Tremfya : monographie de produit

1 Indications

Psoriasis en plaques

TREMFYA (injection de guselkumab) est indiqué pour :

• le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les adultes qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie.

Rhumatisme psoriasique

TREMFYA (injection de guselkumab) est indiqué pour :

• le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les adultes. TREMFYA peut être utilisé seul ou en association avec un antirhumatismal modificateur de la maladie conventionnel (ARMMc) (p. ex. du méthotrexate).

Maladie de Crohn

TREMFYA/TREMFYA I.V. (injection de guselkumab/guselkumab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active chez les adultes.

Colite ulcéreuse

TREMFYA/TREMFYA I.V. (injection de guselkumab/guselkumab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement de la colite ulcéreuse modérément à sévèrement active chez les adultes.

1.1 Pédiatrie

Psoriasis en plaques

• (6 à 17 ans) : TREMFYA (injection de guselkumab) est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus qui sont candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. (voir 4.1 Considérations posologiques).
• (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

Rhumatisme psoriasique

• (6 à 17 ans) : TREMFYA (injection de guselkumab) est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, appuyé par une extrapolation fondée sur la modélisation (voir 4.1 Considérations posologiques et 14.1 Études cliniques par indication – Rhumatisme psoriasique – Enfants et adolescents (6 à 17 ans)).
• (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans n’est pas autorisée par Santé Canada.

Maladie de Crohn

• (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Colite ulcéreuse

• (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

L’innocuité et l’efficacité de TREMFYA I.V. n’ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.

1.2 Gériatrie

Parmi les 3 406 sujets adultes atteints de psoriasis en plaques et de rhumatisme psoriasique exposés à TREMFYA au cours des études cliniques de phase II et de phase III, un nombre limité de sujets avaient au moins 65 ans (n = 185; 5 %) ou au moins 75 ans (n = 13; 0,4 %). Parmi les 1 089 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. au cours des études cliniques, 40 avaient au moins 65 ans et 5 avaient au moins 75 ans. Parmi les 1 228 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le cadre des essais cliniques, 69 avaient au moins 65 ans, et 14 avaient au moins 75 ans. Par conséquent, les données pour ces groupes d’âge sont limitées (voir 10 Pharmacologie clinique).

2 Contre-indications

TREMFYA/TREMFYA I.V. est contre-indiqué chez les patients présentant • une hypersensibilité grave connue au guselkumab ou à l’un de ses composants (voir

7 Mises en garde et précautions). Pour obtenir la liste complète des composants, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement. • une infection active cliniquement importante (voir 7 Mises en garde et précautions).

4 Posologie et administration

TREMFYA est administré par injection sous-cutanée. TREMFYA I.V. est administré par perfusion intraveineuse.

4.1 Considérations posologiques

Le traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. doit être encadré et supervisé par un médecin.

TREMFYA peut être administré par un professionnel de la santé ou un aidant, ou par le patient adulte ayant reçu une formation adéquate sur la technique d’auto-injection sous-cutanée. TREMFYA n’est pas destiné à une auto-injection pédiatrique. TREMFYA One-Press et TREMFYA I.V ne doivent pas être utilisés chez les patients pédiatriques.

Évaluations et vaccins recommandés avant l’instauration du traitement

• Avant d’instaurer le traitement par TREMFYA, procéder au dépistage de la tuberculose conformément aux Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse (voir 7 Mises en garde et précautions).
• Si le tableau clinique le justifie, procéder au dosage des enzymes hépatiques et de la bilirubine avant l’instauration du traitement par TREMFYA (voir 7 Mises en garde et précautions)
• Effectuer tous les vaccins selon l’âge conformément aux lignes directrices canadiennes actuelles en matière d’immunisation (voir 7 Mises en garde et précautions).

Le réseau BioAdvance^® a été établi afin de faciliter l’administration de TREMFYA/ TREMFYA I.V. Le personnel du réseau de cliniques BioAdvance est composé de professionnels de la santé qualifiés et formés spécialement pour l’administration de TREMFYA/ TREMFYA I.V. et la prise en charge des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Les cliniques BioAdvance se trouvent un peu partout au Canada. Pour obtenir des renseignements sur le réseau BioAdvance et savoir où se trouve la clinique la plus proche, contacter le Service de l’information médicale de Janssen Inc., en composant le 1-800-567-3331.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Psoriasis en plaques

Adultes

La posologie recommandée de TREMFYA est de 100 mg administrés en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose d’entretien toutes les 8 semaines par la suite.

Patients pédiatriques (6 ans et plus)

TREMFYA est administré en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite.

• Chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus pesant 40 kg ou plus, la dose recommandée est de 100 mg, administrés au moyen de la seringue préremplie à 1 mL ou du stylo prérempli à 1 mL.
• Chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus pesant moins de 40 kg, la dose recommandée à administrer au moyen du dispositif d’injection à dose variable à 45 mg/0,45 mL est indiquée dans le
• Tableau 1 ci-dessous (dose maximale de 45 mg).

Tableau 1 : Dose recommandée de TREMFYA en injection sous-cutanée chez les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg

Poids corporel (kg)

(au moment de

l’administration)

12 à 15 kg

16 à 19 kg

20 à 23 kg

24 à 26 kg

27 à 30 kg

31 à 39 kg

Rhumatisme psoriasique

Adultes

La posologie recommandée de TREMFYA est de 100 mg administrés en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, suivie d’une dose d’entretien toutes les 8 semaines par la suite.

TREMFYA peut être utilisé seul ou en association avec un antirhumatismal modificateur de la maladie conventionnel (ARMMc) (p. ex. du méthotrexate).

Patients pédiatriques (6 ans et plus)

TREMFYA est administré en injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines par la suite.

• Chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus pesant 40 kg ou plus, la dose recommandée est de 100 mg, administrés au moyen de la seringue préremplie à 1 mL ou du stylo prérempli à 1 mL.
• Chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus pesant moins de 40 kg, la dose recommandée à administrer au moyen du dispositif d’injection à dose variable à 45 mg/0,45 mL est indiquée dans le
• Tableau 1 ci-dessus (dose maximale de 45 mg).

TREMFYA peut être utilisé seul ou en association avec un ARMMc (p. ex. du méthotrexate).

Maladie de Crohn et colite ulcéreuse

Induction :

La posologie d’induction recommandée est de :

• 200 mg de TREMFYA I.V. administrés par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 1 heure aux semaines 0, 4 et 8.

ou

• 400 mg de TREMFYA administrés par injection sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8.

  Chaque dose de 400 mg est administrée en 2 injections de 200 mg. Entretien :

La posologie d’entretien recommandée est de 100 mg de TREMFYA administrés par injection sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines par la suite.

Une dose de 200 mg administrée par injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines par la suite peut être envisagée chez les patients qui n’obtiennent pas de bénéfice thérapeutique adéquat avec le guselkumab, ou selon le jugement clinique (voir 14 Études cliniques).

Il est possible de poursuivre un traitement immunomodulateur et/ou une corticothérapie durant le traitement par TREMFYA. Chez les patients ayant obtenu une réponse au traitement par TREMFYA, la corticothérapie peut être réduite ou arrêtée conformément aux normes de soins en vigueur.

4.4 Administration

Administration par voie sous-cutanée (TREMFYA)

TREMFYA est administré par injection sous-cutanée.

Il faut injecter la dose prescrite de TREMFYA en suivant les directives fournies dans le « Mode d’emploi ».

Trente (30) minutes avant l’injection, sortir TREMFYA du réfrigérateur pour l’amener à température ambiante, sans retirer le capuchon de l’aiguille.

Il faut inspecter TREMFYA pour vérifier qu’il n’y a pas de particules ni de coloration anormale avant l’administration. TREMFYA est une solution limpide, incolore à jaune pâle. Il ne faut pas utiliser TREMFYA si la solution contient de grosses particules, si elle a changé de couleur ou si elle est trouble. Après l’injection, jeter tout produit inutilisé restant avec la seringue ou le dispositif.

Utilisation chez l’adulte

Le traitement par TREMFYA doit être encadré et supervisé par un médecin. TREMFYA peut être administré par un professionnel de la santé ou un aidant, ou par le patient adulte ayant reçu une formation adéquate sur la technique d’auto-injection sous-cutanée.

Utilisation chez les patients pédiatriques

TREMFYA One-Press ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques. TREMFYA n’est pas destiné à une auto-injection pédiatrique.

Le traitement par TREMFYA doit être encadré et supervisé par un médecin. TREMFYA peut être administré par un professionnel de la santé ou un aidant adulte ayant reçu une formation adéquate et ayant démontré une maîtrise de la technique d’injection sous-cutanée. Il est recommandé que l’administration de la première injection par l’aidant se fasse sous la supervision d’un professionnel de la santé. L’aidant peut administrer TREMFYA si cela est jugé approprié par un professionnel de la santé. Le médecin doit assurer le suivi approprié des patients pédiatriques qui reçoivent les injections de TREMFYA à domicile.

Perfusion intraveineuse (TREMFYA I.V.)

TREMFYA I.V. doit être administré en perfusion intraveineuse seulement. La perfusion intraveineuse de TREMFYA I.V. doit être administrée par un professionnel de la santé qualifié. TREMFYA I.V ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques.

La solution pour perfusion intraveineuse TREMFYA I.V. doit être diluée, préparée et perfusée par un professionnel de la santé au moyen d’une technique aseptique. TREMFYA I.V. ne contient aucun agent de conservation. Chaque fiole est à usage unique seulement.

Il faut inspecter TREMFYA I.V. pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale avant l’administration. TREMFYA I.V. est une solution limpide incolore à jaune pâle qui pourrait contenir de petites particules translucides. Il ne faut pas utiliser TREMFYA I.V. si la solution contient de grosses particules, si elle a changé de couleur ou si elle est trouble. Ajouter TREMFYA I.V. à un sac de perfusion intraveineuse de 250 mL contenant du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection comme suit :

1. 1.

   Prélever et jeter 20 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection du sac de perfusion de

   250 mL équivalant au volume de solution TREMFYA I.V. à ajouter.

2. 2. Prélever 20 mL de solution TREMFYA I.V. de la fiole, puis l’ajouter au sac de perfusion intraveineuse de 250 mL contenant du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection afin d’obtenir une concentration finale de 0,8 mg/mL. Mélanger doucement la solution diluée. Jeter la fiole contenant toute solution restante.
3. 3. Inspecter visuellement la solution diluée afin de vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale avant la perfusion. Administrer la solution diluée sur une période d’au moins 1 heure.
4. 4. Utiliser uniquement un nécessaire à perfusion doté d’un filtre intégré stérile apyrogène et à faible liaison aux protéines (dimensions des pores : 0,2 micromètre). 5. Ne pas administrer TREMFYA I.V. en concomitance avec d’autres produits médicinaux dans la même tubulure d’administration intraveineuse.
5. 6. Jeter tout produit médicinal inutilisé conformément aux exigences locales.

4.5 Dose oubliée

Les patients qui oublient de s’administrer une dose de TREMFYA doivent être avisés de s’injecter la dose en question aussitôt qu’ils s’en rendent compte, puis de s’administrer la prochaine dose à la date prévue habituelle.

5 Surdose

Des doses intraveineuses allant jusqu’à 1 200 mg ainsi que des doses sous-cutanées allant jusqu’à 400 mg ont été administrées lors d’une visite d’administration unique dans le cadre d’études cliniques sans toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il faut surveiller le patient pour déceler tout signe ou symptôme d’effet indésirable, et administrer immédiatement le traitement symptomatique approprié.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1- 844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour faciliter la traçabilité des médicaments biologiques, y compris des biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de noter le nom commercial et la dénomination commune (ingrédient actif), ainsi que d’autres identifiants propres au produit, comme le numéro d’identification du médicament (DIN) et le numéro de lot du produit.

Tableau 2 : Formes pharmaceutiques, teneurs et composition

TREMFYA/TREMFYA I.V. (injection de guselkumab) est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 lambda (IgG1λ) entièrement humain qui se lie de façon sélective à la protéine extracellulaire humaine interleukine 23 (IL-23), avec une haute spécificité et une grande affinité. Le guselkumab est produit à partir d’une lignée cellulaire de mammifère à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.

TREMFYA

TREMFYA se présente sous les formes suivantes :

• Dispositif d’injection à dose variable : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’injection à dose variable; ce dispositif d’injection à dose variable emballé dans une boîte contient :

  • 45 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 0,45 mL). Le dispositif d’injection à dose variable, appelé dispositif d’injection VarioJect^®, libère une dose de 10 à 45 mg par paliers de 5 mg; pour les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg.

  • Seringue préremplie : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’administration avec gaine de protection passive; cette seringue emballée dans une boîte contient :

    • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL), pour les adultes et patients pédiatriques pesant 40 kg ou plus. o 200 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 2 mL), pour les adultes.

  • Stylo : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un stylo prérempli; ce stylo emballé dans une boîte contient :

    • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL), pour les adultes et patients pédiatriques pesant 40 kg ou plus. o 200 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 2 mL), pour les adultes.

  • TREMFYA One-Press : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’injection contrôlable; ce dispositif emballé dans une boîte contient :

    • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL), pour les adultes.

TREMFYA ne contient aucun agent de conservation. TREMFYA contient du polysorbate 80, excipient à effet notoire.

La gaine de protection et le butoir du piston de la seringue préremplie TREMFYA, du stylo TREMFYA et de TREMFYA One-Press ne sont pas faits de latex de caoutchouc naturel.

TREMFYA I.V.

TREMFYA I.V. est offert en solution stérile pour perfusion intraveineuse dans une fiole de verre de type 1 à usage unique contenant 200 mg de guselkumab (10 mg/mL dans un volume de 20 mL) emballée dans une boîte.

TREMFYA I.V. ne contient aucun agent de conservation. TREMFYA I.V. contient du polysorbate 80, excipient à effet notoire.

7 Mises en garde et précautions

Généralités

Infections

TREMFYA/TREMFYA I.V. est un immunomodulateur sélectif pouvant accroître le risque d’infection. Des infections ont été observées dans les essais cliniques sur le psoriasis en plaques (23 % dans le groupe TREMFYA contre 21 % dans le groupe placebo; infections graves ≤ 0,2 % dans les deux groupes) et le rhumatisme psoriasique (21 % dans les deux groupes [TREMFYA et placebo]; infections graves ≤ 0,8 % dans les deux groupes). Un risque d’infection similaire a été observé chez les sujets atteints de la maladie de Crohn et chez les sujets atteints de la colite ulcéreuse participant aux études contrôlées par placebo. Le type d’infection le plus souvent rapporté était l’infection des voies respiratoires (voir 8 Effets indésirables, Infections).

Il ne faut pas instaurer de traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. chez les patients ayant une infection active cliniquement importante tant que l’infection n’est pas guérie ou adéquatement traitée (voir 2 Contre-indications).

Aviser les patients traités par TREMFYA/TREMFYA I.V. de consulter un médecin s’ils présentent des signes ou des symptômes d’infection aiguë ou chronique cliniquement importante. Si un patient contracte une infection cliniquement importante ou grave ou ne répond pas au traitement classique, il faut le surveiller de près et arrêter le traitement par TREMFYA/ TREMFYA I.V. jusqu’à ce que l’infection soit guérie.

Tuberculose

Il convient de procéder au dépistage de la tuberculose selon les Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse avant d’instaurer le traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. Le traitement de la tuberculose latente doit être instauré avant l’administration de TREMFYA/ TREMFYA I.V. Il faut surveiller les patients qui reçoivent TREMFYA/TREMFYA I.V. afin de déceler les signes et les symptômes d’une tuberculose active pendant et après le traitement. Il ne faut pas administrer TREMFYA/TREMFYA I.V. aux patients atteints de tuberculose active. Il faut envisager un traitement antituberculeux avant l’instauration du traitement par TREMFYA/ TREMFYA I.V. chez les patients ayant des antécédents de tuberculose active ou latente lorsqu’il est impossible de savoir avec certitude si la tuberculose a fait l’objet d’un traitement approprié.

Hépatotoxicité

Un effet indésirable grave de lésion hépatique d’origine médicamenteuse a été signalé chez un participant à un essai clinique atteint de la maladie de Crohn après l’administration de trois doses d’un traitement d’induction à une dose supérieure à celle recommandée (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Si cela est cliniquement indiqué, procéder au dosage des enzymes hépatiques et de la bilirubine au début du traitement, puis périodiquement par la suite, conformément à la prise en charge habituelle du patient.

Envisager d’autres options de traitement en présence de signes de maladie hépatique aiguë ou de cirrhose. Il est recommandé de rechercher sans tarder la cause de l’élévation des taux d’enzymes hépatiques afin de repérer une éventuelle lésion hépatique d’origine médicamenteuse. Si la présence d’une telle lésion est soupçonnée, interrompre le traitement jusqu’à ce qu’elle soit écartée. Aviser les patients qu’il faut obtenir immédiatement des soins médicaux en cas de symptômes évoquant une dysfonction hépatique (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Système immunitaire

Vaccination

Il faut envisager l’administration de tous les vaccins appropriés en fonction de l’âge, conformément aux lignes directrices canadiennes actuelles en matière d’immunisation, avant l’instauration du traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. Éviter d’administrer des vaccins vivants aux patients traités par TREMFYA/TREMFYA I.V. Les médicaments qui interagissent avec le système immunitaire pourraient accroître le risque d’infection après l’administration de vaccins vivants (voir 9 Interactions médicamenteuses). Il n’y a pas de données disponibles sur la réponse aux vaccins vivants ou inactivés.

Santé reproductive

• Fertilité

L’effet de TREMFYA/TREMFYA I.V. sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Aucun effet sur les paramètres de la fertilité n’a été associé au guselkumab lors d’une étude sur la fertilité portant sur des cobayes femelles. Dans une étude de fertilité menée chez des cobayes mâles, la perte totale de la portée a été observée chez un sous-groupe de femelles non traitées, mais dont les mâles avaient reçu une dose bihebdomadaire de 100 mg/kg de guselkumab par voie sous-cutanée (l’ASC_dernier était 43 fois plus grande que l’exposition humaine après l’administration d’une dose de 200 mg par voie sous-cutanée). Cette même observation n’a pas été faite durant une deuxième étude de fertilité menée chez les mâles. Aucun effet n’a été observé à la dose de 25 mg/kg (l’ASC_dernier était 10 fois plus grande que l’exposition humaine) (voir 16 Toxicologie non clinique).

Sensibilité et résistance

Hypersensibilité

Des cas graves de réactions d’hypersensibilité, y compris d’anaphylaxie, ont été signalés lors de la surveillance postcommercialisation. Certaines de ces réactions graves d’hypersensibilité sont survenues plusieurs jours après le traitement par TREMFYA, y compris des cas avec urticaire et dyspnée. En cas de réaction grave d’hypersensibilité, un traitement approprié doit être instauré et l’administration de TREMFYA/TREMFYA I.V. doit être arrêtée.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

L’utilisation de TREMFYA/TREMFYA I.V. n’a pas été étudiée chez la femme enceinte. L’effet de TREMFYA/TREMFYA I.V. sur la grossesse humaine n’est pas connu. Des études chez des macaques de Buffon femelles ont montré que le guselkumab traversait la barrière placentaire. Des morts fœtales et néonatales sont survenues chez des petits des femelles gravides recevant des injections hebdomadaires de guselkumab par voie sous-cutanée entre le début de l’organogenèse et la mise bas (l’ASC_dernier était 7 fois plus grande que les taux humains après l’administration d’une dose de 200 mg par voie sous-cutanée). Un effet lié au médicament ne peut être exclu. Aucun effet indésirable n’a été observé sur le développement des petits qui ont survécu. Les études menées chez les animaux ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’être humain. Par conséquent, on ignore la pertinence clinique de ces résultats (voir 16 Toxicologie non clinique).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate tout au long du traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. et pendant au moins les 12 semaines qui suivent l’administration de la dernière dose de TREMFYA/TREMFYA I.V. TREMFYA/ TREMFYA I.V. ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient le risque pour le fœtus.

Afin de surveiller les effets chez les femmes exposées à TREMFYA/TREMFYA I.V. pendant la grossesse, un registre de grossesse a été établi. Les professionnels de la santé sont encouragés à inscrire leurs patientes et les femmes enceintes sont encouragées à s’inscrire d’elles-mêmes en composant le 1-877-311-8972.

7.1.2 Allaitement

Il n’y a pas de données attestant de la présence du guselkumab dans le lait humain ni des effets du guselkumab sur l’enfant allaité ou la production de lait. Le guselkumab n’a pas été décelé dans le lait de macaques de Buffon femelles en lactation (voir 16 Toxicologie non clinique). Les bienfaits de l’allaitement pour la santé et le développement doivent être pris en considération, de même que la possibilité d’effets indésirables sur l’enfant allaité.

7.1.3 Enfants et adolescents

Psoriasis en plaques

• Patients pédiatriques (6 à 17 ans) : L’innocuité et l’efficacité de TREMFYA ont été établies chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à grave. Chez les patients pédiatriques pesant de 40 à 50 kg qui reçoivent une dose de guselkumab de 100 mg, l’exposition au médicament pourrait être plus élevée. On ne dispose que de données limitées sur l’innocuité d’une telle exposition dans la population pédiatrique. Il est donc recommandé d’assurer un suivi clinique approprié (voir 10.3 Pharmacocinétique, 14.1 Études cliniques par indication et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Enfants (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Rhumatisme psoriasique

• Patients pédiatriques (6 à 17 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée clinique chez les patients pédiatriques atteints de rhumatisme psoriasique actif. L’emploi de TREMFYA chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans atteints de rhumatisme psoriasique juvénile actif est appuyé par une extrapolation fondée sur la modélisation des données issues d’études ayant évalué TREMFYA chez des adultes et des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques ainsi que chez des adultes atteints de rhumatisme psoriasique, notamment des données sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du médicament (voir 8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – Enfants et adolescents, 14.1 Études cliniques par indication –Psoriasis en plaques – Patients pédiatriques (6 à 17 ans), 10.3 Pharmacocinétique et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).
• Enfants (< 6 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

Maladie de Crohn et colite ulcéreuse

Patients pédiatriques (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.

7.1.4 Personnes âgées

Parmi les 3 406 sujets adultes atteints de psoriasis en plaques et de rhumatisme psoriasique exposés à TREMFYA au cours des études cliniques de phase II et de phase III, un nombre limité de sujets avaient au moins 65 ans (n = 185; 5 %) ou au moins 75 ans (n = 13; 0,4 %). Parmi les 1 089 sujets atteints de maladie de Crohn exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. au cours des études cliniques, 40 avaient au moins 65 ans et 5 avaient au moins 75 ans. Parmi les 1 228 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le cadre des essais cliniques, 69 avaient au moins 65 ans, et 14 avaient au moins 75 ans. Par conséquent, les données pour ces groupes d’âge sont limitées (voir 10 Pharmacologie clinique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’effet indésirable du médicament signalé le plus souvent (> 10 %) chez les sujets sous TREMFYA au cours de la période contrôlée par placebo des essais cliniques de phase III portant sur le psoriasis en plaques et le rhumatisme psoriasique était l’infection des voies respiratoires.

Durant la période contrôlée par placebo des études de phase III portant sur le psoriasis en plaques, la proportion de sujets sous TREMFYA ayant arrêté le traitement à cause d’événements indésirables était de 1,3 % (11/823) par comparaison à 0,9 % (8/422) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves ont été signalés durant les 16 semaines chez 1,9 % (16/823) des sujets sous TREMFYA et chez 1,4 % (6/422) des sujets sous placebo.

Durant la période contrôlée par placebo des études de phase III portant sur le rhumatisme psoriasique, la proportion de sujets sous TREMFYA ayant arrêté le traitement à cause d’événements indésirables était de 1,7 % (13/748) par comparaison à 1,9 % (7/372) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves ont été signalés sur une période de 24 semaines chez 2,0 % (15/748) des sujets sous TREMFYA et chez 3,2 % (12/372) des sujets sous placebo.

Dans le cadre des études GALAXI de phase II/III groupées sur la maladie de Crohn, la proportion de sujets sous TREMFYA I.V. ayant arrêté le traitement à cause d’événements indésirables était de 1,7 % (11/649) par comparaison à 4,3 % (9/211) dans le groupe placebo, sur une période de 12 semaines. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 2,9 % (19/649) des sujets sous TREMFYA I.V. et chez 6,2 % (13/211) des sujets sous placebo au cours de ces 12 semaines.

Dans l’étude de phase III de 12 semaines sur le traitement d’induction pour la colite ulcéreuse, la proportion de sujets sous TREMFYA I.V. ayant arrêté le traitement à cause d’événements indésirables était de 1,7 % (7/421) par comparaison à 3,9 % (11/280) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 2,9 % (12/421) des sujets sous TREMFYA I.V. et chez 7,1 % (20/280) des sujets sous placebo au cours de ces 12 semaines.

Durant la période contrôlée par placebo de l’étude de phase III ASTRO, la proportion de sujets sous TREMFYA ayant arrêté le traitement à cause d’événements indésirables était de 1,1 % (3/279) par comparaison à 5,8 % (8/139) dans le groupe placebo, sur une période de 12 semaines. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 2,5 % (7/279) des sujets sous TREMFYA et chez 7,9 % (11/139) des sujets sous placebo au cours de ces 12 semaines.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. était généralement similaire pour toutes les indications.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Adultes

Le profil d’innocuité de TREMFYA dans le traitement du psoriasis en plaques ou du rhumatisme psoriasique repose sur les données des études de phase II (PSO2001) et de phase III (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE et ORION) sur le psoriasis en plaques et sur les données des études de phase II (PSA2001) et de phase III (DISCOVER 1 et DISCOVER 2) sur le rhumatisme psoriasique. Sur les 3 406 sujets traités par TREMFYA, 2 716 sujets ont été exposés au médicament pendant au moins 1 an et 1 917, 1 482, 1 393 et 950 sujets ont été exposés au médicament pendant au moins 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement. La plupart des sujets (n = 2 516) ont été traités selon le schéma posologique suivant : 100 mg de TREMFYA en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines. Dans les essais de phase III sur le rhumatisme psoriasique, 725 sujets (y compris les sujets étant passés du placebo au traitement actif) ont été traités selon le schéma posologique suivant : 100 mg de TREMFYA en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines.

Le profil d’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le traitement de la maladie de Crohn repose sur les données des études de phase II (GALAXI 1) et de phase III (GALAXI 2, GALAXI 3, GRAVITI) menées auprès de 1 089 sujets atteints de la maladie de Crohn.

Le profil d’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le traitement de la colite ulcéreuse repose sur les données des études de phase II (étude QUASAR sur la détermination de la posologie d’induction) et de phase III (études ASTRO et QUASAR sur le traitement d’induction [TI] et étude QUASAR sur le traitement d’entretien [TE]) menées chez 1 228 sujets atteints de colite ulcéreuse.

Effets indésirables du médicament dans les études sur le psoriasis en plaques

Le Tableau 3 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 1 %, et à un taux plus élevé dans le groupe traité par TREMFYA que dans le groupe placebo, pendant la période de 16 semaines contrôlée par placebo des études cliniques VOYAGE 1 et VOYAGE 2 combinées.

Tableau 3 : Effets indésirables signalés jusqu’à la semaine 16 par ≥ 1 % des sujets dans le cadre des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2

^a Les sujets recevaient 100 mg de TREMFYA les semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite. ^b Les sujets recevaient 80 mg d’adalimumab la semaine 0, 40 mg la semaine 1, puis 40 mg toutes les 2 semaines par la suite.

^c Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, contusions, hématome, hémorragie, tuméfaction, œdème, prurit, douleur, coloration anormale, induration, inflammation et urticaire.

^d Les infections des voies respiratoires supérieures comprenaient rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), pharyngite, et IVRS virale.

^e Les gastroentérites comprennent : gastroentérite et gastroentérite d’origine virale. ^f Les infections à herpès simplex comprennent : herpès buccal, herpès simplex, herpès génital, herpès simplex génital et herpès simplex nasal.

^g Les infections à teigne comprennent : pied d’athlète (tinea pedis), eczéma marginé de Hébra (tinea cruris), infection à teigne et dermatophytie de la main (tinea manuum).

^h Les céphalées comprennent : céphalées et céphalées de tension.

Profil d’innocuité jusqu’à la semaine 264 dans les études sur le psoriasis en plaques

Jusqu’à la semaine 48 des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2, les types et la fréquence des effets indésirables dans le groupe TREMFYA étaient comparables à ceux observés durant les 16 premières semaines de traitement.

Des 1 221 sujets qui ont initialement été randomisés à un traitement par TREMFYA ou qui sont passés à TREMFYA après avoir été randomisés au placebo, 1 119 sujets ont reçu TREMFYA pendant la période de prolongation ouverte et non contrôlée des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Dans une période allant jusqu’à 5 ans (N = 1 221; durée médiane du suivi de 262,1 semaines [intervalle de 1 à 276]), le profil d’innocuité de TREMFYA correspondait à celui observé dans les phases contrôlées des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2.

Effets indésirables du médicament dans les études sur le rhumatisme psoriasique

Le Tableau 4 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 1 %, et à un taux plus élevé dans le groupe TREMFYA que dans le groupe placebo, pendant la période contrôlée par placebo de 24 semaines des deux essais cliniques, DISCOVER 1 et DISCOVER 2.

Tableau 4 : Effets indésirables signalés jusqu’à la semaine 24 par ≥ 1 % des sujets dans le cadre des études DISCOVER 1 et DISCOVER 2

^a Les sujets recevaient 100 mg de TREMFYA les semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite. ^b Les sujets recevaient 100 mg de TREMFYA les semaines 0 et 4 et toutes les 4 semaines par la suite. ^c Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, bleus, hématome, hémorragie, tuméfaction, œdème, prurit, douleur, coloration anormale, induration, inflammation et urticaire.

^d Les infections des voies respiratoires comprennent : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), bronchite, pharyngite, et IVRS virale.

^e L’augmentation des transaminases comprend : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des transaminases, test hépatique anormal, hypertransaminasémie.

^f La diminution du nombre de neutrophiles comprend : diminution du nombre de neutrophiles et neutropénie.

^g Les céphalées comprennent : céphalée et céphalée de tension.

Dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2, parmi les 1 120 sujets adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif ayant été initialement randomisés pour recevoir TREMFYA ou un placebo, 1 074 sujets (y compris ceux qui sont passés d’un placebo à TREMFYA) recevaient TREMFYA à la semaine 24 ou après la semaine 24 au cours des périodes de traitement actif à double insu non contrôlées par placebo des études DISCOVER 1 et DISCOVER 2. Pendant 1 an dans l’étude DISCOVER 1 et 2 ans dans l’étude DISCOVER 2, le profil d’innocuité de TREMFYA était comparable à celui observé au cours des périodes contrôlées.

Effets indésirables du médicament dans les études sur la maladie de Crohn

Étude GALAXI

Lors des études cliniques GALAXI 1, GALAXI 2 et GALAXI 3, 1 349 sujets ont été recrutés, dont 649 sujets randomisés pour recevoir une dose de TREMFYA I.V. à 200 mg par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’une dose d’entretien de TREMFYA à 200 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines par la suite, ou d’une dose d’entretien de TREMFYA à 100 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines par la suite.

Le Tableau 5 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 3 %, et à un taux plus élevé dans le groupe TREMFYA/TREMFYA I.V. que dans le groupe placebo, selon les résultats de l’analyse des données groupées à la semaine 48.

Tableau 5 : Effets indésirables survenus chez ≥ 3 % des sujets jusqu’à la

semaine 48, dans le cadre des études GALAXI 1, GALAXI 2 et GALAXI 3

^a Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, contusions au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, tuméfaction au site d’injection, œdème au site d’injection, prurit au site d’injection, douleur au site d’injection, coloration anormale au site d’injection, induration au site d’injection, inflammation au site d’injection et urticaire au site d’injection.

^b Les infections des voies respiratoires comprennent : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), bronchite, pharyngite, IVRS virale, COVID-19, grippe.

^c Les gastroentérites comprennent : gastroentérite et gastroentérite d’origine virale. ^d L’augmentation des transaminases comprend : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des transaminases, test hépatique anormal, hypertransaminasémie.

^e Les céphalées comprennent : céphalée et céphalée de tension.

^f L’éruption cutanée comprend : éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse.

Étude GRAVITI

L’étude clinique GRAVITI a été menée auprès de 347 sujets, dont 230 sujets randomisés pour recevoir une dose de TREMFYA à 400 mg administrée par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’une dose d’entretien de TREMFYA à 200 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines par la suite, ou d’une dose d’entretien de TREMFYA à 100 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines par la suite.

Le Tableau 6 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 3 %, et à un taux plus élevé dans le groupe TREMFYA/TREMFYA I.V. que dans le groupe placebo, jusqu’à la semaine 48.

Tableau 6 : Effets indésirables survenus chez ≥ 3 % des sujets jusqu’à la

semaine 48 dans le cadre de l’étude GRAVITI

^a Les infections des voies respiratoires comprennent : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), bronchite, pharyngite, IVRS virale, COVID-19, grippe.

^b Les gastroentérites comprennent : gastroentérite et gastroentérite d’origine virale. ^c Les céphalées comprennent : céphalée et céphalée de tension.

Effets indésirables du médicament dans les études sur la colite ulcéreuse

Les effets indésirables observés à un taux d’au moins 2 % et à un taux plus élevé dans le groupe traité par TREMFYA I.V. que dans le groupe placebo au cours de l’étude QUASAR (sur la détermination de la posologie d’induction) et de l’étude QUASAR TI étaient les éruptions cutanées (comprenant éruption érythémateuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse).

Le Tableau 7 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 3 % et à un taux plus élevé dans le groupe traité par TREMFYA que dans le groupe placebo au cours de l’étude QUASAR TE sur le traitement d’entretien d’une durée de 44 semaines.

Tableau 7 : Effets indésirables signalés jusqu’à la semaine 44 par ≥ 3 % des sujets au cours de l’étude QUASAR TE

^a 100 mg de TREMFYA en une injection sous-cutanée toutes les 4 semaines après le schéma thérapeutique d’induction.

^b 200 mg de TREMFYA en une injection sous-cutanée toutes les 4 semaines après le schéma thérapeutique d’induction.

^c Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, contusions au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, gonflement au site d’injection, œdème au site d’injection, prurit au site d’injection, douleur au site d’injection, coloration anormale au site d’injection, induration au site d’injection, inflammation au site d’injection et urticaire au site d’injection.

^d Les infections des voies respiratoires comprennent : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, pharyngite et infection virale des voies respiratoires supérieures. ^e Les gastroentérites comprennent : gastroentérite et gastroentérite d’origine virale.

L’étude clinique ASTRO a été menée auprès de 418 sujets, dont 279 sujets randomisés pour recevoir une dose de TREMFYA à 400 mg administrée par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’une dose d’entretien de TREMFYA à 200 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 4 semaines par la suite, ou d’une dose d’entretien de TREMFYA à 100 mg administrée par voie sous-cutanée à la semaine 16, puis toutes les 8 semaines par la suite.

Le Tableau 8 résume les effets indésirables observés à un taux d’au moins 3 %, et à un taux plus élevé dans le groupe TREMFYA que dans le groupe placebo, jusqu’à la semaine 12.

Tableau 8 : Effets indésirables signalés jusqu’à la semaine 12 par ≥ 3 % des sujets au cours de l’étude ASTRO

^a Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, contusions au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, tuméfaction au site d’injection, œdème au site d’injection, prurit au site d’injection, douleur au site d’injection, coloration anormale au site d’injection, induration au site d’injection, inflammation au site d’injection et urticaire au site d’injection. ^b Les céphalées comprennent : céphalée et céphalée de tension.

Le profil d’innocuité de TREMFYA était comparable à la semaine 12 et à la semaine 24.

Infections

Des infections ont été observées dans les essais cliniques portant sur le psoriasis en plaques (23 % dans le groupe TREMFYA contre 21 % dans le groupe placebo; infections graves ≤ 0,2 % dans les deux groupes) et le rhumatisme psoriasique (21 % dans les deux groupes [TREMFYA et placebo]; infections graves ≤ 0,8 % dans les deux groupes). Un risque d’infection similaire a été observé chez les sujets atteints de la maladie de Crohn et chez les sujets atteints de la colite ulcéreuse participant aux études contrôlées par placebo.

Dans les essais sur le psoriasis en plaques et sur le rhumatisme psoriasique, les événements indésirables de nature infectieuse signalés chez ≥ 1 % des sujets sous TREMFYA pendant la période contrôlée par placebo ont été les infections des voies respiratoires, la gastroentérite, les infections à teigne et les infections à herpès simplex.

Taux élevé d’enzymes hépatiques

Au cours de la période contrôlée par placebo des essais cliniques sur le psoriasis en plaques, des cas d’augmentation des enzymes hépatiques ont été signalés comme événements indésirables chez 2,6 % des sujets traités par TREMFYA et 1,9 % des sujets sous placebo. Aucun de ces événements n’a entraîné l’arrêt du traitement par TREMFYA. Pendant la période contrôlée par placebo de deux essais cliniques de phase III sur le rhumatisme psoriasique, des cas d’augmentation des transaminases (y compris une augmentation de l’alanine aminotransférase [ALAT], une augmentation de l’aspartate aminotransférase [ASAT], une augmentation des enzymes hépatiques, une augmentation des transaminases, des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique ou une hypertransaminasémie) ont été signalés comme événements indésirables plus fréquemment chez des sujets traités par TREMFYA (8,3 % des sujets traités toutes les 8 semaines et 8,6 % des sujets traités toutes les 4 semaines) que chez les sujets sous placebo (4,6 %).

D’après des évaluations de laboratoire, une incidence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée chez les sujets traités par TREMFYA toutes les 4 semaines comparativement aux sujets traités par TREMFYA toutes les 8 semaines ou par placebo. La plupart des augmentations des transaminases (ALAT et ASAT) étaient égales ou inférieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Les fréquences des augmentations des transaminases supérieures à 3 fois la LSN et inférieures ou égales à 5 fois la LSN, ou supérieures à 5 fois la LSN étaient faibles (Tableau 9). Un profil similaire a été observé jusqu’à la fin de l’étude clinique de phase III de deux ans sur le rhumatisme psoriasique (DISCOVER 2). Dans la plupart des cas, l’augmentation des transaminases était transitoire et n’a pas entraîné l’arrêt du traitement.

Tableau 9 : Fréquence des sujets présentant une augmentation des transaminases après le début de deux études cliniques de phase III sur le rhumatisme psoriasique

^a Période contrôlée par placebo

^b Les sujets randomisés au début de l’étude pour recevoir le placebo et qui sont passés ensuite à TREMFYA ne sont pas inclus

^c L’administration toutes les 4 semaines n’est pas recommandée chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique.

^d Nombre de sujets avec au moins une évaluation de cet examen de laboratoire après le début de l’étude et au cours de la période

Lors des études cliniques de phase II/III groupées sur la maladie de Crohn, pendant la période de signalement d’environ 1 an, des cas d’augmentations des transaminases (y compris une augmentation de l’alanine aminotransférase [ALAT], une augmentation de l’aspartate aminotransférase [ASAT], une augmentation des enzymes hépatiques, une augmentation des transaminases, une fonction hépatique anormale et des résultats élevés aux tests de la fonction hépatique) ont été signalés chez 3,4 % des sujets du groupe recevant TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée et 4,1 % des sujets recevant TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines par voie sous-cutanée, comparativement à 2,4 % des sujets sous placebo. D’après des évaluations de laboratoire effectuées dans le cadre des études cliniques de phase II/III groupées sur la maladie de Crohn, la fréquence des augmentations de l’ALAT ou de l’ASAT était inférieure à celle observée lors des études cliniques de phase III sur le rhumatisme psoriasique. Pendant la période de signalement d’environ 1 an, des augmentations de l’ALAT ou de l’ASAT supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été signalées chez 2,7 % des sujets du groupe TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée et 2,6 % des sujets du groupe TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines par voie sous-cutanée, comparativement à 1,9 % des sujets sous placebo. Dans la plupart des cas, l’augmentation des transaminases était transitoire et n’a pas entraîné l’arrêt du traitement.

Un effet indésirable grave de lésion hépatique d’origine médicamenteuse a été signalé chez un participant à un essai clinique atteint de la maladie de Crohn après l’administration de trois doses d’un traitement d’induction à une dose supérieure à celle recommandée. Ce sujet présentait un taux maximal d’ALAT égal à 18 fois la LSN, un taux d’ASAT égal à 11 fois la LSN et un taux de bilirubine totale égal à 2,4 fois la LSN. Le traitement par TREMFYA a ensuite été arrêté, et les anomalies aux tests hépatiques se sont résolues après l’administration de corticostéroïdes.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Psoriasis en plaques chez les patients pédiatriques

TREMFYA a fait l’objet d’une étude clinique contrôlée par placebo et par agent actif menée auprès de patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques modéré à grave (PROTOSTAR). L’étude clinique a été évaluée pendant la période contrôlée par placebo (jusqu’à la semaine 16 de la partie 1) et sur une durée d’un an (jusqu’à la semaine 52 pour les parties 1 et 2) chez 120 sujets âgés de 6 à 17 ans. L’observation de l’innocuité à long terme chez les jeunes enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans) est limitée (voir 14 Études cliniques).

Le profil d’innocuité de TREMFYA dans cette étude était comparable à celui observé au cours des études menées auprès d’adultes atteints de psoriasis en plaques (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Rhumatisme psoriasique

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée clinique chez les patients pédiatriques atteints de rhumatisme psoriasique actif. L’emploi de TREMFYA chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans atteints de rhumatisme psoriasique juvénile actif est appuyé par une extrapolation fondée sur la modélisation, qui repose sur des données sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du médicament chez des adultes atteints de rhumatisme psoriasique et des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, d’après la similarité de ces maladies et de la réponse au traitement chez les patients pédiatriques (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents et 10.3 Pharmacocinétique).

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Effets indésirables observés à un taux inférieur à 1 % chez les sujets du groupe traité par TREMFYA pendant la période contrôlée par placebo de l’ensemble des essais cliniques de phase III :

Infections et infestations : infections à Candida, gastroentérite, infections à herpès simplex, infections à teigne

Affections du système nerveux : migraine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation. Comme ces effets sont signalés spontanément et que la taille de la population concernée n’est pas connue avec précision, il n’est pas toujours possible d’obtenir une estimation fiable de leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Affections du système immunitaire : anaphylaxie, hypersensibilité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée, urticaire

9 Interactions médicamenteuses

9.4 Interactions médicament-médicament

Vaccins vivants

Il ne faut pas administrer de vaccins vivants pendant le traitement par TREMFYA/ TREMFYA I.V. (voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire).

Traitement immunosuppresseur

L’efficacité et l’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. en association avec des immunosuppresseurs, y compris des agents biologiques, ou avec de la photothérapie n’ont pas fait l’objet d’une évaluation.

Interactions avec les substrats du CYP450

La formation d’enzymes du CYP450 peut être modifiée par l’augmentation des taux de certaines cytokines (p. ex. interleukine [IL]-1β, IL-6, facteur de nécrose tumorale alpha et interféron) en présence d’inflammation chronique.

Les résultats d’une étude de phase I sur les interactions médicamenteuses menée chez des sujets (N = 12) atteints de psoriasis en plaques modéré à grave semblent indiquer un faible potentiel d’interactions médicamenteuses d’importance clinique entre une dose unique de guselkumab par voie sous-cutanée et des substrats métabolisés par le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP1A2. Cependant, il y avait une grande variabilité dans les résultats et la possibilité d’une interaction entre le guselkumab et des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ne peut être exclue.

Lors de l’instauration d’un traitement par TREMFYA/TREMFYA I.V. chez des patients recevant concomitamment des substrats du CYP450, en particulier ceux ayant un index thérapeutique étroit, il faut envisager la surveillance de l’effet thérapeutique ou de la concentration du médicament et ajuster la posologie au besoin.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le guselkumab est un anticorps monoclonal de type IgG1λ humain qui se lie de façon sélective à la sous-unité p19 de l’interleukine 23 (IL-23) par le site de liaison à l’antigène et qui inhibe l’interaction de cette dernière avec son récepteur à la surface des cellules. L’IL-23 est une cytokine naturellement présente dans l’organisme qui joue un rôle dans les réponses inflammatoire et immunitaire normales. Le guselkumab inhibe la libération des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires (p. ex. IL-17A, IL-17F et IL-22). Les taux cutanés d’IL-23 sont élevés chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Chez les patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, les taux d’IL-23 sont élevés dans le tissu du côlon.

Le guselkumab se lie au récepteur Fc-gamma I (CD64) par sa région Fc et se lie de façon bivalente à l’IL-23 et à l’antigène CD64 in vitro. Les cellules myéloïdes exprimant le CD64 se sont révélées être une source prédominante d’IL-23 dans le tissu enflammé chez les patients atteints de psoriasis, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.

10.2 Pharmacodynamie

Dans les essais cliniques menés chez les sujets atteints de psoriasis en plaques, le guselkumab a réduit les taux sériques d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22 comparativement aux taux observés avant le traitement, d’après des analyses exploratoires de ces marqueurs pharmacodynamiques.

Dans les études de phase III portant sur le rhumatisme psoriasique, les sujets évalués présentaient, au début des études, des taux sériques élevés de protéines de phase aiguë soit protéine C-réactive, amyloïde A sérique et IL-6, ainsi que des taux sériques élevés de cytokines effectrices de lignage Th17 à savoir IL-17A, IL-17F et IL-22. Des analyses exploratoires ont exposé une diminution de la concentration sérique de ces protéines à la semaine 4 et à la semaine 24 comparativement aux valeurs de départ, à la suite d’un traitement par le guselkumab.

Chez les sujets atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, le traitement par le guselkumab a entraîné une baisse des marqueurs inflammatoires, notamment la CRP et la calprotectine fécale, pendant la période d’induction de 12 semaines. Cet effet s’est par ailleurs maintenu pendant le traitement d’entretien d’une durée de 1 an. Les taux sériques des protéines IL-17A, IL-22 et interféron gamma (IFNγ) ont diminué dès la semaine 4, et ont continué de diminuer tout au long de la période d’induction de 12 semaines. Le guselkumab a également réduit les taux d’ARN d’IL-17A, d’IL-22 et d’IFNγ mesurés après biopsie de la muqueuse du côlon à la semaine 12.

La relation entre ces marqueurs pharmacodynamiques et les mécanismes responsables des effets cliniques du guselkumab n’est pas connue.

10.3 Pharmacocinétique

Chez les sujets en bonne santé et ceux atteints de psoriasis, la pharmacocinétique du guselkumab a été linéaire dans l’intervalle posologique allant de 10 mg à 300 mg après l’administration d’injections sous-cutanées.

La pharmacocinétique du guselkumab chez les sujets atteints de rhumatisme psoriasique était similaire à celle chez ceux atteints de psoriasis en plaques.

Tableau 10 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques du guselkumab après l’administration d’une dose unique par voie i.v. ou s.-c. à des sujets en bonne santé

Abréviations : ASC_0-∞ = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, de zéro à l’infini; C_max = concentration sérique maximale observée; Cl = clairance; Cl/F = clairance totale apparente après l’administration extravasculaire; t_1/2 = demi-vie terminale; T_max = temps pour atteindre la C_max; Vd = volume de distribution; Vd/F = volume de distribution apparent après l’administration extravasculaire

Absorption

Environ 5,5 jours après l’administration d’une injection sous-cutanée unique de 100 mg chez des sujets en bonne santé, le guselkumab a atteint une concentration sérique maximale (C_max) moyenne (± écart-type [É.-T.]) de 8,09 ± 3,68 mcg/mL.

La biodisponibilité absolue du guselkumab après l’administration d’une injection sous-cutanée unique de 100 mg a été estimée à environ 49 % chez les sujets en bonne santé.

Chez les sujets atteints de psoriasis, les concentrations sériques de guselkumab à l’état d’équilibre étaient atteintes à la 20^e semaine suivant l’administration d’injections sous-cutanées de 100 mg de guselkumab aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite. Les concentrations sériques minimales moyennes (± É.-T.) de guselkumab à l’état d’équilibre au cours de deux études de phase III ont été de 1,15 ± 0,73 mcg/mL et de 1,23 ± 0,84 mcg/mL. Chez les sujets atteints de rhumatisme psoriasique, après l’administration sous-cutanée de 100 mg de TREMFYA aux semaines 0 et 4, et toutes les 8 semaines par la suite, la concentration sérique minimale moyenne (± É.-T.) de guselkumab à l’état d’équilibre était d’environ 1,18 ± 0,87 mcg/mL.

Chez les sujets atteints de maladie de Crohn, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab à la semaine 8 était de 70,5 mcg/mL après l’administration par voie intraveineuse du traitement d’induction recommandé, soit TREMFYA I.V. à 200 mg, aux semaines 0, 4 et 8. Après l’administration par voie sous-cutanée du traitement d’induction recommandé, soit TREMFYA à 400 mg aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne était estimée à 27,7 mcg/mL chez les sujets atteints de la maladie de Crohn. L’exposition générale totale (ASC) était similaire après l’administration sous-cutanée et intraveineuse des traitements d’induction. Après l’administration du traitement d’entretien par voie sous-cutanée à une dose de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines ou de 200 mg de TREMFYA toutes les 4 semaines chez des sujets atteints de maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes du guselkumab à l’état d’équilibre étaient respectivement d’environ 1,2 mcg/mL et 10,1 mcg/mL.

Chez les sujets atteints de colite ulcéreuse, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab à la semaine 8 était de 68,3 mcg/mL après administration selon le schéma posologique d’induction recommandé par voie intraveineuse de TREMFYA I.V. à 200 mg aux semaines 0, 4 et 8. Après l’administration par voie sous-cutanée du traitement d’induction recommandé, soit TREMFYA à 400 mg aux semaines 0, 4 et 8, la concentration sérique maximale moyenne de guselkumab était estimée à 28,8 mcg/mL chez les sujets atteints de colite ulcéreuse. L’ASC totale était similaire après l’administration sous-cutanée et intraveineuse du traitement d’induction recommandé. Après la posologie d’entretien par voie sous-cutanée de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines ou de 200 mg de TREMFYA toutes les 4 semaines, la concentration sérique minimale moyenne de guselkumab à l’état d’équilibre était respectivement d’environ 1,4 mcg/mL et 10,7 mcg/mL à la semaine 44.

Distribution

D’après des analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent du guselkumab obtenu après l’administration sous-cutanée était de 13,5 L chez les sujets atteints de psoriasis en plaques, de 11,4 L chez les sujets atteints de maladie de Crohn et de 10,1 L chez les sujets atteints de colite ulcéreuse.

Métabolisme

La voie exacte par laquelle le guselkumab est métabolisé n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps monoclonal de type IgG humain, le guselkumab devrait être décomposé en petits peptides et en acides aminés par des voies cataboliques, de la même manière que l’IgG endogène.

Élimination

D’après des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance apparente du guselkumab après l’administration sous-cutanée était de 0,516 L/jour chez les sujets atteints de psoriasis en plaques, de 0,568 L/jour chez les sujets atteints de maladie de Crohn et de 0,531 L/jour chez les sujets atteints de colite ulcéreuse. La demi-vie moyenne (T_1/2) du guselkumab était d’environ 17 jours chez les sujets en bonne santé, d’environ 15 à 18 jours chez les sujets atteints de psoriasis dans l’ensemble des études et d’environ 17 jours chez les sujets atteints de maladie de Crohn et chez les sujets atteints de colite ulcéreuse.

La clairance et le volume de distribution du guselkumab augmentent parallèlement à l’augmentation du poids corporel, selon des analyses pharmacocinétiques de population. Toutefois, les données observées dans le cadre des essais cliniques indiquent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction du poids corporel.

Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’usage concomitant d’acétaminophène, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de corticostéroïdes oraux et d’ARMM conventionnels (comme le méthotrexate, l’azathioprine et la 6-mercaptopurine) n’avait aucun effet sur la clairance du guselkumab.

Populations particulières et états pathologiques

• Patients pédiatriques : Lors d’une étude clinique menée auprès de 120 sujets pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à grave, les concentrations sériques de guselkumab ont atteint l’état d’équilibre en l’espace de 20 semaines. Dans l’ensemble, les concentrations minimales de guselkumab observées chez les sujets pédiatriques atteints de psoriasis en plaques se situaient dans la plage de celles observées chez les sujets adultes atteints de psoriasis en plaques et chez les sujets adultes atteints de rhumatisme psoriasique après l’administration de TREMFYA. Le schéma posologique recommandé pour TREMFYA entraîne une exposition sérique attendue au guselkumab généralement comparable chez les sujets pédiatriques par comparaison aux adultes. L’exposition attendue varie selon le poids chez les patients pédiatriques; elle est plus élevée chez les sujets pesant de 40 à 50 kg. • Personnes âgées : Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont pas indiqué de variations apparentes des estimations de la clairance chez les sujets de 65 ans ou plus, comparativement aux sujets de moins de 65 ans. Cette observation laisse supposer qu’un ajustement de dose n’est pas nécessaire chez les personnes âgées. Sur les 1 384 sujets atteints de psoriasis en plaques exposés à TREMFYA dans le cadre des études cliniques de phase III et pris en compte dans l’analyse pharmacocinétique de population, il y avait 70 sujets de 65 ans ou plus, dont 4 de 75 ans ou plus. Sur les 746 sujets atteints de rhumatisme psoriasique exposés à TREMFYA dans le cadre des études cliniques de phase III et pris en compte dans l’analyse pharmacocinétique de population, un total de 38 sujets étaient âgés de 65 ans ou plus et aucun sujet n’était âgé de 75 ans ou plus. Sur les 1 009 sujets atteints de maladie de Crohn exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le cadre des études cliniques et pris en compte dans l’analyse pharmacocinétique de population, un total de 39 sujets étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 5 sujets de 75 ans ou plus. Sur les 859 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à TREMFYA/TREMFYA I.V. dans le cadre des études cliniques et pris en compte dans l’analyse pharmacocinétique de population, un total de 52 sujets étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 9 sujets de 75 ans ou plus.
• Sexe, origine ethnique, âge : Le sexe, l’origine ethnique et l’âge n’ont eu aucun effet sur la clairance du guselkumab.
• Insuffisance hépatique : Aucune étude n’a été spécifiquement menée afin de déterminer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du guselkumab. • Insuffisance rénale : Aucune étude n’a été spécifiquement menée afin de déterminer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du guselkumab.

10.4 Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité avec TREMFYA/TREMFYA I.V. L’immunogénicité de TREMFYA/TREMFYA I.V. a été évaluée à l’aide d’un dosage immunologique sensible et tolérant au médicament. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage. De plus, l’incidence observée de résultats positifs aux anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un dosage peut être influencée par plusieurs facteurs, dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et les maladies sous-jacentes. Par conséquent, toute comparaison entre l’incidence des anticorps dirigés contre TREMFYA/TREMFYA I.V. et les incidences des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.

Psoriasis en plaques

Adultes

Chez les sujets adultes atteints de psoriasis ayant pris part aux essais cliniques (PSO2001, VOYAGE 1, VOYAGE 2 et NAVIGATE), environ 6 % des sujets traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament pendant une période de traitement pouvant aller jusqu’à 52 semaines. Chez environ 7 % de ces sujets, les anticorps anti-médicament ont été jugés « neutralisants », ce qui équivaut à 0,4 % de tous les sujets traités par TREMFYA. Parmi les 46 sujets qui ont développé des anticorps au guselkumab et pour qui on disposait de données évaluables, 21 sujets ont présenté des concentrations de guselkumab minimales plus faibles, y compris 1 sujet chez qui on a observé une perte d’efficacité après le développement de titres élevés d’anticorps. Cependant, les anticorps au guselkumab n’étaient généralement pas associés à des modifications de la réponse clinique ou à la survenue de réactions au site d’injection.

Patients pédiatriques

Chez les sujets pédiatriques atteints de psoriasis ayant pris part aux essais cliniques (PROTOSTAR), 18 % (n = 21) des sujets traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament pendant une période de traitement pouvant aller jusqu’à 44 semaines. Parmi ces sujets qui ont développé des anticorps anti-médicaments, aucun ne présentait des anticorps qualifiés d’anticorps neutralisants. Les anticorps au guselkumab n’ont pas été associés avec des modifications de la pharmacocinétique, de l’efficacité clinique du médicament ou le développement de réactions au site d’injection. Cependant, le petit nombre de sujets qui présentaient des anticorps au guselkumab limite toute conclusion définitive.

Rhumatisme psoriasique

Chez les sujets adultes atteints de rhumatisme psoriasique ayant pris part aux essais cliniques, 2 % (n = 15) des sujets traités par TREMFYA ont développé des anticorps anti-médicament pendant une période de traitement pouvant aller jusqu’à 24 semaines. Parmi ces sujets, 1 (7 %) présentait des anticorps qualifiés d’anticorps neutralisants, ce qui équivaut à 0,1 % de tous les sujets atteints de rhumatisme psoriasique traités par TREMFYA. Aucun n’a développé de réactions au site d’injection jusqu’à la semaine 24. Dans l’ensemble, le petit nombre de sujets qui présentaient des anticorps au guselkumab limite toute conclusion définitive à propos de l’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du guselkumab.

Maladie de Crohn

Chez les sujets adultes atteints de maladie de Crohn, selon les analyses groupées des données jusqu’à la semaine 48 des sujets ayant participé aux études de phase II et III (GALAXI), 5 % (30/634) des sujets traités par le guselkumab ont présenté des anticorps anti-médicament. Chez 7 % (2/30) de ces sujets, les anticorps anti-médicament ont été jugés « neutralisants », ce qui équivaut à 0,3 % (2/634) de tous les sujets traités par le guselkumab. Dans l’analyse des données des études de phase III (GRAVITI) jusqu’à la semaine 48,9 % (24/273) des sujets traités par le guselkumab ont présenté des anticorps anti-médicament. Chez 13 % (3/24) de ces sujets, les anticorps anti-médicament ont été jugés « neutralisants », ce qui équivaut à 1 % (3/273) de tous les sujets traités par le guselkumab. La plupart des sujets chez qui les tests d’anticorps dirigés contre le guselkumab étaient positifs avaient de faibles titres d’anticorps. Aucun effet clinique significatif des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique ou l’efficacité du guselkumab n’a été mis en évidence pendant la période de traitement de 48 semaines. Il n’est pas possible de tirer une conclusion définitive en ce qui concerne l’incidence des anticorps anti-médicament sur la survenue de réactions au site d’injection, étant donné le petit nombre de participants ayant eu une réaction au site d’injection.

Colite ulcéreuse

Dans les analyses groupées des sujets adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre des études de phase II et III (QUASAR) jusqu’à la semaine 56 (n = 501), des anticorps anti-médicament sont apparus chez 12 % (n = 58) des sujets traités par le guselkumab. Chez 16 % (n = 9) de ces sujets, les anticorps anti-médicament ont été jugés « neutralisants », ce qui équivaut à 2 % de tous les sujets traités par le guselkumab. La plupart des sujets chez qui les tests d’anticorps dirigés contre le guselkumab étaient positifs avaient de faibles titres d’anticorps. Dans l’ensemble, le petit nombre de sujets atteints de colite ulcéreuse qui présentaient des anticorps au guselkumab limite toute conclusion définitive à propos de l’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du guselkumab.

Lors d’une analyse des sujets adultes atteints de colite ulcéreuse dans le cadre d’une étude de phase III (ASTRO) jusqu’à la semaine 24, des anticorps anti-médicament sont apparus chez 9 % (24/279) des sujets traités par TREMFYA. Chez 12 % (3/24) de ces sujets, les anticorps anti-médicament ont été jugés « neutralisants », ce qui équivaut à 1 % (3/279) de tous les sujets traités par TREMFYA. La plupart des sujets chez qui les tests d’anticorps dirigés contre le guselkumab étaient positifs avaient de faibles titres d’anticorps. Dans l’ensemble, le petit nombre de sujets atteints de colite ulcéreuse qui présentaient des anticorps au guselkumab limite toute conclusion définitive à propos de l’effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du guselkumab.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

TREMFYA/TREMFYA I.V. est stérile et ne contient aucun agent de conservation. Jeter toute portion inutilisée. Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C (entre 36 et 46 °F). Ne pas congeler. Conserver le produit dans la boîte d’origine jusqu’au moment de l’utilisation. Conserver à l’abri de la lumière. Ne pas secouer. Garder hors de la vue et de la portée des enfants.

Conservation de la solution diluée pour perfusion de TREMFYA I.V.

• La solution diluée pour perfusion peut être conservée à la température ambiante jusqu’à

  25 °C (77 °F) pendant une période maximale de 10 heures. La période de conservation à la température ambiante commence une fois que la solution diluée a été préparée. La perfusion doit être réalisée dans les 10 heures suivant la dilution dans le sac de perfusion. • Ne pas congeler.

• Jeter toute portion inutilisée de la solution pour perfusion.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Après l’administration de TREMFYA/TREMFYA I.V., jeter toute portion inutilisée. Le produit doit être jeté dans un contenant non perforable. Il faut expliquer aux patients et aux aidants comment jeter ces articles de manière appropriée, et leur dire de ne pas les réutiliser. Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune : guselkumab

Nom chimique : guselkumab

Formule moléculaire et masse moléculaire : Le guselkumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline IgG1λ entièrement humain qui a un poids moléculaire moyen de 146 613 daltons.

Propriétés physicochimiques : TREMFYA/TREMFYA I.V. (injection de guselkumab/guselkumab pour injection) est une solution limpide incolore à jaune pâle, qui est pratiquement exempte de particules visibles et qui a un pH d’environ 5,8.

Caractéristiques du produit

TREMFYA

TREMFYA se présente sous les formes suivantes :

• Dispositif d’injection à dose variable : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’injection à dose variable contenant :

  • 45 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 0,45 mL) • Seringue préremplie : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’administration avec gaine de protection passive contenant :
  • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL) o 200 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 2 mL)

• Stylo : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un stylo prérempli contenant :

  • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL) o 200 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 2 mL)

• TREMFYA One-Press : solution stérile conditionnée dans une seringue de verre à dose unique, munie d’une aiguille d’un demi-pouce de calibre 27 enchâssée dans un dispositif d’injection contrôlable contenant :

  • 100 mg de guselkumab (100 mg/mL dans un volume de remplissage de 1 mL)

TREMFYA ne contient aucun agent de conservation.

TREMFYA I.V.

TREMFYA I.V. est offert en solution stérile pour perfusion intraveineuse dans une fiole de verre de type 1 à usage unique contenant 200 mg de guselkumab (10 mg/mL dans un volume de 20 mL).

TREMFYA I.V. ne contient aucun agent de conservation.

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Psoriasis en plaques – Adultes

Tableau 11 : Résumé de la méthodologie et des données démographiques des sujets des études cliniques

M = masculin; F = féminin

^a Le groupe placebo est passé au guselkumab administré aux semaines 16 et 20 et toutes les 8 semaines par la suite.

^b Tous les sujets, y compris ceux randomisés à l’adalimumab à la semaine 0, ont reçu TREMFYA à 100 mg à la semaine 52 et toutes les 8 semaines par la suite.

^c Les sujets randomisés à TREMFYA à la semaine 0 qui avaient obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 28 ont été randomisés à nouveau soit à un traitement d’entretien avec TREMFYA soit à un retrait du traitement.

^d Les sujets n’ayant pas obtenu une réponse PASI 90 (réduction de 90 % de leur score PASI) à la semaine 28 ont commencé à recevoir TREMFYA à la semaine 28, puis à la semaine 32 et toutes les 8 semaines par la suite.

L’efficacité et l’innocuité de TREMFYA ont été évaluées au cours de deux études multicentriques de phase III, à répartition aléatoire et à double insu (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) menées chez des sujets de 18 ans ou plus atteints de psoriasis en plaques modéré à grave (avec ou sans rhumatisme psoriasique) défini par un score supérieur ou égal à 3 selon l’évaluation globale de l’investigateur (IGA, pour Investigator’s Global Assessment), une atteinte supérieure ou égale à 10 % de la surface corporelle et un score supérieur ou égal à 12 à l’indice PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Ces sujets étaient tous candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie contre le psoriasis. Les sujets atteints de psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux ont été exclus des études. Aucun traitement antipsoriasique concomitant n’était permis pendant les études.

Les deux études pivots (VOYAGE 1 et VOYAGE 2) évaluant l’efficacité et l’innocuité d’un traitement par le guselkumab chez les sujets atteints de psoriasis en plaques modéré à grave ont porté sur un total de 1 829 sujets qui ont été randomisés à un placebo, à TREMFYA ou à l’adalimumab.

Les coparamètres principaux des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2 étaient les proportions de sujets qui obtenaient un score IGA de peau saine (0) ou d’atteinte minimale (1) et les proportions de sujets qui obtenaient une réponse PASI 90 à la semaine 16 dans le groupe TREMFYA comparativement au groupe placebo.

L’échelle IGA comporte 5 catégories (0 = peau saine, 1 = atteinte minimale, 2 = atteinte légère, 3 = atteinte modérée, 4 = atteinte grave) et permet au médecin de donner une évaluation globale du psoriasis en fonction de l’épaisseur/induration des plaques, l’érythème et la desquamation.

Les autres paramètres étaient notamment les proportions de sujets qui obtenaient un score IGA de peau saine (0), une réponse PASI 100, une réponse PASI 75 et une maladie localisée mesurée par le score IGA spécifique du cuir chevelu (ss-IGA pour specific-scalp-IGA). Les résultats déclarés par les patients ont été évalués à partir du Carnet des symptômes et des signes du psoriasis (PSSD pour Psoriasis Symptoms and Signs Diary) et de l’indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI pour Dermatology Life Quality Index).

Les caractéristiques initiales de la maladie étaient en général comparables dans tous les groupes de traitement pour les populations des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2 : pourcentage médian de surface corporelle touchée respectivement de 22 % et de 24 %, score PASI initial médian de 19 dans les deux études, score IGA initial d’atteinte grave chez respectivement 25 % et 23 % des sujets et antécédents de rhumatisme psoriasique chez 19 % et 18 % des sujets, respectivement.

Sur l’ensemble des sujets admis aux études VOYAGE 1 et VOYAGE 2, 32 % et 29 % n’avaient jamais été traités par des agents conventionnels ou biologiques à action systémique, 54 % et 57 % avaient déjà reçu une photothérapie, tandis que 62 % et 64 % avaient déjà été traités par un agent conventionnel à action systémique, respectivement. Dans les deux études, 21 % des sujets avaient déjà été traités par des agents biologiques à action systémique, dont 11 % par au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) et environ 10 % par un inhibiteur de l’IL-12 ou de l’IL-23.

Les résultats des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2 sont présentés au Tableau 12 et au Tableau 13 ci-après.

Tableau 12 : Résumé des réponses cliniques à la semaine 16 (INR^a) au cours des études sur le psoriasis (coparamètres principaux)

^a Imputation des non-répondeurs.

^b Différence entre le traitement et le placebo ajustée par site d’investigation avec la méthode de pondération de Mantel-Haenszel.

^c Valeur p < 0,001; la valeur p est calculée par site d’investigation avec le test du khi carré de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié.

Tableau 13 : Résumé des réponses cliniques (INR^a) dans les études sur le psoriasis

(paramètres secondaires)

^a Imputation des non-répondeurs.

^b Différence entre le traitement et l’adalimumab ajustée par site d’investigation avec la méthode de pondération de Mantel-Haenszel.

^c Valeur p < 0,001; la valeur p est calculée par site d’investigation avec le test du khi carré de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié. Le taux d’erreur de type 1 est contrôlé selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie.

TREMFYA s’est révélé supérieur au placebo pour les coparamètres principaux, définis comme un score IGA de peau saine (0) ou d’atteinte minimale (1) et une réponse PASI 90 à la semaine 16 (Tableau 12).

De plus, TREMFYA s’est révélé supérieur sur le plan statistique à l’adalimumab à la semaine 16 pour ce qui est du score IGA de peau saine ou d’atteinte minimale (0 ou 1), de la réponse PASI 90 et de la réponse PASI 75, et à la semaine 24 pour ce qui est du score IGA de peau saine (0), du score IGA de peau saine ou d’atteinte minimale (0 ou 1) et de la réponse PASI 90 (voir le Tableau 13). Dans l’étude VOYAGE 1, le score IGA de peau saine (0), le score IGA de peau saine ou d’atteinte minimale (0 ou 1) et la réponse PASI 90 se sont maintenus avec la poursuite du traitement sur 48 semaines et sont restés significativement plus élevés que ceux observés avec l’adalimumab (score IGA de peau saine (0) : 50 % vs 26 %; score IGA de peau saine ou d’atteinte minimale (0 ou 1) : 81 % vs 55 %; réponse PASI 90 : 76 % vs 48 %).

À la semaine 16 de l’étude VOYAGE 1, 37 % des sujets sous TREMFYA ont obtenu une réponse PASI 100 par comparaison à 17 % des sujets sous adalimumab et à 1 % des sujets sous placebo. À la semaine 16 de l’étude VOYAGE 2, 34 % des sujets sous TREMFYA ont obtenu une réponse PASI 100 par rapport à 21 % des sujets sous adalimumab et 1 % des sujets sous placebo.

Dans l’étude VOYAGE 1, parmi les 494 sujets randomisés à un traitement par TREMFYA ou qui sont passés à TREMFYA après avoir été randomisés au placebo, 460 sujets ont reçu TREMFYA pendant la période de prolongation ouverte et non contrôlée après la semaine 48. À la semaine 252, 76,9 % (380/494) des sujets recevaient toujours TREMFYA et 66,6 % (329/494) des sujets avaient obtenu une réponse PASI 90.

Une amélioration significative a été notée chez les sujets sous TREMFYA, dans les cas de psoriasis touchant le cuir chevelu (mesurée par le score ss-IGA). En particulier dans le sous-groupe de sujets sous TREMFYA qui avaient un score ss-IGA ≥ 2 au départ et qui ont participé aux études VOYAGE 1 et VOYAGE 2, 83,4 % et 80,6 % ont obtenu respectivement à la semaine 16 un score ss-IGA de 0 ou de 1 et une amélioration d’au moins 2 points par rapport aux valeurs initiales contre respectivement 14,5 % et 10,9 % des sujets sous placebo.

Maintien et durabilité de la réponse

Pour l’évaluation du maintien et de la durabilité de la réponse, les sujets initialement randomisés à TREMFYA qui avaient obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 28 de l’étude VOYAGE 2 ont été soumis à une nouvelle répartition aléatoire et ont soit continué le traitement d’entretien par TREMFYA, soit été retirés du traitement (c.-à-d. qu’ils ont commencé à recevoir un placebo). À la semaine 48, une réponse PASI 90 a été observée chez 88,6 % des sujets du groupe traitement d’entretien continu contre 36,8 % des sujets du groupe retrait. À la semaine 72, 86,0 % des sujets du groupe traitement d’entretien continu avaient obtenu une réponse PASI 90 contre 11,5 % des sujets du groupe retrait.

Résultats déclarés par le patient

Au cours des deux études, les réductions des symptômes de psoriasis (démangeaisons, douleur, sensation de piqûre ou de brûlure et tiraillement de la peau) étaient significativement plus importantes à la semaine 16 dans le groupe TREMFYA que dans le groupe placebo, d’après le Carnet des symptômes et des signes du psoriasis (PSSD). La proportion des sujets qui avaient obtenu un score de symptômes PSSD de 0 (absence de symptômes) à la semaine 24 des deux études était significativement plus élevée parmi les sujets sous TREMFYA que parmi les sujets sous adalimumab.

À la semaine 16, des améliorations de l’indice DLQI par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le groupe TREMFYA par comparaison au groupe placebo.

Étude contrôlée par agent actif chez les sujets n’ayant pas obtenu de réponse adéquate à l’ustekinumab – NAVIGATE

L’étude NAVIGATE visait à évaluer l’efficacité d’un traitement de 24 semaines par TREMFYA chez des sujets (N = 268) qui avaient obtenu une réponse inadéquate (définie comme un score IGA ≥ 2) à la semaine 16 après un traitement initial par l’ustekinumab (dose administrée aux semaines 0 et 4). Ces sujets ont fait l’objet d’une répartition aléatoire qui les a conduits soit à continuer de recevoir l’ustekinumab toutes les 12 semaines, soit à passer à TREMFYA à 100 mg administré aux semaines 16 et 20 et toutes les 8 semaines par la suite. Les caractéristiques initiales des sujets randomisés étaient comparables à celles des sujets des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2.

Parmi les sujets ayant eu une réponse inadéquate à l’ustekinumab et qui sont passés à TREMFYA, une proportion plus importante de sujets ont obtenu un score IGA de 0 ou de 1 et présenté une amélioration de ≥ 2 grades à la semaine 28 comparativement aux sujets qui continuaient le traitement par l’ustekinumab (31 % vs 14 %, respectivement).

TREMFYA One-Press – ORION

L’étude ORION visait à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du guselkumab administré en utilisant le dispositif d’injection contrôlable One-Press. Dans cette étude, 78 sujets ont reçu, par répartition aléatoire, soit TREMFYA One-Press (100 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 8 semaines, n = 62) soit un placebo (n = 16). Les caractéristiques initiales des sujets randomisés étaient comparables à celles des sujets des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Les coparamètres principaux étaient les mêmes que ceux des études VOYAGE 1 et VOYAGE 2. Les paramètres secondaires comprenaient la proportion de sujets ayant obtenu un score IGA de 0 à la semaine 16 et la proportion de sujets ayant obtenu une réponse PASI 100 à la semaine 16.

La proportion de sujets ayant obtenu un score IGA de 0 ou de 1 ou une réponse PASI 90 à la semaine 16 était plus élevée dans le groupe guselkumab (81 % et 76 % respectivement) que dans le groupe placebo (0 % pour les deux paramètres). La proportion de sujets ayant obtenu un score IGA de 0 à la semaine 16 était plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe placebo (56,5 % vs 0 %). La proportion de sujets ayant obtenu une réponse PASI 100 à la semaine 16 était plus élevée dans le groupe guselkumab que dans le groupe placebo (50,0 % vs 0 %).

Psoriasis en plaques – Patients pédiatriques (6 à 17 ans)

L’innocuité et l’efficacité de TREMFYA ont été évaluées dans le cadre d’une étude multicentrique à répartition aléatoire, contrôlée par placebo et par agent biologique actif (PROTOSTAR) menée chez 120 patients pédiatriques de 6 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à grave qui étaient candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie, et dont la maladie n’était pas maîtrisée de façon satisfaisante par la photothérapie et/ou les traitements topiques. Cette étude clinique a été évaluée pendant la période contrôlée par placebo (partie 1, jusqu’à la semaine 16) et pendant 1 an (jusqu’à la semaine 52 [parties 1 et 2 combinées]). En raison d’un changement au déroulement de l’étude, seuls les sujets adolescents ont été inclus dans la phase ouverte (partie 2).

Les sujets admis à l’étude avaient un score IGA ≥ 3 (« modéré ») sur une échelle de 5 points évaluant la gravité globale de la maladie, un score PASI ≥ 12, une atteinte au minimum de ≥ 10 % de la surface corporelle et au moins l’un des critères suivants : 1) lésions très épaisses,

1. 2) atteinte d’importance clinique du visage, des parties génitales ou des mains/pieds, 3) score PASI ≥ 20, 4) atteinte > 20 % de la surface corporelle ou 5) score IGA de 4. Les sujets qui présentaient des idées ou comportements suicidaires instables, ou ceux atteints de psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux, étaient exclus de l’étude.

Tableau 14 : Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur le psoriasis en plaques chez les patients pédiatriques

Abréviation : SC = sous-cutanée

^a Les sujets sous guselkumab et du groupe placebo qui n’avaient pas obtenu une réponse PASI 90 à la semaine 16 ont reçu le guselkumab jusqu’à la semaine 52. Les sujets des groupes guselkumab et placebo ayant obtenu une réponse PASI 9

0 à la semaine 16 ont été retirés du le traitement à l’étude, puis l’ont repris lors de la perte d’au moins 50 % de l’amélioration du PASI obtenu à la semaine 16.

^b Les sujets randomisés au groupe ouvert recevant l’agent biologique actif ont reçu celui-ci par voie sous-cutanée à la dose selon le poids corporel : 1) poids < 63 kg : 0,8 mg/kg ou 2) poids ≥ 63 kg : 50 mg.

Au cours de l’étude PROTOSTAR, les sujets du groupe TREMFYA pesant moins de 70 kg ont reçu une dose de 1,3 mg/kg administrée au moyen du dispositif d’injection à dose variable à 45 mg/0,45 mL, et les sujets pesant 70 kg ou plus, une dose de 100 mg au moyen de la seringue préremplie. Parmi les 92 sujets qui ont pris part à la période contrôlée de l’étude, les caractéristiques démographiques initiales étaient généralement comparables entre les groupes de traitement. Dans l’ensemble, plus de 55 % des sujets étaient de sexe masculin, 85 % étaient blancs, le poids corporel moyen était d’environ 57,3 kg et l’âge moyen de 12,9 ans avec 33 % des sujets ayant moins de 12 ans.

Les caractéristiques pathologiques initiales étaient elles aussi généralement comparables entre les groupes de traitement avec une atteinte médiane initiale de 20 % de la surface corporelle, un score PASI initial médian d’environ 17 et une atteinte initiale grave (score IGA de 4) chez 21,7% des sujets, et moins de 5 % des sujets avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique. Environ 41 % des sujets avaient un score CDLQI ≥ 10 (médiane : 7,0). De la photothérapie ou un traitement par un agent conventionnel à action systémique ont été reçus par 32% des sujets et 10 % des sujets avaient déjà reçu un agent biologique à action systémique.

Les coparamètres principaux étaient la proportion de sujets qui obtenaient une réponse PASI 90 et la proportion de sujets qui obtenaient un score IGA de 0 (peau saine) ou de 1 (atteinte minimale) à la semaine 16. Les paramètres secondaires étaient la proportion de sujets qui obtenaient une réponse PASI 75, un score IGA de 0 (peau saine) ou une réponse PASI 100 à la semaine 16.

Les résultats de l’étude PROTOSTAR sont présentés dans le Tableau 15 et le Tableau 16 ci-dessous.

Tableau 15 : Résumé des réponses cliniques à la semaine 16 (INR^a) au cours des études sur le psoriasis chez les patients pédiatriques (coparamètres principaux)

^a INR : imputation des non-répondeurs.

^b Coparamètre principal.

^c Score IGA de 0 (peau saine) ou de 1 (atteinte minime).

^d Les IC sont calculés au moyen d’une méthode exacte.

^e La valeur de p < 0,05 représente la comparaison avec le placebo et est issue du test exact de Fisher stratifié selon le groupe d’âge et la région (données groupées).

Tableau 16 : Résumé des réponses cliniques à la semaine 16 au cours des études sur le psoriasis chez les patients pédiatriques (paramètres secondaires)

^a INR : imputation des non-répondeurs appliquée aux données manquantes pour les paramètres binaires.

^b La valeur de p < 0,05 représente la comparaison avec le placebo et est issue du test exact de Fisher stratifié selon le groupe d’âge et la région (données groupées).

À la semaine 16, une amélioration plus importante du score CDLQI a été rapportée dans le groupe TREMFYA par comparaison au groupe placebo (moyenne des moindres carrés : -7,3 vs -1,9, respectivement).

Rhumatisme psoriasique – Adultes

Tableau 17 : Résumé de la méthodologie et des données démographiques des sujets des études cliniques

L’innocuité et l’efficacité de TREMFYA ont été évaluées chez 1 120 sujets au cours de deux études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (DISCOVER 1 et DISCOVER 2) menées auprès d’adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif (≥ 3 articulations enflées, ≥ 3 articulations sensibles et un taux de protéine C-réactive [CRP] ≥ 0,3 mg/dL dans l’étude DISCOVER 1 et ≥ 5 articulations enflées, ≥ 5 articulations sensibles et un taux de CRP ≥ 0,6 mg/dL dans l’étude DISCOVER 2); ces sujets avaient présenté une réponse inadéquate aux traitements standard (p. ex. antirhumatismal modificateur de la maladie conventionnel [ARMMc], apremilast ou anti-inflammatoire non stéroïdien [AINS]). Les sujets de ces études avaient reçu depuis au moins 6 mois un diagnostic de rhumatisme psoriasique selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR); la durée médiane du rhumatisme psoriasique chez ces sujets était de 4 ans au début des études.

Dans l’étude DISCOVER 1, environ 30 % des sujets avaient été précédemment traités avec au plus deux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-TNFα) alors que dans l’étude DISCOVER 2, aucun sujet n’avait reçu de médicament biologique auparavant. Du méthotrexate a été administré de manière concomitante chez environ 58 % des sujets des deux études. Des sujets présentant différents sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus dans les deux études, y compris des sujets ayant une arthrite polyarticulaire avec absence de nodules rhumatoïdes (40 %), une spondylite avec arthrite périphérique (30 %), une arthrite périphérique asymétrique (23 %), une atteinte interphalangienne distale (7 %) et une arthrite mutilante (1 %). Au début des études, plus de 65 % des sujets présentaient une enthésite et 42 %, une dactylite; plus de 75 % des sujets présentaient également une atteinte cutanée de psoriasis sur 3 % ou plus de la surface corporelle. Dans les deux études, le principal critère d'évaluation était le pourcentage de sujets obtenant une réponse ACR20 à la semaine 24.

Signes et symptômes

Les réponses ACR à la semaine 24 sont présentées au Tableau 18 ci-dessous. Des taux de réponse comparables ont été observés, peu importe l’exposition antérieure à un anti-TNFα, lors de l’essai DISCOVER 1. Dans les deux essais, des taux de réponse comparables ont été observés, peu importe l’utilisation concomitante d’un ARMMc ou un traitement antérieur par ARMMc.

La Figure 1 montre la proportion de sujets ayant obtenu une réponse ACR20, par visite, jusqu’à la semaine 24 dans l’essai DISCOVER 2.

Tableau 18 : Pourcentage de sujets avec des réponses ACR^a,b à la semaine 24 dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2

^a Les sujets présentant une amélioration < 5 % par rapport au début de l’étude pour le nombre d’articulations sensibles et enflées à la semaine 16 étaient admissibles à un retrait anticipé et étaient autorisés à instaurer ou à augmenter la dose de médicaments concomitants, y compris les AINS, les corticostéroïdes oraux et les ARMMc, et ils ont continué le traitement randomisé à l’étude. À la semaine 16, 19,0 % et 3,1 % (DISCOVER 1) et 15,4 % et 5,2 % (DISCOVER 2) des sujets des groupes placebo et TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, respectivement, répondaient aux critères de retrait anticipé.

^b Les sujets qui avaient des données manquantes à la semaine 24 ont été imputés comme non-répondeurs. Les sujets qui ont commencé un ARMM ou augmenté leur dose d’ARMMc ou de corticostéroïdes oraux par rapport au début de l’étude, qui se sont retirés de l’étude, qui ont arrêté le médicament à l’étude ou qui ont commencé à prendre des médicaments ou des traitements pour le rhumatisme psoriasique interdits par le protocole avant la semaine 24 étaient considérés comme des échecs de traitement et des non-répondeurs. À la semaine 24, 16,7 % et 5,5 % (DISCOVER 1), et 6,9 % et 4,8 % (DISCOVER 2) des sujets des groupes placebo et des groupes TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines répondaient aux critères d’échec du traitement.

^c Les différences entre les traitements, les IC à 95 % et les valeurs p étaient basés sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement initial par un ARMMc non biologique et par un traitement antérieur par un anti-TNFα.

^d Les différences entre les traitements, les IC à 95 % et les valeurs p étaient basés sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement initial par un ARMMc non biologique et le taux de CRP antérieur (< 2,0, ≥ 2,0 mg/dL).

Figure 1 : Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse ACR20, par visite, jusqu’à la semaine 24 dans l’étude DISCOVER 2

Dans l’étude DISCOVER 1, parmi les 127 sujets randomisés pour recevoir TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, 123 sujets recevaient TREMFYA à ou après la semaine 24 au cours de la période de traitement actif à double insu non contrôlée par placebo; 91,3 % (116/127) des sujets continuaient à être traités par TREMFYA à la semaine 48.

Dans l’étude DISCOVER 2, parmi les 248 sujets randomisés pour recevoir TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, 240 sujets recevaient TREMFYA à ou après la semaine 24 au cours de la période de traitement actif à double insu non contrôlée par placebo; 89,9 % (223/248) des sujets continuaient à être traités par TREMFYA à la semaine 100.

Dans une analyse exploratoire des sujets qui recevaient TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines et qui ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24, 80,6 % (54/67) des sujets de DISCOVER 1 et 89,9 % (143/159) des sujets de DISCOVER 2 ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 52, et 83 % (132/159) des sujets ont obtenu une réponse ACR20 à la semaine 100 de DISCOVER 2.

Tableau 19 : Variation moyenne des scores des composantes ACR à la semaine 24 par rapport aux scores initiaux, selon les données recueillies

Dans l’étude DISCOVER 1, la proportion de sujets ayant obtenu une activité minimale de la maladie à la semaine 24 était de 22,8 % (29/127) dans le groupe TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines et de 11,1 % (14/126) dans le groupe placebo. Dans l’étude DISCOVER 2, la proportion de sujets ayant obtenu une activité minimale de la maladie à la semaine 24 était de 25 % (62/248) dans le groupe TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines et de 6,1 % (15/246) dans le groupe placebo.

Réponse des lésions cutanées de psoriasis

Chez les sujets avec atteinte cutanée de psoriasis ≥ 3 % de la surface corporelle et score IGA ≥ 2 au départ, la proportion de sujets qui avaient obtenu à la semaine 24 une réponse définie comme un score IGA de 0 (peau saine) ou de 1 (atteinte minimale) et une réduction de grade 2 ou plus par rapport au départ a été évaluée. Dans l’étude DISCOVER 1, la proportion de sujets qui avaient obtenu une réponse IGA était de 57,3 % pour le groupe recevant une dose de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines et de 15,4 % pour le groupe placebo. Dans l’étude DISCOVER 2, la proportion de ces sujets qui avaient obtenu une réponse IGA était de 70,5 % pour le groupe recevant une dose de 100 mg de TREMFYA toutes les 8 semaines et de 19,1 % pour le groupe placebo.

Enthésite et dactylite

Le traitement par TREMFYA a entraîné une amélioration de la dactylite et de l’enthésite chez les sujets atteints de dactylite ou d’enthésite préexistante au début de l’étude.

Réponse radiographique

Dans l’étude DISCOVER 2, l’inhibition de l’évolution des lésions structurelles a été mesurée par radiographie et a été exprimée sous forme de variation moyenne du score total de van der Heijde-Sharp modifié (vdH-S) entre le début de l’étude et la semaine 24. La variation moyenne (IC à 95 %) du score vdH-S par rapport à la valeur initiale était, à la semaine 24, de 0,52 (0,18 à 0,96) avec TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines et de 0,95 (0,61 à 1,29) avec le placebo.

Fonctionnement physique et autres résultats déclarés par le patient

À la semaine 24, une amélioration moyenne plus importante du fonctionnement physique mesurée par l'indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) par rapport au départ a été observée dans les deux études dans le groupe ayant reçu TREMFYA à raison de 100 mg toutes les 8 semaines comparativement au groupe placebo. La variation moyenne du score HAQ-DI à la semaine 24 par rapport au départ était de -0,32 et -0,073 (DISCOVER 1) et de -0,37 et -0,13 (DISCOVER 2) dans les groupes ayant reçu TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines et les groupes placebo, respectivement (p < 0,001 dans les deux essais).

À la semaine 24, les sujets des groupes TREMFYA, dans l’étude DISCOVER 1 comme dans l’étude DISCOVER 2, ont montré une amélioration plus importante par rapport au début des études du score PCS SF-36 par comparaison au placebo. À la semaine 24, on a observé une amélioration numérique dans les scores liés à l’activité physique, aux limitations liées à la santé physique, à la douleur physique, à la santé générale, au fonctionnement ou bien-être social et à la vitalité, mais pas sur les scores de limitations liées à la santé mentale ou de santé mentale. À la semaine 24, les sujets des groupes TREMFYA dans les études DISCOVER 1 et DISCOVER 2 ont montré une atténuation (par rapport aux valeurs de départ) de la fatigue mesurée par le score FACIT-fatigue.

Rhumatisme psoriasique – Patients pédiatriques (6 à 17 ans)

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée clinique chez les patients pédiatriques atteints de rhumatisme psoriasique actif. L’emploi de TREMFYA chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans atteints de rhumatisme psoriasique juvénile actif est appuyé par une extrapolation fondée sur la modélisation, qui repose sur des données sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du médicament chez des adultes atteints de rhumatisme psoriasique et des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, d’après la similarité de ces maladies et de la réponse au traitement chez les patients pédiatriques (voir 10.3 Pharmacocinétique).

Les résultats des études ne s’appliquent pas à cette population.

Maladie de Crohn

Tableau 20 : Résumé de la méthodologie et des données démographiques des sujets des études cliniques

L’efficacité et l’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. ont été évaluées au cours de trois études de phase III menées chez des adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active ayant connu un échec thérapeutique antérieur (réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance) avec des corticostéroïdes par voie orale, des immunomodulateurs classiques (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate) et/ou un agent biologique (antagoniste du TNF ou vedolizumab) : deux études multicentriques identiques de phase III d’une durée de 48 semaines, à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles, contrôlées par placebo et agent biologique actif (traitement d’induction par voie intraveineuse et traitement d’entretien par voie sous-cutanée : études GALAXI 2 et GALAXI 3) et une étude multicentrique d’une durée de 48 semaines, à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et contrôlées par placebo (traitement d’induction par voie sous-cutanée et traitement d’entretien par voie sous-cutanée : étude GRAVITI). La maladie de Crohn modérément à sévèrement active était définie par un score CDAI (Crohn’s Disease Activity Index ou indice d’activité de la maladie de Crohn) ≥ 220 et ≤ 450, et un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease ou score endoscopique simple pour la maladie de Crohn) ≥ 6 (ou ≥ 4 chez les sujets présentant une atteinte iléale isolée). De plus, l’efficacité et l’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase II de détermination de la dose (étude GALAXI 1). Les quatre études ont été menées selon un plan de

sujets ont été randomisés pour recevoir TREMFYA/TREMFYA I.V.

Études sur le traitement d’induction par voie intraveineuse / traitement d’entretien par voie sous-cutanée : GALAXI 2 et GALAXI 3

Les sujets ont été randomisés selon un rapport 2:2:2:1 pour recevoir un traitement d’induction par TREMFYA I.V. à 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 146 dans l’étude GALAXI 2 et n = 150 dans l’étude GALAXI 3); ou un traitement d’induction par TREMFYA I.V. à 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines (n = 143 dans les deux études, GALAXI 2 et GALAXI 3); ou un traitement d’induction par l’ustekinumab à 6 mg/kg par voie IV à la semaine 0, suivi d’un traitement d’entretien par l’ustekinumab à 90 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines (n = 143 dans l’étude GALAXI 2 et n = 148 dans l’étude GALAXI 3); ou un placebo (n = 76 dans l’étude GALAXI 2 et n = 72 dans l’étude GALAXI 3). Les sujets n’ayant pas répondu au placebo ont reçu l’ustekinumab à partir de la semaine 12. La répartition aléatoire (voir le Tableau 20) a été stratifiée selon les valeurs initiales suivantes : score CDAI initial (≤ 300 ou > 300), score SES-CD initial (≤ 12 ou > 12), échec thérapeutique antérieur sous agent biologique (oui/non) et utilisation de corticostéroïdes au début de l’étude (oui/non).

Au total, 1 021 sujets ont été évalués dans le cadre de l’étude GALAXI 2 (N = 508) et de l’étude GALAXI 3 (N = 513). L’âge médian était de 34 ans; parmi les sujets, 42,4 % étaient des femmes et 74,3 % s’identifiaient comme Blancs, 21,3 % comme Asiatiques et 1,5 % comme Noirs ou Afro-Américains.

Dans le cadre de l’étude GALAXI 2, 52,8 % des sujets avaient connu au moins un échec thérapeutique par un agent biologique, 41,9 % n’avaient jamais reçu de traitement par un agent biologique et 5,3 % avaient déjà été traités par un agent biologique, mais sans échec thérapeutique. Au début de l’étude, 37,4 % des sujets prenaient des corticostéroïdes par voie orale et 29,9 %, des immunomodulateurs classiques. Le score CDAI médian était de 284,5 et le score SES-CD médian était de 11,0.

Dans le cadre de l’étude GALAXI 3, 51,9 % des sujets avaient connu au moins un échec thérapeutique par un agent biologique, 41,5 % n’avaient jamais reçu de traitement par un agent biologique et 6,6 % avaient déjà été traités par un agent biologique, mais sans échec thérapeutique. Au début de l’étude, 36,1 % des sujets prenaient des corticostéroïdes par voie orale et 30,2 %, des immunomodulateurs classiques. Le score CDAI médian était de 286 et le score SES-CD médian était de 11.0.

Dans le cadre des études GALAXI 2 et GALAXI 3, les coparamètres d’évaluation principaux composites étaient (1) une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique à la semaine 48 et (2) une réponse clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 48 par rapport au placebo (Tableau 21). Les principaux paramètres d’évaluation composites secondaires étaient une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique sans corticostéroïdes à la semaine 48 ainsi qu’une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission endoscopique à la semaine 48.

La réponse clinique est définie comme une diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport au score de départ ou un score CDAI inférieur à 150. La rémission clinique est définie comme un score CDAI inférieur à 150. La réponse endoscopique est définie comme une amélioration (réduction) d’au moins 50 % du score SES-CD par rapport au score de départ ou un score SES-CD inférieur ou égal à 2. La rémission endoscopique est définie comme un score SES-CD inférieur ou égal à 4 et une réduction d’au moins 2 points par rapport au départ, sans sous-score supérieur à 1 point pour chacun des composants. En ce qui a trait aux paramètres d’évaluation composites, le même sujet devait satisfaire à chaque composant du paramètre d’évaluation.

Les résultats pour les paramètres d’évaluation principaux et secondaires clés sont présentés dans le Tableau 21.

Tableau 21 : Paramètres d’évaluation composites principaux et secondaires clés des études GALAXI 2 et GALAXI 3

Paramètres d’évaluation secondaires clés

^a TREMFYA I.V. à 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivi de TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines.

^b TREMFYA I.V. à 200 mg aux semaines 0, 4 et 8, suivi de TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.

^c La différence ajustée entre les traitements et les intervalles de confiance (IC) étaient basés sur le test de la différence de risque courante réalisé à l’aide des poids des strates de Mantel-Haenszel et de l’estimateur de variance de Sato.

^d Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05.

Dans le cadre de l’étude GALAXI 2, chez les sujets qui avaient connu un échec à un traitement antérieur par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA I.V. suivi d’un traitement par TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou d’un traitement par TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 77/n = 73), 39 %/52 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique à la semaine 48 et 36 %/26 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 48, comparativement à 13 % et 5 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 39). Chez les sujets qui n’avaient jamais été traités par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA I.V. suivi d’un traitement par TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou d’un traitement par TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 58/n = 63), 60 %/59 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique à la semaine 48 et 45 %/49 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 48, comparativement à 9 % et 6 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 34).

Dans le cadre de l’étude GALAXI 3, chez les sujets qui avaient connu un échec à un traitement antérieur par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA I.V. suivi d’un traitement par TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou d’un traitement par TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 76/n = 74), 53 %/47 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique à la semaine 48 et 36 %/36 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 48, comparativement à 13 % et 5 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 39). Chez les sujets qui n’avaient jamais été traités par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA I.V. suivi d’un traitement par TREMFYA à 100 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines ou d’un traitement par TREMFYA à 200 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 58/n = 65), 43 %/51 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une rémission clinique à la semaine 48 et 36 %/38 % ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 48, comparativement à 15 % et 7 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 27).

Dans le cadre de l’étude GALAXI 2, après la période d’induction, 47 % (n = 136) des sujets qui ont reçu TREMFYA I.V. ont obtenu une rémission clinique à la semaine 12 et 38 % (n = 109) ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 22 % (n = 17) et 11 % (n = 8), respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo. Dans le cadre de l’étude GALAXI 3, après la période d’induction, 47 % (n = 138) des sujets qui ont reçu TREMFYA I.V. ont obtenu une rémission clinique à la semaine 12 et 36 % (n = 106) ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 15 % (n = 11) et 14 % (n = 10), respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo.

Étude GRAVITI : traitement d’induction par voie sous-cutanée / traitement d’entretien par voie sous-cutanée

Dans le cadre de l’étude GRAVITI, les sujets ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 pour recevoir un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines (n = 115); ou un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 100 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines (n = 115); ou un placebo (n = 117). Tous les sujets du groupe placebo qui répondaient aux critères pour recevoir un traitement de secours ont reçu un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 100 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La répartition aléatoire (voir le Tableau 20) a été stratifiée selon les valeurs initiales suivantes : score CDAI initial (≤ 300 ou > 300), score SES-CD initial (≤ 12 ou > 12) et échec thérapeutique antérieur sous agent biologique (oui/non).

Au total, 347 sujets ont été évalués. L’âge médian des sujets était de 36 ans; parmi les sujets, 41,5 % étaient des femmes et 66 % s’identifiaient comme Blancs, 21,9 % comme Asiatiques et 2,6 % comme Noirs ou Afro-Américains.

Dans le cadre de l’étude GRAVITI, 46,4 % des sujets avaient connu au moins un échec thérapeutique par un agent biologique, 46,4 % n’avaient jamais reçu de traitement par un agent biologique et 7,2 % avaient déjà été traités par un agent biologique, mais sans échec thérapeutique. Au début de l’étude, 29,7 % des sujets prenaient des corticostéroïdes par voie orale et 28,5 %, des immunomodulateurs classiques. Le score CDAI médian était de 289 et le score SES-CD médian était de 10,0.

Les coparamètres d’évaluation principaux étaient une rémission clinique à la semaine 12 et une réponse endoscopique à la semaine 12, par rapport au placebo (Tableau 22).

Les résultats à la semaine 12, après la période d’induction, sont présentés au Tableau 22. Tableau 22 : Paramètres d’évaluation de l’efficacité à la semaine 12 dans le cadre de l’étude GRAVITI

^a Traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8

^b La différence ajustée entre les traitements et les intervalles de confiance (IC) étaient basés sur le test de la différence de risque courante réalisé à l’aide des poids des strates de Mantel-Haenszel et de l’estimateur de variance de Sato.

^c Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05.

Dans le cadre de l’étude GRAVITI, chez les sujets qui avaient connu un échec à un traitement antérieur par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA à 400 mg par voie sous-cutanée (n = 108), 60 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 12 et 33 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 17 % et 17 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 53). Chez les sujets qui n’avaient jamais été traités par un agent biologique et qui ont reçu un traitement par TREMFYA à 400 mg par voie sous-cutanée (n = 105), 50 % ont obtenu une rémission clinique à la semaine 12 et 49 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 25 % et 27 %, respectivement, chez les sujets qui ont reçu un placebo (n = 56).

Dans le cadre de l’étude GRAVITI, après la période d’entretien, les résultats des paramètres d’évaluation relatifs à la rémission clinique, à la réponse endoscopique et à la rémission endoscopique observés à la semaine 48 correspondaient à ceux observés après la période d’entretien, lors des études GALAXI 2 et GALAXI 3.

Colite ulcéreuse

Tableau 23 : Résumé de la méthodologie et des données démographiques des sujets des

études cliniques

M = masculin; F = féminin

L’efficacité et l’innocuité de TREMFYA/TREMFYA I.V. ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (étude QUASAR sur le traitement d’induction par voie intraveineuse, étude QUASAR sur le traitement d’entretien et étude ASTRO sur le traitement d’induction par voie sous-cutanée) menées chez des sujets adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active; ces sujets avaient présenté une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs classiques et/ou à une thérapie innovante (traitement biologique [inhibiteurs du TNF, vedolizumab] ou inhibiteur de Janus kinases [JAK]) et/ou modulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate [S1P] [s’applique à l’étude ASTRO seulement]). De plus, l’efficacité et l’innocuité de TREMFYA I.V. ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase IIb de détermination de la dose d’induction, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo (étude QUASAR sur la détermination de la posologie d’induction).

L’activité de la maladie a été évaluée au moyen du score Mayo modifié (SMm), score Mayo à 3 éléments (de 0 à 9) qui est la somme des sous-scores suivants (de 0 à 3 pour chaque sous-score) : fréquence des selles, rectorragie et résultats observés à l’endoscopie et revus de manière centralisée. La colite ulcéreuse modérément à sévèrement active a été définie comme un score Mayo modifié entre 5 et 9, un sous-score de rectorragie supérieur à 1 et un sous-score endoscopique de 2 (défini par la présence d’un érythème marqué, d’une friabilité et d’érosions, et par l’absence de réseau vasculaire) ou de 3 (défini par la présence d’hémorragies spontanées et d’une ulcération).

Étude QUASAR sur le traitement d’induction : QUASAR TI

Dans l’étude QUASAR TI sur le traitement d’induction, 701 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:2 pour recevoir TREMFYA I.V. à 200 mg (n = 421) ou un placebo par perfusion intraveineuse (n = 280) aux semaines 0, 4 et 8. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction des facteurs suivants : échec de la thérapie innovante (c.-à-d. réponse insatisfaisante ou intolérance aux anti-TNFα, au vedolizumab ou au tofacitinib – oui/non), région (Europe de l’Est, Asie ou reste du monde) et prise concomitante de corticostéroïdes au départ (oui/non) (voir le Tableau 23).

Au début de l’étude, le score Mayo modifié médian était de 7; 35,5 % des sujets avaient un SMm initial de 5 ou 6, 64,5 % avaient un SMm entre 7 et 9, et 67,9 % avaient un sous-score endoscopique de 3. La maladie était avancée chez 47,8 % des sujets. L’âge médian était de 39 ans (tranche : 18 à 79 ans); parmi les sujets, 43,1 % étaient des femmes, 72,5 % s’identifiaient comme Blancs, 21,4 % comme Asiatiques, 1 % comme Noirs, 0,1 % comme Amérindiens ou Autochtones d’Alaska, et 0,1 % appartenaient à différents groupes ethniques.

Les sujets admis à l’étude étaient autorisés à utiliser des doses stables d’aminosalicylés oraux, de méthotrexate (MTX), de 6-mercaptopurine (6-MP), d’azathioprine (AZA) et/ou de corticostéroïdes oraux. Au début de l’étude, 72,5 % des sujets prenaient des aminosalicylés, 20,8 % prenaient des immunomodulateurs (MTX, 6-MP ou AZA) et 43,1 %, des corticostéroïdes. L’utilisation concomitante d’agents biologiques ou d’inhibiteurs de Janus kinases (JAK) n’était pas autorisée.

Au total, 49,1 % des sujets n’avaient pas répondu à au moins une thérapie innovante antérieure. Parmi ces derniers, 87,5 %, 54,1 % et 18,0 % avaient connu un échec respectivement avec un inhibiteur du TNF, le vedolizumab ou un inhibiteur de JAK, et 47,4 % n’avaient pas répondu à au moins deux de ces traitements. Au total, 48,4 % des sujets n’avaient pas reçu de thérapie innovante antérieure, et 2,6 % des sujets en avaient déjà reçu mais n’avaient pas connu un échec avec une thérapie innovante.

Le paramètre d’évaluation principal était la rémission clinique définie par le score Mayo modifié à la semaine 12. Les paramètres secondaires à la semaine 12 comprenaient, sans s’y limiter, l’amélioration à l’endoscopie, la réponse clinique et l’amélioration histo-endoscopique de la muqueuse (voir le Tableau 24). La rémission clinique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur au début du traitement d’induction, un sous-score de rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité à l’endoscopie. L’amélioration endoscopique est définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité à l’endoscopie. La réponse clinique est définie comme une diminution du score Mayo modifié d’au moins 30 % et d’au moins 2 points par rapport au début du traitement d’induction, accompagnée soit d’une diminution du sous-score de rectorragie d’au moins 1 point par rapport aux valeurs initiales, soit d’un sous-score de rectorragie de 0 ou 1. L’amélioration histo-endoscopique de la muqueuse est définie comme une amélioration à l’examen histologique (infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, sans destruction des cryptes, ni érosion, ulcération ou tissu de granulation selon le système de notation de Geboes) accompagnée d’une amélioration à l’examen endoscopique comme définie ci-dessus.

Les résultats relatifs au paramètre principal et aux paramètres secondaires clés évalués à la semaine 12 de l’étude QUASAR TI sont présentés au Tableau 24.

Tableau 24 : Proportions de sujets ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude QUASAR TI

^a 200 mg de TREMFYA I.V. en perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8. ^b Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05; différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) selon la méthode Cochran-Mantel-Haenszel (ajustée en fonction des facteurs de stratification suivants : présence ou non d’un échec d’une thérapie innovante et utilisation concomitante de corticostéroïdes au départ).

^c Ne comprend pas 7 autres participants du groupe placebo et 11 participants du groupe TREMFYA qui ont déjà été exposés à une thérapie innovante mais qui n’ont pas connu d’échec avec un tel traitement.

Évaluation symptomatique

La rémission symptomatique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur au début du traitement d’induction, associé à un sous-score de rectorragie de 0. À la semaine 12, on a observé une rémission symptomatique chez 50 % des sujets traités par TREMFYA I.V. et chez 21 % des sujets sous placebo. À la semaine 4, ces pourcentages étaient de 23 % avec TREMFYA I.V. et de 13 % avec le placebo.

Évaluation endoscopique

À la semaine 12, on a observé une rémission endoscopique (sous-score de 0 à l’endoscopie) chez 15 % des sujets traités par TREMFYA I.V. et chez 5 % des sujets sous placebo.

Qualité de vie liée à la santé

La réponse liée à la fatigue est définie par une amélioration d’au moins 7 points par rapport aux valeurs initiales, qui est considérée comme significative sur le plan clinique d’après l’évaluation à l’aide du questionnaire abrégé PROMIS-Fatigue Short form 7a. À la semaine 12, 41 % des sujets traités par TREMFYA I.V. et 21 % des sujets sous placebo présentaient une réponse liée à la fatigue.

À la semaine 12, 51 % des sujets traités par TREMFYA I.V. et 30 % des sujets sous placebo présentaient une rémission selon le score IBDQ (score total ≥ 170 au questionnaire sur la maladie intestinale inflammatoire [Inflammatory Bowel Disease Questionnaire]).

Étude sur le traitement d’entretien : QUASAR TE

L’étude sur le traitement d’entretien (QUASAR TE) a évalué 568 sujets qui avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 12 après l’administration intraveineuse de TREMFYA I.V. au cours de l’étude QUASAR TI ou de l’étude QUASAR sur la détermination de la posologie d’induction. Ces sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir un schéma d’entretien par voie sous-cutanée, soit de TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, soit de TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines, soit d’un placebo pendant 44 semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction des facteurs suivants : rémission clinique au début du traitement d’entretien (oui/non), prise concomitante de corticostéroïdes au départ (oui/non) et traitement d’induction (TREMFYA I.V. à 400 mg, TREMFYA I.V. à 200 mg et placebo I.V. → TREMFYA I.V. à 200 mg) (voir le Tableau 23).

Le paramètre d’évaluation principal était la rémission clinique définie par le score Mayo modifié à la semaine 44. Les paramètres secondaires à la semaine 44 comprenaient, sans s’y limiter, la rémission symptomatique, l’amélioration à l’endoscopie, la rémission clinique sans corticostéroïdes, l’amélioration histo-endoscopique de la muqueuse et la réponse liée à la fatigue (voir le Tableau 25 ). La rémission clinique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur au début du traitement d’induction, associé à un sous-score de rectorragie de 0 et à un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité à l’endoscopie. L’amélioration endoscopique est définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité à l’endoscopie. La réponse clinique est définie comme une diminution du score Mayo modifié d’au moins 30 % et d’au moins 2 points par rapport au début du traitement d’induction, accompagnée soit d’une diminution du sous-score de rectorragie d’au moins 1 point par rapport aux valeurs initiales, soit d’un sous-score de rectorragie de 0 ou 1. L’amélioration histo-endoscopique de la muqueuse est définie comme une amélioration à l’examen histologique (infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, sans destruction des cryptes, ni érosion, ulcération ou tissu de granulation selon le système de notation de Geboes) accompagnée d’une amélioration à l’examen endoscopique comme définie ci-dessus.

Les résultats relatifs au paramètre principal et aux paramètres secondaires clés évalués à la semaine 44 de l’étude QUASAR TE sont présentés au Tableau 25 .

Tableau 25 : Proportions de sujets ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la semaine 44 de l’étude QUASAR TE

^a 100 mg de TREMFYA en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines après le schéma thérapeutique d’induction.

^b 200 mg de TREMFYA en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines après le schéma thérapeutique d’induction.

^c Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05; différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) selon la méthode Cochran-Mantel-Haenszel ajustée en fonction des facteurs de stratification. ^d Ne comprend pas 7 autres participants du groupe placebo, 6 participants du groupe TREMFYA à 100 mg et

6 participants du groupe TREMFYA à 200 mg qui ont déjà été exposés à une thérapie innovante, mais qui n’ont pas connu un échec à un tel traitement.

^e N’ayant pas eu besoin d’un traitement par corticostéroïdes pendant au moins 8 semaines avant la semaine 44 et qui répondaient également aux critères de rémission clinique à la semaine 44.

Évaluation symptomatique

La rémission symptomatique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur au début du traitement d’induction, associé à un sous-score de rectorragie de 0. À la semaine 44, on observait une rémission symptomatique chez 70 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, chez 69 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines et chez 37 % des sujets sous placebo.

Maintien de la rémission clinique

Le maintien de la rémission clinique obtenue 12 semaines après le traitement d’induction a été observé à la semaine 44 chez 61 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, 72 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines et 34 % des sujets sous placebo.

Évaluation endoscopique et histologique

À la semaine 44, on observait une rémission endoscopique (sous-score de 0 à l’endoscopie) chez 35 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, chez 34 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines et chez 15 % des sujets sous placebo.

Une rémission histologique (score histologique de Geboes ≤ 2 B.0 indiquant l’absence de neutrophiles dans la muqueuse [à la fois dans la lamina propria et l’épithélium], l’absence de destruction des cryptes, ainsi que l’absence d’érosions, d’ulcères ou de tissu de granulation) a été observée à la semaine 44 chez 59 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines, chez 61 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines et chez 27 % des sujets sous placebo.

À la semaine 44, une rémission à la fois histologique et endoscopique a été observée chez 31 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg en injection sous-cutanée toutes les 8 semaines, chez 33 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines et chez 14 % des sujets sous placebo.

Qualité de vie liée à la santé

La réponse liée à la fatigue est définie comme une amélioration d’au moins 7 points par rapport aux valeurs initiales, qui est considérée comme significative sur le plan clinique d’après l’évaluation à l’aide du questionnaire abrégé PROMIS-Fatigue Short form 7a. À la semaine 44, 51 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, 43 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines et 29 % des sujets sous placebo présentaient une réponse liée à la fatigue.

À la semaine 44, 64 % des sujets traités par TREMFYA à 100 mg toutes les 8 semaines, 64 % des sujets traités par TREMFYA à 200 mg toutes les 4 semaines et 37 % des sujets sous placebo présentaient une rémission selon le score IBDQ (score total ≥ 170 au questionnaire sur la maladie intestinale inflammatoire [Inflammatory Bowel Disease Questionnaire]).

Étude ASTRO

Dans le cadre de l’étude ASTRO, un total de 418 sujets ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 pour recevoir un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines; ou un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’un traitement d’entretien par TREMFYA à 100 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines; ou un placebo. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction des facteurs suivants : échec de la thérapie innovante (c.-à-d., réponse insatisfaisante, perte de réponse ou intolérance à la thérapie innovante [oui/non]) et valeur initiale du sous-score endoscopique Mayo (modéré [2]/sévère [3]).

Au début de l’étude, le score Mayo modifié (SMm) médian était de 7; 35,3 % des sujets avaient un SMm initial de 5 ou 6, 62,1 % avaient un SMm entre 7 et 9, et 56,0 % avaient un sous-score endoscopique de 3. La maladie était avancée chez 53,6 % des sujets. L’âge médian des sujets était de 40 ans (tranche : 18 à 80 ans); parmi les sujets, 38,8 % étaient des femmes et 64,6 % s’identifiaient comme Blancs, 28,9 % comme Asiatiques et 3,1 % comme Noirs ou Afro-Américains.

Les sujets admis à l’étude étaient autorisés à prendre des doses stables d’aminosalicylés oraux, d’immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate) et/ou de corticostéroïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou l’équivalent). Au début de l’étude, 77,3 % des sujets prenaient des aminosalicylés, 20,1 %, des immunomodulateurs et 32,8 %, des corticostéroïdes. L’utilisation concomitante d’agents biologiques, d’inhibiteurs de Janus kinases (JAK) ou de modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) n’était pas autorisée.

Au total, 40,2 % des sujets n’avaient pas répondu à un traitement antérieur comportant au moins une thérapie innovante. Parmi ces sujets, 69,6 % n’avaient pas répondu à une thérapie innovante et 30,4 %, à 2 thérapies innovantes ou plus. Au total, 58,1 % des sujets n’avaient pas reçu de thérapie innovante antérieure et 1,7 % des sujets en avaient déjà reçu, sans échec thérapeutique.

Le paramètre d’évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 12. Les paramètres secondaires à la semaine 12 comprenaient la rémission symptomatique, l’amélioration à l’endoscopie, la réponse clinique et l’amélioration histo-endoscopique de l’aspect de la muqueuse (voir le Tableau 26). Les paramètres secondaires à la semaine 24 comprenaient la rémission clinique, la rémission symptomatique et l’amélioration à l’endoscopie (voir le Tableau 27 :).

La rémission clinique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur initiale, un sous-score de rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité. La rémission symptomatique est définie comme un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1 et non supérieur à la valeur au début du traitement d’induction et un sous-score de rectorragie de 0. L’amélioration endoscopique (cicatrisation) est définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité. La réponse clinique est définie comme une diminution du score Mayo modifié ≥ 30 % et ≥ 2 points par rapport au début du traitement, accompagnée soit d’une diminution du sous-score de rectorragie ≥ 1 point par rapport aux valeurs initiales, soit d’un sous-score de rectorragie de 0 ou 1. L’amélioration histo-endoscopique de l’aspect de la muqueuse est définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1 sans présence de friabilité et un score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration des neutrophiles dans < 5 % des cryptes, sans destruction des cryptes et sans érosion, ulcération, ni tissu de granulation).

Les résultats relatifs au paramètre principal et aux paramètres secondaires évalués à la semaine 12 et à la semaine 24 dans le cadre de l’étude ASTRO sont respectivement présentés au Tableau 26 et au Tableau 27 :.

Tableau 26 : Proportion de sujets ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la semaine 12 dans le cadre de l’étude ASTRO

^a Traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0,

4 et 8.

^b Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05; différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) selon l’estimation de la différence de risque courante de Mantel-Haenszel, ajustée en fonction des facteurs de stratification de la répartition aléatoire.

^c Ne comprend pas 4 autres sujets du groupe placebo et 3 sujets du groupe TREMFYA qui en ont déjà reçu, sans échec thérapeutique.

Tableau 27 : Proportion de sujets ayant satisfait aux paramètres d’efficacité à la semaine 24 dans le cadre de l’étude ASTRO

^a Traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’une dose de TREMFYA à 100 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. ^b Traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée aux semaines 0, 4 et 8, suivi d’une dose de TREMFYA à 200 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. ^c Valeur statistiquement significative par rapport au placebo selon une méthode d’analyse hiérarchique prédéfinie à un seuil de signification bilatérale de 0,05; différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) selon l’estimation de la différence de risque courante de Mantel-Haenszel, ajustée en fonction des facteurs de stratification de la répartition aléatoire.

^d Ne comprend pas 4 autres sujets du groupe placebo, 1 sujet du groupe TREMFYA à 100 mg et 2 sujets du groupe TREMFYA à 200 mg qui en ont déjà reçu un, sans échec thérapeutique.

Sous-scores de rectorragie et de fréquence des selles

Des diminutions des sous-scores de rectorragie et de fréquence des selles ont été observées dès la semaine 2 chez les sujets traités par TREMFYA, comparativement à ceux recevant le placebo.

Évaluation symptomatique

À la semaine 12, on a observé une rémission symptomatique chez 51 % des sujets traités par TREMFYA et chez 21 % des sujets sous placebo. À la semaine 24, on a observé une rémission symptomatique chez 55 % des sujets du groupe TREMFYA à une dose de 100 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, chez 50 % des sujets du groupe TREMFYA à une dose de 200 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et chez 25 % des sujets du groupe placebo.

Évaluation endoscopique

La rémission endoscopique (normalisation) était définie comme un sous-score endoscopique de 0. À la semaine 12, une rémission endoscopique a été obtenue chez 17 % des sujets ayant reçu un traitement d’induction par TREMFYA à 400 mg administré par voie sous-cutanée, comparativement à 4 % des sujets ayant reçu un placebo. À la semaine 24, une rémission endoscopique a été obtenue chez 21 % des sujets du groupe TREMFYA à 100 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, chez 26 % des sujets du groupe TREMFYA à 200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines et chez 4 % des sujets du groupe placebo.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Au cours d’études sur la toxicité de doses répétées chez des macaques de Buffon, le guselkumab a été bien toléré à des doses hebdomadaires d’au plus 50 mg/kg administrées par voie intraveineuse pendant 5 semaines ou 50 mg/kg administrées par voie sous-cutanée pendant une période pouvant aller jusqu’à 24 semaines. De plus, il n’y a pas eu d’effets sur le fonctionnement des appareils cardiovasculaire et respiratoire et du système nerveux ni sur les paramètres de pathologie clinique ou anatomique. À la dose sans effet nocif observable (50 mg/kg une fois par semaine), l’ASC_dernier était environ 23 fois l’exposition clinique après l’administration d’une dose de 200 mg par voie intraveineuse et environ 22 fois l’exposition clinique après l’administration d’une dose de 400 mg par voie sous-cutanée chez les adultes.

Génotoxicité : Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique du guselkumab.

Cancérogénicité : Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène du guselkumab.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Au cours d’une étude combinée de toxicité sur le développement prénatal et postnatal et sur le développement embryofoetal, des macaques de Buffon femelles gravides (19, 20 et 20 dans les groupes 0, 10 et 50 mg/kg, respectivement) ont reçu par voie sous-cutanée des doses hebdomadaires de guselkumab entre le début de l’organogenèse et la mise bas. Des morts néonatales sont survenues chez les petits de 1 des 16 guenons témoins et de 3 des 14 guenons de chaque groupe ayant reçu le guselkumab (à une dose de 10 mg/kg, l’ASC_dernier était 7 fois plus élevée que les taux chez l’humain après l’administration d’une dose de 200 mg par voie sous-cutanée). Ces morts néonatales ont été attribuées à la négligence de la mère, à un trauma de même qu’à une mise bas prématurée ou tardive. On ne peut cependant pas exclure un effet lié au médicament. Des pertes fœtales (avortements spontanés, y compris des cas de mortinatalité) ont également été observées à tous les niveaux de dose, niveaux qui étaient tous compris dans la plage des valeurs témoins historiques du centre d’expérimentation. On ne peut cependant pas exclure un effet lié au médicament. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Aucun effet lié au guselkumab n’a été observé sur le développement fonctionnel ou immunologique des petits entre la naissance et l’âge de 6 mois.

Aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé chez des cobayes femelles après l’administration de guselkumab à des doses d’au plus 100 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par semaine avant et au cours de la période d’accouplement et durant la période de gestation précoce jusqu’à l’implantation (l’ASC_dernier était 21 fois plus élevée que les taux chez l’humain après l’administration d’une dose de 200 mg par voie sous-cutanée).

Dans une étude de toxicité sur le développement embryonnaire précoce et sur la fertilité des mâles menée chez les cobayes, l’incidence d’une perte totale de portée a augmenté chez les femelles non traitées (chez 5 des 22 femelles non traitées) s’étant accouplées avec des mâles qui avaient reçu une dose sous-cutanée bihebdomadaire de 100 mg/kg jusqu’à un total de 21 doses avant et au cours de la période d’accouplement. Dans une deuxième étude de toxicité sur le développement embryonnaire précoce et sur la fertilité des mâles, il n’y a eu aucune perte totale de portée observée chez des femelles non traitées s’étant accouplées avec des mâles traités (100 mg/kg deux fois par semaine). Aucun effet sur la fertilité des mâles ou sur le développement embryonnaire précoce n’a été observé à la dose de 25 mg/kg (l’ASC_dernier était 10 fois plus élevée que les taux chez l’humain après l’administration d’une dose de 200 mg par voie sous-cutanée).

Toxicité juvénile : Aucune étude n’a évalué la toxicité juvénile du guselkumab.