Crixivan (Merck Canada, 400 mg) : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CRIXIVAN^® (sulfate d’indinavir) administré en association avec d’autres médicaments antirétroviraux est indiqué pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

Les études cliniques menées chez des adultes ont montré qu’un traitement au moyen du sulfate d’indinavir :

• réduisait le risque d’évolution vers les maladies liées au SIDA ou la mort;
• entraînait une réduction durable du taux sérique d’ARN viral;
• entraînait une augmentation durable du nombre de cellules CD4+.

CONTRE-INDICATIONS

• CRIXIVAN^® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité importante du point de vue clinique à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients. Pour obtenir une liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• L’administration concomitante de sulfate d’indinavir et de médicaments dont la clairance dépend fortement de l’isoenzyme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves ou mettant la vie en danger, ou les deux (p. ex., arythmies cardiaques, sédation prolongée), est contre-indiquée. Voir le tableau 1.

¹ Non commercialisé au Canada

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Des cas de lithiase rénale/lithiase urinaire ont été rapportés chez des patients traités avec CRIXIVAN^®. En présence de signes et de symptômes de lithiase rénale, y compris une douleur au flanc avec ou sans hématurie (y compris une hématurie microscopique), une interruption temporaire du traitement (p. ex., 1 à 3 jours) pendant la phase aiguë ou l’abandon du traitement peut être envisagé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil génito-urinaire et EFFETS INDÉSIRABLES, Lithiase rénale/lithiase urinaire).

Intolérance au lactose : CRIXIVAN^® contient du lactose et n’est pas recommandé chez les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des excipients).

Généralités

L’administration concomitante de CRIXIVAN^® et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’autre médicament et le risque d’augmentation de sa toxicité (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En raison de l’inhibition du CYP3A4 par CRIXIVAN^®, l’administration concomitante de CRIXIVAN^® et de la quétiapine peut entraîner une augmentation des concentrations de la quétiapine. Des effets indésirables graves liés à la quétiapine et compromettant le pronostic vital, notamment une sédation importante et le coma, ont été signalés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH et de la quétiapine. CRIXIVAN^® et la quétiapine ne doivent pas être utilisés de façon concomitante. Si l’administration concomitante est nécessaire, réduire la dose de quétiapine et surveiller la survenue d’effets indésirables associés à la quétiapine conformément aux renseignements d’ordonnance de la quétiapine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien/métabolisme

Hyperglycémie

On a rapporté l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie, ou l’exacerbation d’un diabète sucré préexistant, chez des personnes infectées par le VIH et traitées au moyen d’inhibiteurs de la protéase. Un grand nombre de ces cas ont été observés chez des patients présentant des affections ayant des symptômes confondants dont certaines nécessitaient un traitement avec des médicaments qui ont été reliés à l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie. Pour certains patients, il a fallu instaurer ou modifier le traitement au moyen de l’insuline ou d’hypoglycémiants oraux pour corriger ces épisodes. On a observé, dans certains cas, une acidocétose diabétique.

Dans la majorité des cas cependant, on n’a pas dû interrompre le traitement avec l’inhibiteur de la protéase alors que, dans certains cas, on a dû soit cesser définitivement le traitement soit l’interrompre temporairement. Chez certains patients, l’hyperglycémie a persisté après le retrait de l’inhibiteur de la protéase, que le diabète ait été ou non présent au départ. Un lien de causalité entre le traitement au moyen de l’inhibiteur de la protéase et ces épisodes n’a pas été établi.

Redistribution/Accumulation du tissu adipeux

On a observé une redistribution et une accumulation du tissu adipeux, par exemple une obésité facio-tronculaire, un empâtement de la nuque et de la région supérieure du dos (bosse de bison), une perte de tissu adipeux dans les membres, une augmentation mammaire, une émaciation faciale et une « apparence cushingoïde », chez les patients recevant un traitement antirétroviral. On ne connaît pas à l’heure actuelle le mécanisme et les conséquences à long terme de ces modifications. Un lien de causalité n’a pas été établi.

Appareil génito-urinaire

Lithiase rénale/Lithiase urinaire et néphrite tubulo-interstitielle

On a observé des cas de lithiase rénale/lithiase urinaire au cours du traitement avec CRIXIVAN^®. La fréquence cumulative de lithiase rénale augmente parallèlement à l’exposition à CRIXIVAN^®; cependant, le risque demeure relativement constant avec le temps. Chez certains patients, la lithiase rénale a été accompagnée d’un dysfonctionnement rénal ou d’une insuffisance rénale aiguë. Dans la majorité des cas, le dysfonctionnement rénal ou l’insuffisance rénale aiguë ont été réversibles. À l’apparition de signes et de symptômes d’une lithiase rénale, y compris une douleur au flanc en présence ou non d’hématurie (incluant une hématurie microscopique), on peut envisager d’interrompre temporairement le traitement (p. ex., 1 à 3 jours) pendant l’épisode aigu ou de cesser définitivement le traitement. On recommande à tous les patients qui prennent du sulfate d’indinavir de s’hydrater adéquatement (au moins 1,5 litre par jour) [voir EFFETS INDÉSIRABLES, Lithiase rénale/Lithiase urinaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION].

Au cours du suivi de postcommercialisation auprès de sujets traités au moyen d’indinavir, on a rapporté de rares cas de néphrite interstitielle accompagnée d’une calcification médullaire et d’une atrophie corticale chez des patients présentant une leucocyturie grave asymptomatique (> 100 cellules par champ à fort grossissement). Une leucocyturie grave asymptomatique pourrait être révélatrice de la présence d’une lésion rénale (p. ex., une néphrite tubulo-interstitielle) et nécessiter une évaluation plus poussée. Il peut être nécessaire de modifier la prise en charge de ces patients afin d’éviter l’aggravation de la lésion rénale. Le recours régulier à des analyses microscopiques de l’urine chez les patients recevant de l’indinavir pourrait contribuer à augmenter significativement l’innocuité du traitement.

Fonction hématologique

Hyperbilirubinémie

On a observé fréquemment une hyperbilirubinémie indirecte au cours du traitement au moyen de CRIXIVAN^®; par contre, cette réaction a été rarement reliée à une hausse des taux de transaminases sériques (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Cependant, en raison de la possibilité théorique chez l’humain d’une exacerbation de l’hyperbilirubinémie physiologique observée chez le nouveau-né, on doit user de prudence si l’on administre le sulfate d’indinavir à des femmes enceintes dans la période de l’accouchement (voir Femmes enceintes).

Anémie hémolytique

Une anémie hémolytique aiguë, mortelle dans certains cas, a été rapportée chez des patients traités au moyen de CRIXIVAN^®. Lorsque le diagnostic est établi, il faut prendre les mesures thérapeutiques appropriées, y compris l’arrêt du traitement avec le sulfate d’indinavir.

Saignements chez les hémophiles

Une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et une hémarthrose, a été rapportée chez les patients atteints d’hémophilie de type A et de type B traités avec des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, on a augmenté la dose du facteur VIII. Dans de nombreux cas rapportés, le traitement avec les inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réinstauré. Il n’existe pas de lien avéré entre les inhibiteurs de la protéase et la survenue de ces saignements. Cependant, la fréquence des épisodes de saignements doit être surveillée étroitement chez les patients qui reçoivent du sulfate d’indinavir.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatite

Une hépatite, évoluant dans certains cas vers une insuffisance hépatique et la mort, a été rapportée chez les patients traités au moyen de CRIXIVAN^®. Comme la majorité de ces patients présentent des maladies ayant des symptômes confondants ou suivent d’autres traitements conjoints, un lien de causalité entre CRIXIVAN^® et l’hépatite n’a pu être établi.

Insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose

Le sulfate d’indinavir ne doit pas être administré aux patients qui présentent une insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose en raison d’une baisse du métabolisme du médicament, ce qui se traduit par une hausse des concentrations médicamenteuses (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose).

Système immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ont été signalés chez les patients recevant un traitement antirétroviral d’association, y compris CRIXIVAN^®. Au cours de la phase initiale du traitement antirétroviral d’association, un patient dont le système immunitaire répond au traitement antirétroviral peut présenter une réaction inflammatoire aux infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (telles les infections par Mycobacterium avium, les infections par le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et la tuberculose) pouvant nécessiter une évaluation plus poussée et un traitement additionnel.

L’apparition de troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) a également été signalée lors de reconstitution immunitaire; toutefois, le délai avant leur apparition varie, et il peut s’écouler des mois entre le début du traitement et la manifestation de tels troubles.

Système nerveux

On n’a pas encore établi si le sulfate d’indinavir pénétrait dans le système nerveux central.

Fonction rénale

Le médicament n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Populations particulières

Femmes enceintes

Aucune étude rigoureuse et bien contrôlée n’a été effectuée avec le sulfate d’indinavir chez les patientes enceintes. Par conséquent, ce médicament ne peut être utilisé au cours de la grossesse que si les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Comme l’exposition est beaucoup plus faible avant l’accouchement, selon les résultats d’une petite étude regroupant des patientes enceintes infectées par le VIH, et comme les données concernant cette population de patientes sont limitées, l’utilisation de l’indinavir chez les patientes enceintes infectées par le VIH n’est pas recommandée (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et situations particulières, Femmes enceintes).

Chez les singes rhésus, l’administration de sulfate d’indinavir à des nouveau-nés a entraîné une légère exacerbation de l’hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée chez cette espèce animale après la naissance. L’administration de sulfate d’indinavir au cours du troisième trimestre de la gestation à des guenons rhésus n’a pas entraîné une telle exacerbation chez les nouveau-nés. Le transfert placentaire du sulfate d’indinavir a été cependant limité.

Registre d’exposition à des antirétroviraux pendant la grossesse

Afin de surveiller l’issue materno-fœtale chez les patientes enceintes exposées à CRIXIVAN^®, on a établi un registre d’exposition aux antirétroviraux pendant la grossesse. On invite les médecins à y inscrire leurs patientes en téléphonant au 1-800-567-2594.

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si le sulfate d’indinavir est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain et en raison du risque de réactions défavorables reliées au sulfate d’indinavir pour les enfants nourris au sein, il faut avertir les mères de cesser d’allaiter leur enfant si elles sont traitées au moyen du sulfate d’indinavir. En outre, on devrait conseiller aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission postnatale du VIH à un enfant qui n’aurait pas été infecté pendant la grossesse ou l’accouchement.

Enfants

On a évalué l’indinavir à la posologie de 500 mg/m² toutes les 8 heures dans des études non contrôlées regroupant 70 enfants de 3 à 18 ans. Le profil pharmacocinétique de l’indinavir à cette posologie n’était pas comparable à celui observé antérieurement chez des adultes recevant ce médicament à la posologie recommandée de 800 mg toutes les 8 heures (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). On a observé une suppression virale chez certains des 21 patients qui ont reçu l’indinavir à raison de 500 mg/m² en association avec le d4T et le 3TC pendant 24 semaines. Cependant, on a observé une fréquence de lithiase rénale/lithiase urinaire beaucoup plus élevée que celle rapportée dans les données historiques concernant les adultes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Lithiase rénale/Lithiase urinaire et néphrite tubulo-interstitielle).

Dans les études cliniques portant sur CRIXIVAN^®, on a noté une pyurie asymptomatique de cause non déterminée chez 10,9 % (6/55) des enfants de 3 ans et plus qui avaient reçu le médicament à raison de 500 mg/m² toutes les 8 heures. Dans certains cas, la pyurie était associée à une élévation légère du taux de créatinine sérique.

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les personnes âgées.

EFFETS INDÉSIRABLES

Lithiase rénale/Lithiase urinaire

Dans les études cliniques portant sur CRIXIVAN^®, une lithiase rénale, y compris une douleur au flanc en présence ou non d’hématurie (incluant une hématurie microscopique), a été rapportée chez environ 9,8 % (252/2 577) des patients traités avec CRIXIVAN^® à la dose recommandée par rapport à 2,2 % chez les sujets témoins. En règle générale, les épisodes de lithiase rénale n’ont pas été liés à un dysfonctionnement rénal et ont disparu moyennant une hydratation appropriée et l’interruption temporaire du traitement (p. ex., 1 à 3 jours). La fréquence cumulative de lithiase rénale augmente parallèlement à l’exposition à CRIXIVAN^®; cependant, le risque demeure relativement constant avec le temps (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperbilirubinémie

Une hyperbilirubinémie asymptomatique (taux de bilirubine totale ≥ 42,75 mcmol/L [≥ 2,5 mg/dL]), sous forme principalement d’élévation du taux de bilirubine indirecte, a été signalée chez environ 14 % des patients traités avec le sulfate d’indinavir. Dans moins de 1 % de ces cas, l’hyperbilirubinémie a été reliée à des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT.

La fréquence d’hyperbilirubinémie et de lithiase rénale a été plus élevée lorsque les posologies du sulfate d’indinavir étaient supérieures à 2,4 g/jour.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

Dans des études cliniques contrôlées menées dans le monde entier, le sulfate d’indinavir administré seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (zidovudine, didanosine ou lamivudine) a été généralement bien toléré. Le sulfate d’indinavir n’a pas altéré le type, la fréquence ou la gravité des principales réactions toxiques reliées à l’utilisation de la zidovudine, de la didanosine ou de la lamivudine.

Une étude multicentrique à double insu et avec répartition aléatoire (étude 028) a été menée en vue de comparer les effets d’un traitement associant le sulfate d’indinavir et la zidovudine à ceux d’une monothérapie au moyen soit du sulfate d’indinavir, soit de la zidovudine, sur l’évolution de l’infection vers une maladie liée au SIDA ou la mort, et la variation des marqueurs indirects de la réponse au traitement. La durée médiane du suivi a été de 56 semaines et la durée maximale, de 97 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Une étude multicentrique à double insu et avec répartition aléatoire (étude ACTG 320) a été menée en vue de comparer les effets d’un traitement au moyen du sulfate d’indinavir administré en association avec de la zidovudine (ou de la stavudine) et de la lamivudine à celui d’un traitement au moyen de zidovudine (ou de stavudine) et de lamivudine sur l’évolution de l’infection par le VIH vers une maladie liée au SIDA ou la mort. La durée médiane du suivi a été de 38 semaines et la durée maximale a été de 52 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Le tableau 2 présente les effets indésirables cliniques d’intensité modérée ou sévère reliés au traitement et rapportés chez ≥ 2 % des patients traités avec le sulfate d’indinavir seul, le sulfate d’indinavir en association avec la zidovudine ou la zidovudine seule.

Dans les études contrôlées et à répartition aléatoire de phase I et de phase II, on a rapporté certains effets indésirables dont la fréquence était significativement plus élevée chez les sujets qui avaient reçu le sulfate d’indinavir que chez les personnes traitées au moyen des analogues nucléosidiques. Ces effets étaient une éruption cutanée, une infection des voies respiratoires supérieures, une sécheresse de la peau, une pharyngite et une altération du goût.

Des effets indésirables, d’intensité au moins modérée, survenus chez moins de 2 % des patients traités avec le sulfate d’indinavir au cours des études de phase II et de phase III et considérés comme peut-être reliés au traitement ou sans relation de cause à effet reconnue, sont énumérés ci-dessous selon le foyer organique concerné.

Organisme entier/Foyer non précisé : Distension abdominale, douleur thoracique, frissons, fièvre, douleur au flanc, syndrome grippal, infection fongique, malaises, douleur, syncope, redistribution ou accumulation du tissu adipeux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Redistribution/Accumulation du tissu adipeux).

Système cardiovasculaire : Troubles cardiovasculaires, palpitations.

Appareil gastro-intestinal : Régurgitation acide, anorexie, stomatite aphteuse, chéilite, cholécystite, cholestase, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, éructation, flatulences, gastrite, gingivite, glossodynie, hémorragie gingivale, augmentation de l’appétit, gastro-entérite infectieuse, ictère, cirrhose hépatique.

Systèmes sanguin et lymphatique : Anémie, lymphadénopathie, troubles de la rate, saignements chez les hémophiles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonctions métabolique/nutritionnelle/immunologique : Allergie alimentaire.

Appareil musculosquelettique : Arthralgie, douleur dorsale, douleur à la jambe, myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique, douleur à l’épaule, raideur.

Système nerveux/Troubles psychiatriques : Agitation, anxiété, troubles anxieux, bruxisme, diminution de l’acuité mentale, dépression, étourdissements, rêves anormaux, dysesthésie, excitation, fasciculation, hypesthésie, nervosité, névralgie, troubles névrotiques, paresthésie, neuropathie périphérique, troubles du sommeil, somnolence, tremblements, vertiges.

Appareil respiratoire : Toux, dyspnée, haleine fétide, hyperémie pharyngienne, pharyngite, pneumonie, râles/râles ronflants, insuffisance respiratoire, troubles des sinus, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures.

Peau et structures cutanées : Odeur corporelle, dermatite de contact, dermatite, sécheresse de la peau, bouffées vasomotrices, folliculite, herpès, zona, sudation nocturne, prurit, séborrhée, troubles cutanés, infection cutanée, transpiration excessive, urticaire.

Sens : Troubles de l’accommodation, vision brouillée, douleur oculaire, tuméfaction oculaire, œdème orbital, altération du goût.

Appareil génito-urinaire : Dysurie, hématurie, hydronéphrose, nycturie, syndrome prémenstruel, protéinurie, colique néphrétique, pollakiurie, infection des voies urinaires, urines anormales, sédiment urinaire anormal, lithiase urinaire.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Les anomalies les plus fréquentes dans les constantes biologiques (incidence ≥ 5 %), considérées par les investigateurs comme peut-être, probablement ou certainement reliées au médicament dans le groupe de patients traités au moyen du sulfate d’indinavir seul, ont été une modification des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine sérique indirecte, de bilirubine sérique totale et des protéines urinaires. Seulement 1 % des patients traités au moyen du sulfate d’indinavir, seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, ont abandonné leur traitement en raison de ces anomalies. Mis à part l’hyperbilirubinémie, l’incidence de ces anomalies a été plus faible chez les patients qui ont reçu le sulfate d’indinavir en monothérapie que chez ceux qui ont reçu le sulfate d’indinavir en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. L’incidence des anomalies reliées au médicament concernant les taux d’ALAT, d’ASAT et de protéines urinaires a été semblable chez les patients traités au moyen de la zidovudine seule.

Le tableau 3 présente certaines anomalies dans les constantes biologiques rapportées chez des patients traités au moyen du sulfate d’indinavir seul, du sulfate d’indinavir en association avec la zidovudine ou de la zidovudine seule, dans les études cliniques de phase III (études 028 et ACTG 320).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit Des effets indésirables additionnels ont été rapportés après la commercialisation du produit indépendamment du lien de causalité.

Organisme entier/Foyer non précisé : Redistribution ou accumulation du tissu adipeux dans des régions corporelles comme la nuque, l’abdomen et la zone rétropéritonéale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Redistribution/Accumulation du tissu adipeux).

Système cardiovasculaire : Troubles cardiovasculaires, y compris un infarctus du myocarde et un angor.

Appareil gastro-intestinal : Anomalies de la fonction hépatique, hépatite, y compris des cas d’insuffisance hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatite), pancréatite.

Système endocrinien/métabolisme : Apparition d’un diabète ou d’une hyperglycémie, aggravation d’un diabète préexistant (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Fonction hématologique : Augmentation des épisodes de saignements spontanés chez les hémophiles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), thrombopénie, anémie, y compris l’anémie hémolytique aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypersensibilité : Œdème angioneurotique, anaphylaxie, vasculite.

Appareil musculosquelettique : Périarthrite.

Système nerveux/Troubles psychiatriques : Paresthésie buccale.

Peau et structures cutanées : Alopécie, hyperpigmentation, urticaire, éruption cutanée incluant l’érythème polymorphe et le syndrome de Stevens-Johnson, ongles incarnés ou périonyxis, ou les deux.

Appareil génito-urinaire : Lithiase rénale/lithiase urinaire généralement non accompagnée de dysfonctionnement rénal; cependant, on a rapporté des cas de lithiase rénale/lithiase urinaire accompagnée d’un dysfonctionnement rénal, y compris une insuffisance rénale aiguë, une pyélonéphrite, une insuffisance rénale, une leucocyturie, une cristallurie et une néphrite interstitielle parfois accompagnée de dépôts de cristaux d’indinavir; chez certains patients, la néphrite interstitielle n’a pas disparu après l’arrêt du traitement avec CRIXIVAN^®.

On a signalé également une élévation des taux sériques de triglycérides et de cholestérol.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves Le sulfate d’indinavir ne doit pas être administré conjointement avec (voir CONTRE-INDICATIONS) :

• l’alfuzosine,
• l’alprazolam,
• l’amiodarone,
• l’atazanavir,
• le cisapride¹,
• les dérivés de l’ergot,
• la lovastatine,
• le midazolam oral,
• le pimozide,
• la rifampine,
• le sildénafil (lorsqu’il est employé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire),
• la simvastatine,
• le millepertuis,
• le triazolam.

La compétition pour le cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) par le sulfate d’indinavir pourrait entraîner une inhibition du métabolisme de ces médicaments et comporter un risque de réactions graves ou mettant la vie en danger (p. ex., arythmies cardiaques ou sédation prolongée).

Aperçu (voir CONTRE-INDICATIONS)

L’indinavir est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P₄₅₀. L’administration concomitante de CRIXIVAN^® et d’inhibiteurs des canaux calciques, de la trazodone et d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait accroître ou prolonger leur action thérapeutique et leurs effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Selon les données observées in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, l’indinavir n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2E1 et le CYP2B6. Cependant, l’indinavir pourrait être un faible inhibiteur du CYP2D6.

L’indinavir est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui stimulent l’activité du CYP3A4 pourraient accroître la clairance de l’indinavir, résultant en une diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir. L’administration concomitante de CRIXIVAN^® et d’autres médicaments qui inhibent le CYP3A4 pourrait diminuer la clairance de l’indinavir et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’indinavir.

______________________________________________

¹ Non commercialisé au Canada

Il existe un risque d’interactions entre le sulfate d’indinavir et d’autres substrats du cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) qui n’ont pas été évaluées dans les études (voir CONTRE-INDICATIONS, Tableau 1, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans le tableau 1 sont présentés en fonction des cas rapportés ou des études liés aux interactions médicamenteuses, ou des interactions possibles en raison de l’ampleur et de la gravité de l’interaction prévue (c.-à-d. les interactions qui sont contre-indiquées).

Le tableau 4 présente des renseignements sur les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes avec CRIXIVAN^®. Une modification de la dose ou du schéma thérapeutique peut être recommandée d’après les études portant sur les interactions médicamenteuses ou les interactions prédites (voir également MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour connaître l’ampleur des interactions, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ainsi que les renseignements d’ordonnance complets de tous les médicaments présentés et liés à des interactions pour lesquelles un ajustement de la posologie est recommandé).

Autres médicaments

Des études portant spécifiquement sur les interactions médicamenteuses ont été effectuées avec le sulfate d’indinavir et les médicaments suivants : clarithromycine, fluconazole, isoniazide, méthadone, noréthindrone-éthinylœstradiol 1/35, triméthoprime-sulfaméthoxazole, zidovudine et association zidovudine-lamivudine. Aucune interaction significative sur le plan clinique n’a été observée avec ces médicaments.

Interactions médicament-aliment

La prise de CRIXIVAN^® en même temps qu’un repas riche en calories, en matières grasses et en protéines réduit la capacité de l’organisme d’absorber le médicament. Pour obtenir une absorption optimale, CRIXIVAN^® doit être administré avec de l’eau et sans aliments, 1 heure avant ou 2 heures après un repas (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Il a été démontré que l’administration conjointe de CRIXIVAN^® et de millepertuis entraîne une réduction substantielle des concentrations d’indinavir pouvant causer une perte de la réponse virologique et comportant un risque d’émergence d’une résistance virale à l’égard de CRIXIVAN^® et des autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la protéase (voir CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicamenteuses, Millepertuis [Hypericum perforatum]).

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Les effets du médicament sur les résultats d’analyse de laboratoire n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée

Adultes

La posologie recommandée de CRIXIVAN^® est de 800 mg administrés par voie orale toutes les 8 heures. Le traitement au moyen du SULFATE D’INDINAVIR DOIT ÊTRE AMORCÉ à la posologie recommandée de 2,4 g/jour.

Comme CRIXIVAN^® doit être administré toutes les 8 heures, on doit choisir un horaire posologique qui convient au patient. Pour obtenir une absorption optimale, le sulfate d’indinavir doit être administré avec de l’eau et sans aliments, 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Le sulfate d’indinavir peut aussi être administré avec d’autres liquides comme du lait écrémé, du jus, du café ou du thé, ou en même temps qu’un repas léger (p. ex., pain grillé sans matières grasses tartiné de gelées, jus de pomme et café avec du lait écrémé et du sucre, ou encore flocons de maïs avec du lait écrémé et du sucre) [voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Effet des aliments sur l’absorption après une administration orale].

En vue d’assurer une hydratation adéquate, il faut recommander aux adultes de boire au moins 1,5 litre (environ 48 onces) de liquide au cours d’une période de 24 heures.

En plus d’une hydratation adéquate, la prise en charge médicale des patients qui présentent une lithiase rénale peut comporter l’interruption temporaire du traitement (p. ex., 1 à 3 jours) au cours de l’épisode aigu ou l’arrêt définitif du traitement.

Traitement concomitant

En raison d’interactions pharmacocinétiques, il n’est pas recommandé d’administrer CRIXIVAN^® à raison de 800 mg conjointement avec les médicaments suivants :

Delavirdine

Itraconazole

Kétoconazole

Rifabutine

Dose oubliée

Si une dose a été omise depuis plus de deux heures après le moment prévu, elle ne doit pas être prise plus tard dans la journée. Il faut revenir à l’horaire habituel.

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

On a rapporté des cas de surdosage chez l’humain avec CRIXIVAN^®. Les réactions les plus souvent rapportées ont été de nature gastro-intestinale (p. ex., nausées, vomissements, diarrhée) et rénale (p. ex., lithiase rénale/lithiase urinaire, douleur au flanc, hématurie).

On ne sait pas si le sulfate d’indinavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec CRIXIVAN^®. Lors d’un surdosage, il faut instaurer un traitement d’appoint général, y compris la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. L’administration de charbon activé peut aider à éliminer la substance active non absorbée.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

CRIXIVAN^® est un inhibiteur sélectif de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique des précurseurs polyprotéiniques viraux en protéines individuelles fonctionnelles qui se trouvent dans le VIH infectieux. Le sulfate d’indinavir se lie au site actif de la protéase et inhibe l’activité de cette enzyme. Cette inhibition prévient le clivage des polyprotéines virales, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures non infectieuses.

Puissance antirétrovirale

Le lien entre la sensibilité in vitro du VIH au sulfate d’indinavir et l’inhibition de la réplication du VIH chez l’humain n’a pas été établi. L’activité in vitro du sulfate d’indinavir a été évaluée dans des lignées cellulaires d’origine lymphoblastique et monocytaire et dans les lymphocytes de la circulation sanguine périphérique. Les variants du VIH utilisés pour infecter les différents types de cellules sont, entre autres, des variants obtenus en laboratoire, des isolats cliniques primaires et des isolats cliniques résistants aux analogues nucléosidiques et aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH. La CI₉₅ (concentration inhibitrice à 95 %) du sulfate d’indinavir dans ces systèmes expérimentaux était de l’ordre de 25 à 100 nM. Dans les études portant sur les associations médicamenteuses au moyen d’analogues nucléosidiques, soit la zidovudine et la didanosine, et d’un analogue non nucléosidique réservé aux essais (L-697,661), on a noté que ces produits et le sulfate d’indinavir exercent une activité synergique en culture cellulaire.

Mutations virales

Des isolats du VIH moins sensibles au médicament ont été décelés chez certains patients traités avec le sulfate d’indinavir. L’émergence d’une résistance a été corrélée à une accumulation des mutations dans le génome viral, ce qui a donné lieu à l’expression d’acides aminés de substitution dans la molécule de protéase virale. Onze sites de résidus d’acides aminés de la protéase du VIH-1, dont les substitutions sont reliées à l’émergence d’une résistance, ont été mis en évidence. L’émergence d’une résistance a été attribuée à l’expression simultanée de multiples substitutions variables. En règle générale, l’expression simultanée d’un plus grand nombre de substitutions a entraîné un degré plus élevé de résistance.

Il est peu probable qu’une résistance croisée survienne entre le sulfate d’indinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse puisque ces médicaments visent des enzymes différentes. Cependant, on a noté l’émergence d’une résistance croisée à l’égard du sulfate d’indinavir et du ritonavir, un autre inhibiteur de la protéase. Par ailleurs, différents degrés de résistance croisée ont été observés à l’égard du sulfate d’indinavir et des autres inhibiteurs de la protéase du VIH.

Pharmacocinétique

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir sont résumés au tableau 5. Chez les adultes, l’indinavir a été rapidement absorbé à jeun et la concentration plasmatique maximale a été atteinte en 0,8 ± 0,3 heure (T_max; moyenne ± É.T.) [n = 11]. Chez les sujets qui ont reçu le sulfate d’indinavir à des doses s’échelonnant de 200 à 1 000 mg, on a observé une augmentation plus marquée des concentrations plasmatiques d’indinavir que l’augmentation proportionnelle à la dose. Entre les concentrations de 800 mg et de 1 000 mg, la déviation par rapport à la courbe dose-proportionnalité était moins prononcée.

L’administration de l’indinavir en même temps qu’un repas riche en calories, en matières grasses et en protéines (784 kcal, 48,6 g de matières grasses et 31,3 g de protéines) a entraîné une diminution de 77 % ± 8 % de l’ASC et de 84 % ± 7 % de la C_max (n = 10). La prise d’un repas léger (p. ex., pain grillé sans matières grasses tartiné de gelée, jus de pomme et café avec du lait écrémé et du sucre, ou encore flocons de maïs avec du lait écrémé et du sucre) n’a entraîné que peu de variation, sinon aucune, quant à l’ASC, à la C_max ou à la concentration plasmatique minimale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

La fixation de l’indinavir aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 60 % pour une concentration s’échelonnant de 81 nM à 16 300 nM.

Métabolisme

À la suite de l’administration d’une dose de 400 mg de sulfate d’indinavir marqué au ¹⁴C, 83 % ± 1 % (n = 4) et 19 % ± 3 % (n = 6) de la radioactivité totale a été décelée dans les fèces et dans l’urine, respectivement. Les valeurs de la radioactivité attribuable à la substance mère dans les fèces et dans l’urine ont été de 19,1 % et de 9,4 %, respectivement. Sept métabolites ont été identifiés dont un glucuronide et six métabolites oxydatifs. Des études in vitro ont indiqué que le cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) est la principale enzyme responsable de la formation des métabolites oxydatifs.

Élimination

Moins de 20 % de la dose d’indinavir est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion urinaire moyenne du médicament sous forme inchangée après l’administration d’une dose unique de 700 mg et de 1 000 mg d’indinavir a été de 10,4 % ± 4,9 % (n = 10) et de 12,0 % ± 4,9 % (n = 10), respectivement. L’indinavir a été rapidement éliminé et sa demi-vie était de 1,8 ± 0,4 heure (n = 10). On n’a pas observé d’accumulation médicamenteuse importante après l’administration de doses multiples de 800 mg toutes les 8 heures.

Populations et situations particulières

Sexe : L’effet du sexe sur la pharmacocinétique de l’indinavir a été évalué chez dix femmes séropositives pour le VIH à qui on a administré 800 mg d’indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de zidovudine toutes les 8 heures et 150 mg de lamivudine deux fois par jour pendant une semaine. Les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir observés chez ces femmes ont été comparés à ceux observés chez des hommes séropositifs pour le VIH (données regroupées de témoins historiques). La diminution moyenne en pourcentage de l’ASC_{0-8 h}, de la C_max et de la C_{8 h} chez les femmes, comparativement aux hommes, était de 13 %, de 13 % et de 22 %, respectivement. La portée clinique de ces différences dans la pharmacocinétique de l’indinavir en fonction du sexe est inconnue.

Race : Selon des études pharmacocinétiques auxquelles participaient 42 personnes de race blanche (dont 26 séropositives pour le VIH) et 16 personnes de race noire (dont 4 séropositives pour le VIH), la pharmacocinétique de l’indinavir semble similaire chez ces deux groupes.

Insuffisance hépatique : Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée et des signes cliniques d’une cirrhose, on dispose de données démontrant une baisse du métabolisme de l’indinavir ayant entraîné une augmentation d’environ 60 % de l’ASC moyenne après l’administration d’une dose unique de 400 mg (n = 12). La demi-vie de l’indinavir a été augmentée à 2,8 ± 0,5 heures. Il n’y a pas eu d’études effectuées sur les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir auprès de patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose).

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’indinavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la pharmacocinétique liée aux interactions médicamenteuses, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Aperçu et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicamenteuses.

Femmes enceintes

On a évalué un traitement avec CRIXIVAN^® à raison de 800 mg toutes les 8 heures (en association avec de la zidovudine à raison de 200 mg toutes les 8 heures et de la lamivudine à raison de 150 mg deux fois par jour) chez 16 patientes infectées par le VIH enceintes depuis 14 à 28 semaines au moment du recrutement (étude PACTG 358). Comme l’exposition observée est beaucoup plus faible avant l’accouchement et comme les données concernant cette population de patientes sont limitées, l’utilisation de l’indinavir chez les patientes enceintes infectées par le VIH n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

L’absorption du sulfate d’indinavir administré par voie orale est rapide. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 heure et ne dépend pas de la dose administrée. L’absorption d’une dose de 400 mg de sulfate d’indinavir administrée par voie orale est réduite de 78 % lorsque le médicament est pris en même temps qu’un repas standard riche en calories, en matières grasses et en protéines. Le sulfate d’indinavir a une demi-vie relativement courte, soit 1,8 heure. L’accumulation du médicament est très faible à la suite de l’administration d’une dose comprise dans l’éventail posologique, toutes les 8 heures ou toutes les 6 heures.

L’indinavir est largement distribué dans l’organisme et sa fixation aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 60 %. Moins de 20 % de la dose d’indinavir est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. À la suite d’une dose unique de 400 mg de sulfate d’indinavir, on a observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et des signes cliniques de cirrhose, une aire sous la courbe (ASC) moyenne supérieure d’environ 60 % à celle des sujets en bonne santé et la demi-vie a été augmentée à environ 2,8 heures, en raison de la réduction du métabolisme.

Le traitement au moyen du sulfate d’indinavir doit être amorcé à la posologie entière recommandée afin d’augmenter la suppression de la réplication virale et, de ce fait, d’inhiber l’émergence d’une résistance virale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire au début du traitement.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver le médicament dans un contenant hermétique à la température ambiante (15 °C à 30 °C) et à l’abri de l’humidité. Les gélules de CRIXIVAN^® sont sensibles à l’humidité. CRIXIVAN^® doit être délivré et entreposé dans le contenant original. Ne pas retirer le sachet dessiccatif du flacon original.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Composition

Les gélules de sulfate d’indinavir sont présentées sous forme de sulfate éthanolé d’indinavir et sont offertes à la teneur de 400 mg du principe actif, l’indinavir. La gélule renferme aussi les ingrédients non médicinaux suivants : lactose anhydre (diluant), stéarate de magnésium (lubrifiant); dioxyde de titane et gélatine (constituants de la gélule vide).

Présentation

La gélule CRIXIVAN^® à 400 mg est semi-translucide, de couleur blanche, et porte la mention CRIXIVAN^® 400 mg imprimée en vert. Flacon de 180 avec sachet dessiccatif.

Chaque gélule de 400 mg contient 149,6 mg de lactose.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : sulfate d’indinavir (sous forme de sel éthanolé)

Nom chimique : sulfate de [1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-tridéoxy-N-(2,3-dihydro-

2-hydroxy-1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1-

diméthyléthyl)amino]carbonyl]-4-(3-pyridinylméthyl)- 1-pipérazinyl]-2-(phénylméthyl)-D-érythro-pentonamide (1:1) [sous forme de sel].

Formule moléculaire : C₃₆H₄₇N₅O₄ • H₂SO₄ • CH₃CH₂OH

Poids moléculaire : 757,94

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Le sulfate éthanolé d’indinavir est une poudre cristalline fluide blanche ou blanc cassé.

Solubilité : Très soluble dans l’eau et le méthanol.

ÉTUDES CLINIQUES

Résultats des études

Étude ACTG 320

L’étude ACTG 320 était une étude multicentrique à double insu et avec répartition aléatoire menée en vue de comparer les effets d’un traitement au moyen du sulfate d’indinavir administré en association avec de la zidovudine (ou de la stavudine) et de la lamivudine à celui d’un traitement au moyen de zidovudine (ou de stavudine) et de lamivudine sur l’évolution de l’infection par le VIH vers une maladie liée au SIDA ou la mort. L’indinavir a été administré à raison de 800 mg toutes les 8 heures, en association avec la zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour et la lamivudine à raison de 150 mg 2 fois par jour, comparativement au traitement associant la zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour et la lamivudine à raison de 150 mg 2 fois par jour. Tous les médicaments ont été administrés par voie orale.

Selon le protocole d’étude, les patients inscrits n’avaient jamais reçu d’inhibiteur de la protéase ni de lamivudine, mais tous avaient été traités au moyen de zidovudine et présentaient un nombre de cellules CD4+ ≤ 200 cellules/mm³. Le nombre moyen de cellules CD4+ au départ était de 87 cellules/mm³ et la durée médiane du traitement antérieur au moyen de la zidovudine était de 21 mois.

On a observé une évolution vers une maladie liée au SIDA ou un décès chez 33 patients (6 %, n = 577) du groupe traité au moyen de l’association comportant du sulfate d’indinavir comparativement à 63 patients (11 %, n = 579) dans le groupe traité au moyen de l’association d’analogues nucléosidiques. Ces données reflètent une réduction de 50 % du risque d’évolution vers une maladie liée au SIDA ou un décès dans le groupe ayant reçu une association comportant du sulfate d’indinavir par rapport aux patients traités au moyen d’analogues nucléosidiques (p = 0,001). Les estimations concernant la proportion de patients dont l’état n’a pas évolué vers une maladie liée au SIDA sont résumées au tableau 8. En tout, on a signalé 10 décès (1,7 %, n = 577) chez les patients traités au moyen de l’association comportant le sulfate d’indinavir comparativement à 19 (3,3 %, n = 579) dans le groupe de patients ayant reçu l’association d’analogues nucléosidiques. Bien que la réduction du risque de mortalité générale reliée au sulfate d’indinavir ait été de 49 %, la différence n’était pas significative du point de vue statistique. Les variations moyennes du nombre de cellules CD4+ sont présentées au tableau 8.

Étude 028

L’étude 028 était une étude multicentrique à double insu et avec répartition aléatoire menée en vue de comparer les effets d’un traitement associant le sulfate d’indinavir et la zidovudine à ceux d’une monothérapie au moyen soit du sulfate d’indinavir, soit de la zidovudine, sur l’évolution de l’infection vers une maladie liée au SIDA ou la mort, et la variation des marqueurs indirects de la réponse au traitement.

Les traitements comportant la zidovudine ont été modifiés à l’insu par l’ajout optionnel de lamivudine (à la semaine 40, soit la durée médiane de l’étude). L’indinavir a été administré à raison de 800 mg toutes les 8 heures en gélules de 200 mg, plus la zidovudine à raison de 200 mg toutes les 8 heures administrée en gélules de 100 mg vs l’indinavir administré à raison de 800 mg toutes les 8 heures en gélules de 200 mg, plus le placebo apparié de zidovudine vs la zidovudine à 200 mg toutes les 8 heures administrée en gélules de 100 mg, plus le placebo apparié de MK-0639. Tous les médicaments ont été administrés par voie orale.

Selon le protocole d’étude, aucun des participants n’avait pris antérieurement de médicaments antirétroviraux et le nombre de cellules CD4+ s’échelonnait entre 50 et 250 cellules/mm³. Le nombre moyen de cellules CD4+ au départ était de 152 cellules/mm³ et le taux sérique moyen d’ARN viral était de 4,44 log₁₀ copies/mL (27 824 copies/mL).

On a observé une évolution vers une maladie liée au SIDA ou un décès chez 20 patients (6 %, n = 332) traités au moyen du sulfate d’indinavir plus la zidovudine comparativement à 61 patients (18 %, n = 332) recevant la zidovudine seule. Cela correspond à une réduction du risque de 70 % en ce qui concerne ces paramètres chez les patients ayant reçu un traitement initial au moyen du sulfate d’indinavir plus la zidovudine par rapport aux sujets traités au départ au moyen de la zidovudine seule (p < 0,0001). Chez les sujets traités au moyen du sulfate d’indinavir seul, on a observé 26 cas où l’infection a évolué vers une maladie liée au SIDA ou un décès (8 %, n = 332). Ces données représentent une réduction du risque de 61 % par rapport aux sujets qui ont reçu une monothérapie au moyen de la zidovudine (p < 0,0001). Les estimations concernant la proportion de patients dont l’état n’a pas évolué vers une maladie liée au SIDA sont résumées au tableau 9. En tout, on a signalé 8 décès (2,4 %, n = 332) chez les patients traités au moyen de sulfate d’indinavir et de zidovudine, 5 décès (1,5 %, n = 332) chez les sujets ayant reçu le sulfate d’indinavir seul et 11 décès (3,3 %, n = 332) chez les patients ayant reçu la zidovudine seule. Aucune différence significative du point de vue statistique entre les groupes n’a été mise en évidence quant au risque de décès.

Le tableau 9 présente les variations moyennes du nombre de cellules CD4+, ainsi que la proportion des patients dont le taux sérique d’ARN viral se situait au-dessous de 500 copies/mL, soit le seuil de détection de la méthode utilisée.

Étude 035

L’étude 035 était une étude multicentrique avec répartition aléatoire menée en vue de comparer les effets d’un traitement au moyen du sulfate d’indinavir seul ou en association avec de la zidovudine et de la lamivudine à ceux d’un traitement au moyen de la zidovudine plus la lamivudine sur le nombre de cellules CD4+ et le taux sérique d’ARN viral.

Le protocole a été modifié pour que tous les patients reçoivent au su le sulfate d’indinavir, plus la zidovudine et la lamivudine, après au moins 24 semaines de traitement administré dans le cadre d’une étude à double insu et avec répartition aléatoire. L’indinavir a été administré à raison de 800 mg toutes les 8 heures, la zidovudine à raison de 200 mg toutes les 8 heures et le 3TC à raison de 150 mg 2 fois par jour vs l’indinavir à raison de 800 mg toutes les 8 heures en monothérapie vs la zidovudine à raison de 200 mg toutes les 8 heures et le 3TC à raison de 150 mg 2 fois par jour. Tous les médicaments ont été administrés par voie orale.

Selon le protocole d’étude, aucun des participants n’avait pris antérieurement d’inhibiteur de la protéase ni de lamivudine mais tous avaient déjà reçu de la zidovudine; le nombre de cellules CD4+ s’échelonnait entre 50 et 400 cellules/mm³ et le taux sérique d’ARN viral était ≥ 20 000 copies/mL. La durée médiane du traitement antérieur avec la zidovudine était de 29,7 mois. Le nombre moyen de cellules CD4+ au départ était de 175 cellules/mm³ chez tous les patients et le taux sérique moyen d’ARN viral au départ était de 4,62 log₁₀ copies/mL (41 230 copies/mL).

Le tableau 10 présente les variations moyennes du nombre de cellules CD4+, ainsi que la proportion de patients dont le taux sérique d’ARN viral se situait au-dessous de 500 copies/mL, soit le seuil de détection de la méthode utilisée, au cours de la phase à double insu.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacocinétique

Absorption chez les adultes

L’indinavir a été rapidement absorbé chez les sujets à jeun et la concentration plasmatique maximale a été atteinte en 0,8 ± 0,3 heure (T_max; moyenne ± É.T.) [n = 11]. Chez les sujets qui ont reçu le sulfate d’indinavir à des doses s’échelonnant de 200 à 1 000 mg, on a observé une augmentation plus marquée des concentrations plasmatiques d’indinavir que l’augmentation proportionnelle à la dose. À la posologie de 800 mg toutes les 8 heures, l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps à l’état d’équilibre a été de 30 691 ± 11 407 nM · heure (n = 16), la concentration plasmatique maximale (C_max) a été de 12 617 ± 4 037 nM (n = 16) et la concentration plasmatique minimale 8 heures après l’administration de la dose a été de 251 ± 178 nM (n = 16).

Effet des aliments sur l’absorption après une administration orale

L’administration de l’indinavir en même temps qu’un repas riche en calories, en matières grasses et en protéines (784 kcal, 48,6 g de matières grasses et 31,3 g de protéines) a entraîné une diminution de 77 % ± 8 % de l’ASC et de 84 % ± 7 % de la C_max (n = 10). La prise d’un repas léger (p. ex., pain grillé sans matières grasses tartiné de confiture, jus de pomme et café avec du lait écrémé et du sucre, ou encore flocons de maïs avec du lait écrémé et du sucre) n’a entraîné que peu de variation, sinon aucune, quant à l’ASC, à la C_max ou à la concentration plasmatique minimale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

La fixation de l’indinavir aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 60 % pour une concentration s’échelonnant de 81 nM à 16 300 nM.

Chez les chiens, le rapport concentration moyenne plasmatique fœtale:concentration moyenne plasmatique maternelle a été de 0,49, une heure et deux heures après l’administration de la dose. La distribution de l’indinavir à travers la barrière placentaire a été limitée et le rapport ASC chez le fœtus:ASC dans le plasma maternel a été en moyenne de 0,02 et de 0,2 chez le lapin et chez le rat, respectivement.

Métabolisme

À la suite de l’administration d’une dose de 400 mg de sulfate d’indinavir marqué au ¹⁴C, 83 % ± 1 % (n = 4) et 19 % ± 3 % (n = 6) de la radioactivité totale a été décelée dans les fèces et dans l’urine, respectivement. Les valeurs de la radioactivité attribuable à la substance mère dans les fèces et dans l’urine ont été de 19,1 % et de 9,4 %, respectivement. Sept métabolites ont été identifiés dont un glucuronide et six métabolites oxydatifs. Des études in vitro ont indiqué que le cytochrome P₄₅₀ (CYP3A4) est la principale enzyme qui entre en jeu dans la formation des métabolites oxydatifs.

Élimination

Moins de 20 % de la dose d’indinavir est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. L’excrétion urinaire moyenne du médicament sous forme inchangée après l’administration d’une dose unique de 700 mg et de 1 000 mg d’indinavir a été de 10,4 % ± 4,9 % (n = 10) et de 12,0 % ± 4,9 % (n = 10), respectivement. L’indinavir a été rapidement éliminé et sa demi-vie était de 1,8 ± 0,4 heure (n = 10). On n’a pas observé d’accumulation médicamenteuse importante après l’administration de doses multiples de 800 mg toutes les 8 heures.

Insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose

Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée et des signes cliniques d’une cirrhose, on a observé une baisse du métabolisme de l’indinavir ayant entraîné une augmentation d’environ 60 % de l’ASC moyenne après l’administration d’une dose unique de 400 mg (n = 12).

La demi-vie de l’indinavir a été augmentée à environ 2,8 ± 0,5 heures. Il n’y a pas eu d’études effectuées sur les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir auprès de patients atteints d’une insuffisance hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance hépatique attribuable à une cirrhose).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’indinavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Interactions médicamenteuses

Delavirdine : La delavirdine inhibe le métabolisme de l’indinavir de telle façon que l’administration conjointe d’une dose de 400 mg ou de 600 mg d’indinavir 3 fois par jour et de 400 mg de delavirdine 3 fois par jour modifie l’ASC, la C_max et la C_min de l’indinavir (voir le tableau 11). L’indinavir n’a pas affecté la pharmacocinétique de la delavirdine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement concomitant, Delavirdine), d’après une comparaison des données pharmacocinétiques historiques de la delavirdine.

Inhibiteurs de la PDE-5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) : Comme l’indinavir est un inhibiteur du CYP3A4, l’administration concomitante de CRIXIVAN^® avec le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil peut donner lieu à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés due à l’inhibition compétitive du métabolisme, pouvant accroître le risque de réactions défavorables reliées aux inhibiteurs de la PDE-5, y compris l’hypotension, les troubles visuels et le priapisme (voir les renseignements d’ordonnance complets du sildénafil, du tadalafil ou du vardenafil pour connaître les ajustements posologiques recommandés par le fabricant). Selon une étude regroupant des hommes infectés par le VIH, l’administration concomitante d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et de sildénafil (dose unique de 25 mg) a entraîné une augmentation de 4,4 fois de l’ASC moyenne du sildénafil comparativement aux données historiques obtenues lorsque le sildénafil était administré seul. L’administration conjointe d’indinavir et de sildénafil n’a pas entraîné de modifications significatives des concentrations plasmatiques de l’indinavir; l’ASC_{0-8 h} moyenne et la C_max moyenne de l’indinavir ont augmenté de 1,1 fois et de 1,4 fois, respectivement, comparativement à l’indinavir administré seul à raison de 800 mg 3 fois par jour. L’administration concomitante d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et d’une dose unique de 10 mg de vardénafil a augmenté de 16 fois l’ASC, de 7 fois la C_max et 2 fois la demi-vie du vardénafil. L’interaction entre le tadalafil et l’indinavir n’a pas été évaluée.

Ritonavir : Comparativement aux valeurs historiques obtenues chez les patients ayant reçu l’indinavir seul à raison de 800 mg toutes les 8 heures, l’administration conjointe chez des volontaires d’indinavir à 800 mg et de ritonavir deux fois par jour pendant deux semaines, avec les repas, a augmenté de 2,7 fois l’ASC_{24 h}, de 1,6 fois la C_max et de 11 fois la C_min de l’indinavir avec une dose de 100 mg de ritonavir, et de 3,6 fois l’ASC_{24 h}, de 1,8 fois la C_max et de 24 fois la C_min de l’indinavir avec une dose de 200 mg de ritonavir. Dans cette même étude, l’administration conjointe biquotidienne d’indinavir (800 mg) et de ritonavir (100 ou 200 mg) a augmenté l’ASC_{24 h} du ritonavir, comparativement aux mêmes doses de ritonavir administré seul (voir le tableau 12).

MICROBIOLOGIE

VIROLOGIE

À des concentrations de 50 à 100 nM, l’indinavir a entraîné une inhibition de 95 % (CI₉₅) de la propagation virale (par rapport à des cellules témoins infectées par le virus, mais non traitées) dans les cultures de lymphocytes T humains infectés par plusieurs variants du VIH-1 (LAI, MN et RF) spécifiques à certaines lignées cellulaires. Une inhibition similaire de l’infection par le VIH-1 a été observée dans des cultures primaires de monocytes et de macrophages humains en utilisant un variant du virus (SF 162) démontrant un tropisme pour les macrophages. En outre, des concentrations d’indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95 % de la propagation virale dans des cultures de cellules humaines mononucléées de la circulation sanguine périphérique activées par un mitogène et infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, y compris des mutants résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse comme la zidovudine et à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant LAI du VIH-1 ont été incubés avec l’indinavir et la zidovudine, la didanosine ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Résistance au médicament

La suppression des taux d’ARN viral a disparu chez certains patients; cependant, les taux de cellules CD4+ sont, dans bien des cas, demeurés au-dessus des valeurs observées avant le traitement. Cette baisse dans la suppression de l’ARN viral a été reliée de façon typique au remplacement du virus sensible par des variants résistants dans la circulation. L’émergence d’une résistance a été corrélée à une accumulation des mutations dans le génome viral, ce qui a donné lieu à l’expression d’acides aminés de substitution dans la molécule de protéase virale.

Au moins onze sites de résidus d’acides aminés de la protéase du VIH-1, dont les substitutions sont reliées à l’émergence d’une résistance, ont été mis en évidence. Aucune substitution isolée ne pouvait provoquer l’apparition d’une résistance quantifiable vis-à-vis l’inhibiteur; l’émergence d’une résistance a été attribuée à l’expression simultanée de multiples substitutions variables. En règle générale, l’expression simultanée d’un plus grand nombre de substitutions aux onze sites déterminés a entraîné un degré plus élevé de résistance. Les substitutions au niveau de ces sites ont semblé s’accumuler de façon séquentielle, probablement en conséquence de la réplication virale en cours.

Il est important de noter que la baisse quant à la suppression des taux d’ARN viral a été observée plus fréquemment lorsque le traitement au moyen du sulfate d’indinavir avait été amorcé à des posologies plus faibles que la posologie recommandée de 2,4 g/jour pour le traitement par voie orale. Par conséquent, le traitement au moyen du sulfate d’indinavir devrait être amorcé à la posologie exacte recommandée afin d’obtenir une suppression importante de la réplication virale et, ainsi, d’inhiber l’émergence de virus résistants (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Résistance génotypique dans les études cliniques

Dans l’étude 006 portant sur l’évaluation de la gamme posologique, les patients ont d’abord reçu le sulfate d’indinavir à des doses < 2,4 g/jour, puis à une dose de 2,4 g/jour. Par ailleurs, l’étude 019 était une étude comparative avec répartition aléatoire dans laquelle les patients ont reçu le sulfate d’indinavir (IDV) à raison de 600 mg toutes les 6 heures, le sulfate d’indinavir plus la zidovudine (ZDV) ou la zidovudine seule. Le tableau 13 présente l’incidence de la résistance génotypique observée dans ces deux études après 24 semaines de traitement.

Résistance croisée

Les isolats provenant de patients infectés par une souche de VIH-1 moins sensible au sulfate d’indinavir présentaient divers schémas et degrés de résistance croisée vis-à-vis différents inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée totale a été observée entre le sulfate d’indinavir et le ritonavir; cependant, la résistance croisée avec le saquinavir a varié selon les isolats. Un grand nombre des substitutions d’acides aminés de la protéase, rapportées comme étant reliées à l’émergence d’une résistance au ritonavir et au saquinavir, ont aussi été liées à l’émergence d’une résistance au sulfate d’indinavir. L’administration concomitante du sulfate d’indinavir et d’un analogue nucléosidique (que le patient n’a jamais pris antérieurement) pourrait réduire le risque d’émergence d’une résistance à la fois au sulfate d’indinavir et à l’analogue nucléosidique.

TOXICOLOGIE

Études sur la toxicité aiguë

La DL₅₀ approximative de l’indinavir administré par voie orale est > 5 000 mg/kg chez le rat et la souris et celle de l’indinavir administré par voie intrapéritonéale est ≥ 5 000 mg/kg chez la souris et > 5 000 mg/kg chez le rat.

Études sur la toxicité à long terme

Des cristaux (compatibles avec la substance mère) ont été décelés dans l’urine de rats qui avaient reçu de l’indinavir à des doses ≥ 50 mg/kg/jour. On n’a pas observé de cristallurie chez des singes traités au moyen de l’indinavir à des doses pouvant atteindre 40 mg/kg, administrées deux fois par jour; par contre, une cristallurie est survenue chez un singe qui avait reçu de l’indinavir à raison de 160 mg/kg deux fois par jour. Aucun cas de cristallurie n’a été observé chez des chiens traités au moyen de l’indinavir à des posologies pouvant atteindre 40 mg/kg/jour, alors qu’on a noté une cristallurie chez un chien qui avait reçu 80 mg/kg/jour. La cristallurie n’a pas été reliée à des anomalies rénales d’origine médicamenteuse; entre autres, aucune augmentation des taux d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique n’a été observée chez les espèces animales évaluées. Par ailleurs, aucune modification histologique n’a été observée dans le tissu rénal chez des rats qui avaient reçu de l’indinavir à des posologies pouvant atteindre 640 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 53 semaines, chez des chiens qui avaient reçu des posologies pouvant atteindre 80 mg/kg/jour pendant une période allant jusqu’à 53 semaines et chez des singes qui avaient reçu jusqu’à 160 mg/kg deux fois par jour pendant une période pouvant atteindre 5 semaines. On a observé une augmentation du poids de la thyroïde et une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes attribuables à une augmentation de la clairance de la thyroxine, chez des rats qui avaient reçu de l’indinavir à des doses ≥ 160 mg/kg/jour. On a noté une augmentation du poids du foie chez des rats traités au moyen de l’indinavir à des posologies ≥ 40 mg/kg/jour, ainsi qu’une hypertrophie hépatocellulaire à des doses ≥ 320 mg/kg/jour; cette modification n’était pas accompagnée de signes histologiques de lésion hépatique chez les animaux de cette espèce à des doses pouvant atteindre 640 mg/kg/jour.

Études sur la carcinogenèse

Des études sur les effets carcinogènes de l’indinavir ont été menées chez la souris et le rat. Chez la souris, on n’a observé aucune augmentation de la fréquence des tumeurs de tout type. Les doses les plus élevées dans les études chez la souris ont été de 480 mg/kg/jour (mâles) et de 640 mg/kg/jour (femelles), ce qui correspond à une exposition quotidienne au médicament dans la circulation générale environ 1,7 et 2,6 fois plus élevée, respectivement, que l’exposition observée chez l’humain aux doses quotidiennes recommandées. Chez les rats, on a observé une augmentation de l’incidence des adénomes thyroïdiens à la dose la plus élevée utilisée dans les études, soit 640 mg/kg/jour (mâles et femelles). À cette dose, l’exposition quotidienne au médicament dans la circulation générale est environ 1,3 à 2,3 fois plus élevée que celle observée chez l’humain.

Études sur la mutagenèse

L’indinavir s’est révélé dépourvu d’effets mutagènes ou génotoxiques selon les résultats des épreuves suivantes : épreuve de mutagenèse microbienne in vitro (test d’Ames), épreuve par élution alcaline pour la recherche de cassures de l’ADN in vitro, recherche in vitro et in vivo d’aberrations chromosomiques et tests de mutagenèse in vitro sur des cellules de mammifères.

Études sur la reproduction et la tératogenèse

On n’a observé aucun effet relié à l’indinavir sur l’accouplement, la fertilité ou la survie des embryons chez les rates qui avaient reçu le médicament à des posologies pouvant atteindre 640 mg/kg/jour, ni aucun effet relié au traitement sur la capacité de s’accoupler chez les rats mâles, aux mêmes posologies. En outre, on n’a noté aucun effet relié au médicament sur la fécondité ou la fertilité des rates non traitées qui ont été accouplées à des rats qui avaient reçu de l’indinavir.

Les résultats d’études évaluant les effets toxiques de l’indinavir sur le développement chez les rats, chez les lapins et chez les chiens (à des doses qui produisent une exposition au médicament dans la circulation générale comparable ou légèrement supérieure à celle observée chez l’humain), n’ont mis en évidence aucun effet tératogène. On n’a observé aucune modification externe ou viscérale reliée au traitement chez les rats. On a observé des augmentations, reliées au médicament, de l’incidence des côtes surnuméraires par rapport aux témoins chez les rats qui avaient reçu de l’indinavir à des posologies ≥ 160 mg/kg/jour, et de l’incidence des côtes cervicales surnuméraires chez les rats qui avaient reçu de l’indinavir à raison de 640 mg/kg/jour. On n’a signalé aucune modification externe, viscérale ou squelettique, reliée au médicament, chez les lapins ou chez les chiens traités au moyen de l’indinavir. Par ailleurs, on n’a noté aucun effet relié au médicament sur la survie de l’embryon et du fœtus ou sur le poids du fœtus chez les rats, les lapins et les chiens. Des estimations du transfert placentaire de l’indinavir, fondées sur le rapport concentration d’indinavir chez le fœtus:concentration d’indinavir dans le placenta maternel, à des valeurs ≅ T_max, ont indiqué que l’exposition in utero à l’indinavir a été significative chez les rats (valeurs extrêmes : 5 %-33 %; n = 4) et chez les chiens (valeurs extrêmes : 46 %-58 %; n = 4). L’absence ou des taux faibles d’indinavir dans le plasma des fœtus chez les lapins n’ont pas permis de faire une estimation du transfert placentaire chez cette espèce animale.

Des études pendant lesquelles des rats ont reçu de l’indinavir à des posologies de 40 ou 640 mg/kg/jour ont démontré que ce médicament est excrété dans le lait maternel des rates. Le rapport indinavir dans le lait:indinavir dans le plasma a été supérieur à 1.

Chez les singes rhésus, l’administration de sulfate d’indinavir à des nouveau-nés a entraîné une légère exacerbation de l’hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée chez cette espèce animale après la naissance. L’administration de sulfate d’indinavir au cours du troisième trimestre de la gestation à des guenons rhésus n’a pas entraîné une telle exacerbation chez les nouveau-nés. Le transfert placentaire du sulfate d’indinavir a été cependant limité.

RÉFÉRENCES

1. 1.

   Balani SK, Arison BH, Mathai L, Kauffman LR, Miller RR, Stearns RA, Chen IW, Lin JH.

   Metabolites of L-735,524, a Potent HIV-1 Protease Inhibitor in Human Urine. Drug Metab Dispos 1995;23(2):266-70.

2. 2.

   Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, Gabryelski LJ, Graham DJ, Quintero JC, Rhodes A,

   Robbins HL, Roth E, Shivaprakash M, Titus D, Yang T, Teppler H, Squires KE, Deutsch PJ, Emini EA. In vivo Emergence of HIV-1 Variants Resistant to Multiple Protease Inhibitors. Nature 1995;374:569-71.

3. 3.

   Dawson JD, Lagakos SW. Analyzing Laboratory Marker Changes in AIDS Clinical Trials.

   J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1991;4:667-76.

4. 4.

   Dorsey BD, Levin RB, McDaniel SL, Vacca JP, Guare JP, Darke PL, Zugay JA, Emini EA,

   Schleif WA, Quintero JC, Lin JH, Chen IW, Holloway MK, Fitzgerald PMD, Axel MG, Ostovic D, Anderson PS, Huff JR. L-735,524: The Design of a Potent and Orally Bioavailable HIV Protease Inhibitor. J Med Chem 1994:37(21);3443-51.

5. 5.

   Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, Segal Y, Aberg JA, Blaschke T,

   et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002;16(4):569-77.

6. 6.

   Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, Richman DD,

   Valentine FT, Jonas L, Meibohm A, Emini EA, Chodakewitz JA. Treatment with Indinavir, Zidovudine, and Lamivudine in Adults with Human Immunodeficiency Virus Infection and Prior Antiretroviral Therapy. N Engl J Med 1997;337:734-9.

7. 7.

   Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, Eron JJ,

   Feinberg JE, Balfour HH, Deyton LR, Chodakewitz JA, Fischl MA, for the AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. A Controlled Trial of Two Nucleoside Analogues Plus Indinavir in Persons with Human Immunodeficiency Virus Infection and CD4 Cell Counts of 200 Per Cubic Millimeter or Less. N Engl J Med 1997;337:725-33.

8. 8. Hsyu P-H, Schultz-Smith MD, Lillibridge JH, Lewis RH, Kerr BM. Pharmacokinetic interactions between nelfinavir and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors atorvastatin and simvastatin. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(12):3445-50.
9. 9.

   Kim BM, Vacca JP, Guare JP, Hanifin CM, Michelson SR, Darke PL, Zugay JA, Emini EA,

   Schleif W, Lin JH, Chen IW, Vastag K, Ostovic D, Anderson PS, Huff JR. A New Hydroxyethylamine Class of HIV-1 Protease Inhibitors With High Antiviral Potency and Oral Bioavailability. Bioorg Med Chem 1994;4(19):2273-8.

10. 10.

    Kiser JJ, Gerber JG, Predhomme JA, Wolfe P, Flynn DM and Hoody DW. Drug/Drug

    Interaction Between Lopinavir/Ritonavir and Rosuvastatin in Healthy Volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr 2008:47(5):570-578.

11. 11.

    Waldman SA, Teppler H, Osborne B, Bjornsson TD, Pomerantz R, Woolf E, Yeh K,

    Deutsch P, Squires K, Saag M. Pharmacokinetics of L-735,524, an HIV Protease Inhibitor. Clin Pharmacol Ther 1994;55(2):195.