0,10

pK_a,2 = 11,06 ± 0,10

Coefficient de partage :

Le log P de la base libre de nelfinavir AG1346 a été déterminé par titrage potentiométrique. On a calculé le log P_octanol/eau en comparant le pK_a en solution aqueuse au pK_a à l’octanol :

log P_octanol/eau = 4,07 ± 0,2

log D @ pH 7,4 = 4,02

ESSAIS CLINIQUES

Essais cliniques

Dans l’étude clinique 542 décrite ci-dessous, le paramètre d’efficacité principal était le pourcentage de patients présentant une concentration plasmatique de l’ARN du VIH inférieure au seuil de détection. Le dosage était effectué selon la technique de RT-PCR (Amplicor) de Roche (seuil de détection 400 copies/mL) et la technique PCR ultrasensible (seuil de détection 50 copies/mL). Dans l’analyse présentée dans chaque figure, on considère que les patients ayant abandonné prématurément l’étude pour une quelconque raison ou ayant une mesure manquante de l’ARN du VIH, précédée ou suivie d’une valeur supérieure au seuil de détection, présentaient une charge virale supérieure au seuil de détection au moment où les valeurs étaient manquantes.

Étude 542 : VIRACEPT 2 f.p.j. + stavudine + lamivudine comparativement à VIRACEPT 3 f.p.j. + stavudine + lamivudine 3 f.p.j.

L’étude 542 est un essai en cours, mené sans insu et avec répartition aléatoire, comparant la suppression de la charge virale obtenue avec VIRACEPT à 1250 mg 2 f.p.j. par rapport à VIRACEPT à 750 mg 3 f.p.j. chez des patients recevant également de la stavudine (d4T; 30 à 40 mg 2 f.p.j.) et de la lamivudine (150 mg 2 f.p.j.). L’âge médian de ces patients était de 36 ans; 84 % étaient des hommes et 91 % étaient de race blanche. Les patients avaient été traités pendant moins de 6 mois par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et n’avaient jamais reçu d’inhibiteurs de la protéase. Globalement, au départ, le nombre moyen de CD₄ était de 296 cellules/mL³, et la concentration plasmatique moyenne de l’ARN du VIH était de 5 log₁₀ copies/mL (100 706 copies/mL).

Les résultats ne révèlent aucune différence significative quant au nombre moyen de CD₄ entre les groupes traités; les augmentations moyennes du nombre de CD₄ par rapport au départ pour le groupe suivant le schéma biquotidien et pour le groupe suivant le schéma triquotidien étaient de 150 cellules/mm³ à 24 semaines et d’environ 200 cellules/mm³ à 48 semaines.

Tableau 10 : Résultats du traitement aléatoire après 48 semaines (étude 542)

* Douze patients suivant le schéma biquotidien et 14 patients suivant le schéma triquotidien n’ont pas encore atteint 48 semaines de traitement.

** Ces chiffres ne reflètent que les effets toxiques limitant les doses qui ont été considérés comme étant le motif initial d’échec thérapeutique lors de l’analyse (voir EFFETS INDÉSIRABLES pour obtenir une description du tableau d’innocuité de ces schémas).

*** Retraits du consentement, patients perdus de vue, maladie intercurrente, inobservance thérapeutique ou valeurs manquantes : tous considérés comme des échecs.

Dans l’étude clinique 511 décrite ci-dessous, le paramètre d’efficacité principal était le pourcentage de patients présentant une charge virale < 400 copies/mL, d’après le dosage RT-PCR (Amplicor) de Roche. Dans l’analyse présentée dans chaque figure, on considère que les patients ayant abandonné prématurément l’étude pour une quelconque raison ou ayant une mesure manquante de la charge virale, précédée ou suivie d’une valeur supérieure au seuil de détection, présentaient une charge virale supérieure à 400 copies/mL au moment où les valeurs étaient manquantes.

Étude 511 : VIRACEPT + zidovudine (ZDV) + lamivudine comparativement à zidovudine + lamivudine

L’étude 511 était un essai à double insu, avec répartition aléatoire et comparatif avec placebo, effectué auprès de patients infectés par le VIH-1 n’ayant encore jamais été traités par des antirétroviraux. Au départ, les patients ont été affectés de façon aléatoire à l’un des 3 groupes de traitement : VIRACEPT à 500 mg 3 f.p.j. plus zidovudine (ZDV à 200 mg 3 f.p.j.) plus lamivudine (150 mg 2 f.p.j.); VIRACEPT à 750 mg 3 f.p.j. plus zidovudine (ZDV à 200 mg 3 f.p.j.) plus lamivudine (150 mg 2 f.p.j.) ou zidovudine (200 mg 3 f.p.j.) plus lamivudine (150 mg 3 f.p.j.) uniquement. L’âge médian de ces patients était de 35 ans; 89 % étaient des hommes et 78 % étaient de race blanche. L’ARN viral sérique moyen au départ était de 5,21 log₁₀ copies/mL (160 394 copies/mL) et la numération moyenne des CD₄ au départ pour tous les patients était de 288 cellules/mm³. Après 24 semaines de traitement, les patients affectés initialement au hasard à la zidovudine-lamivudine-placebo ont reçu, après répartition aléatoire, soit VIRACEPT à 750 mg, soit VIRACEPT à 500 mg au lieu du placebo.

Après 48 semaines, environ 75 % des patients du groupe VIRACEPT à 750 mg 3 f.p.j. plus zidovudine et lamivudine présentaient une charge virale inférieure au seuil de détection (< 400 copies/mL), selon une analyse en cours de traitement. La numération des CD₄ a révélé une augmentation moyenne de 198 cellules/μL chez les patients du groupe VIRACEPT à 750 mg.

VIROLOGIE

Mode d’action : La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique des précurseurs polyprotéiques viraux des protéines individuelles du VIH infectieux. Le clivage de ces polyprotéines virales est essentiel à la maturation du virus infectieux. Le nelfinavir se lie aux sites actifs de la protéase du VIH et empêche le clivage des polyprotéines, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.

Activité antivirale in vitro : L’activité antirétrovirale du nelfinavir in vitro a été démontrée contre des infections par le VIH aiguës et/ou chroniques dans des lignées cellulaires lymphoblastiques, les lymphocytes circulants et les monocytes/macrophages. Le nelfinavir s’est révélé efficace contre plusieurs souches et isolats cliniques du VIH-1 en laboratoire, et contre la souche ROD du VIH-2. La CE₉₅ (concentration efficace à 95 %) du nelfinavir a varié de 7 à 111 nM. Des études menées sur des associations médicamenteuses comportant des inhibiteurs de la protéase ont montré que le nelfinavir avait des interactions antagonistes avec l’indinavir, des interactions additives avec le ritonavir ou le saquinavir, et des interactions synergiques avec l’amprénavir et le lopinavir. Une cytotoxicité minime, voire nulle, a été observée pour tous ces inhibiteurs de la protéase utilisés seuls ou en association avec le nelfinavir. Combiné à des inhibiteurs de la transcriptase inverse in vitro, le nelfinavir a un effet antiviral additif (didanosine ou stavudine) ou synergique (zidovudine, lamivudine, zalcitabine, abacavir, ténofovir, delavirdine, éfavirenz ou névirapine), sans augmentation de la cytotoxicité.

Résistance aux médicaments : Des isolats du VIH dotés d’une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro. L’analyse génotypique d’une variante présentant une sensibilité 9 fois inférieure a révélé une substitution unique d’un groupement acide aspartique (D) par un groupement acide asparagine (N) dans la protéase du VIH au niveau du résidu l’acide aminé 30 (D30N). Les changements génotypiques des gènes de la protéase du VIH provenant de 58 patients inscrits à des essais de phase I/II ont également été examinés. Conformément aux résultats obtenus in vitro, le changement génotypique prédominant dans les isolats cliniques du VIH moins sensibles au nelfinavir est la substitution D30N. Dans un sous-ensemble de ces patients (16 sur 55) suivis pendant une période maximale de 44 semaines, cette substitution s’est maintenue. Dans une étude in vitro sur 55 isolats résistants, certaines des mutations décrites pour d’autres inhibiteurs de la protéase n’ont pas été observées (G48V, V82F/T, 184V) ou ne l’ont été qu’à l’occasion (L90M, 3 isolats sur 55). La fréquence globale de la mutation D30N dans la protéase virale chez les patients évaluables (n = 157) recevant du nelfinavir seul ou en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine était de 54,8 %. La fréquence globale des autres mutations associées à la principale résistance aux inhibiteurs de la protéase était de 9,6 % pour la substitution L90M, tandis que les substitutions aux positions 48, 82 ou 84 n’ont pas été observées. La substitution L90M a été observée moins souvent, et son émergence ouvre une seconde voie d’acquisition de sensibilité réduite au nelfinavir qui pourrait n’avoir aucun rapport avec la mutation D30N.

Résistance croisée à d’autres antirétroviraux : Études non cliniques - La résistance croisée entre le nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu susceptible de se produire, compte tenu des différentes cibles enzymatiques en jeu. Des isolats montrant une forte résistance à la zidovudine, à la lamivudine ou à la névirapine sont demeurés sensibles au nelfinavir in vitro. Des isolats de VIH recombinant provenant de patients et renfermant la mutation D30N (n = 4) et démontrant une forte résistance (plus de 10 fois supérieure) au nelfinavir sont demeurés sensibles (résistance moins de 2,5 fois inférieure) au saquinavir, à l’indinavir, au lopinavir et à l’amprénavir in vitro. Des isolats de VIH recombinant provenant de patients et renfermant la mutation L90M (n = 8) ont démontré une résistance allant de modérée à élevée au nelfinavir et ont présenté différents degrés de sensibilité au saquinavir, à l’indinavir, au lopinavir et à l’amprénavir in vitro. Six isolats cliniques renfermant la substitution D30N n’ont révélé aucune variation de la sensibilité au saquinavir, au ritonavir, à l’indinavir ou à l’amprénavir in vitro. De plus, un virus VIH recombinant renfermant la substitution D30N a manifesté une sensibilité moindre au nelfinavir, tout en conservant son entière sensibilité aux autres inhibiteurs de la protéase. La plupart des isolats de VIH recombinant provenant de patients et présentant des signes phénotypiques et génotypiques de sensibilité réduite (plus de 2,5 fois) au lopinavir, à l’amprénavir, au saquinavir et/ou à l’indinavir ont démontré, in vitro, une forte résistance croisée au nelfinavir. Les mutations associées à la résistance à d’autres inhibiteurs de la protéase (p. ex., G48V, V82A/F/T, 184V, L90M) ont semblé conférer une forte résistance croisée au nelfinavir.

Études cliniques – Aucune étude contrôlée ou comparative n’a été menée sur la réponse virologique à des traitements ultérieurs comprenant des inhibiteurs de la protéase chez des patients ne répondant plus à un traitement par le nelfinavir. Cependant, la réponse virologique a été évaluée dans une étude prospective comprenant un groupe de traitement de 26 patients traités intensivement par des inhibiteurs de la transcriptase inverse (moyenne de 2,9) et qui avaient reçu VIRACEPT pendant une période moyenne de 59,7 semaines; ces patients sont passés à un traitement comprenant du ritonavir (400 mg, 2 fois par jour) et du saquinavir en capsules de gélatine dure (400 mg, 2 fois par jour) après avoir cessé de répondre à VIRACEPT pendant une période prolongée (médiane de 48 semaines). L’analyse séquentielle des isolats du VIH-1 avant le passage à l’autre traitement a montré une substitution D30N chez 18 patients et une substitution L90M chez 6 patients. Les sujets sont demeurés sous traitement pendant une période moyenne de 48 semaines (plage : 40 à 56 semaines). Dix-sept sujets sur 26 (65 %) et 13 sujets sur 26 (50 %) ont répondu au traitement en présentant une charge virale inférieure au seuil de détection (charge virale < 500 copies/mL, bDNA de Chiron) à 24 et 48 semaines, respectivement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Absorption :

On trouve au tableau 11 le résumé des paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir (ASC des concentrations plasmatiques en fonction du temps durant une période de 24 heures à l’état d’équilibre [ASC_{24 h}], concentrations plasmatiques maximales [C_max], concentrations minimales mesurées le matin et le soir [C_min]), qui ont été tirés d’une étude de pharmacocinétique réalisée

auprès de patients infectés par le VIH et comportant l’administration de doses multiples de 1250 mg (5 comprimés à 250 mg), 2 fois par jour, pendant 28 jours (10 patients) et de 750 mg (3 comprimés à 250 mg), 3 fois par jour, pendant 28 jours (11 patients).

Tableau 11 : Résumé d’une étude de pharmacocinétique menée chez des patients infectés par le VIH comportant l’administration de doses multiples de 1250 mg, 2 fois par jour, pendant 28 jours et de 750 mg, 3 fois par jour, pendant 28 jours

Les données présentées correspondent aux moyennes ± écart type.

La différence entre les concentrations minimales mesurées le matin et l’après-midi ou le soir pour les schémas triquotidiens et biquotidiens a également été observée chez des volontaires sains ayant reçu le médicament à intervalles précis de 8 ou 12 heures.

Chez des volontaires sains recevant une seule dose de 1250 mg, les comprimés à 625 mg et à 250 mg n’étaient pas bioéquivalents. Chez les sujets à jeun (n = 27), l’ASC et la C_max du nelfinavir étaient plus élevées de 34 % et de 24 % respectivement par suite de l’administration des comprimés à 625 mg. Lors d’une évaluation de la biodisponibilité relative chez des sujets qui n’étaient pas à jeun (n = 28), l’ASC était de 24 % plus élevée pour les comprimés à 625 mg; la C_max était comparable pour les deux teneurs (de 15 % plus élevée pour les comprimés à 625 mg) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez des volontaires sains qui n’étaient pas à jeun et qui ont reçu une seule dose de 750 mg, les concentrations de nelfinavir après l’administration de comprimés à 250 mg étaient comparables à celles obtenues après l’administration de la poudre pour administration orale.

Effet des aliments sur l’absorption orale :

Par rapport à ce qui se produit à l’état de jeûne, la prise d’aliments augmente l’exposition au nelfinavir et en diminue la variabilité pharmacocinétique. Le tableau 12 résume les résultats obtenus lors d’une étude menée chez des volontaires sains, à jeun ou non (3 repas différents), qui ont reçu une seule dose de 1250 mg de VIRACEPT à raison de 5 comprimés à 250 mg.

Tableau 12 : Variations de l’ASC, de la C_max et du T_max du nelfinavir chez des sujets non à jeun par rapport à des sujets à jeun, à la suite de l’administration d’une seule dose de 1250 mg de VIRACEPT (5 comprimés à 250 mg)

Aucune étude portant sur l’effet des aliments n’a été menée avec les comprimés à 625 mg. Toutefois, d’après une comparaison croisée (n = 26 sujets non à jeun vs n = 26 sujets à jeun) après l’administration d’une seule dose de 1250 mg de nelfinavir, la nourriture aurait des effets comparables sur les comprimés de nelfinavir à 625 mg et sur les comprimés à 250 mg. VIRACEPT doit être pris avec un repas.

Distribution : Tant chez l’animal que chez l’être humain, les volumes de distribution estimés (2-7 L/kg) excédaient l’eau corporelle totale, suggérant une pénétration importante du nelfinavir dans les tissus. Bien qu’aucune étude n’ait été menée chez l’être humain, des expériences, menées chez le rat avec une dose unique de 50 mg/kg de nelfinavir marqué au ¹⁴C, ont révélé que les concentrations cérébrales dépassaient considérablement la CE₉₅ in vitro pour l’activité antivirale. Le nelfinavir se lie très fortement aux protéines sériques (≥ 98 %). Des concentrations plasmatiques élevées de saquinavir font augmenter le pourcentage de nelfinavir libre in vitro.

Populations particulières :

Pharmacocinétique chez l’enfant : Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir ont été étudiés dans le cadre de 5 études chez des enfants de la naissance à 13 ans qui recevaient le nelfinavir 2 ou 3 fois par jour. Le tableau 13 présente un résumé des schémas posologiques et des ASC₂₄ correspondantes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Tableau 13 : Résumé des ASC₂₄ du nelfinavir à l’état d’équilibre chez des enfants

¹N = nombre de sujets dont les paramètres pharmacocinétiques étaient évaluables ²L’ASC₂₄ présentée correspond à la moyenne géométrique.

Chez les enfants de 2 à 13 ans, l’élimination du nelfinavir administré par voie orale est environ de 2 à 3 fois plus élevée que chez l’adulte. L’administration de VIRACEPT (mésylate de nelfinavir) sous forme de poudre pour administration orale ou de comprimés avec des aliments, à une dose approximative de 25 à 30 mg/kg 3 fois par jour, donne lieu à des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre semblables à celles qu’on observe chez les adultes qui reçoivent de 500 à 750 mg 3 fois par jour.

Interactions médicamenteuses

(voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) Chez l’humain, la biotransformation du nelfinavir se fait principalement par les isoenzymes CYP3A et CYP2C19. L’aptitude éventuelle du nelfinavir à inhiber les principales isoformes du cytochrome P450 humain (CYP3A, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2E1) a fait l’objet de recherches in vitro. Seule la CYP3A a été inhibée aux concentrations de l’intervalle thérapeutique; toutefois, le nelfinavir a été un inhibiteur moins puissant de la CYP3A (K_i plus élevé) en comparaison avec d’autres inhibiteurs connus (tableau 14).

Tableau 14

Comparaison de l’inhibition de la CYP3A^* dans les microsomes hépatiques humains

* Toutes les expériences ont été effectuées à l’aide de microsomes d’hommes et de femmes regroupés en fonction d’une évaluation de l’activité de la testostérone 6ß-hydroxylase.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été > 500 mg/kg chez la souris et chez le rat, et la DL₅₀ dépassait 5000 mg/kg lorsque le nelfinavir a été évalué chez le rat sous forme de base libre.

Études de toxicité au moyen de doses répétées

Chez des rats traités par des doses de mésylate de nelfinavir pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour pendant un maximum de 26 semaines, on n’a noté aucune mortalité liée au traitement et aucun signe, macroscopique ou microscopique, évocateur d’une intoxication systémique. Des augmentations du poids du foie, de même qu’une hypertrophie liée à la dose des cellules folliculaires de la thyroïde, ont été associées à une stimulation métabolique dans le foie attribuée au composé. Ces observations ont été partiellement réversibles chez les animaux après une période de repos thérapeutique de 4 semaines. Des concentrations plasmatiques de nelfinavir allant de 15 à 17 µg/mL ont été enregistrées à la dose la plus élevée, bien que l’administration à répétition du médicament chez ces espèces ait toujours conduit à une réduction des taux sanguins.

Quatre études de toxicité, d’une durée de 1, 2, 4 et 26 semaines, ont été effectuées conformément aux BPL pour vérifier l’effet de doses répétées de nelfinavir administrées à des singes cynomolgus; les doses maximales utilisées atteignaient 800 mg/kg/jour, soit la dose quotidienne maximale pouvant être administrée. La posologie biquotidienne a été employée dans la majorité des études afin de maximiser l’exposition systémique. Dans le cadre de l’étude de 28 jours, qui portait sur des doses allant jusqu’à 150 mg/kg/jour, aucun effet clinique indésirable ni signe de toxicité systémique n’a été noté. Tout au long du traitement, les taux plasmatiques se sont maintenus dans l’intervalle thérapeutique appliqué à l’être humain. Dans le cadre d’une étude de 26 semaines portant sur des doses de 100, 250 et 800 mg/kg/jour, le nelfinavir en traitement prolongé (surtout après 18 semaines) à raison de 250 ou de 800 mg/kg/jour a été associé à une fréquence accrue de selles molles. Trois animaux recevant la dose la plus élevée (800 mg/kg/jour) et 1 animal recevant la dose intermédiaire (250 mg/kg/jour) ont été sacrifiés avant la fin de la période de traitement en raison de la perte de poids, de la consommation alimentaire réduite et de la détérioration de leur état de santé en général. Ces animaux ont présenté des signes histopathologiques concordant avec le stress, alliés à une entérite ou à une inflammation mineure des voies digestives. Un autre animal qui présentait

des symptômes similaires a été soigné avec succès au moyen d’un traitement oral de 10 jours par le sulfate de néomycine, un antibiotique à absorption non systémique. Ce résultat donne à penser que les effets indésirables observés étaient d’origine locale, résultant probablement d’une perturbation de la microflore intestinale. L’exposition gastro-intestinale (en mg/kg) aux doses les plus élevées a été d’environ 20 fois plus grande que chez l’être humain à la dose recommandée.

Chez le singe, d’autres anomalies ont été mineures ou d’une portée toxicologique incertaine, notamment une réduction de l’activité de la bilirubine et des phosphatases alcalines. On n’a noté aucun signe histopathologique, sauf dans le cas de 2 animaux traités par des doses élevées qui ont présenté des réactions gastro-intestinales semblables à celles des animaux qui n’ont pas reçu tout le traitement décrit précédemment. Aucune atteinte rénale ni hépatique n’a été associée au traitement par le nelfinavir.

Fertilité et reproduction

Aucun effet relié au nelfinavir n’a été observé sur l’accouplement, tant chez le mâle que chez la femelle, ni sur les indices de fertilité ou la survie intra-utérine des embryons F₁, lors d’une étude portant sur la fertilité et le début du développement embryonnaire chez le rat à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour. De même, aucun effet touchant la mère ou le développement fœtal n’a été noté lors d’une étude portant sur le développement fœto-embryonnaire chez le rat à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour. Dans une autre étude menée chez le lapin, l’administration de doses de nelfinavir pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (toxique pour la mère) n’a pas eu d’effets sur le développement du fœtus. Toutefois, même à la dose la plus élevée, l’exposition systémique au nelfinavir a été nettement moindre chez les lapins que celle atteinte chez l’humain par suite de l’administration de VIRACEPT aux doses thérapeutiques recommandées. Dans une étude portant sur le développement périnatal et post-natal menée chez le rat, aucun effet relié au nelfinavir, administré à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, n’a été noté sur la grossesse, la parturition ou la lactation de la génération F₀, ni sur la croissance, la viabilité, le développement ou le rendement reproducteur de la génération F₁. Les analyses de toxicocinétique ont révélé que l’absorption du mésylate de nelfinavir chez des rates gravides était comparable à celle observée chez les femelles non gravides, et les données préliminaires d’une étude sur la sécrétion lactée a permis d’établir que le mésylate de nelfinavir est excrété dans le lait à des taux semblables à ceux décelés dans le plasma.

Carcinogénicité et mutagénicité

Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans, des doses de nelfinavir de 0, 100, 300 et 1000 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par gavage oral. Les concentrations plasmatiques (ASC) du nelfinavir obtenues chez les animaux ayant reçu de fortes doses étaient de 3 à 4 fois supérieures à celles observées chez l’être humain dans l’intervalle thérapeutique recommandé (750 mg 3 f.p.j. ou 1250 mg 2 f.p.j.). Les résultats histopathologiques associés au traitement se limitaient à une hyperplasie des cellules folliculaires, à des adénomes et à des carcinomes thyroïdiens chez les rats mâles aux doses de 300 et de 1000 mg/kg/jour et chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour. Les diverses évaluations menées n’ont pu mettre au jour le mécanisme de prolifération des cellules folliculaires ayant entraîné la formation de néoplasmes dans cette étude. De plus, les effets d’un traitement prolongé par le nelfinavir sur des rats correspondent à une induction des enzymes microsomiques. On sait que l’induction des enzymes microsomiques causée

par différentes molécules prédispose les rats, mais non les humains, aux néoplasmes thyroïdiens. D’après les nombreuses données dont on dispose, il est peu probable que le nelfinavir soit cancérigène chez l’être humain. Par ailleurs, le nelfinavir n’a montré aucun pouvoir mutagène ni clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo effectués, notamment la mutagenèse microbienne (test d’Ames), l’analyse du lymphome de la souris, l’étude des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau chez le rat in vivo.

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