Paxlovid (Pfizer Canada, PM 00081268) : monographie de produit

1 INDICATIONS

PAXLOVID (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.

L’utilisation de PAXLOVID n’est pas autorisée :

• pour l’instauration d’un traitement contre la COVID-19 chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique de cette maladie qui nécessite une hospitalisation. • pour la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19.
• pour un traitement de plus de 5 jours consécutifs.

1.1 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de PAXLOVID n’ont pas été établies chez les enfants (< 18 ans).

1.2 Personnes âgées

Des personnes âgées de 65 ans ou plus participent aux études cliniques sur PAXLOVID, et leurs données contribuent à l’évaluation globale de l’innocuité et de l’efficacité de ce médicament (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). En tout, 13 % des participants de l’essai déterminant auxquels PAXLOVID a été attribué lors de la répartition aléatoire (N = 1120) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 3 %, de 75 ans ou plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

PAXLOVID est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique (p. ex., nécrolyse épidermique toxique [NET] ou syndrome de Stevens-Johnson) à ses ingrédients actifs (nirmatrelvir ou ritonavir) ou à tout autre ingrédient qui entre dans sa composition (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

L’utilisation concomitante de PAXLOVID et de médicaments dont la clairance dépend fortement de la CYP3A et qui sont associés à des réactions graves et/ou potentiellement mortelles lorsque leur concentration plasmatique est élevée, est contre-indiquée.

PAXLOVID est également contre-indiqué en association avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la CYP3A et qui entraînent de ce fait une diminution significative de la concentration plasmatique du nirmatrelvir/ritonavir pouvant être associée à un risque de perte de la réponse virologique et d’apparition d’une éventuelle résistance (voir le tableau 1 et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) :

Tableau 1 – Médicaments contre-indiqués en association avec PAXLOVID

Le traitement par PAXLOVID ne doit pas être instauré immédiatement après l’arrêt de l’administration des inducteurs de la CYP3A suivants, puisque leur durée d’action persiste après celui-ci (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) :

• anticancéreux (apalutamide, enzalutamide);
• anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, primidone, phénytoïne); • antimycobactériens (rifampicine);

• potentialisateurs du régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique

  (lumacaftor/ivacaftor);

• plantes médicinales (millepertuis [Hypericum perforatum]).

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ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

Modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée

PAXLOVID se présente sous la forme d’une association de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. La dose quotidienne est de deux comprimés de nirmatrelvir et d’un comprimé de ritonavir deux fois par jour. L’exposition générale au nirmatrelvir augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min). En cas d’insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min), il faut réduire la posologie de PAXLOVID à un comprimé de nirmatrelvir et à un comprimé de ritonavir toutes les 12 heures (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

L’utilisation de PAXLOVID est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (TFGe < 30 mL/min).

Interactions médicamenteuses

L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers. Il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID. Des interactions médicamenteuses pouvant entraîner de graves réactions et/ou pouvant mettre la vie en danger sont possibles en raison de l’effet du ritonavir sur le métabolisme hépatique de certains médicaments.

Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

PAXLOVID se présente sous la forme de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. S’il n’est pas administré correctement en concomitance avec le ritonavir, sa concentration plasmatique ne sera pas suffisamment élevée pour entraîner l’effet thérapeutique escompté.

La posologie de PAXLOVID est de 300 mg de nirmatrelvir (soit 2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (soit 1 comprimé dosé à 100 mg), qui doivent être pris ensemble (soit 3 comprimés en tout) par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours. Il faut aviser les patients qu’ils doivent terminer ce traitement de 5 jours.

Le traitement de 5 jours par PAXLOVID doit être mis en route dans les plus brefs délais après l’établissement du diagnostic de COVID-19 et au cours des 5 jours qui suivent l’apparition des symptômes. Tout patient qui doit être hospitalisé après l’instauration du traitement par PAXLOVID parce qu’il est atteint d’une forme sévère ou critique de la COVID-19 devra terminer les 5 jours de traitement, si son professionnel de la santé juge une telle mesure nécessaire.

Les patients qui présentent les facteurs (pathologiques ou autres) suivants sont exposés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère :

• âge avancé (60 ans ou plus);
• obésité ou surpoids (indice de masse corporelle [IMC] > 25 kg/m²); • tabagisme actif;
• maladie rénale chronique;
• diabète;
• maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur; • maladie cardiovasculaire (y compris les cardiopathies congénitales) ou hypertension; • maladie pulmonaire chronique (maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC], asthme [modéré ou sévère], pneumopathie interstitielle, fibrose kystique et hypertension pulmonaire);
• drépanocytose;
• troubles neurodéveloppementaux (paralysie cérébrale, syndrome de Down), ou autre état ou caractéristique qui se traduisent par une situation médicale complexe (syndrome génétique ou métabolique et anomalies congénitales sévères);
• cancer évolutif;
• état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical mis en place pour d’autres raisons que le traitement de la COVID-19 (trachéostomie, gastrostomie ou ventilation en pression positive).

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive, en ce sens qu’il existe d’autres facteurs (pathologiques ou autres, tels que la race ou l’origine ethnique) qui peuvent être associés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère.

4.1 Considérations posologiques

• Schéma thérapeutique concomitant comprenant le ritonavir ou le cobicistat

  Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie de PAXLOVID en cas d’administration concomitante avec d’autres produits qui contiennent du ritonavir ou du cobicistat. Les patients qui suivent un traitement contre une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite C (VHC) comprenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre celui-ci selon les indications.

• Interactions médicamenteuses

  Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID et il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée :

La posologie recommandée pour PAXLOVID est de 300 mg de nirmatrelvir (soit 2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (soit 1 comprimé dosé à 100 mg), qui doivent être pris ensemble (soit 3 comprimés en tout) par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours. PAXLOVID doit être administré dans les plus brefs délais après l’obtention d’un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du SRAS-CoV-2 et au cours des 5 jours qui suivent l’apparition des symptômes (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Patients atteints d’insuffisance rénale :

L’exposition générale au nirmatrelvir augmente avec le degré d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min).

En cas d’insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min), il faut réduire la posologie de PAXLOVID à 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) et à 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) 2 fois par jour pendant 5 jours. Les professionnels de la santé doivent expliquer les directives posologiques à suivre en cas d’insuffisance rénale aux patients concernés (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT et 10.3 Pharmacocinétique).

L’utilisation de PAXLOVID est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (TFGe < 30 mL/min).

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).

On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique ou l’innocuité du nirmatrelvir ou du ritonavir en cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); par conséquent, l’utilisation de PAXLOVID est déconseillée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

4.4 Administration

PAXLOVID (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) s’administre par voie orale, avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas avoir été mâchés, coupés ou écrasés).

4.5 Dose omise

Si le patient oublie de prendre une dose de PAXLOVID et qu’il s’en aperçoit moins de 8 heures après l’heure d’administration habituelle, il doit la prendre le plus tôt possible et poursuivre le traitement suivant le schéma posologique normal. En revanche, s’il se rend compte de son oubli plus de 8 heures après l’heure d’administration habituelle, il doit sauter cette dose et prendre la dose suivante au moment prévu. Il ne devra pas doubler la dose suivante pour compenser celle qu’il a oubliée.

5 SURDOSAGE

Le traitement d’une surdose de PAXLOVID consiste à prendre des mesures de soutien générales (notamment surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient). Il n’existe pas d’antidote spécifique à une surdose de PAXLOVID.

Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau 2 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

PAXLOVID se présente sous la forme de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. Il est offert dans deux emballages différents, qui contiennent des plaquettes alvéolées renfermant chacune la dose quotidienne complète (pour les deux prises de la journée) ou des plaquettes renfermant chacune la dose quotidienne fractionnée (pour l’une des deux prises de la journée).

Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir sont fournis dans la même plaquette alvéolée à l’épreuve des enfants, mais se trouvent dans des compartiments distincts.

a. Comporte des indications sur les comprimés à prendre le matin et le soir.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Le corpus de données cliniques disponibles sur PAXLOVID est limité. Il se peut que des manifestations indésirables graves et inattendues qui n’avaient pas été déclarées jusqu’ici soient observées. Risque d’effets indésirables graves en raison d’interactions médicamenteuses

L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers. Il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID. L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second.

De telles interactions peuvent entraîner :

• des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
• des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID; • une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.

Veuillez consulter le tableau 1 et le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Administration concomitante de PAXLOVID et d’inhibiteurs de la calcineurine ou d’inhibiteurs de la mTOR :

Des effets indésirables sévères, potentiellement mortels et/ou fatals dus à des interactions médicamenteuses ont été signalés chez des patients traités par PAXLOVID. Les médicaments dont l’administration concomitante a le plus souvent été signalée comme ayant entraîné de graves effets indésirables étaient les inhibiteurs de la calcineurine (p. ex., tacrolimus, cyclosporine).

La consultation d’un groupe multidisciplinaire (composé, par exemple, de médecins, de spécialistes des traitements immunosuppresseurs et/ou de spécialistes de la pharmacologie clinique) est nécessaire pour prendre en charge cette coadministration complexe; il convient de surveiller étroitement et régulièrement la concentration sanguine de l’immunosuppresseur et d’ajuster la posologie de l’immunosuppresseur conformément aux plus récentes lignes directrices (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans chaque cas où l’on envisage d’administrer ces agents en concomitance, il faut soupeser les bienfaits que peut procurer PAXLOVID quant à la réduction du risque d’hospitalisation et de décès et la capacité à prendre en charge convenablement l’éventuelle survenue d’interactions médicamenteuses (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Des cas d’élévation des taux de transaminases, d’hépatite clinique et d’ictère ont été observés chez des patients qui recevaient du ritonavir. Par conséquent, il faut utiliser PAXLOVID avec prudence en cas de maladie hépatique, d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques ou d’hépatite préexistantes.

Système immunitaire

Des cas d’anaphylaxie et de réactions d’hypersensibilité (y compris urticaire, œdème de Quincke, dyspnée, éruptions cutanées légères et prurit) et de réactions cutanées sévères (dont la NET et le syndrome de Stevens-Johnson) ont été recensés chez des patients ayant reçu PAXLOVID. En cas d’anaphylaxie ou d’apparition de signes ou de symptômes de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique, mettre fin sans tarder au traitement par PAXLOVID et administrer les médicaments et/ou les soins de soutien appropriés (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par PAXLOVID. L’utilisation du ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Par conséquent, il faut conseiller aux patientes qui en prennent d’employer une autre méthode contraceptive efficace ou d’avoir recours à une méthode barrière additionnelle pendant le traitement par PAXLOVID (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

• Fertilité

  Aucune donnée sur l’effet de PAXLOVID sur la fertilité n’est disponible. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé au cours d’une étude chez des rats qui ont reçu le nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (aire sous la courbe [ASC]) à ce médicament environ 5 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Le ritonavir n’a exercé aucun effet sur la fertilité des rats (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

• Risque tératogène

  On dispose de peu de données sur l’emploi de PAXLOVID pendant la grossesse. PAXLOVID devrait être administré aux femmes enceintes seulement si les bienfaits éventuels l’emportent clairement sur les risques pour la mère et le fœtus.

  Les données sur le nirmatrelvir recueillies chez l’animal ont fait état d’une toxicité pour le développement chez le lapin (diminution du poids corporel des fœtus) à des doses associées à une exposition générale (ASC) environ 11 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Au cours d’une étude sur la toxicité pour le développement embryofœtal menée chez la rate gravide, l’administration de nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) environ 9 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain n’a été liée à aucun effet sur la morphologie fœtale ou la viabilité embryofœtale. Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données tirées d’études animales sur le ritonavir révèlent une toxicité pour la reproduction (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Risque d’apparition d’une résistance du VIH-1

Chez les personnes atteintes d’une infection par le VIH-1 mal maîtrisée ou non diagnostiquée, il se pourrait que ce virus acquière une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH pendant le traitement par PAXLOVID, étant donné que le nirmatrelvir est administré en concomitance avec le ritonavir (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

PAXLOVID ne doit pas être administré à une femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.

Peu de données sur l’utilisation du nirmatrelvir pendant la grossesse ont été recueillies chez l’humain en vue de l’évaluation du risque de malformations majeures, de fausse couche ou d’issue maternelle ou fœtale défavorable qui serait associé à ce médicament.

Dans une étude sur les effets du nirmatrelvir sur le développement embryofœtal, une diminution du poids corporel des fœtus a été observée après l’administration orale de nirmatrelvir à des lapines gravides à une dose associée à une exposition générale (ASC) environ 11 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Aucun autre effet délétère sur le développement n’a été observé lors d’études sur la reproduction animale dans lesquelles l’exposition générale (ASC) au nirmatrelvir était supérieure ou égale à 3 fois l’exposition clinique à ce médicament associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données publiées sur le ritonavir ne suffisent pas pour déceler un éventuel risque de fausse couche qui serait associé à ce médicament. D’après les données prospectives de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (registre sur l’utilisation des antirétroviraux pendant la grossesse) sur quelque 6900 naissances vivantes survenues après l’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir (soit plus de 3400 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant le premier trimestre et plus de 3500 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres), il n’y a pas de différence entre le taux global de malformations associées à l’exposition au ritonavir et le taux de base, qui est de 2,7 % au sein de la population états-unienne de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). La prévalence des malformations associées aux naissances vivantes était de 2,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,9-2,9 %) en cas d’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir pendant le premier trimestre et de 2,9 % (IC à 95 % : 2,4-3,6 %) en cas d’exposition maternelle à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres. En général, le passage transplacentaire du ritonavir et la concentration de ritonavir mesurée chez les fœtus sont faibles, mais la présence du ritonavir a été décelée dans les échantillons de sang de cordon ombilical et de cheveux des nouveau-nés. Dans les études sur les effets du ritonavir sur la reproduction animale, aucun signe d’effets délétères sur le développement n’a été observé après l’administration orale de ritonavir à des rates et à des lapines gravides à des doses (établies d’après un facteur de conversion de la surface corporelle) supérieures ou égales à 3 fois la dose clinique ou associées à une exposition générale (ASC) supérieure ou égale à 3 fois celle associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.2 Femmes qui allaitent

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, 8 femmes en bonne santé qui allaitaient ont reçu 3 doses (permettant d’atteindre l’état d’équilibre) de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir 12 semaines au moins après leur accouchement. Le nirmatrelvir et le ritonavir ont été excrétés en faible quantité dans le lait maternel, le rapport lait:plasma des concentrations (ASC) s’établissant à 0,26 et à 0,07, respectivement. On a estimé que le nourrisson (s’il boit en moyenne 150 mL/kg/jour de lait) recevait respectivement 1,8 % et 0,2 % de la dose administrée à la mère.

On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du nirmatrelvir ou du ritonavir sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ou sur la production du lait maternel. On ne peut toutefois exclure l’existence d’un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par PAXLOVID et les 48 heures qui suivent la fin du traitement.

Une diminution passagère du poids corporel a été observée chez des ratons allaités dont la mère avait été exposée au nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) environ 9 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir Toxicologie pour la reproduction et le développement).

7.1.3 Enfants

L’innocuité et l’efficacité de PAXLOVID n’ont pas été étudiées chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Des personnes âgées de 65 ans ou plus participent aux études cliniques sur PAXLOVID, et leurs données contribuent à l’évaluation globale de l’innocuité et de l’efficacité de ce médicament (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). En tout, 13 % des participants de l’essai EPIC-HR auxquels PAXLOVID a été attribué lors de la répartition aléatoire (N = 1120) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 3 %, de 75 ans ou plus.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

L’innocuité de PAXLOVID a été établie à partir des données de l’étude C4671005 (étude EPIC-HR), une étude de phase II/III, comparative avec placebo, avec répartition aléatoire auprès d’adultes non hospitalisés qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Les participants ont reçu soit PAXLOVID (n = 1038), soit un placebo (n = 1053). Les manifestations indésirables retenues sont celles qui ont été signalées pendant l’administration du médicament à l’étude et jusqu’au 34^e jour ayant suivi l’instauration du traitement à l’étude. Les participants devaient prendre PAXLOVID (300 mg de nirmatrelvir [soit 2 comprimés dosés à 150 mg] avec 100 mg de ritonavir) ou le placebo correspondant 2 fois par jour pendant 5 jours.

Les manifestations indésirables (tous grades et toutes causes confondus) qui sont survenues dans le groupe PAXLOVID (fréquence ≥ 1 %) à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe placebo (différence ≥ 5 sujets) sont la dysgueusie (5 % vs < 1 %) et la diarrhée (3 % vs 2 %). L’hypertension et la myalgie sont survenues à une fréquence moindre (< 1 %), mais ont été signalées plus souvent sous PAXLOVID que sous placebo.

Le taux d’abandon du traitement motivé par une manifestation indésirable s’est établi à 2 % dans le groupe PAXLOVID et à 4 % dans le groupe placebo.

Tableau 3 – Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché de PAXLOVID. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

• Troubles du système immunitaire : anaphylaxie, hypersensibilité
• Affections vasculaires : hypertension
• Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales, nausées
• Troubles généraux et anomalies au point d’administration : malaise

• Atteintes cutanées et sous-cutanées : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-

  Johnson

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Interactions médicamenteuses graves

L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers, et il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID.

L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second. De telles interactions peuvent entraîner :

• des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;

• des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à

  PAXLOVID.

• une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.

Consulter le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, et notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Effets potentiels de PAXLOVID sur les autres médicaments

PAXLOVID est un inhibiteur puissant de la CYP3A ainsi qu’un inhibiteur de la CYP2D6, de la glycoprotéine P (P-gp) et du polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Le fait de l’administrer avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A et la CYP2D6, ou qui sont transportés par la P-gp ou l’OATP1B1, pourrait entraîner une élévation de la concentration plasmatique de ces médicaments et accroître le risque d’effets indésirables . L’administration concomitante de PAXLOVID et de médicaments dont la clairance dépend fortement de la CYP3A et qui sont associés à des manifestations graves et/ou potentiellement mortelles lorsque leur concentration plasmatique est élevée est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Un ajustement posologique ou des mesures de surveillance additionnelles peuvent s’imposer en cas d’administration concomitante de PAXLOVID et d’autres substrats de la CYP3A, comme l’indique le tableau 4. Effets potentiels du ritonavir sur les médicaments administrés en concomitance

• Le ritonavir est un inhibiteur du cytochrome CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A. Les médicaments qui sont fortement métabolisés par la CYP3A et qui subissent un métabolisme de premier passage important semblent les plus susceptibles de présenter une augmentation marquée de l’ASC (> 3 fois) lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’administration du ritonavir est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend largement de la CYP3A et dont l’élévation des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. L’administration du ritonavir en concomitance avec d’autres substrats de la CYP3A peut nécessiter un ajustement posologique ou une surveillance accrue comme on le montre au tableau 4.
• Le ritonavir inhibe la CYP2D6; l’administration concomitante de substrats de la CYP2D6 et de ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à 2 fois) de l’ASC du premier agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que la glucuronosyltransférase. Par conséquent, des concentrations plasmatiques réduites des médicaments administrés en concomitance et la perte potentielle de leurs effets thérapeutiques pourraient signifier qu’il faudrait modifier la posologie de ces agents.

Lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec tout agent ayant une marge thérapeutique étroite, comme les anticoagulants, les anticonvulsivants et les antiarythmiques, il faut user de prudence (voir le tableau 4).

Effets potentiels d’autres médicaments sur PAXLOVID

Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats de la CYP3A; par conséquent, les médicaments qui sont des inducteurs de cette isoenzyme peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et du ritonavir et amoindrir de ce fait l’effet thérapeutique de PAXLOVID.

9.4 Interactions médicament-médicament

Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes

Le tableau 4 comprend une liste d’interactions d’importance clinique avec d’autres médicaments, y compris des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. La liste de médicaments qui figure dans ce tableau est fournie à titre indicatif; il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de tous les médicaments susceptibles d’interagir avec PAXLOVID. Les effets de l’administration de PAXLOVID en concomitance avec l’itraconazole (un inhibiteur de la CYP3A) et la carbamazépine (un inducteur de la CYP3A) sur l’ASC et la C_max du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses objectivées ou potentiellement significatives : Une modification de la dose ou du schéma posologique peut être recommandée d’après les interactions médicamenteuses objectivées lors d’études ou de l’interaction anticipée

lurasidone ↑ lurasidone En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation des concentrations de lurasidone. L’administration concomitante de lurasidone et de ritonavir est contre-indiquée(voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

perphénazine,

rispéridone,

thioridazine^a

↑ neuroleptiques Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. pimozide ↑ pimozide L’administration concomitante de PAXLOVID et de pimozide est contre-indiquée, car elle peut entraîner des réactions graves et/ou mettant la vie

Tableau 5 – Interactions médicamenteuses : paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir après son administration concomitante avec d’autres médicaments

Médicament administré en concomitance

avec le nirmatrelvir

Posologie (nombre de doses)

N

Rapport en % pour les paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir^a (IC à 90 %);

absence d’effet = 100

Médicament

administré en

concomitance

avec le

nirmatrelvir

Nirmatrelvir/

ritonavir C_max ASC^b

Carbamazépine^c 300 mg 2 fois

par jour

(16doses)

300 mg/100 mg

1 fois par jour

(2 doses)

10 56,82

(47,04-

68,62)

44,50 (33,77-58,65) Itraconazole 200 mg 1 fois

par jour

(8 doses)

300 mg/100 mg

2 fois par jour

(5 doses)

11 118,57

(112,50-

124,97)

138,82 (129,25-149,11)

Abréviations : ASC : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; C_max : concentration plasmatique maximale observée; IC : intervalle de confiance

a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. carbamazépine ou itraconazole en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. association nirmatrelvir/ritonavir administrée seule).b. Dans le cas de la carbamazépine, ASC = ASC_inf, et dans celui de l’itraconazole, ASC = ASC_tau.

c. La dose de carbamazépine a été portée jusqu’à 300 mg 2 fois par jour du 8^e au 15^e jour (p. ex., 100 mg

2 fois par jour du 1^er au 3^e jour, puis 200 mg 2 fois par jour du 4^e au 7^e jour).

Les effets de l’administration concomitante de PAXLOVID et de midazolam (substrat de la CYP3A4), de dabigatran (substrat de la P-gp) ou de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1) sur l’ASC_inf et la C_max du midazolam, du dabigatran et de la rosuvastatine, respectivement, sont résumés au tableau 6.

Tableau 6 – Effets de l’association nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique des médicaments administrés en concomitance

Abréviations : ASC_inf : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à l’infini; C_max : concentration plasmatique maximale; CYP3A4 : isoenzyme 3A4 du cytochrome P450; IC : intervalle de confiance; OATP1B1 : polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1; P-gp : glycoprotéine P a. Rapport en pourcentage des valeurs pour le schéma à l’étude (c.-à-d. midazolam, dabigatran ou rosuvastatine en concomitance avec l’association nirmatrelvir/ritonavir)/schéma de référence (c.-à-d. midazolam, dabigatran ou rosuvastatine administrés seuls).

b. Pour le midazolam, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, schéma de référence = midazolam. Le midazolam est un substrat de référence pour la CYP3A4. Pour le dabigatran, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, schéma de référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat de référence pour la P-gp. Pour la rosuvastatine, schéma à l’étude = nirmatrelvir/ritonavir plus rosuvastatine, schéma de référence = rosuvastatine. La rosuvastatine est un substrat de référence pour l’OATP1B1.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (M^pro, de l’anglais main protease) du SRAS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CL^pro, de l’anglais 3C-like protease) ou Nsp5. L’inhibition de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 l’empêche de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale. Lors d’une analyse biochimique, le nirmatrelvir a inhibé l’activité d’une protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 recombinante à une CI₅₀ de 19,2 nM (K_i = 3,1 nM). Il a été établi par radiocristallographie que le nirmatrelvir se lie directement au site actif de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.

Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1; il n’exerce aucun effet sur la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2. Il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par la CYP3A, ce qui accroît la concentration plasmatique de ce médicament.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

À 3 fois la concentration plasmatique maximale (C_max) à l’état d’équilibre obtenue après l’administration de la dose recommandée, le nirmatrelvir n’entraîne pas d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir a été évaluée chez des sujets en santé et chez des participants atteints de COVID-19 légère ou modérée.

Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant qu’amplificateur pharmacocinétique, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration du nirmatrelvir dans la circulation générale et par une prolongation de sa demi-vie. Chez les participants en santé à jeun, la demi-vie moyenne (t_½) d’une dose unique de 150 mg de nirmatrelvir administré seul a été d’environ 2 heures comparativement à 7 heures après l’administration d’une dose unique de 250 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir, ce qui appuie la validité du schéma d’administration biquotidienne retenu.

Après l’administration orale d’une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à 250 mg/100 mg à des participants en santé à jeun, les moyennes géométriques (coefficient de variation [CV] en %) de la concentration plasmatique maximale (C_max) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 jusqu’au moment de la dernière mesure (ASC_{dernière mesure}) ont été de 2,88 μg/mL (25 %) et de 27,6 μg*h/mL (13 %), respectivement.

Après l’administration de doses répétées de 75 mg/100 mg, de 250 mg/100 mg et de 500 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir 2 fois par jour, l’augmentation de l’exposition générale observée à l’état d’équilibre semblait être inférieure à ce qui serait une exposition proportionnelle à la dose. Lors de l’administration de doses multiples de l’association nirmatrelvir/ritonavir pendant 10 jours, l’état d’équilibre a été atteint le 2^e jour, et une accumulation correspondant presque au double a été observée. Les expositions générales le 5^e jour et le 10^e jour ont été similaires pour toutes les doses. Les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir et du ritonavir chez des sujets en santé

Effet des aliments Les rapports en % des moyennes géométriques de l’ASC_{dernière mesure} et de la C_max (IC à 90 %) pour la situation évaluée/situation de référence (sujets nourris/sujets à jeun) se sont établis respectivement à 120,9 (109,3-133,7)

et à 161,0 (139,1-186,4) pour le nirmatrelvir^b

a. Données recueillies après l’administration d’une dose unique de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimés dosés à 150 mg)

et de 100 mg de ritonavir (1 comprimé) à des sujets en santé.

b. Après l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de nirmatrelvir en association avec 100 mg de ritonavir à −12 heures, 0 heure et 12 heures, à des sujets nourris (repas riche en matières grasses et en calories) (situation évaluée) ou à des sujets à jeun (situation de référence).

c. 300 mg de nirmatrelvir (sous forme de suspension orale) administrés avec 100 mg de ritonavir (sous forme de comprimé) 2 fois par jour pendant 3 jours.

d. Rapport globules rouges:plasma.

e. Le nirmatrelvir est un substrat de la CYP3A4, mais lorsqu’il est administré avec le ritonavir, son métabolisme est minime.

f. Déterminée en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du ¹⁹F après l’administration d’une suspension orale dosée à 300 mg avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs.

g. Déterminée par analyse au ¹⁴C après l’administration d’une solution orale de ritonavir marqué au ¹⁴C dosée à 600 mg.

Les données sur la pharmacocinétique de PAXLOVID après l’administration d’une dose unique à des sujets en santé sont présentées dans le tableau 8.

Tableau 8 – Pharmacocinétique du nirmatrelvir observée après l’administration d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir à des sujets en santé Paramètre pharmacocinétique

(unité)

Nirmatrelvir (N = 12)

C_max (µg/mL) 2,21 (33)

ASC_inf (µg*h/mL) 23,01 (23)

T_max (h) 3,00 (1,02-6,00)

t_1/2 (h) 6,05 ± 1,79

Données recueillies après l’administration de 2 comprimés de nirmatrelvir dosés à 150 mg; valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du T_max (médiane [min.-max.]) et de la t_1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la concentration maximale (C_max) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à l’infini (ASC_inf) du nirmatrelvir se chiffraient respectivement à 2,21 µg/mL (33 %) et à 23,01 µg*h/mL (23 %). Le temps médian (min.-max.) écoulé avant l’atteinte de la C_max (T_max) était de 3 h (1,02-6 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (1,8 h). Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la C_max et de l’ASC_inf du ritonavir s’établissaient respectivement à 0,36 µg/mL (46 %) et à 3,60 µg*h/mL (47 %). Le T_max médian (min.-max.) était de 3,98 h (1,48-4,20 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (2,2 h).

Effet des aliments sur l’absorption orale :

Chez des sujets en bonne santé, l’administration d’une dose unique par voie orale de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimés de 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (1 comprimé de 100 mg) à −12 heures, 0 heure et 12 heures à des sujets nourris (repas riche en matières grasses et en calories) a accru l’exposition au nirmatrelvir, comparativement à l’administration de ces médicaments à jeun. On a constaté une augmentation d’environ 61 % de la C_max moyenne et une augmentation de 21 % de l’ASC_{dernière mesure} moyenne du nirmatrelvir quand les sujets étaient nourris. L’administration avec un repas riche en matières grasses et en calories a retardé de 0,21 heure l’atteinte du T_max. PAXLOVID s’administre par voie orale, avec ou sans aliments.

Distribution

Le taux de liaison du nirmatrelvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 69 %. Le taux de liaison du ritonavir à ces protéines est d’environ 98 à 99 %.

Métabolisme

Les études in vitro ayant porté sur l’administration du nirmatrelvir sans l’administration concomitante de ritonavir indiquent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par la CYP3A4. Le nirmatrelvir n’est ni un inducteur ni un substrat des autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). L’administration du nirmatrelvir en concomitance avec le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui a été observée dans le plasma. Des métabolites mineurs formés par oxydation ont été observés dans les fèces et dans l’urine. Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) est la principale isoforme qui intervient dans le métabolisme du ritonavir, mais que la CYP2D6 contribue à la formation du métabolite M-2 par oxydation.

Il a été établi que de faibles doses de ritonavir exercent des effets marqués sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres produits métabolisés par la CYP3A4) et que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent influer sur la pharmacocinétique du ritonavir.

Élimination

Lorsque le nirmatrelvir est administré avec le ritonavir, sa principale voie d’élimination est l’excrétion rénale sous forme inchangée. À peu près 49,6 % de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été récupérés dans l’urine et 35,3 % dans les fèces. Le nirmatrelvir est la principale entité liée au médicament qui a été retrouvée dans les excreta avec de faibles quantités de métabolites formés lors de réactions d’hydrolyse. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui était mesurable dans le plasma.

Des études menées chez l’humain sur du ritonavir radiomarqué ont démontré que le ritonavir était principalement éliminé par les voies hépatobiliaires : environ 86 % de la substance radiomarquée se retrouvent dans les fèces, et il devrait s’agir en partie de ritonavir non absorbé.

Populations particulières et états pathologiques

• Âge/sexe/race : Dans une analyse de pharmacocinétique de population, l’âge, le sexe et la race n’ont pas modifié la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
• Enfants : La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

• Insuffisance hépatique : L’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir à 0 h avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs à des sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée s’est traduite par des expositions au nirmatrelvir semblables à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir le tableau 9). Les rapports des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) pour l’ASC_inf et la C_max du nirmatrelvir, qui ont servi à comparer des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (situation évaluée) à des sujets dont la fonction hépatique était normale (situation de référence), se sont établis à 98,78 % (70,65-138,12 %) et à 101,96 % (74,20-140,11 %), respectivement.

  Après l’administration de la deuxième dose de ritonavir, on a observé des augmentations respectives de 84 % et de 68 % de la C_max et de l’ASC₁₂ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. L’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

  Tableau 9 – Effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir

  Fonction hépatique normale

  (n = 8)

  Insuffisance hépatique modérée

  (n = 8)

  C_max (µg/mL) 1,89 (20) 1,92 (48) ASC_inf (µg*h/mL) 15,24 (36) 15,06 (43) T_max (h) 2,0 (0,6-2,1) 1,5 (1,0-2,0) t_1/2 (h) 7,21 ± 2,10 5,45 ± 1,57 Valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du T_max (médiane [min.-max.]) et de la t_1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

• Insuffisance rénale : Une étude sans insu a été menée afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir mesurés chez des adultes en bonne santé et ceux mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min), modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 90 mL/min) ou sévère (TFGe < 30 mL/min) après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs. La C_max et l’ASC du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux témoins en santé exempts d’insuffisance rénale.

  Tableau 10 – Effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir

  Fonction rénale

  normale

  (n = 8)

  Insuffisance rénale

  légère (n = 8)

  Insuffisance rénale

  modérée (n = 8)

  Insuffisance rénale sévère

  (n = 8)

  C_max (µg/mL) 1,60 (31) 2,08 (29) 2,21 (17) 2,37 (38) ASC_inf (µg*h/mL) 14,46 (20) 17,91 (30) 27,11 (27) 44,04 (33) T_max (h) 2,0 (1,0-4,0) 2,0 (1,0-3,0) 2,50 (1,0-6,0) 3,0 (1,0-6,1) t_1/2 (h) 7,73 ± 1,82 6,60 ± 1,53 9,95 ± 3,42 13,37 ± 3,32 Valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du T_max (médiane [min.-max.]) et de la t_1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : nirmatrelvir

Nom chimique : (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)éthyl)-3-((2S)-3,3-diméthyl-2-(2,2,2-trifluoroacétamido)butanoyl)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide].

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₃H₃₂F₃N₅O₄ et poids moléculaire de 499,54

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le nirmatrelvir se présente sous la forme d’une poudre blanche ou de couleur pâle et dont le point de fusion se situe à environ 192 °C. Le nirmatrelvir est soluble dans le butan-1-ol, la 4-méthylpentan-2-one et l’acétate d’isopropyle. Il est peu soluble dans l’acétate de propyle, l’acétate de butyle et l’anisole, et il est légèrement soluble dans l’heptane et l’eau.

Dénomination commune : ritonavir

Nom chimique : 10-hydroxy-2-méthyl-5-(1-méthyléthyl)-1-[2-(1-méthyléthyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phénylméthyl)-2,4,7,12- tétra-azatridécan-13-oate de 5-thiazolylméthyle, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₇H₄₈N₆O₅S₂ et poids moléculaire de 720,95

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le ritonavir se présente sous la forme d’une poudre dont la couleur varie entre le blanc et le brun clair et il a un goût métallique amer. Il est très soluble dans le méthanol et l’éthanol, soluble dans l’isopropanol et presque insoluble dans l’eau.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Traitement des patients non hospitalisés à risque élevé atteints de COVID-19 légère à modérée.

Efficacité chez les participants exposés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère

L’efficacité de PAXLOVID est fondée sur l’analyse finale des données de l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, comparative avec placebo, menée à double insu et avec répartition aléatoire auprès d’adultes symptomatiques non hospitalisés qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire. Pour être admis à cette étude, les participants devaient être âgés de 18 ans ou plus et présenter au moins un des facteurs de risque suivants de progression de la COVID-19 vers une forme sévère (diabète, surpoids [IMC > 25], maladie pulmonaire chronique [y compris l’asthme], maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles neurodéveloppementaux, cancer évolutif, état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical), ou être âgés de 60 ans ou plus, peu importe les facteurs de risque concomitants. Les premiers symptômes de COVID-19 des participants admis à l’étude devaient remonter à ≤ 5 jours.

Les participants ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 1:1) pour recevoir PAXLOVID (association nirmatrelvir/ritonavir à 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Les personnes ayant déjà contracté la COVID-19 ou ayant été vaccinées ont été exclues de l’étude. Le paramètre d’efficacité principal était la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28^e jour. L’analyse a porté sur les données de la population en intention de traiter modifiée (ITTm; soit tous les participants traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 3 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un anticorps monoclonal [AcM] thérapeutique contre la COVID-19 au départ), les données de la population en ITTm1 (soit tous les participants traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un AcM thérapeutique contre la COVID-19 au départ), et les données de la population en ITTm2 (soit tous les participants traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours).

En tout, 2113 participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit PAXLOVID, soit un placebo. Au départ, les participants étaient âgés de 45 ans en moyenne; 51 % étaient des hommes; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afro-américains, 15 % étaient asiatiques, 41 % étaient d’origine hispanique ou latino-américaine; 67 % avaient vu leurs symptômes apparaître ≤ 3 jours avant l’instauration du traitement à l’étude; 49 % étaient séronégatifs au départ; la charge virale moyenne initiale (écart-type) des participants était de 4,71 log₁₀ copies/mL (2,89 log₁₀ copies/mL); 27 % avaient une charge virale initiale ≥ 7 log₁₀ copies/mL; et 6 % avaient reçu ou devaient recevoir un traitement par un AcM thérapeutique contre la COVID-19 lors de la répartition aléatoire et ont donc été exclus des analyses selon l’ITTm et selon l’ITTm1.

Les groupes PAXLOVID et placebo étaient bien équilibrés l’un par rapport à l’autre quant aux caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des sujets.

Le tableau 11 présente les résultats relatifs au paramètre principal dans la population de l’analyse selon l’ITTm1. Dans cette population, la réduction du risque relatif de survenue du paramètre principal a été de 86 % (IC à 95 % : 72-93 %) dans le groupe PAXLOVID par rapport au groupe placebo.

Tableau 11 – Résultats relatifs à l’efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de la COVID-19 qui ont commencé à recevoir le traitement ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes et qui n’avaient pas reçu de traitement par un AcM contre la COVID-19 au départ (population de l’analyse en ITTm1)

Jusqu’à la 24^e semaine, aucun décès n’a été signalé dans le groupe PAXLOVID comparativement à 15 décès dans le groupe placebo. Le traitement a été abandonné par 2,0 % des patients du groupe PAXLOVID et 4,3 % des patients du groupe placebo en raison d’un effet indésirable.

Les résultats observés lors des analyses selon l’ITTm et l’ITTm2 concordaient. Au total, 1318 participants ont été pris en compte dans la population de l’analyse selon l’ITTm. Les taux de manifestations étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe PAXLOVID et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo. Le principal variant du SRAS-CoV-2 en cause dans les deux groupes de traitement était le variant Delta (98,5 %), y compris les clades 21J, 21A et 21I.

Des tendances similaires ont été observées au sein de tous les sous-groupes (voir la figure 1). Figure 1 – Hospitalisations liées à la COVID-19 ou décès toutes causes confondues jusqu’au 28^e jour chez les adultes atteints de la COVID-19 qui ont commencé à recevoir le traitement ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes

Abréviations : AcM : anticorps monoclonal; COVID-19 : maladie à coronavirus 2019; IMC : indice de masse corporelle; ITTm1 : analyse selon l’intention de traiter modifiée 1 (tous les participants répartis de façon aléatoire dans le groupe recevant le traitement, ayant pris au moins 1 dose du traitement à l’étude et effectué au moins 1 visite après le début de l’étude jusqu’au 28^e jour, qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un AcM thérapeutique contre la COVID-19 au départ et ayant été traités ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID-19); N : nombre de participants de la population de l’analyse qui entrent dans la catégorie en question; SRAS-CoV-2 : coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2

Toutes les catégories ont été établies en fonction de la population en ITTm1, exception faite de la catégorie « Antécédents de traitement par un AcM contre la COVID-19 ou administration prévue d’un tel traitement », qui a été établie en fonction de la population en ITTm2. Par définition, la séropositivité correspondait à l’obtention d’un résultat positif au test Elecsys anti SARS-CoV-2 S ou Elecsys SARS-CoV-2 (N).

Ce sont les différences entre les proportions observées dans les 2 groupes et les intervalles de confiance à 95 % correspondants estimés au moyen d’une approximation normale des données qui sont présentés.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale

Activité antivirale in vitro :

Des cellules dNHBE (cellules de l’épithélium bronchique humain différenciées), une lignée de cellules primaires de l’épithélium des alvéoles pulmonaires humaines, infectées par le SRAS-CoV-2 (isolat USA-WA1/2020) ont été exposées au nirmatrelvir, et après 3 jours d’exposition, ce médicament avait exercé une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2 à une CE₅₀ de 61,8 nM et à une CE₉₀ de 181 nM.

L’activité antivirale du nirmatrelvir contre des isolats des sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 et JN.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d’un inhibiteur de glycoprotéine P. Le nirmatrelvir présentait une CE₅₀ médiane de 88 nM (min.-max. : 39-146 nM) contre les sous-variants Omicron, soit un facteur de multiplication de la variation de la CE₅₀ de ≤ 1,8 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020.

De plus, l’activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 du SRAS-CoV-2 a été évaluée dans des cellules invalidées Vero E6 P-gp. Le nirmatrelvir présentait une CE₅₀ médiane de 25 nM (min.-max. : 16-141 nM).Le variant Bêta est celui qui était le moins sensible au nirmatrelvir (facteur de multiplication de la variation de la CE₅₀ d’environ 3,7 par rapport à celle de l’isolat USA-WA1/2020). Les autres variants présentaient des facteurs de multiplication de la variation de la CE₅₀ ≤ 1,1 par rapport à ceux de l’isolat USA-WA1/2020.

Résistance antivirale

Résistance in vitro (résistance antivirale dans les cultures cellulaires et les analyses biochimiques)

Des résidus de la M^pro du SRAS-CoV-2 potentiellement associés à une résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l’aide de diverses méthodes, dont des épreuves de sélection de souches résistantes du SRAS-CoV-2, l’analyse de virus recombinants du SRAS-CoV-2 contenant des substitutions de la M^pro et des analyses biochimiques ayant porté sur une M^pro recombinante du SRAS-CoV-2 contenant des substitutions d’acides aminés. Le tableau 12 dresse la liste des substitutions d’acides aminés dans la séquence de la M^pro du SRAS-CoV-2, ainsi que les combinaisons de telles substitutions, sélectionnées par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions uniques de la M^pro sont listées, qu’elles soient survenues seules ou en association avec d’autres substitutions de la M^pro. Il est à noter que les substitutions S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé à l’extrémité C-terminale de la M^pro. Les substitutions à d’autres sites de clivage de la M^pro n’ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. On ignore la portée clinique de ces substitutions.

Tableau 12 : Substitutions d’acides aminés dans la séquence de la M^pro du SRAS-CoV-2 sélectionnées par le nirmatrelvir en culture cellulaire

Dans le cadre d’une analyse de l’activité antivirale dans des cultures cellulaires, la plupart des substitutions uniques et certaines des substitutions doubles de M^pro recensées qui ont réduit la sensibilité du SRAS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation < 5 fois la CE₅₀ par rapport au SRAS-CoV-2 de type sauvage. Le virus contenant la mutation E166V a entraîné la réduction la plus importante de la susceptibilité au nirmatrelvir; en effet, il semble avoir un défaut de réplication, car il n’a pu être généré ou n’avait qu’un titre très bas. En général, les substitutions triples et certaines substitutions doubles de la M^pro se sont traduites par une CE₅₀ > 5 fois plus élevée que pour le type sauvage. La portée clinique de ces substitutions doit être étudiée plus à fond, particulièrement dans le contexte d’une forte exposition clinique au nirmatrelvir (environ 5 fois la CE₉₀). Jusqu’à maintenant, ces substitutions n’ont pas été considérées comme des substitutions apparaissant en cours de traitement qui étaient associées à une hospitalisation, d’après l’étude EPIC-HR.

Dans le cadre d’une analyse biochimique ayant porté sur une M^pro recombinante du SRAS-CoV-2 contenant des substitutions d’acides aminés, les substitutions suivantes dans la séquence de la M^pro du SRAS-CoV-2 ont été associées à une réduction ≥ 3 fois plus élevée de l’activité antivirale du nirmatrelvir (facteur de multiplication de la variation évalué d’après les valeurs de la Ki) : Y54A (25), F140A (21), F140L (7,6), F140S (230), G143S (3,6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6,7), E166A (35), E166G (6,2), E166V (7 700), P168del (9,3), H172Y (250), A173S (4,1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7,8) et V297A (3,0). De plus, les combinaisons suivantes de substitutions de la M^pro ont été associées à une réduction ≥ 3 fois plus élevée de l’activité antivirale du nirmatrelvir : T21I+S144A (20), T21I+E166V (11 000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4 500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5,1), F140L+A173V (95), S144A+T304I (28), E166V+L232R (5 700), P168del+A173V (170), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (180), T21I+L50F+A193P+S301P (7,3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et les combinaisons de substitutions suivantes ont été observées dans les cultures cellulaires, mais ont réduit de moins de 3 fois l’activité antivirale du nirmatrelvir lors des analyses biochimiques : T21I (1,6), L50F (0,2), P108S (2,9), T135I (2,2), C160F (0,6), L167F (1,5), T169I (1,4), V186A (0,8), A191V (0,8), A193P (0,9), P252L (0,9), S301P (0,2), T304I (1,0), T21I+T304I (1,8) et L50F+T304I (1,3). On ignore la portée clinique de ces substitutions.

Résistance in vivo et substitutions apparaissant en cours de traitement

Parmi les sujets de l’étude EPIC-HR chez lesquels des données sur le séquençage du SRAS-CoV-2 avaient été recueillies au départ et après l’administration d’une dose, les substitutions d’acides aminés suivantes dans la séquence de la M^pro du SRAS-CoV-2 ou au site de clivage de la M^pro sont apparues pendant le traitement, et plus souvent chez les patients sous nirmatrelvir/ritonavir que chez les sujets sous placebo; substitutions dans la séquence de la M^pro : A7S/T/V, L30F, M49I/R/del, M82I/R, P132L/S, C145F/R/Y, E166V, T190I, T196A/K/M/R, A260D/T/V, A266P/V, V297A/F/del, T4249/R/del, A4254S/del et L6451F/H/I; substitutions au site de clivage ORF1ab de la M^pro : A5328P/S et T6449I/P.

Aucune de ces substitutions dans la séquence de la M^pro ou aux sites de clivage n’est apparue chez les participants traités par PAXLOVID qui étaient hospitalisés. La portée clinique de ces substitutions est donc inconnue.

Les substitutions apparaissant en cours de traitement ont été évaluées parmi les sujets de l’étude EPIC-HR chez lesquels des données sur le séquençage du SRAS-CoV-2 avaient été recueillies au départ et après l’administration d’une dose. Les modifications des acides aminés dans la séquence de la M^pro du SRAS-CoV-2 étaient considérées comme des substitutions en cours de traitement par PAXLOVID si elles étaient absentes au départ, se produisaient à la même position des acides aminés chez au moins 3 sujets traités par PAXLOVID et si elles étaient ≥ 2,5 fois plus nombreuses chez les sujets traités par PAXLOVID que chez ceux recevant le placebo après l’administration d’une dose. Les substitutions de la M^pro suivantes sont apparues au cours du traitement par PAXLOVID : T98I/R/del (n = 4), E166V (n = 3) et W207L/R/del (n = 4). Dans les sites de clivage de la M^pro, les substitutions suivantes sont apparues au cours du traitement par PAXLOVID : A5328S/V (n = 7) et S6799A/P/Y (n = 4). Ces substitutions aux sites de clivage n’ont pas été associées à la présence concomitante de substitutions spécifiques de la M^pro.

Aucune de ces substitutions dans la séquence de la M^pro ou aux sites de clivage n’est apparue en cours de traitement chez les participants traités par PAXLOVID qui étaient hospitalisés. La portée clinique de ces substitutions est donc inconnue.

Rebond de la charge virale du SRAS-CoV-2

Après le traitement, des hausses des taux d’ARN du SRAS-CoV-2 dans les prélèvements nasaux (c.-à-d. remontée du taux d’ARN viral) ont été observées le 10^e jour et/ou le 14^e jour dans un sous-groupe de participants ayant reçu PAXLOVID et le placebo au cours de l’étude EPIC-HR, sans égard aux symptômes de COVID-19. La fréquence de détection d’une remontée du taux d’ARN viral dans les prélèvements nasaux après le traitement a varié selon les paramètres d’analyse, mais a généralement été similaire chez les participants des groupes PAXLOVID et placebo.

Les remontées du taux d’ARN viral après le traitement n’ont pas été associées à des hospitalisations dues à la COVID-19 ni à des décès toutes causes confondues dans les 28 jours suivant un traitement unique de 5 jours par PAXLOVID (paramètre d’évaluation principal). La portée clinique des augmentations du taux d’ARN viral après le traitement par PAXLOVID ou le placebo est inconnue.

L’étude EPIC-HR n’avait pas été conçue pour évaluer la remontée symptomatique du taux d’ARN viral; la fréquence des cas de rebond de la charge virale du SRAS-CoV-2 combiné à un rebond des symptômes n’a pu être pleinement évaluée, car la plupart des épisodes de rebond des symptômes sont survenus après le 14^e jour (dernier jour où les taux d’ARN du SRAS-CoV-2 étaient évalués). La fréquence de détection de symptômes de rebond jusqu’au 28^e jour a été similaire chez les participants des groupes PAXLOVID et placebo, peu importe les résultats de l’évaluation du taux d’ARN viral.

Les remontées du taux d’ARN viral dans les prélèvements nasaux après le traitement n’ont pas été clairement associées à une pharmacorésistance mesurée par séquençage du gène M^pro de l’ARN viral du SRAS-CoV-2 dans le nez. Ainsi, la pertinence clinique des substitutions du gène M^pro apparues en cours de traitement dans l’étude EPIC-HR demeure incertaine.

Résistance croisée

Il ne devrait pas y avoir de résistance croisée au nirmatrelvir et au remdésivir ni aux autres agents anti-SRAS-CoV-2 qui ont un mode d’action différent (c.-à-d. qui ne sont pas des inhibiteurs de la M^pro).

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Aucune étude non clinique portant sur l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a été menée.

Toxicologie générale

Nirmatrelvir :

Les études sur le nirmatrelvir comprenaient des études portant sur la toxicité de doses répétées administrées pendant une période de 1 mois à des rats et à des singes. L’administration orale de doses répétées allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour chez les rats n’a révélé aucun effet indésirable sur les paramètres hématologique, hépatique et de la fonction thyroïdienne. Aucun des résultats relatifs aux paramètres hématologiques et de la coagulation (prolongation du temps de prothrombine et du temps de thromboplastine partielle activée) ne présentaient de corrélations cliniques ou microscopiques, et tous les effets se sont complètement résorbés à la fin de la période de 2 semaines de récupération. Les effets sur le foie (vacuolisation et hypertrophie des hépatocytes légères à modérées), la glande thyroïde (hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes) et l’hypophyse (vacuolisation dans les cellules endocrines dans le lobe antérieur) correspondaient aux effets adaptatifs secondaires liés à l’augmentation induite par les enzymes microsomales de la clairance de l’hormone thyroïdienne dans le foie, un mécanisme auquel les rats sont particulièrement sensibles comparativement aux humains. Ces effets étaient peu sévères et sont survenus en l’absence de modifications dans les paramètres de pathologie clinique permettant de faire une corrélation. Aucun effet indésirable n’a été observé à la dose de 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition environ 8 fois supérieure aux expositions cliniques à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Les effets liés au nirmatrelvir à la suite de l’administration de doses orales répétées chez les singes jusqu’à 600 mg/kg/jour étaient limités aux vomissements, à l’augmentation du fibrinogène ainsi qu’à des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT. Ces effets se sont complètement résorbés à la fin des 2 semaines de récupération. Un taux élevé de fibrinogène peut être attribuable à un état inflammatoire, mais n’a pu être confirmé par microscopie. À la dose élevée de 600 mg/kg/jour, l’exposition systémique chez les singes était environ 14 fois supérieure aux expositions à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain.

Ritonavir :

Les études de toxicité portant sur l’administration de doses répétées de ritonavir chez l’animal ont permis d’établir que les principaux organes cibles sont le foie, la rétine, la glande thyroïde et le rein. Les altérations hépatiques observées touchaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et s’accompagnaient d’une élévation des taux d’enzymes hépatiques. Des cas d’hyperplasie de l’épithélium pigmentaire de la rétine et de dégénérescence rétinienne ont été observés dans toutes les études sur le ritonavir menées chez les rongeurs, mais il n’y en a eu aucun dans les études menées chez le chien. Des signes ultrastructuraux indiquent que ces altérations de la rétine seraient secondaires à une phospholipidose. Quoi qu’il en soit, les essais cliniques n’ont mis en évidence aucune atteinte oculaire induite par le ritonavir chez l’humain. Toutes les altérations de la glande thyroïde se sont révélées réversibles après l’arrêt de l’administration du ritonavir. Les investigations cliniques chez l’humain n’ont mis en évidence aucune altération d’importance clinique des résultats des évaluations de la fonction thyroïdienne. Des atteintes rénales, notamment une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie, ont été observées chez le rat. On considère qu’elles sont attribuables à une maladie spontanée propre à cette espèce. Aucune anomalie rénale d’importance clinique n’a été décelée lors des essais cliniques.

Cancérogénicité :

Le pouvoir cancérogène de PAXLOVID n’a pas été évalué.

Nirmatrelvir :

Le pouvoir cancérogène du nirmatrelvir n’a pas été évalué.

Ritonavir :

Des études sur la cancérogénicité du ritonavir ont été menées chez le rat et la souris. Chez les souris mâles, on a observé une augmentation de l’incidence en fonction de la dose des adénomes et de la combinaison d’adénomes et de carcinomes dans le foie aux doses de 50, de 100 ou de 200 mg/kg/jour. Selon les mesures de l’ASC, l’exposition à la dose élevée était environ 2 fois supérieure (chez les mâles) à l’exposition à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Aucun effet cancérogène chez les femelles n’a été observé aux doses évaluées. L’exposition à la dose élevée était environ 4 fois supérieure (chez les femelles) à l’exposition à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Chez les rats à qui on a administré des doses de 7, de 15 et de 30 mg/kg/jour, aucun effet cancérogène n’a été observé. L’exposition à la dose élevée dans cette étude était environ 36 % celle de l’exposition à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain.

Génotoxicité :

Le pouvoir génotoxique de PAXLOVID n’a pas été évalué.

Nirmatrelvir :

Le nirmatrelvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une série de tests (test de mutation bactérienne inverse [test d’Ames] avec S. typhimurium et E. coli, test du micronoyau réalisé in vitro sur des cellules lymphoblastoïdes humaines TK6, test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat).

Ritonavir :

Il est ressorti d’une série de tests in vitro et in vivo (test de mutation bactérienne inverse [test d’Ames] avec S. typhimurium et E. coli, test sur des cellules de lymphome chez la souris, test du micronoyau chez la souris et tests d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains) que le ritonavir est dépourvu de pouvoir mutagène ou clastogène.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Nirmatrelvir :

Dans une étude sur la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire menée chez des rats, aucun effet lié à l’administration du nirmatrelvir sur la fertilité ou les capacités reproductrices n’a été observé à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour, ce qui représente une exposition générale (ASC₂₄) environ 5 fois supérieure à l’exposition clinique à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain.

Des études sur la toxicité pour le développement embryofœtal (TDEF) ont été menées chez des rates et des lapines gravides qui ont reçu des doses de nirmatrelvir pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour par voie orale pendant l’organogenèse (du 6^e au 17^e jour de gestation pour les rates et du 7^e au 19^e jour de gestation pour les lapines). Aucun effet biologique significatif sur le développement n’a été observé dans le cadre de l’étude sur la TDEF menée chez les rates. L’administration de la plus forte dose de nirmatrelvir, soit 1000 mg/kg/jour, a été associée chez les rates à une exposition générale (ASC₂₄) au nirmatrelvir environ 9 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Dans l’étude sur la TDEF menée chez les lapines, une diminution (de 9 %) du poids corporel des fœtus a été observée après l’administration de la dose de 1000 mg/kg/jour en l’absence de signes de toxicité maternelle significatifs. L’administration de la dose de 1000 mg/kg/jour a été associée chez les lapines à une exposition générale (ASC₂₄) environ 11 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Aucun autre effet toxique significatif sur le développement (malformations et létalité embryofœtale) n’a été observé. Aucun effet sur le développement n’a été observé chez les lapines ayant reçu la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à une exposition générale (ASC₂₄) environ 3 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain.

Lors d’une étude sur le développement prénatal et postnatal (DPP) menée chez des rates gravides, le nirmatrelvir a été administré par voie orale à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour par voie orale du 6^e jour de gestation au 20^e jour de la lactation. Même si aucune différence de poids corporel n’a été constatée à la naissance entre les petits des rates qui ont reçu le nirmatrelvir et les témoins, une diminution du poids corporel a été constatée chez les petits des rates qui ont reçu le nirmatrelvir 17 jours après leur naissance (8 % chez les mâles et les femelles). Aucune autre différence significative n’a été relevée quant au poids corporel des ratons après le 28^e jour suivant la naissance. Chez les rates, l’exposition générale (ASC₂₄) au nirmatrelvir associée à la dose de 1000 mg/kg/jour était environ 9 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Aucune variation du poids corporel des ratons n’a été observée après l’administration de la dose de 300 mg/kg/jour, qui est associée à une exposition générale (ASC₂₄) au nirmatrelvir environ 6 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain.

Ritonavir :

Le ritonavir n’a exercé aucun effet sur la fertilité des rats.

Le ritonavir a été administré par voie orale à des rates gravides (doses de 0, 15, 35 et 75 mg/kg/jour) et à des lapines (doses de 0, 25, 50 et 110 mg/kg/jour) pendant l’organogenèse (du 6^e au 17^e jour de la gestation chez les rates et du 6^e au 19^e jour de la gestation chez les lapines). Aucun signe de tératogénicité du ritonavir n’a été décelé chez les rates ou les lapines qui ont reçu des doses correspondant à une exposition générale (ASC) au ritonavir environ 4 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Une augmentation de l’incidence des résorptions précoces, des retards d’ossification et des variations du développement, de même qu’une diminution du poids corporel des fœtus ont été observés chez les ratons à des doses toxiques pour la mère correspondant à une exposition générale au ritonavir environ 4 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Une légère hausse de l’incidence de la cryptorchidie a également été notée chez les ratons dont la mère avait reçu une dose (qui s’est révélée toxique pour elle) associée à une exposition générale au ritonavir environ 5 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain. Chez le lapin, des résorptions, une diminution du nombre de petits par portée et une diminution du poids corporel des fœtus ont été observées à des doses toxiques pour les mères correspondant à une exposition générale au ritonavir environ 11 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain, d’après un facteur de conversion de la surface corporelle.

Dans une étude sur le DPP menée chez le rat, l’administration de doses de 0, 15, 35 et 60 mg/kg/jour de ritonavir du 6^e jour de la gestation au 20^e jour ayant suivi la naissance n’a eu aucun effet toxique sur le développement des ratons dans le cas des doses de ritonavir 3 fois supérieures à la dose maximale de PAXLOVID recommandée chez l’humain, d’après un facteur de conversion de la surface corporelle.