Actemra : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................... 2

TABLE DES MATIÈRES .............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ .......................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants ...................................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ....................................................................................................... 5

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 5

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ......................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................... 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .............................................. 7

4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 12

4.4 Administration ........................................................................................................ 12

5 SURDOSAGE ............................................................................................................... 15

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ..... 15

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................ 16

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 24

7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................ 24

7.1.2 Femmes qui allaitent ........................................................................................ 24

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 25

8.1 Aperçu des effets indésirables ................................................................................ 25

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................... 30

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants ............. 80

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........... 85

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives ................................................. 94

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 104

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 104

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ......................................................... 104

9.3 Interactions médicament-médicament ................................................................ 105

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 106

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 106

10.2 Pharmacodynamie .......................................................................................... 106

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................... 107

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ......................................................... 114

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ................................................... 115

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ....................................................................... 115

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ................................................................... 115

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................... 116

14.1 Plan et caractéristiques démographiques des études, par indication ........... 116

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 141

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 141

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ........................................................................ 149

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Polyarthrite rhumatoïde (PR) [présentation i.v. ou s.c.]

ACTEMRA (tocilizumab) est indiqué pour :

• réduire les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère chez des adultes.

À la semaine 52, il a été montré que ACTEMRA (présentation i.v. seulement), en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des lésions articulaires mesurées par radiographie.

ACTEMRA s’administre en association avec du méthotrexate (MTX) ou d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM); toutefois, en cas d’intolérance au MTX ou si l’administration de MTX n’est pas appropriée, ACTEMRA peut aussi être administré en monothérapie.

Artérite à cellules géantes (ACG) [présentation s.c. seulement]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement de l’artérite à cellules géantes (ACG) chez les adultes.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [présentation i.v. ou s.c.]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement des signes et symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez les enfants de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement antérieur par des ARMM.

Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [présentation i.v. ou s.c.]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique évolutive chez les patients âgés de 2 ans ou plus qui n’ont pas répondu adéquatement à un traitement antérieur par un ou plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticostéroïdes à action générale.

Syndrome de libération de cytokines (SLC) [présentation i.v. seulement]

ACTEMRA est indiqué dans le traitement du syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère ou potentiellement mortel causé par les lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (lymphocytes T-CAR), chez des populations de patients spécifiques chez qui l’usage de produits à base de lymphocytes T-CAR est autorisé.

Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) [présentation i.v. seulement] :

ACTEMRA est indiqué pour le traitement des patients adultes hospitalisés atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui reçoivent des corticostéroïdes à action générale et ont besoin d’une oxygénothérapie, d’une ventilation mécanique non invasive ou invasive ou d’une oxygénation par membrane extracorporelle.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 2 ans atteints d’AJIs et d’AJIp.

L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA dans le traitement du SLC causé par les lymphocytes T-CAR chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : sur les 2 644 patients ayant reçu ACTEMRA dans le cadre d’études cliniques, 435 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en tout avaient 65 ans ou plus, dont 50 avaient 75 ans et plus. La fréquence des infections graves chez les sujets ayant reçu ACTEMRA âgés de 65 ans et plus était plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans. Il existe une plus grande incidence d’infections chez les personnes âgées en général, et il faut donc faire preuve de prudence lors de l’administration de ACTEMRA à ces patients.

2 CONTRE-INDICATIONS

ACTEMRA ne doit pas être administré en présence d’une hypersensibilité connue au tocilizumab ou à une de ses composantes. Pour la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Patients présentant des infections évolutives, à l’exception de la COVID-19, conformément à l’indication (voir aussi 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Généralités

• Dans le cas des patients adultes atteints de PR, ACTEMRA peut s’administrer par perfusion i.v. ou par injection s.c.
• Dans le cas des patients adultes atteints d’ACG, ACTEMRA s’administre par injection s.c.
• Dans le cas des patients atteints d’une AJIp et d’une AJIs, ACTEMRA s’administre par perfusion i.v. ou injection s.c.
• Dans le cas des patients atteints d’un SLC, ACTEMRA s’administre par perfusion i.v.
• Dans le cas des patients adultes atteints de COVID-19, ACTEMRA s’administre par perfusion i.v.
• Dans le cas des patients adultes atteints de COVID-19, ACTEMRA ne doit pas être administré aux patients qui ne reçoivent pas de corticostéroïdes.
• Perfusion i.v. : utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer ACTEMRA.

Voir ci-dessous pour connaître les précisions concernant les indications.

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE [PRÉSENTATIONS I.V. OU S.C.]

Considérations posologiques

• Il serait prudent de ne pas administrer ACTEMRA aux patients qui reçoivent de l’azathioprine ou du cyclophosphamide.
• L’association de ACTEMRA et d’ARMM biologiques comme les agents anti-TNF n’a pas été étudiée.
• Le traitement par des ARMM biologiques tels que les inhibiteurs du TNF a été associé à une réactivation de l’hépatite B et C. Par conséquent, il faut effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices publiées avant l’instauration du traitement par ACTEMRA. Dans les études cliniques sur ACTEMRA, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite étaient exclus des études.
• Si un patient présente une infection grave, il faut arrêter l’administration de ACTEMRA jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée.
• Le maintien du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement envisagé chez un patient qui n’a pas répondu au traitement dans ce délai.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE [PRÉSENTATIONS I.V. OU S.C.]

ACTEMRA s’administre en association avec du MTX ou d’autres ARMM; toutefois, en cas d’intolérance au MTX ou si l’administration de MTX n’est pas appropriée, ACTEMRA peut aussi être administré en monothérapie.

Dose recommandée par voie intraveineuse (i.v.)

Chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la dose recommandée de ACTEMRA est de 4 mg/kg suivis d’une augmentation à 8 mg/kg selon la réponse clinique, administrés une fois toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse durant 1 heure.

Lors des études cliniques sur ACTEMRA, les patients ayant les paramètres de laboratoire suivants ne commençaient pas le traitement : numération plaquettaire inférieure à 100 000 cellules/mm³, hémoglobine (Hb) inférieure à 8,5 g/dl, leucocytes inférieurs à 3 000 cellules/mm³, NAN inférieure à 2,0 x 10⁹/l, numération absolue des lymphocytes inférieure à 500 cellules/mm³, taux d’ALT ou d’AST supérieur à 1,5 fois la LSN, bilirubine totale supérieure à la LSN, triglycérides (TG) supérieurs à 10 mmol/l (supérieurs à 900 mg/dl), créatinine sérique supérieure à 1,4 mg/dl chez les femmes et supérieure à 1,6 mg/dl chez les hommes.

Chez les patients pesant plus de 100 kg, il n’est pas recommandé d’administrer des doses supérieures à 800 mg par perfusion (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

La préparation intraveineuse de ACTEMRA n’est pas conçue pour une administration sous-cutanée.

Dose recommandée par voie sous-cutanée (s.c.)

La dose recommandée de ACTEMRA chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère est la suivante :

Les patients passant de l’administration intraveineuse de ACTEMRA à l’administration sous-cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au moment de la prochaine dose intraveineuse prévue, sous la surveillance d’un professionnel de la santé compétent.

La préparation sous-cutanée de ACTEMRA n’est pas conçue pour une administration intraveineuse.

Il faut vérifier que l’administration sous-cutanée à domicile convient dans le cas du patient particulier et il faut conseiller au patient d’avertir un professionnel de la santé avant l’administration de la prochaine dose si des symptômes d’une réaction allergique surviennent. Advenant la survenue de symptômes d’une grave réaction allergique, le patient doit obtenir des soins médicaux immédiatement (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

ARTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE (AJIP) [PRÉSENTATION I.V. OU S.C.]

Posologie recommandée

Schéma posologique par voie intraveineuse

Chez les patients atteints d’AJIp, la dose recommandée de ACTEMRA est la suivante :

• 10 mg/kg pour un poids inférieur à 30 kg
• 8 mg/kg pour un poids ≥ 30 kg

On l’administre en association avec le MTX, une fois toutes les 4 semaines, sous forme de perfusion i.v.

Schéma posologique par voie sous-cutanée

Chez les patients atteints d’une AJIp, la dose recommandée de ACTEMRA s.c. est la suivante :

• 162 mg une fois toutes les 3 semaines pour un poids inférieur à 30 kg
• 162 mg une fois toutes les 2 semaines pour un poids ≥ 30 kg

On l’administre en association avec le MTX.

La seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille peut être utilisée pour administrer le traitement aux enfants ayant l’âge approuvé. L’auto-injecteur ne doit pas être utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12 ans.

ACTEMRA peut s’administrer aussi en monothérapie en présence d’une intolérance au MTX ou si la prise de MTX ne convient pas. La dose ne change qu’à condition d’un changement pondéral constant au fil du temps.

Une interruption du traitement pourra être requise pour la prise en charge des anomalies dans les résultats des épreuves de laboratoire liées à la dose, notamment les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie.

ARTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE (AJIS) [PRÉSENTATIONS I.V. ET S.C.]

La dose ne change qu’à condition d’un changement pondéral du patient constant au fil du temps. ACTEMRA peut être administré en monothérapie ou en association avec du MTX.

Dose recommandée

Schéma posologique pour une administration intraveineuse

Chez les patients atteints d’AJIs, la dose recommandée de ACTEMRA est :

• 12 mg/kg lorsque le poids du patient est inférieur à 30 kg;
• 8 mg/kg lorsque le poids du patient est ≥ 30 kg.

une fois toutes les 2 semaines par perfusion i.v. durant 1 heure.

Schéma posologique pour une administration sous-cutanée

Chez les patients atteints d’AJIs, la dose recommandée de ACTEMRA s.c. est :

• 162 mg toutes les deux semaines lorsque le poids du patient est inférieur à 30 kg;
• 162 mg chaque semaine lorsque le poids du patient est ≥ 30 kg.

La seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille peut être utilisée pour administrer le traitement aux enfants ayant l’âge approuvé. L’auto-injecteur ne doit pas être utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12 ans.

ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES (ACG) [PRÉSENTATION S.C. SEULEMENT]

Chez les adultes atteints d’ACG, la dose recommandée de ACTEMRA est de 162 mg administrés une fois par semaine sous forme d’injection sous-cutanée, en association avec un traitement par glucocorticoïdes à dose décroissante.

Une dose de 162 mg administrée une fois toutes les deux semaines sous forme d’injection sous-cutanée, en association avec un traitement par glucocorticoïdes à dose décroissante peut être prescrite en fonction de la situation clinique.

ACTEMRA peut être utilisé en monothérapie après l’arrêt des glucocorticoïdes.

Un ajustement posologique pourra être requis pour la prise en charge des anomalies dans les résultats des épreuves de laboratoire liées à la dose, notamment les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

L’administration par voie intraveineuse n’est pas approuvée dans le traitement de l’ACG.

SYNDROME DE LIBÉRATION DE CYTOKINES (SLC) [PRÉSENTATION I.V. SEULEMENT]

La dose recommandée pour le traitement du SLC, administrée en perfusion i.v. de 60 minutes, est de 8 mg/kg chez les patients pesant 30 kg ou plus et de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. La monographie des produits autorisés à base de lymphocytes T-CAR pourrait inclure des recommandations additionnelles quant aux étapes de prise en charge du SLC. Chez les patients pesant plus de 100 kg, il n’est pas recommandé d’administrer des doses supérieures à 800 mg par perfusion (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique). ACTEMRA peut être administré en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes.

S’il n’y a aucune réduction des signes et symptômes du SLC jugée comme une amélioration clinique après la première dose, jusqu’à 3 doses additionnelles de ACTEMRA peuvent être administrées. Les intervalles recommandés entre les doses peuvent être différents selon les produits à base de lymphocytes T-CAR utilisés. Pour de plus amples renseignements sur les intervalles posologiques, veuillez consulter les étapes de prise en charge du SLC dans la monographie du produit thérapeutique à base de lymphocytes T-CAR utilisé.

Les patients atteints d’un SLC grave ou potentiellement mortel présentent souvent une cytopénie ou des taux élevés d’ALT ou d’AST en raison du cancer sous-jacent, de la chimiothérapie de lymphodéplétion précédente ou du SLC. Les bienfaits possibles d’un traitement du SLC et les risques d’un traitement de courte durée par ACTEMRA doivent être pris en compte dans la décision d’administrer ACTEMRA.

COVID-19 [présentation i.v. seulement]

La posologie recommandée de ACTEMRA pour le traitement des patients adultes atteints de COVID-19 est de 8 mg/kg administrés en une perfusion intraveineuse unique d’une durée de 60 minutes. Des doses dépassant 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez les patients atteints de COVID-19.

Si les symptômes ou signes cliniques s’aggravent ou ne s’estompent pas après une première dose, une perfusion intraveineuse additionnelle de ACTEMRA à 8 mg/kg peut être administrée au moins 8 heures après la première perfusion.

L’administration de ACTEMRA n’est pas recommandée chez les patients atteints de COVID-19 qui présentent une des anomalies suivantes des épreuves de laboratoire :

AJUSTEMENTS POSOLOGIQUES POUR LA PR ET L’ACG

Les ajustements posologiques ci-dessous sont recommandés pour la prise en charge de certaines anomalies dans les valeurs des analyses de laboratoire, notamment la hausse des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie.

Anomalies des enzymes hépatiques

Faible numération absolue des neutrophiles (NAN)

Faible numération plaquettaire

AJUSTEMENTS POSOLOGIQUES POUR L’AJIP ET L’AJIS

La réduction de la dose de ACTEMRA n’a pas été étudiée dans une population atteinte d’AJIp ou d’AJIs. En présence d’AJIp ou d’AJIs, en cas d’anomalie des valeurs de laboratoire, on recommande d’arrêter l’administration de ACTEMRA suivant une méthode analogue aux mesures indiquées ci-dessus dans les cas de PR et d’ACG (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique). S’il y a lieu, on devrait modifier la posologie ou interrompre l’administration du méthotrexate ou d’autres médicaments concomitants ainsi qu’arrêter l’administration de ACTEMRA en attendant l’évaluation de la situation clinique. Dans les cas d’AJIp ou d’AJIs, la décision d’arrêter l’administration de ACTEMRA à cause d’une anomalie d’épreuve de laboratoire doit être basée sur l’évaluation médicale du patient en question.

Considérations posologiques particulières

Enfants : l’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA n’ont pas été établies chez l’enfant, hormis les cas d’AJIp ou d’AJIs. Les enfants âgés de moins de deux ans n’ont pas fait l’objet d’étude. L’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA dans le traitement du SLC causé par les lymphocytes T-CAR chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées : à l’instar des autres agents biologiques, il y a une plus forte incidence d’infections dans la population des patients âgés en général, par conséquent, il y a lieu d’être prudent lors du traitement de ces patients.

Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale légère (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). ACTEMRA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave.

Insuffisance hépatique : l’innocuité et l’efficacité de ACTEMRA n’ont pas été étudiées en présence d’insuffisance hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), aucune recommandation posologique ne peut donc être émise.

4.3 Reconstitution

Sans objet.

4.4 Administration

Le programme JointEffort® (également connu sous l’appellation EffortConjoint) a été créé pour faciliter l’administration de ACTEMRA. Il est possible d’obtenir de l’information sur le programme JointEffort en composant le 1-888-748-8926.

ACTEMRA par voie intraveineuse

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

La solution concentrée ACTEMRA pour perfusion intraveineuse doit être diluée à 100 ml par des professionnels de la santé, selon une technique aseptique, comme suit :

• Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg (l’équivalent de 0,2 ml/kg ou de 0,4 ml/kg, respectivement).
• Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v du sac pour perfusion et la jeter.
• Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion. Le volume de liquide total dans le sac doit être de 100 ml.
• Pour mélanger la solution, inverser délicatement le sac pour éviter de faire mousser la solution.
• Attendre que la solution entièrement diluée de ACTEMRA atteigne la température ambiante avant d’entreprendre la perfusion.
• Administrer la perfusion sur 60 minutes, à l’aide d’un système de perfusion. Ne pas administrer par injection rapide ni par bolus intraveineux.

ARTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE (AIJP), ARTHRITE JUVÉNILE IDIOPATHIQUE SYSTÉMIQUE (AJIS), SYNDROME DE LIBÉRATION DE CYTOKINES (SLC) ET COVID-19 CHEZ L’ADULTE

La solution concentrée ACTEMRA pour perfusion intraveineuse doit être diluée par des professionnels de la santé, selon une technique aseptique, comme suit :

Patients atteints d’AJIp, d’AJIs et de SLC pesant ≥ 30 kg et patients adultes atteints de COVID-19 :

• Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 8 mg/kg (l’équivalent de 0,4 ml/kg) pour les patients pesant moins de 100 kg. Pour les patients pesant 100 kg ou plus, prélever 40 ml de ACTEMRA pour obtenir une dose de 800 mg.
• Retirer d’un sac pour perfusion de 100 ml contenant une solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v le même volume que celui de ACTEMRA nécessaire pour administrer une dose de 8 mg/kg (ou 800 mg pour les patients pesant plus de 100 kg) et le jeter.
• Injecter lentement dans le sac pour perfusion le concentré ACTEMRA prélevé. Le volume de liquide total dans le sac doit être de 100 ml.

Patients atteints d’AJIp pesant moins de 30 kg

• Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 10 mg/kg (l’équivalent de 0,5 ml/kg).
• Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v d’un sac pour perfusion de 50 ml et la jeter.
• Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion. Le volume de liquide total dans le sac doit être de 50 ml.

Patients atteints d’AJIs et de SLC pesant moins de 30 kg

• Prélever la quantité requise de ACTEMRA pour obtenir une dose de 12 mg/kg (l’équivalent de 0,6 ml/kg).
• Retirer la même quantité de solution stérile apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % p/v d’un sac pour perfusion de 50 ml et la jeter.
• Introduire lentement le concentré ACTEMRA dans le sac pour perfusion. Le volume de liquide total dans le sac doit être de 50 ml.

Pour tous les patients atteints d’AJIp, d’AJIs et de SLC et les patients adultes atteints de COVID-19

• Pour mélanger la solution, inverser délicatement le sac pour éviter de faire mousser la solution.
• Attendre que la solution entièrement diluée de ACTEMRA atteigne la température ambiante avant d’entreprendre la perfusion.
• Administrer la perfusion sur 60 minutes, à l’aide d’un système de perfusion. Ne pas administrer par injection rapide ni par bolus intraveineux.

Toutes les solutions pour perfusion préparées : étant donné que ACTEMRA ne contient pas d’agent de conservation, la reconstitution et la dilution du produit doivent être effectuées selon une technique aseptique. La solution pour perfusion préparée de tocilizumab est physiquement et chimiquement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % p/v. Elle peut être conservée pendant 24 heures à 30 °C ou au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu’à 2 semaines . D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement (voir

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT).

Inspecter visuellement tout produit médicamenteux parentéral avant de l’administrer, pour vérifier qu’il est exempt de particules ou de décoloration, si la solution ou le contenant le permettent. ACTEMRA est un liquide incolore à jaunâtre. Il ne faut pas utiliser le produit s’il présente des particules ou une décoloration. Les solutions entièrement diluées de ACTEMRA sont compatibles avec les sacs à perfusion en polypropylène, en polyéthylène et en chlorure de polyvinyle, de même qu’avec les flacons à perfusion en polypropylène, en polyéthylène et en verre.

Ne pas administrer ACTEMRA en concomitance avec d’autres médicaments dans la même tubulure. Aucune étude n’a été menée sur la compatibilité physique ou biochimique de ACTEMRA avec d’autres médicaments administrés en même temps.

ACTEMRA par voie sous-cutanée

La préparation de ACTEMRA s.c. n’est pas conçue pour une administration intraveineuse.

La présentation sous-cutanée de ACTEMRA s’administre à l’aide d’une seringue préremplie à usage unique dotée d’un dispositif de protection d’aiguille ou à l’aide d’un auto-injecteur. L’auto-injecteur ne doit pas être utilisé pour administrer le traitement aux enfants de moins de 12 ans étant donné le risque potentiel d’injection intramusculaire chez cette population, dont la couche de tissu sous-cutané est plus mince.

La préparation ACTEMRA pour injection sous-cutanée doit s’employer selon les directives d’un médecin et sous sa surveillance. Après avoir reçu la formation appropriée concernant la technique à utiliser pour l’injection sous-cutanée, le patient (ou son parent/soignant) pourra injecter ACTEMRA si le médecin juge que cette approche convient et pourra faire l’objet d’un suivi médical au besoin. La première injection doit s’effectuer sous la surveillance d’un professionnel de la santé compétent. Les points d’injection recommandés sont l’abdomen, la cuisse et le bras. Il faut alterner les points d’injection et ne jamais faire les injections dans des grains de beauté, des cicatrices, ni dans des endroits où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure ou non intacte.

Les patients passant de l’administration intraveineuse de ACTEMRA à l’administration sous-cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au moment de la prochaine dose intraveineuse prévue, sous la surveillance d’un professionnel de la santé compétent.

Il faut indiquer aux patients (ou leur parent/soignant) utilisant la présentation sous-cutanée de ACTEMRA de s’injecter tout le contenu de la seringue ou de l’auto-injecteur (0,9 ml), soit 162 mg de ACTEMRA, conformément au mode d’emploi figurant dans le feuillet de Renseignements pour le consommateur.

Il ne faut pas utiliser le médicament s’il est trouble, contient des particules, présente une couleur autre qu’incolore à jaunâtre ou si toute portion de la seringue, du dispositif de protection d’aiguille ou de l’auto-injecteur semble endommagée.

5 SURDOSAGE

Les données disponibles sur le surdosage de ACTEMRA sont As. Un cas de surdosage accidentel a été signalé chez un patient atteint de myélome multiple qui a reçu une seule dose de 40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n’a été observée. Aucune réaction indésirable grave au médicament n’a été signalée chez des volontaires sains ayant reçu une dose i.v. pouvant atteindre 28 mg/kg, mais on a observé une neutropénie limitant la posologie.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et de symptômes de réactions indésirables. Les patients qui présentent des réactions indésirables doivent recevoir un traitement symptomatique.

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Tableau – Formes pharmaceutiques, concentrations/teneurs, composition et conditionnement

Préparation pour perfusion intraveineuse

ACTEMRA est une solution stérile concentrée (20 mg/ml) pour perfusion intraveineuse fournie dans des fioles à usage unique, sans agent de conservation. Les formes de conditionnement offertes sont les suivantes :

• Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant 80 mg de tocilizumab dans 4 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.
• Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant 200 mg de tocilizumab dans 10 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.
• Fiole en verre de type I à usage unique munie d’un bouchon (butylcaoutchouc) contenant 400 mg de tocilizumab dans 20 ml (20 mg/ml). Emballages de 1 et 4 fioles.

* Tous les conditionnements ne sont pas nécessairement offerts sur le marché.

Préparation pour injection sous-cutanée

ACTEMRA (injection de tocilizumab) pour administration sous-cutanée est une solution stérile fournie dans une seringue préremplie à usage unique dotée d’un dispositif de protection d’aiguille ou dans un auto-injecteur à usage unique, sans agent de conservation. Chaque dispositif est prêt à utiliser et sert à administrer 0,9 ml (162 mg) de tocilizumab par injection. Le latex de caoutchouc naturel n’entre pas dans la composition de la seringue préremplie ni dans celle de l’auto-injecteur. La forme de conditionnement offerte est la suivante :

• Seringue préremplie dotée d’un dispositif de protection d’aiguille et contenant 162 mg de tocilizumab. Emballages de 4 seringues préremplies.
• Auto-injecteur contenant 162 mg de tocilizumab. Emballages de 4 auto-injecteurs.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Pour améliorer la traçabilité des produits médicinaux biologiques, il faut indiquer ou énoncer clairement dans le dossier du patient le nom commercial, le nom générique (ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants particuliers au produit, tels que le Numéro d’identification du médicament (NIM) et le numéro de lot du produit administré.

Cancérogenèse et mutagenèse

On ignore l’effet du traitement par ACTEMRA sur l’apparition de cancer, mais des cas de cancer ont été observés lors des études cliniques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Cancer). ACTEMRA est un immunodépresseur, et le traitement par de tels médicaments peut entraîner un risque accru de cancer (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Cancer).

Appareil cardiovasculaire

La polyarthrite rhumatoïde augmente le risque d’affections cardiovasculaires. La surveillance des facteurs de risque (p. ex. hypertension, hyperlipidémie) doit donc faire partie des soins usuels. On a observé des cas d’hypertension chez les patients traités par ACTEMRA lors des études cliniques : 21 cas d’hypertension grave (0,13 par 100 années-patients chez l’ensemble des patients des patients atteints de PR exposés à ACTEMRA i.v.) lors des essais à long terme chez les patients recevant ACTEMRA, tous à la dose la plus élevée (8 mg/kg) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). La plupart de ces cas étaient passagers.

Dépendance et tolérance

Aucune étude n’a été menée sur le risque de dépendance à ACTEMRA. Toutefois, les données disponibles ne laissent pas entendre que l’usage de ACTEMRA entraîne une dépendance.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets de ACTEMRA sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a été menée. Toutefois, les données disponibles n’indiquent pas que le traitement par ACTEMRA affaiblisse la faculté de conduire ou d’utiliser des machines. Malgré cela, comme des étourdissements ont déjà été signalés, les patients qui éprouvent cette réaction indésirable doivent être avisés de ne pas conduire ni d’utiliser de machines tant qu’elle ne sera pas résolue.

Appareil digestif

Des cas de perforations gastro-intestinales ont été signalés dans les études cliniques, principalement comme complications de la diverticulite chez des patients traités par ACTEMRA. La prudence est de mise lors de l’administration de ACTEMRA à des patients chez qui le risque de perforation gastro-intestinale est accru, notamment ceux qui ont des antécédents d’ulcération gastro-intestinale ou de diverticulite, ceux qui prennent des corticostéroïdes en concomitance et ceux qui ont 65 ans et plus. Ces cas de perforations gastro-intestinales confirmés sur le plan médical sont survenus à une plus grande fréquence après un traitement par ACTEMRA à raison de 8 mg/kg comparativement à la dose de 4 mg/kg : 0,22 (IC à 95 % : 0,14–0,31) vs 0,14 (IC à 95 % : 0,00–0,77) par 100 années-patients d’exposition chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Il convient d’évaluer les patients pour déceler rapidement une perforation gastro-intestinale, en particulier parce que les symptômes caractéristiques de la diverticulite et de la perforation, comme la douleur, la fièvre ou la leucocytose, pourraient être atténués, voire absents, chez les patients immunodéprimés.

Lors des études cliniques sur ACTEMRA, on a exclu les patients ayant des antécédents de diverticulite, de maladie ulcéreuse chronique du tractus gastro-intestinal inférieur telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d’autres affections symptomatiques du tractus gastro-intestinal inférieur.

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Des cas graves de lésions hépatiques ont été observés chez des patients recevant ACTEMRA par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Certains de ces cas ont nécessité une greffe de foie ou ont eu une issue fatale. Le délai avant la survenue de ces manifestations variait de 2 semaines à plus de 5 ans après l’instauration du traitement par le tocilizumab. Alors que la plupart des cas se sont manifestés par des élévations marquées des taux de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), certains ont été révélés par des signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique associés à des taux de transaminases à peine légèrement élevés.

Durant les études contrôlées randomisées, le traitement par ACTEMRA a été associé à une incidence accrue d’élévations des taux de transaminases. Une hausse de la fréquence et de l’ampleur de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (p. ex. le MTX) ont été administrés en association avec ACTEMRA (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives, Hausses des enzymes hépatiques).

Chez les patients atteints de PR, d’ACG, d’AJIp ou d’AJIs, il faut obtenir un bilan hépatique (alanine aminotransférase [ALT] sérique, aspartate aminotransférase [AST] sérique, phosphatase alcaline et bilirubine totale) avant d’amorcer le traitement par ACTEMRA, toutes les 4 à 8 semaines après le début du traitement pendant les 6 premiers mois, puis tous les 3 mois par la suite. Il n’est pas recommandé d’amorcer le traitement par ACTEMRA chez les patients atteints de PR ou d’ACG qui présentent des taux d’ALT ou d’AST supérieurs à 1,5 fois la LSN. Il faut interrompre le traitement par ACTEMRA chez les patients atteints de PR, d’ACG, d’AJIp ou d’AJIs qui présentent des taux d’ALT ou d’AST supérieurs à 5 fois la LSN. Se reporter à la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustements posologiques pour la PR et l’ACG pour connaître les ajustements posologiques recommandés en fonction de l’augmentation des taux de transaminases.

Il faut rapidement effectuer des tests de la fonction hépatique chez les patients qui signalent des symptômes évocateurs d’une lésion hépatique, comme de la fatigue, de l’anorexie, une gêne dans la partie supérieure droite de l’abdomen, des urines foncées ou un ictère. Dans ce contexte clinique, il faut interrompre le traitement par ACTEMRA et effectuer des analyses afin d’établir la cause probable des symptômes si le patient présente des anomalies aux tests de la fonction hépatique (p. ex. taux d’ALT plus de trois fois la limite supérieure de la gamme de valeurs de référence, taux de bilirubine sérique totale plus de deux fois la limite supérieure de la gamme de valeurs de référence). Si une autre explication rend compte des anomalies observées aux tests de la fonction hépatique, on peut reprendre le traitement par ACTEMRA après la normalisation des résultats de ces tests.

Un profil semblable d’élévation des enzymes hépatiques associée au traitement par ACTEMRA a été observé chez des populations de patients atteints d’AJIp ou d’AJIs. Il faut surveiller le bilan hépatique avant l’amorce du traitement par ACTEMRA, au moment de la deuxième administration, puis toutes les 2 à 4 semaines par la suite en cas d’AJIp et d’AJIs. Se reporter à la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs pour connaître les ajustements posologiques recommandés dans de tels cas.

Le traitement par ACTEMRA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une hépatopathie évolutive ou d’une insuffisance hépatique.

Système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

De graves réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, ont été signalées en association avec ACTEMRA (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables, Réactions à la perfusion). Une anaphylaxie et d’autres réactions d’hypersensibilité ayant nécessité l’arrêt du traitement ont été signalées chez 0,7 % (19 sur 2 644) des patients lors des essais contrôlés de la préparation intraveineuse menés sur 6 mois et 1,4 % (60 sur 4 171) des patients atteints de PR traités par le tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, après 2 et 5 ans de suivi, respectivement, chez 0,7 % (8 sur 1 068) des patients atteints de PR lors des essais contrôlés de la préparation sous-cutanée menés sur 6 mois, et chez 0,7 % (10 sur 1 465) des patients atteints de PR traités par le tocilizumab s.c., quelle que soit la durée de l’exposition, après 2 ans de suivi.

Après la commercialisation, de graves réactions indésirables d’hypersensibilité, notamment des cas d’anaphylaxie, sont survenues au cours du traitement par ACTEMRA, que les patients aient reçu ou non une prémédication ou qu’ils aient ou non des antécédents de réaction d’hypersensibilité. Ces réactions indésirables graves sont survenues chez des patients qui recevaient des doses différentes de ACTEMRA, avec ou sans traitement préalable de l’arthrite. Ces réactions étaient associées à la première perfusion de ACTEMRA et se sont manifestées jusqu’à la 20^e perfusion, bien que la majorité des cas (66/86, 77 %) aient été signalés entre la 2^e et la 4^e dose (lorsque le numéro de la perfusion était indiqué). Après la commercialisation, des cas ayant une issue fatale ont été signalés en association avec l’administration de ACTEMRA.

Il convient de maintenir un accès immédiat à un traitement approprié au cas où une réaction anaphylactique surviendrait pendant la perfusion de ACTEMRA. La préparation intraveineuse de ACTEMRA doit uniquement être administrée par un professionnel de la santé bénéficiant d’un soutien médical approprié permettant de prendre en charge l’anaphylaxie. Il faut conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent tout symptôme de réaction d’hypersensibilité après l’administration de ACTEMRA en perfusion ou en injection sous-cutanée. En cas de réaction anaphylactique ou d’autre réaction d’hypersensibilité grave, il faut arrêter immédiatement l’administration de ACTEMRA et mettre fin définitivement au traitement. ACTEMRA ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité connue à ce médicament. Les patients qui présentent une hypersensibilité cliniquement significative ne doivent pas recevoir d’autres doses de ACTEMRA (voir 2

CONTRE-INDICATIONS et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Immunisation

Il ne faut pas administrer de vaccins vivants ou vivants atténués en concomitance avec ACTEMRA, car l’innocuité clinique n’en a pas été établie.

On ne possède aucune donnée sur la transmission secondaire d’infections entre des personnes recevant des vaccins vivants et des patients traités par ACTEMRA.

Dans une étude ouverte avec répartition aléatoire, le vaccin antitétanique a entraîné une réponse similaire chez des patients adultes atteints de PR âgés de 25 à 65 ans traités par l’association ACTEMRA-MTX ou des patients adultes recevant le MTX en monothérapie.

Une réponse efficace au vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent était atteinte par 60 % (IC à 95 % : 46,4–73,6) des patients recevant ACTEMRA et le MTX, tandis que c’était le cas de 70,8 % (IC à 95 % : 52,6–89,0) des patients recevant le MTX en monothérapie.

L’inhibition de l’IL-6 étant susceptible d’entraver la réponse immunitaire normale contre les nouveaux antigènes, on recommande à tous les patients, surtout les enfants ou les personnes âgées, de recevoir tous les vaccins conformes aux lignes directrices actuelles sur l’immunisation avant l’instauration du traitement par ACTEMRA. L’intervalle entre l’inoculation d’un vaccin vivant et l’amorce du traitement par ACTEMRA doit être conforme aux lignes directrices actuelles sur l’administration d’agents immunosuppresseurs en ce qui a trait à la vaccination.

Syndrome d’activation des macrophages

Le syndrome d’activation des macrophages consiste en un trouble immunitaire grave menaçant le pronostic vital, qui est susceptible de survenir chez les patients atteints d’AJIs. Lors des essais cliniques, l’effet de ACTEMRA n’a pas été étudié pendant un épisode évolutif de syndrome d’activation des macrophages. Néanmoins, de tels cas, dont un menant au décès (15 jours après la 4^e dose de ACTEMRA [8 mg/kg]), ont été signalés lors des essais cliniques. Ce syndrome a aussi été signalé après la commercialisation.

Infections graves

Le traitement par ACTEMRA en concomitance avec d’autres agents biologiques n’est pas recommandé. Lors de la transition d’un autre traitement biologique à ACTEMRA, il y a lieu de surveiller chez les patients l’apparition de signes d’infection. Lors des études cliniques chez l’adulte, on a observé une plus grande incidence d’infection chez les patients ayant été exposés auparavant à un inhibiteur du TNF.

Des cas graves, parfois mortels, d’infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques envahissantes, virales, protozoaires ou d’autres infections opportunistes ont été observés chez les patients recevant des agents immunosuppresseurs, y compris ACTEMRA dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient : pneumonie, infection des voies urinaires, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, sepsie et arthrite bactérienne. Des infections opportunistes, notamment tuberculose, cryptococcose, aspergillose, candidose et pneumocystose, ont été signalées avec ACTEMRA. D’autres infections graves, qui n’ont pas été observées au cours des études cliniques, pourraient aussi se produire (p. ex. histoplasmose, coccidioïdomycose, listériose). Les patients présentaient des affections disséminées plutôt que localisées. La polyarthrite rhumatoïde elle-même, ainsi que les immunosuppresseurs pris en concomitance (p. ex. méthotrexate ou corticostéroïdes), sont des facteurs de risque supplémentaire d’infections graves. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler l’apparition de signes et symptômes d’infection pendant et après le traitement par ACTEMRA.

Les infections graves signalées chez les patients atteints AJIs comportaient aussi les suivantes : varicelle et pneumonie à mycoplasmes.

Le traitement par ACTEMRA ne doit pas être amorcé chez les patients qui présentent des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées. Si un patient présente une infection grave, une infection opportuniste ou une sepsie, il faut interrompre l’administration de ACTEMRA jusqu’à ce que l’infection ait été maîtrisée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.1 Considérations posologiques).

Il faut envisager les risques et les bienfaits du traitement avant d’instaurer ACTEMRA dans les cas suivants :

• patients qui présentent une infection chronique ou récurrente;
• patients qui ont été exposés à la tuberculose;
• patients qui ont des antécédents d’infection grave ou opportuniste;
• patients qui ont résidé ou voyagé dans des régions où la tuberculose ou les mycoses sont endémiques; ou
• patients qui ont des affections sous-jacentes qui pourraient les prédisposer aux infections.

ACTEMRA ne doit pas être administré aux patients atteints de COVID-19 qui présentent une autre infection évolutive concomitante.

Il est recommandé de dépister diligemment toute infection grave chez les patients qui reçoivent un traitement par un agent immunosuppresseur, tel que ACTEMRA, puisque les signes et symptômes d’inflammation aiguë sont parfois atténués en raison de l’inhibition des réactifs de phase aiguë. Si un patient présente une nouvelle infection pendant le traitement par ACTEMRA, il doit subir rapidement des examens diagnostiques complets adaptés au cas d’un patient immunodéprimé, commencer un traitement antimicrobien approprié et faire l’objet d’une surveillance étroite.

Il convient d’indiquer aux patients (y compris les jeunes enfants qui peuvent avoir plus de difficulté à décrire leurs symptômes) et aux parents/tuteurs des mineurs de consulter un médecin dès l’apparition d’un symptôme évocateur d’une infection pour une évaluation rapide et un traitement approprié.

Tuberculose

Il est recommandé d’évaluer la présence de facteurs de risque de tuberculose et de soumettre les patients au dépistage d’une infection tuberculeuse latente ou évolutive avant d’entreprendre le traitement par ACTEMRA.

Les patients atteints de tuberculose latente ou active doivent terminer le traitement antimycobactérien standard avant de commencer à recevoir ACTEMRA. Il faut aussi envisager un traitement antituberculeux avant d’administrer ACTEMRA chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose latente ou active, sans que l’on puisse confirmer s’ils ont suivi un traitement approprié, ainsi que chez les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente, mais qui ont des facteurs de risque d’infection tuberculeuse.

La consultation d’un médecin ayant de l’expérience en traitement antituberculeux est recommandée pour aider à décider d’amorcer ou non un traitement antituberculeux et si ACTEMRA est approprié chez un patient donné.

Il faut surveiller étroitement les patients pour déceler l’apparition de signes et symptômes de tuberculose, y compris chez les patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose avant de commencer le traitement.

Réactivation virale

Le traitement par des inhibiteurs du TNF a été associé à une réactivation des virus de l’hépatite B et C, et des cas de zona ont été observés lors des études cliniques sur ACTEMRA. Par conséquent, il y a lieu d’effectuer un dépistage de l’hépatite virale conformément aux lignes directrices publiées avant d’instaurer le traitement par ACTEMRA. Lors des études cliniques sur ACTEMRA, les patients ayant obtenu un résultat positif au test de dépistage de l’hépatite étaient exclus.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Tests de la fonction hépatique

Le traitement par ACTEMRA, en particulier en association avec le MTX, a été associé à une plus grande incidence de hausses légères à graves des enzymes hépatiques (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives, Hausse des enzymes hépatiques).

Dans les essais cliniques, un patient ayant reçu ACTEMRA en monothérapie, à raison de 8 mg/kg sans élévation des transaminases, a présenté une augmentation de l’AST (plus de 10 fois la limite supérieure de la normale) et de l’ALT (plus de 16 fois la limite supérieure de la normale) lorsque le MTX a été administré en association avec ACTEMRA. Les transaminases se sont normalisées lorsque les deux traitements ont été interrompus, mais les élévations sont réapparues lorsque le MTX et ACTEMRA ont été réinstaurés à des doses inférieures. Les taux se sont rétablis lorsque le MTX et ACTEMRA ont été arrêtés.

Des hausses légères à graves des transaminases hépatiques ont été observées avec le traitement par ACTEMRA. Dans l’ensemble de la population exposée au traitement, 21 (4,5 %) des 463 patients ayant signalé une augmentation supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale après le départ ont aussi signalé des effets indésirables hépatiques modérés ou graves à un moment quelconque, parmi lesquels 11 patients (2,4 %) ont signalé de tels effets après l’élévation (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives).

La modification du schéma thérapeutique, comme la réduction de la dose de l’ARMM concomitant, l’interruption de l’administration de ACTEMRA ou la réduction de la dose de ACTEMRA, a entraîné la normalisation des enzymes hépatiques chez 199 des 285 patients dont les enzymes hépatiques étaient dans la plage normale au départ et qui ont subi des élévations des enzymes hépatiques (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Ces hausses étaient plus fréquentes lorsque le tocilizumab était administré en association avec des médicaments liés à un risque hépatotoxique (p. ex. le méthotrexate).

Il n’est pas recommandé d’instaurer le traitement par ACTEMRA chez des patients ayant des taux élevés de transaminases : taux d’ALT ou d’AST supérieur à 1,5 fois la LSN. Interrompre le traitement par ACTEMRA chez les patients qui présentent une élévation prolongée du taux d’ALT ou d’AST supérieur à 3 fois la LSN ou qui présentent un taux d’ALT ou d’AST supérieur à 5 fois la LSN (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Pour les patients atteints de PR et d’ACG, obtenir un test de panel du foie (taux sérique d’alanine aminotransférase [ALT], d’aspartate aminotransférase [AST], de phosphatase alcaline et de bilirubine totale) avant d’instaurer le traitement par ACTEMRA, toutes les 4 à 8 semaines après le début du traitement pendant les 6 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite. Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, les taux d’ALT et d’AST doivent être mesurés avant l’amorce du traitement, au moment du deuxième traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Les patients atteints d’un SLC sévère ou potentiellement mortel présentent souvent une cytopénie ou des taux élevés d’ALT ou d’AST en raison du cancer sous-jacent, de la chimiothérapie de lymphodéplétion précédente ou du SLC. Les bienfaits possibles d’un traitement du SLC et les risques d’un traitement de courte durée par ACTEMRA doivent être pris en compte dans la décision d’administrer ACTEMRA. Se reporter à la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique pour connaître la fréquence de surveillance recommandée.

Les patients hospitalisés atteints de COVID-19 peuvent présenter des taux élevés d’ALT ou d’AST. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est reconnue comme une complication de la forme grave de la COVID-19. La décision d’administrer ACTEMRA doit prendre en compte l’équilibre entre les bienfaits potentiels et les risques associés à un traitement aigu par ACTEMRA. Chez les patients atteints de COVID-19 qui présentent des taux élevés d’ALT ou d’AST supérieurs à 10 fois la LSN, l’administration d’un traitement par ACTEMRA n’est pas recommandée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, COVID-19 [présentation i.v. seulement]).

Chez les patients atteints de COVID-19, les taux d’ALT et d’AST doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard actuelle (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, COVID-19 [présentation i.v. seulement]).

Lipides

Les taux de lipides des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non traitée sont généralement plus bas que ceux de la population générale à cause de l’inflammation généralisée accrue présente chez ces patients. Le traitement par ACTEMRA était associé à des hausses des paramètres lipidiques tels que le cholestérol total, les triglycérides ou le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives, Hausse des paramètres lipidiques).

Chez les patients traités par ACTEMRA, un bilan lipidique doit être effectué de 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par ACTEMRA. L’hyperlipidémie doit être traitée conformément aux lignes directrices cliniques locales.

Neutrophiles

Le traitement par ACTEMRA a été associé à une plus forte incidence de neutropénie (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives, Anomalies hématologiques). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, 1 patient sur 223 présentant une neutropénie de grade 3 liée au traitement a contracté une infection grave.

Néanmoins, la prudence s’impose si ACTEMRA doit être administré à des patients ayant une faible numération de neutrophiles, à savoir une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 2 x 10⁹/l. Le traitement par ACTEMRA n’est pas recommandé chez les patients atteints de PR, d’ACG, d’AJIp et d’AJIs dont la NAN est inférieure à 0,5 x 10⁹/l (voir aussi 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique). L’administration du traitement par ACTEMRA n’est pas recommandée chez les patients atteints de COVID-19 dont la NAN est inférieure à 1 x 10⁹/l (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique, COVID-19 [présentation i.v. seulement]).

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas de PR et d’ACG, la numération des neutrophiles doit être mesurée de 4 à 8 semaines après l’amorce du traitement et régulièrement par la suite (voir 10.2 Pharmacodynamie). Se reporter à la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour les ajustements posologiques recommandés en fonction de la NAN.

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, la numération des neutrophiles doit être mesurée avant l’amorce du traitement, au moment du deuxième traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Chez les patients atteints de COVID-19, la numération des neutrophiles doit être surveillée conformément à la pratique clinique standard actuelle.

Plaquettes (thrombopénie)

Le traitement par ACTEMRA a été associé à une baisse de la numération plaquettaire.

Il convient d’être prudent lorsque l’on envisage d’administrer ACTEMRA à des patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 100 x 10³/µl. Chez tous les patients, y compris ceux qui sont atteints de COVID-19, le traitement n’est pas recommandé en présence d’une numération plaquettaire inférieure à 50 x 10³/µl (voir aussi 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas de PR et d’ACG, la numération des plaquettes doit être mesurée de 4 à 8 semaines après l’amorce du traitement puis régulièrement par la suite. Se reporter à la section 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour les ajustements posologiques recommandés en fonction de la numération plaquettaire.

Conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques, en cas d’AJIp et d’AJIs, la numération des plaquettes doit être mesurée avant l’amorce du traitement, au moment du deuxième traitement par ACTEMRA et puis toutes les 2 à 4 semaines (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Ajustements posologiques pour l’AJIp et l’AJIs).

Chez les patients atteints de COVID-19, la numération des plaquettes doit être surveillée conformément aux principes de la pratique clinique standard actuelle.

Système nerveux

On ignore l’incidence du traitement par ACTEMRA sur les troubles de démyélinisation, mais des cas de sclérose en plaques et de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique ont été signalés en de rares occasions lors des études cliniques. Il y a lieu de surveiller étroitement chez les patients l’apparition de signes et de symptômes qui pourraient être évocateurs d’un trouble de démyélinisation. Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’administrer ACTEMRA à des patients présentant des troubles de démyélinisation préexistants ou d’apparition récente.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Femmes fertiles : les femmes fertiles doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après.

Grossesse : il n’existe aucune donnée adéquate sur l’administration de ACTEMRA aux femmes enceintes. Une étude chez les singes n’a pas montré de risque de dysmorphologie, mais a révélé un nombre élevé d’avortements spontanés ou de décès embryo-fœtaux à des doses élevées (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE. Le risque chez l’humain est inconnu.

Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, un total de 48 grossesses ont été signalées chez 43 patientes. On connaît l’issue de la grossesse dans 44 de ces cas : 18 avortements thérapeutiques, 10 avortements spontanés, 14 naissances à terme et 1 naissance prématurée. Une grossesse a été signalée par la suite comme une tumeur trophoblastique gestationnelle soupçonnée. Parmi les 14 naissances à terme, il y a eu 12 nouveau-nés normaux et en bonne santé. Pour les deux autres naissances, il y a eu une mort néonatale attribuable à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et un bébé né avec une pyélectasie du rein gauche.

ACTEMRA ne doit être administré pendant la grossesse que si les bienfaits possibles justifient le risque pour le fœtus.

Registre des grossesses : dans le but de surveiller l’issue de la grossesse des femmes enceintes exposées à ACTEMRA, un registre des grossesses a été créé. On encourage les médecins à y inscrire les patientes et les femmes enceintes à s’inscrire elles-mêmes, par téléphone, au 1-877-311-8972.

7.1.2 Femmes qui allaitent

On a retrouvé un analogue murin du tocilizumab dans le lait de souris allaitantes, toutefois on ignore si le tocilizumab passe dans le lait humain. La décision de continuer ou d’arrêter l’allaitement ou le traitement par le tocilizumab doit être prise en tenant compte du bienfait de l’allaitement pour l’enfant et du bienfait du traitement par le tocilizumab pour la mère.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Patients recevant ACTEMRA par voie intraveineuse

Les données sur ACTEMRA décrites ci-dessous sont tirées de 5 études de phase III multicentriques, à double insu et contrôlées et de leurs périodes de prolongation. Dans les études contrôlées et à double insu, les patients recevaient des doses de ACTEMRA de 8 mg/kg en monothérapie (288 patients), de 8 mg/kg en association avec des ARMM (y compris le méthotrexate) (1 582 patients) ou de 4 mg/kg en association avec le méthotrexate (774 patients).

Les données sur l’innocuité dans le cadre de l’étude II (LITHE) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES), pour la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 24 mois sont aussi présentées. Ces données viennent s’ajouter aux données des études contrôlées de 6 mois présentées ci-dessous et au Tableau 1, ainsi qu’aux données sur les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par le tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, qui sont décrites plus bas.

L’innocuité à long terme a aussi été évaluée dans le cadre de deux études de prolongation ouvertes (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES) chez des patients adultes atteints de PR modérée ou sévère. Globalement, le traitement par ACTEMRA a été bien toléré pendant les études VII (étude de PLT I) et VIII (étude de PLT II). Le profil d’innocuité n’était apparemment pas différent de celui relevé au cours des études de base (les études dont provenaient les patients ayant participé aux études DE PLT) et ne s’est pas aggravé avec l’augmentation de l’exposition à ACTEMRA pendant les études [la durée médiane des études (exposition), y compris les études de base, était de 5,37 ans (2 461,94 années-patients) et de 5,22 ans (9 179,83 années-patients), respectivement]. Aucun nouveau signe relatif à l’innocuité n’est apparu pendant le traitement à long terme. La majorité de tous les effets indésirables signalés dans ces études étaient d’intensité légère ou modérée, et il n’y avait pas de signe d’augmentation du taux d’effets indésirables par 100 années-patients dans le temps.

La population des patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, comprend tous les patients ayant reçu au moins une dose de ACTEMRA soit pendant la période contrôlée à double insu soit pendant la phase de prolongation ouverte des études. Cela comprend les patients adultes atteints de PR modérée ou sévère des études I à V, VII et VIII (voir Tableau 15) de même que les patients de l’étude ADACTA (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Monothérapie) et ceux d’une petite étude sur les interactions médicamenteuses avec la simvastatine (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Sur les 4 171 patients de cette population de patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, 3 809 ont reçu le traitement pendant au moins 6 mois, 3 410, pendant environ un an, 3 082, pendant environ 2 ans, 2 870, pendant environ 3 ans, 2 686, pendant environ 4 ans et 1 982, pendant environ 5 ans (date limite de collecte des données : 2 mai 2012).

En raison de la conception des études de phase III, 836 (86 %) des 974 patients ayant reçu une première dose de ACTEMRA de 4 mg/kg, ont aussi reçu au moins une dose de 8 mg/kg avant les études de prolongation à long terme ou au début de leur participation à ces études. C’est pourquoi la majorité des données sur l’innocuité portent sur des patients qui ont reçu la dose de 8 mg/kg. Si l’on tient compte de l’exposition totale à ACTEMRA dans le cadre des études cliniques, 5 % provenaient des patients qui avaient reçu la dose de 4 mg/kg et 95 %, de ceux qui avaient reçu la dose de 8 mg/kg.

Tous les patients de ces études présentaient une polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère. La population à l’étude avait un âge moyen de 52 ans, 82 % étaient des femmes et 74 % étaient de race blanche.

Les manifestations indésirables graves les plus fréquentes étaient les infections graves, notamment la pneumonie et la cellulite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), suivies des lésions, intoxications et complications liées à l’intervention, en particulier des fractures. Les manifestations indésirables le plus fréquemment signalées lors des études contrôlées menées sur 6 mois (se produisant chez ≥ 3 % des patients recevant ACTEMRA en monothérapie ou en association avec des ARMM classiques) étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la rhinopharyngite, les infections des voies urinaires, les nausées, l’hypertension, la hausse du taux d’alanine aminotransférase (ALT), la diarrhée, la douleur abdominale, la dyspepsie, la sinusite, la bronchite, l’éruption cutanée, la dorsalgie, la polyarthrite rhumatoïde et les étourdissements.

Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement en raison de toute réaction indésirable pendant les études contrôlées par placebo et à double insu était de 5 % chez les patients traités par ACTEMRA et de 3 % chez ceux qui recevaient le placebo. Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant conduit à l’abandon de ACTEMRA étaient la hausse des taux de transaminases hépatiques (exigence définie par le protocole) et les infections graves.

Infections

Dans les études contrôlées de 6 mois, le taux de toutes les infections signalées à l’emploi de ACTEMRA à raison de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg en association avec un ARMM classique était de 133 et de 127 cas par 100 années-patients, respectivement, comparativement à 112 cas par 100 années-patients dans le groupe placebo + ARMM classique.

Au cours de la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de l’étude II (LITHE), le pourcentage de patients ayant présenté une infection était plus élevé dans les groupes ACTEMRA en association avec le MTX que dans le groupe placebo et MTX (ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 46,9 %; ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 49,9 % vs placebo : 39,5 %), tout comme le taux global d’infections par 100 années-patients (110,1 et 97,1 vs 92,9 manifestations, respectivement). Dans les données cumulatives jusqu’à 24 mois, le profil des infections était comparable à celui ayant été signalé jusqu’à 12 mois, sans changement dans le type d’infections signalées ni dans les taux par 100 années-patients. Les taux d’infections dans tous les groupes de traitement étaient les plus élevés pendant les 6 premiers mois de traitement et n’augmentaient pas dans le temps jusqu’au mois 24.

Le taux global d’infections associées à ACTEMRA chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, était de 93 cas par 100 années-patients d’exposition.

Infections graves

Dans les études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, le taux d’infections graves (bactériennes, virales et fongiques envahissantes) signalées à l’emploi de ACTEMRA à raison de 4 mg/kg ou de 8 mg/kg en association avec des ARMM classiques était de 4,4 et de 5,3 cas par 100 années-patients, respectivement, comparativement à 3,9 cas par 100 années-patients d’exposition dans le groupe placebo + ARMM classiques. Dans l’étude sur la monothérapie, le taux d’infections graves était de 3,6 cas par 100 années-patients d’exposition dans le groupe ACTEMRA et de 1,5 manifestation par 100 années-patients d’exposition dans le groupe MTX.

Pendant la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de l’étude II (LITHE), le pourcentage de patients ayant subi des infections graves a été faible dans les trois groupes de traitement (2,5 % dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX, 3,0 % dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et 1,5 % dans le groupe placebo + MTX), tout comme les taux par 100 années-patients (3,7, 4,0 et 2,3, respectivement). La pneumonie était l’infection grave la plus souvent signalée dans les trois groupes. Les données cumulatives jusqu’au mois 24 montrent que les taux d’infections graves dans tous les groupes de traitement étaient les plus élevés pendant les 12 premiers mois de traitement et qu’ils n’augmentaient pas avec le temps.

Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, le taux d’infections graves observé était de 4,4 cas par 100 années-patients d’exposition. Les infections graves signalées, dont certaines ont été fatales, comprenaient la pneumonie, la cellulite, l’infection des voies urinaires, la cellulite, le zona, la gastro-entérite, la diverticulite, la sepsie, l’arthrite bactérienne, la bronchite et l’érysipèle. On a signalé 26 cas d’infections mortelles chez 4 171 patients (0,6 %), la pneumonie et la sepsie ou le choc septique étant les infections qui ont le plus souvent entraîné la mort. Les agents infectieux comprenaient les streptocoques, les staphylocoques, les entérocoques, ainsi que les bactéries Pseudomonas, Blastomyces et E. coli.

Infections opportunistes

Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, on a signalé un total de 38 infections opportunistes chez 35 patients. Onze des 38 infections opportunistes étaient graves. Sur les 38 infections opportunistes, 2 cas de candidose systémique ont contribué au décès du patient et 6 (16 %) ont nécessité une modification de la dose de ACTEMRA. Un patient atteint de candidose systémique a présenté en concomitance une sepsie staphylococcique, qui a été la cause du décès.

De plus, 17 cas de tuberculose, dont 13 graves, ont été signalés chez 15 patients sur 4 171 (14 nouveaux cas et 1 réactivation). Quinze (15) cas de tuberculose se sont produits après 24 mois de traitement par ACTEMRA (0,16 par 100 années-patients d’exposition, IC à 95 % : 0,09–0,28) comparativement à deux cas pendant les 24 premiers mois (0,03 par 100 années-patients d’exposition, IC à 95 % : 0,00–0,11). Toutefois, en raison du faible nombre de cas, une augmentation de la survenue de tuberculose dans le temps ne peut pas être confirmée. Les 17 cas de tuberculose (0,11 par 100 années-patients) se sont produits chez des patients recevant la dose la plus élevée de ACTEMRA, soit 8 mg/kg (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.1 Aperçu des effets indésirables).

Dans l’étude II (LITHE), cinq infections opportunistes ont été signalées : ostéomyélite à Candida, candidose gastro-intestinale, pneumonie cryptococcique, bursite à Pseudomonas et à Serratia et pleurésie tuberculeuse. Toutes se sont produites chez des patients recevant ACTEMRA à 8 mg/kg, les deux premiers cas ayant eu lieu au cours des 52 premières semaines de l’étude.

Perforations gastro-intestinales

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, le taux d’incidence global de perforation gastro-intestinale associée au traitement par le tocilizumab était de 0,26 cas par 100 années-patients.

Dans les données cumulatives de l’étude II (LITHE) pour la période allant jusqu’à 24 mois, il y avait 4 cas de perforation gastro-intestinale : un patient recevant ACTEMRA à 4 mg/kg en association avec le MTX et trois recevant ACTEMRA à 8 mg/kg en association avec le MTX. Le taux de perforation gastro-intestinale dans les groupes ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg (0,19 et 0,23 manifestation par 100 années-patients, respectivement) concorde avec les taux globaux signalés ci-dessous chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. Deux autres cas de diverticulite (dont un grave) ont été signalés chez des patients traités par ACTEMRA à 8 mg/kg.

Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, le taux global de perforation gastro-intestinale médicament confirmée était de 0,20 cas par 100 années-patients (33/4 171 patients, 0,79 %). Les cas de perforation gastro-intestinale associée au tocilizumab étaient principalement signalés comme des complications de la diverticulite, à savoir : péritonite purulente généralisée, perforation du tractus gastro-intestinal inférieur, fistule et abcès. La plupart des patients ayant présenté des perforations gastro-intestinales prenaient en concomitance des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du méthotrexate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Perforations gastro-intestinales). On ignore la contribution relative de ces médicaments concomitants par rapport à ACTEMRA dans la survenue de perforations gastro-intestinales.

Réactions à la perfusion

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, on a signalé des manifestations indésirables à la perfusion (réactions se produisant pendant la perfusion ou dans les 24 heures qui suivent) chez 8 % et 7 % des patients des groupes ACTEMRA à 4 mg/kg et à 8 mg/kg en association avec un ARMM, respectivement, comparativement à 5 % des patients du groupe placebo + ARMM. Les manifestations les plus fréquemment signalées avec les doses de 4 mg/kg et de 8 mg/kg pendant la perfusion étaient l’hypertension (1 % pour les deux doses), tandis que les manifestations les plus souvent signalées pendant les 24 heures suivant la fin de la perfusion étaient les céphalées (1 % pour les deux doses) et les réactions cutanées (1 % pour les deux doses), notamment les éruptions cutanées, le prurit et l’urticaire. Ces manifestations n’ont pas limité le traitement. Aucune prémédication n’a été employée au cours des essais cliniques.

Anaphylaxie

On a signalé des réactions d’hypersensibilité significatives (p. ex. réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques) associées à ACTEMRA et ayant nécessité l’arrêt du traitement chez 0,1 % des patients (3/2 644) lors des études contrôlées d’une durée de 6 mois et 0,2 % des patients (8/4 171) chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. Les réactions étaient généralement observées entre la deuxième et la quatrième perfusion de ACTEMRA (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité).

Dans les données de l’étude II (LITHE) pour la période allant jusqu’à 24 mois, il y avait 4 cas de réaction ou de choc anaphylactique grave ayant nécessité l’arrêt du traitement, tous avec le traitement par ACTEMRA à 4 mg/kg en association avec le MTX. Ces réactions ont toutes été observées au cours des 12 premiers mois de l’étude, lors de la deuxième ou de la troisième perfusion de ACTEMRA. De plus, il y a eu deux cas de réactions d’hypersensibilité associée à la perfusion (tous deux avec ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX) qui ont entraîné l’arrêt prématuré du traitement.

Immunogénicité

Au cours des études cliniques contrôlées d’une durée de 6 mois, on a effectué un dosage des anticorps dirigés contre le tocilizumab chez un total de 2 876 patients. De tels anticorps ont été détectés chez 46 patients (1,6 %), dont 5 avaient présenté une réaction d’hypersensibilité connexe significative sur le plan médical ayant nécessité le retrait de l’étude. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 30 patients (1,1 %).

Cancer

Au cours de la période contrôlée de 6 mois des études cliniques, 15 cas de cancer ont été diagnostiqués chez des patients recevant ACTEMRA, comparativement à 8 cas chez les patients des groupes témoins. L’incidence ajustée en fonction de l’exposition était semblable dans les groupes ACTEMRA (1,32 manifestation par 100 années-patients) et le groupe placebo + ARMM (1,37 manifestation par 100 années-patients).

Pendant les 52 premières semaines de l’étude II (LITHE), on a signalé un cas de tumeur solide dans le groupe placebo + MTX (1 patient sur 392; ≤ 1 %). Douze cancers ont été signalés dans les groupes ACTEMRA (12/798 patients; 1,5 %) : huit tumeurs solides (deux cancers de la prostate, deux carcinomes du col de l’utérus et un cas chacun de cancer du sein, de carcinome à cellules claires du rein, de cancer de l’endomètre utérin et de carcinome épidermoïde du poumon de stade III) et quatre carcinomes cutanés.

Pendant la deuxième année (phase ouverte), on a signalé neuf tumeurs solides dans les groupes ACTEMRA : trois cancers du poumon (cancer du poumon, adénocarcinome pulmonaire métastatique et cancer du poumon non à petites cellules au stade métastatique) et un cas chacun de cancer anal, de cancer de l’endomètre au stade métastatique, de cancer gastro-œsophagien, de mélanome malin avec métastases hépatiques, de cancer de la thyroïde, de cancer de la langue au stade métastatique et de carcinome épidermoïde de la peau.

Un nombre global total de 204 cancers avaient été signalés chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. Tous les cas sont des cancers envahissants confirmés par examen histologique et sont répartis en tumeurs solides (sans précision du stade ou du type; seules les tumeurs solides survenues chez au moins 2 patients ont été incluses) (notamment 28 cancers du poumon, 21 cancers du sein, 12 cancers de la prostate, 7 cancers du côlon, 5 cancers du col de l’utérus, 4 cas chacun de cancer de l’endomètre, des ovaires et de la thyroïde et 3 cas chacun de cancer de l’estomac, du tractus gastro-intestinal et du pancréas, de mélanome et de sarcome. De plus, 2 cas chacun de cancer de l’anus, de la vessie, de la langue, de tumeur carcinoïde, de cancer du foie, du rectum, des cellules rénales et de cancer à cellules transitionnelles ont été signalés, ainsi qu’un cas chacun d’astrocytome, de glioblastome, de cancer du larynx, de la cavité nasale, de cancer neuroendocrinien, du pharynx, des voies respiratoires et de l’utérus); en cancers de la peau autres que le mélanome (41 carcinomes basocellulaires, 25 carcinomes épidermoïdes et 1 carcinome basospinocellulaire); en cancers hématologiques (2 cas de lymphome diffus à grandes cellules B, 1 cas chacun de leucémie myéloïde aiguë, de leucémie lymphocytique chronique, de lymphome diffus à grandes cellules B de stade III, ainsi que de gammapathie, de syndrome myélodysplasique, de lymphome non hodgkinien et de lymphome extraganglionnaire à cellules B de la zone marginale).

Le taux de cancer médicalement confirmé (y compris le cancer de la peau autre que le mélanome) est resté conforme (1,26 manifestation par 100 années-patients) au taux observé lors de la période contrôlée de 6 mois. Le taux de cancer médicalement confirmé à l’exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome était de 0,84 manifestation par 100 années-patients.

Effets cardiovasculaires/hypertension

On a signalé 910 cas d’hypertension (5,62 par 100 années-patients) chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition.

Dans la période de traitement de l’étude II (LITHE) allant jusqu’à 24 mois, l’hypertension était plus fréquente chez les patients recevant ACTEMRA : 13 cas (4,56 par 100 années-patients) dans le groupe placebo, 42 cas (8,05 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg et 91 cas (6,89 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg. Le nombre de cas d’hypertension qui se sont produits pendant la réaction à la perfusion ou pendant les 24 heures suivantes était de 3 cas (1,05 par 100 années-patients) dans le groupe placebo, de 7 cas (1,34 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg et de 22 cas (1,67 par 100 années-patients) dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg.

Décès

Au cours des essais de phase III contrôlés par placebo sur la PR, il y a eu 5 (< 1 %) décès chez les 1 454 patients du groupe placebo et 5 décès (< 1 %) chez les 2 644 patients du groupe combiné recevant ACTEMRA. Il n’y avait pas de cause prédominante du décès chez les patients traités par ACTEMRA (arrêt cardio-respiratoire, hémorragie gastro-intestinale, AVC hémorragique, ischémie myocardique, complications postopératoires). Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, il y a eu 94 décès chez les 4 171 patients ayant reçu au moins une dose de ACTEMRA sur une période d’exposition à ACTEMRA de 16 205 années-patients (0,58 par 100 années-patients) et 6 décès chez les 1 555 patients ayant reçu le placebo sur une période d’exposition de 824,56 années-patients (0,73 par 100 années-patients). Les causes de décès les plus fréquentes chez les patients traités par ACTEMRA étaient la bronchopneumonie et l’infarctus du myocarde (5 décès chacun), l’embolie pulmonaire et la pneumonie (4 décès chacun), l’arrêt cardio-respiratoire, l’AVC hémorragique, la sepsie et le choc septique (3 décès chacun) ainsi que l’infarctus du myocarde aigu, l’accident cérébro-vasculaire, le cancer du pancréas métastatique, le cancer du poumon à petites cellules métastatique, la défaillance multi-organique, l’hémorragie sous-arachnoïdienne et le suicide (2 décès chacun).

Dans l’étude II (LITHE), un total de 10 décès ont été signalés : 6 pendant les 52 premières semaines de la période d’étude (dont un s’est produit avec le placebo, 4 chez des patients recevant la dose de 8 mg/kg et 1 chez un patient qui recevait placebo puis est passé à la dose de 4 mg/kg) et 4 pendant les 52 semaines suivantes (tous chez des patients recevant ACTEMRA à 8 mg/kg en raison, respectivement, d’un cancer gastro-œsophagien, d’un mélanome malin métastatique, d’un adénocarcinome pulmonaire métastatique et d’une cardiomyopathie).

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Le Tableau 1, ci-dessous, montre les manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet) qui se sont produites chez ≥ 1 % des patients traités par ACTEMRA au cours des études contrôlées par placebo et à double insu sur la polyarthrite rhumatoïde.

Tableau 1 Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients recevant ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines lors des études de phase III contrôlées par placebo sur la polyarthrite rhumatoïde (portion de contrôle de 6 mois)

Le Tableau 2, ci-dessous, énumère les manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet) qui se sont produites chez ≥ 1 % des patients traités par ACTEMRA pendant la période de traitement de 12 mois de l’étude II (LITHE). Étant donné que les patients pouvaient recevoir un traitement de sauvetage et que les données de ce tableau comprennent les manifestations indésirables survenues avec le traitement d’origine et le traitement de sauvetage, les patients pourraient être représentés dans plus d’un groupe de traitement.

Tableau 2 Manifestations indésirables signalées chez ≥ 1 % des patients traités par ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines pendant la période de traitement de 12 mois de l’étude II (LITHE) (y compris les manifestations survenues avec le traitement de sauvetage)

* Ces groupes représentent le traitement ayant été assigné à l’origine lors de la répartition aléatoire.

^∆ Représente les patients ayant reçu à l’origine le placebo en association avec le MTX et qui sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg, y compris 30 patients ayant reçu à l’origine le MTX en association avec le placebo et qui sont passés à ACTEMRA à 4 mg/kg, puis à 8 mg/kg.

^¥ Comprend les 95 patients ayant reçu à l’origine ACTEMRA à 4 mg/kg et qui sont passés à la dose de 8 mg/kg.

Manifestations indésirables graves

Pendant la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 12 mois de l’étude II (LITHE) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES), une plus grande proportion de patients des groupes ACTEMRA en association avec le MTX (dose de 4 mg/kg : 35 [9 %]; dose de 8 mg/kg : 34 [9 %]) ont subi des manifestations indésirables graves comparativement à ceux du groupe placebo en association avec le MTX (22 [6 %]). Indépendamment du lien de cause à effet, les manifestations indésirables graves se sont produites plus souvent dans les catégories suivantes : infections (principalement pneumonie), lésions et intoxications (principalement des fractures de différents types), néoplasmes, troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux et troubles cardiaques.

Des infections et infestations, manifestations indésirables graves les plus souvent signalées, ont été observées chez 2,5 % des patients du groupe ACTEMRA à 4 mg/kg en association avec le MTX, 3,0 % des patients du groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX et 1,5 % des patients du groupe placebo + MTX. Dans les groupes ACTEMRA + MTX, les néoplasmes étaient plus fréquents dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX (2,5 %) que dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX (0,3 %).

Chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, le taux de manifestations indésirables graves était de 14,4 par 100 années-patients, ce qui concorde avec les taux relevés dans la période de 12 mois de l’étude II (LITHE) (placebo : 10,15 par 100 années-patients; dose de 4 mg/kg : 12,78 par 100 années-patients; dose de 8 mg/kg : 11,46 par 100 années-patients). Il n’y avait aucun signe d’augmentation du risque de manifestations indésirables graves avec l’exposition prolongée à ACTEMRA.

Interruptions de dose

Dans l’étude II (LITHE), les interruptions de doses étaient autorisées pour des raisons d’innocuité (en particulier, en cas d’infection active ou de hausse de l’ALT/AST).

Au cours de la période initiale de traitement avec répartition aléatoire allant jusqu’à 52 semaines, 19 % et 22 % des patients des groupes ACTEMRA + MTX (4 mg/kg et 8 mg/kg, respectivement) comparativement à 11 % des patients du groupe placebo + MTX ont eu des interruptions de la dose en raison de réactions indésirables. Les réactions indésirables ayant le plus souvent donné lieu à des interruptions de la dose étaient les infections et infestations, signalées chez 12 % et 15 % des patients des groupes ACTEMRA + MTX à 4 mg/kg et à 8 mg/kg, respectivement, comparativement à 6,4 % des patients du groupe placebo + MTX, la hausse des transaminases hépatiques (3,3 % et 5,3 % dans le groupe ACTEMRA + MTX à 4 mg/kg et à 8 mg/kg, respectivement) et les troubles gastro-intestinaux, dont les ulcérations buccales et les douleurs abdominales (1,3 % et 1,8 % dans les groupes ACTEMRA + MTX à 4 mg/kg et à 8 mg/kg, respectivement) comparativement aux patients du groupe placebo + MTX (hausse des transaminases hépatiques 1,0 %; troubles gastro-intestinaux 0,5 %).

Polyarthrite rhumatoïde précoce

ACTEMRA a aussi été étudié chez 1 162 patients atteints de PR précoce d’intensité modérée à sévère et n’ayant jamais reçu d’association de MTX avec un agent biologique (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, Polyarthrite rhumatoïde). Le profil d’innocuité global dans les groupes recevant ACTEMRA correspondait au profil d’innocuité de ACTEMRA déjà établi, décrit dans le Tableau 1 et le Tableau 2, ci-dessus.

Le Tableau 3 ci-dessous montre les manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet) survenant chez au moins 1 % des patients traités par ACTEMRA au cours des 52 semaines à double insu pendant l’étude.

La plupart des manifestations indésirables observées lors de l’étude VI (FUNCTION) étaient d’intensité légère ou modérée, et les fréquences signalées pour chaque intensité étaient similaires dans les groupes recevant l’association placebo-MTX et dans les groupes sous ACTEMRA. Le profil observé lors de l’étude VI (FUNCTION) ressemblait au profil ci-dessus concernant chez les patients atteints de PR traités par ACTEMRA i.v., quelle que soit la durée de l’exposition. La classe de système organique la plus souvent touchée lors de l’étude VI (FUNCTION) était celle des infections et infestations, suivie par les troubles gastro-intestinaux, puis les investigations (principalement la hausse des transaminases hépatiques). Les manifestations indésirables individuelles les plus fréquentes consistaient en des nausées, des infections des voies respiratoires supérieures, une hausse de l’alanine aminotransférase (ALT), la rhinopharyngite et une hausse des transaminases.

Tableau 3 Manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet) signalées chez ≥ 1 % des patients atteints de PR précoce recevant ACTEMRA une fois toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 52

Manifestations indésirables graves

Le nombre et la proportion de patients ayant éprouvé au moins une manifestation indésirable grave étaient similaires d’un groupe de traitement à l’autre (ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 31 [10,7 %]; ACTEMRA à 8 mg/kg + placebo : 25 [8,6 %]; ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 29 [10,0 %]; placebo + MTX : 24 [8,5 %]).

Les infections et infestations étaient les manifestations indésirables graves signalées le plus souvent, suivies des tumeurs bénignes, malignes et non déterminées (y compris kystes et polypes), puis des troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux.

Décès

Neuf décès ont été signalés pendant l’étude jusqu’à la semaine 52 : deux dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX (1 par pneumothorax tensionnel et 1 par coma hypoglycémique); un dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + placebo (par cancer du poumon); quatre dans le groupe ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX (1 par hémorragie cérébrale, 1 par infection pulmonaire, 1 par pneumonie et 1 par artériosclérose); et deux dans le groupe placebo + MTX (1 par sepsie et 1 par pneumonie).

Interruptions de dose

La modification ou l’interruption de la médication à cause d’une manifestation indésirable s’est produite plus souvent dans les groupes recevant les associations de médicament ACTEMRA + MTX (ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX : 171 [59 %]; ACTEMRA à 4 mg/kg + MTX : 153 [52,9 %]) par rapport aux groupes placebo + MTX (134 [47,5 %]) et ACTEMRA à 8 mg/kg + placebo (128 [43,8 %]). Les modifications concernaient soit ACTEMRA, soit le MTX, soit les deux, car les deux agents étaient considérés comme des médicaments à l’étude.

Au total, le traitement à l’étude a été retiré prématurément chez 149 patients à cause d’une manifestation indésirable (y compris des manifestations indésirables graves). Un plus grand pourcentage de patients recevant le traitement par ACTEMRA a abandonné le traitement à l’étude à cause d’une manifestation indésirable par comparaison avec les patients du groupe placebo, le plus grand nombre de retraits ayant été observé dans le groupe ACTEMRA à 8 mg/kg + MTX.

Dans les trois groupes recevant ACTEMRA, les raisons les plus courantes de l’abandon du traitement touchaient la classe de système organique des investigations, notamment la hausse des enzymes hépatiques. Par contraste, dans le groupe placebo + MTX, les manifestations indésirables des classes de système organique des infections et infestations ainsi que des troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif constituaient les principales causes de l’arrêt du traitement.

Patients recevant ACTEMRA par voie sous-cutanée

L’innocuité de l’administration sous-cutanée de ACTEMRA pour traiter la PR a fait l’objet de deux études (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). L’étude SC-I (SUMMACTA) regroupait 1262 patients adultes atteints de PR et visait à comparer l’efficacité et l’innocuité de l’administration hebdomadaire de ACTEMRA à raison de 162 mg par voie sous-cutanée à celles de l’administration hebdomadaire de 8 mg/kg par voie intraveineuse. L’étude SC-II (BREVACTA) regroupait 656 patients adultes atteints de PR et visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’administration de ACTEMRA à raison de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines par rapport au placebo. La totalité des patients dans les deux études recevaient également des ARMM non biologiques. Lors de la période de traitement contrôlée de 6 mois, l’innocuité et l’immunogénicité observées avec ACTEMRA administré par voie sous-cutanée concordaient avec le profil d’innocuité connu de ACTEMRA administré par voie intraveineuse, et aucune réaction indésirable nouvelle ou imprévue n’a été observée. On a observé une fréquence plus élevée de réactions au point d’injection dans les groupes recevant le traitement actif par voie sous-cutanée par rapport aux groupes recevant le placebo par voie sous-cutanée et aux groupes recevant le traitement actif ou le placebo par voie intraveineuse.

Dans le cadre des études SC-I (SUMMACTA) et SC-II (BREVACTA), les patients qui ont terminé la période de traitement de 6 mois à double insu ont été répartis aléatoirement dans une phase de prolongation à long terme (72 semaines) en mode ouvert, pour chacune des deux études.

Dans le cadre de la phase de prolongation à long terme en mode ouvert des études SC-I (SUMMACTA) et SC-II (BREVACTA), le profil d’innocuité de ACTEMRA s.c. concordait généralement avec celui observé lors de la période initiale de 6 mois à double insu, et aucun nouveau problème relatif à l’innocuité n’est survenu lors de ce traitement de longue durée par ACTEMRA s.c. Un nombre plus élevé de manifestations indésirables menant à l’abandon de l’étude a été noté dans le groupe recevant l’administration hebdomadaire (162 mg par voie sous-cutanée) que dans celui recevant l’administration toutes les deux semaines (162 mg par voie sous-cutanée).

Réactions au point d’injection

Pendant la période contrôlée de six mois lors de l’étude SC-I (SUMMACTA), la fréquence des réactions au point d’injection a été de 10,1 % (64/631) et de 2,4 % (15/631) pour les injections hebdomadaires de ACTEMRA par voie sous-cutanée et de placebo par voie sous-cutanée (groupe i.v.), respectivement. Lors de l’étude SC-II (BREVACTA), la fréquence des réactions au point d’injection a été de 7,1 % (31/437) et de 4,1 % (9/218) pour le groupe recevant ACTEMRA s.c. toutes les deux semaines et pour le groupe placebo, respectivement. Ces réactions au point d’injection (y compris l’érythème, le prurit, la douleur et l’hématome) ont été d’intensité légère ou modérée. Dans la majorité des cas, elles se sont dissipées sans traitement et aucune n’a nécessité l’arrêt de l’utilisation du médicament.

Immunogénicité

Pendant la période contrôlée de six mois faisant partie de l’étude SC-I (SUMMACTA), on a fait passer des tests à 625 patients ayant reçu 162 mg de ACTEMRA chaque semaine pour déterminer s’ils présentaient des anticorps anti-tocilizumab. Il y avait des anticorps anti-tocilizumab chez cinq patients (0,8 %), qui ont tous présenté des anticorps anti-tocilizumab neutralisants. Pendant la période contrôlée de six mois faisant partie de l’étude SC-II (BREVACTA), on a vérifié la présence d’anticorps anti-tocilizumab chez 434 patients ayant reçu 162 mg de ACTEMRA toutes les deux semaines et chez 217 patients ayant reçu le placebo. Sept patients (1,6 %) du groupe sous ACTEMRA s.c. ont présenté des anticorps anti-tocilizumab comparativement à 3 patients (1,4 %) du groupe sous placebo; on a observé la formation d’anticorps neutralisants chez six (1,4 %) des sujets du groupe sous ACTEMRA s.c. et chez un sujet (0,5 %) du groupe sous placebo.

Au total, 1 463 patients parmi l’ensemble de la population de patients atteints de PR exposés à ACTEMRA s.c. ont passé des tests pour le dépistage d’anticorps anti-tocilizumab, quelle que soit la durée de l’exposition. Parmi les 27 patients (1,8 %) dont les résultats étaient positifs, 25 (1,7 %) ont présenté des anticorps anti-tocilizumab neutralisants.

Aucune corrélation entre la formation d’anticorps et la réponse clinique ou les manifestations indésirables n’a été observée.

Le Tableau 4 ci-dessous énumère les manifestations indésirables (indépendamment du lien de cause à effet) survenues chez ≥ 1 % des patients ayant reçu ACTEMRA par voie s.c. ou i.v. ou un placebo au cours de la période de 6 mois à double insu et contrôlée des études.

Tableau 4 Manifestations indésirables signalées par ≥ 1 % des patients traités avec ACTEMRA s.c. ou i.v. ou un placebo pendant 6 mois

Monothérapie : ACTEMRA vs HUMIRA^®

L’étude randomisée, à double insu et en groupes parallèles WA19924, d’une durée de 24 semaines, comparait ACTEMRA en monothérapie à raison de 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (N = 162) à HUMIRA à raison de 40 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines (N = 162).

Manifestations indésirables graves

Le pourcentage de patients ayant subi des manifestations indésirables graves était de 11,7 % pour ACTEMRA vs 9,9 % pour HUMIRA, les plus fréquentes étant les infections [3,1 % (5) dans chaque groupe]. Dans les cas où un organisme a été déterminé et signalé, les agents infectieux étaient les suivants : Escherichia coli (infection des voies urinaires), cocci à Gram négatif (urosepsis) et Staphylococcus aureus (cellulite).

Les tests d’immunogénicité étaient réalisés en fonction des manifestations et n’étaient effectués systématiquement dans aucun des groupes de l’étude. Les patients devaient subir un test de dépistage des anticorps anti-TCZ s’ils présentaient une anaphylaxie ou une réaction d’hypersensibilité grave considérée par l’investigateur comme potentiellement liée à ACTEMRA.

Il n’y a eu aucun cas d’anaphylaxie et un cas d’hypersensibilité grave au médicament chez un patient du groupe HUMIRA, dont la réaction s’est produite alors qu’il recevait la préparation commercialisée de ACTEMRA (après le retrait de l’étude). Un patient du groupe ACTEMRA a abandonné l’étude en raison d’une réaction à la perfusion. Seul le patient ayant subi la réaction à la perfusion avait des échantillons pré et post-manifestation disponibles pour les tests d’immunogénicité, tests qui ont révélé la présence d’anticorps anti-TCZ.

Deux décès ont été signalés pendant l’étude, chez deux patients du groupe ACTEMRA. Le premier patient est décédé subitement, et la cause du décès est inconnue. Dans le cas du second patient, l’investigateur a attribué la cause du décès à un surdosage de drogue illicite.

Interruptions du traitement

Un plus grand nombre de patients du groupe ACTEMRA [25 % (40 patients)] comparativement au groupe HUMIRA [19 % (30 patients)] ont subi une modification de la dose ou une interruption du traitement en raison de manifestations indésirables. Il s’agissait de 15 % de patients sous ACTEMRA vs 12 % de patients sous HUMIRA ayant subi une infection, de 3 % de patients sous ACTEMRA vs 1,2 % de patients sous HUMIRA ayant présenté une élévation des transaminases et de 1,2 % de patients sous ACTEMRA vs 0 % de patients sous HUMIRA ayant subi une neutropénie.

Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le traitement était de 18 % (30 patients) dans le groupe HUMIRA et de 15 % (24 patients) dans le groupe ACTEMRA.

Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire

L’ampleur de la variation et la fréquence des résultats nettement anormaux aux épreuves de laboratoire étaient plus élevées avec ACTEMRA qu’avec HUMIRA, et de tels résultats étaient plus fréquents pendant le premier mois de traitement. La faible numération des neutrophiles (< 1,5 x 10⁹/l) était plus fréquente dans le groupe ACTEMRA (14 % pour ACTEMRA vs 5 % pour HUMIRA). Quatre (2,5 %) patients du groupe ACTEMRA et deux (1,2 %) patients du groupe HUMIRA ont présenté des baisses de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité courants (CTC) de la numération des neutrophiles. Onze (6,8 %) patients du groupe ACTEMRA et cinq (3,1 %) patients du groupe HUMIRA ont présenté des hausses de l’ALT de grade 2 ou plus selon les CTC), cette hausse étant de grade 3 ou plus pour 2 patients dans chaque groupe de traitement. Quatre (2,5 %) patients du groupe ACTEMRA et deux (1,2 %) patients du groupe HUMIRA ont présenté des hausses de l’AST de grade 2 selon les CTC et 1 patient du groupe HUMIRA a présenté une hausse de l’AST de grade 3 selon les CTC.

Chez les patients ne recevant pas d’hypolipémiants pendant l’étude, l’augmentation moyenne du C-LDL par rapport à la valeur initiale était de 0,64 mmol/l pour les patients du groupe ACTEMRA et de 0,19 mmol/l pour les patients du groupe HUMIRA. Vingt-trois (19,5 %) patients du groupe ACTEMRA et dix (8 %) patients du groupe HUMIRA avaient un taux de C-LDL > 4,2 mmol/l à 24 semaines.

L’innocuité observée dans le groupe ACTEMRA correspondait au profil d’innocuité connu de ACTEMRA (voir Tableau 1) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Le Tableau 5 énumère les manifestations indésirables (indépendamment de la causalité) qui se sont produites chez au moins 1 % des patients, quel que soit le groupe de traitement, pendant les 24 semaines du traitement.

Tableau 5 Manifestations indésirables (indépendamment de la causalité) qui se sont produites chez au moins 1 % des patients, quel que soit le groupe de traitement, pendant les 24 semaines de traitement dans l’étude WA19924

ARTÉRITE À CELLULES GÉANTES

L’innocuité de ACTEMRA s.c. a été évaluée dans une étude de phase III (étude GiACTA) menée auprès de 251 patients atteints d’ACG. La durée totale en années-patients dans la population traitée par ACTEMRA, quelle que soit la durée de l’exposition, était de 138,5 années-patients pendant la phase contrôlée par placebo et à double insu d’une durée de 52 semaines de l’étude. Le profil d’innocuité global observé dans les groupes traités par ACTEMRA concordait de manière générale au profil d’innocuité connu de ACTEMRA.

Infections

On a noté une incidence globale plus élevée d’infections/infections graves chez les patients atteints d’ACG par rapport aux patients atteints de PR. Le taux d’incidence des manifestations d’infections/infections graves était comparable entre les groupes ACTEMRA et placebo dans l’étude

GiACTA. Le taux d’infections/infections graves était de 200,2/9,7 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant ACTEMRA chaque semaine et de 160,2/4,4 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant ACTEMRA toutes les deux semaines, comparativement à 156,0/4,2 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe placebo + 26 semaines de prednisone à dose décroissante et de 210,2/12,5 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe placebo + 52 semaines de prednisone à dose décroissante. Dans la population atteinte de PR traitée par tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, l’incidence d’infections/infections graves était de 92,7/4,4 manifestations pour 100 années-patients.

Hypersensibilité et anaphylaxie

Les taux de réactions d’hypersensibilité étaient plus élevés chez les patients atteints d’ACG que chez les patients atteints de PR. Le taux de réactions d’hypersensibilité était de 26,9 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant le tocilizumab chaque semaine et de 17,6 manifestations pour 100 années-patients dans le groupe recevant le tocilizumab toutes les deux semaines lors de l’étude GiACTA. Dans la population atteinte de PR traitée par tocilizumab i.v., quelle que soit la durée de l’exposition, le taux de réactions d’hypersensibilité était de 10,4 manifestations pour 100 années-patients. Des réactions d’hypersensibilité menant à l’abandon du traitement à l’étude ont été signalées chez 1,3 % (2 sur 149) des patients du groupe recevant ACTEMRA toutes les deux semaines lors de l’étude GiACTA.

Immunogénicité

Chez les patients atteints d’ACG, 1 patient (1,1 %) du groupe recevant ACTEMRA chaque semaine et 3 patients (6,5 %) du groupe recevant ACTEMRA toutes les deux semaines ont présenté des anticorps anti-médicament causés par le traitement après exposition à ACTEMRA pendant une durée allant jusqu’à 12 mois. Dans les 4 cas, il s’agissait d’anticorps neutralisants; aucun de ces patients n’a présenté d’anaphylaxie, d’hypersensibilité grave ou cliniquement importante, ni de réaction au point d’injection.

Tableau 6 Résumé des manifestations indésirables (quel que soit le lien causal) survenues chez > 1 % des patients de l’étude GiACTA