Omvoh (Eli Lilly Canada, 100 mg / 200 mg) : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ......................... 2

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................... 4

1.1 Enfants .................................................................................................................... 4 1.2 Personnes âgées ..................................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................... 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ..................................................... 4 4.2.1 Colite ulcéreuse ................................................................................................... 4 4.2.2 Maladie de Crohn................................................................................................. 5 4.4 Administration .......................................................................................................... 6 4.5 Dose oubliée ............................................................................................................ 8

5 SURDOSAGE ................................................................................................... 8

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ..................................................................................................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................... 9

7.1 Populations particulières ........................................................................................ 11 7.1.1 Femmes enceintes ............................................................................................. 11 7.1.2 Allaitement ......................................................................................................... 11 7.1.3 Enfants .............................................................................................................. 11 7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 11

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................... 11 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques .......................................... 12 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques .............. 14 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................ 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ............................................................ 15 9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................... 15 9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................... 15 9.6 Interactions médicament-plante médicinale ........................................................... 15 9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ......................................................... 15 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................... 15

10.1 Mode d’action .................................................................................................... 15 10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................. 15 10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................ 15 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT .......................................... 17

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ............................. 18

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES...................................................... 19

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................... 19

14 ESSAIS CLINIQUES ...................................................................................... 20

14.1 Essais cliniques par indication ........................................................................... 20 14.1.1 Colite ulcéreuse ................................................................................................. 20 14.1.2 Maladie de Crohn............................................................................................... 26

15 MICROBIOLOGIE .......................................................................................... 33

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................... 33

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ....................... 35

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Colite ulcéreuse

OMVOH^® (mirikizumab) est indiqué pour le traitement des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui ont cessé de répondre à un traitement usuel, à un médicament biologique ou à un inhibiteur des Janus kinases (JAK).

Maladie de Crohn

Omvoh est indiqué pour le traitement des adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui ont cessé de répondre à un traitement usuel ou à un médicament biologique.

1.1 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : L’efficacité et l’innocuité d’Omvoh n’ont pas été évaluées chez les patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave ou de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active âgés de moins de 18 ans; par conséquent, l’emploi de ce médicament n’est pas indiqué chez cette population de patients.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans ou plus) : Les données dont dispose Santé Canada concernant ce groupe d’âge sont limitées. Parmi les 1 362 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à Omvoh dans les essais cliniques, 99 étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 11 étaient âgés de 75 ans ou plus (voir 10.3 Pharmacocinétique).

2 CONTRE-INDICATIONS

• Omvoh est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit,

  à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• Omvoh est contre-indiqué chez les patients ayant une infection évolutive d’importance clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infections).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et modification posologique

4.2.1 Colite ulcéreuse

Traitement d’induction

La dose recommandée d’Omvoh est de 300 mg administrée comme traitement d’induction par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes aux semaines 0, 4 et 8 (voir 4.4 Administration, Préparation d’Omvoh pour l’administration par perfusion intraveineuse).

Il convient de n’utiliser que la fiole de 300 mg/15 mL d’Omvoh lors du traitement d’induction.

Les patients doivent être évalués après le traitement d’induction de 12 semaines et, s’ils obtiennent de bons résultats thérapeutiques, il convient de les faire passer au traitement d’entretien. En revanche, si les patients n’obtiennent pas de bons résultats thérapeutiques après un traitement d’induction de 12 semaines, il convient d’envisager de prolonger la période d’induction en leur administrant 300 mg d’Omvoh par perfusion intraveineuse aux semaines 12, 16 et 20 (voir 14.1 Essais cliniques par indication). Si le traitement d’induction supplémentaire administré par voie intraveineuse procure de bons résultats thérapeutiques aux patients, ces derniers peuvent commencer à recevoir un traitement d’entretien au moyen d’Omvoh administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Arrêter l’administration d’Omvoh si, à la 24^e semaine, rien ne permet de penser que le fait de prolonger le traitement d’induction puisse présenter un avantage thérapeutique quelconque.

Traitement d’entretien

La dose recommandée d’Omvoh comme traitement d’entretien est de 200 mg (administrés en deux injections sous-cutanées consécutives de 100 mg chacune) toutes les 4 semaines une fois le traitement d’induction terminé (voir 4.4 Administration, Administration de la solution Omvoh pour injection sous-cutanée au moyen d’un stylo prérempli ou d’une seringue préremplie).

Il convient de n’utiliser que le stylo prérempli ou la seringue préremplie à 100 mg/1 mL de solution Omvoh lors du traitement d’entretien.

4.2.2 Maladie de Crohn

Traitement d’induction

La dose recommandée d’Omvoh est de 900 mg administrée comme traitement d’induction par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 90 minutes aux semaines 0, 4 et 8 (voir 4.4 Administration, Préparation d’Omvoh pour l’administration par perfusion intraveineuse).

Il convient de n’utiliser que la fiole de 300 mg / 15 mL d’Omvoh lors du traitement d’induction.

Traitement d’entretien

La dose recommandée d’Omvoh comme traitement d’entretien est de 300 mg (administrés en deux injections sous-cutanées consécutives, l’une de 100 mg et l’autre de 200 mg, dans n’importe quel ordre) toutes les 4 semaines à compter de la semaine 12 une fois le traitement d’induction terminé (voir 4.4 Administration, Administration de la solution Omvoh pour injection sous-cutanée au moyen d’un stylo prérempli ou d’une seringue préremplie).

L’abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucun signe de bienfait thérapeutique après 24 semaines de traitement.

Enfants (moins de 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité d’Omvoh n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de moins de 18 ans; par conséquent, l’emploi de ce médicament n’est pas indiqué chez cette population de patients.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Les données dont dispose Santé Canada concernant ce groupe d’âge sont limitées. Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez cette population de patients (voir 1.2 Personnes âgées et 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude particulière n’a eu pour but d’évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique d’Omvoh (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.4 Administration

Préparation d’Omvoh pour l’administration par perfusion intraveineuse

La solution Omvoh pour perfusion intraveineuse doit être diluée, préparée et perfusée par un professionnel de la santé.

Préparation de la solution Omvoh par dilution en vue de la perfusion

• Chaque fiole est destinée à un usage unique seulement.
• Préparer la solution à perfuser conformément aux techniques d’asepsie afin d’en assurer la stérilité.
• Inspecter le contenu de la fiole. La solution devrait être limpide, incolore ou jaune pâle et exempte de particules visibles.

• Préparer le sac pour perfusion pour le traitement de la colite ulcéreuse ou de la maladie de

  Crohn comme il est précisé ci-dessous. Il importe de noter que des directives et des volumes propres à chaque indication doivent être respectés.

  Colite ulcéreuse : une fiole de 15 mL (300 mg)

  Retirer 15 mL de solution Omvoh de la fiole (300 mg) à l’aide d’une aiguille de taille appropriée (on recommande d’utiliser une aiguille dont le calibre se situe entre 18 et 21) et les transvider dans le sac pour perfusion. Omvoh doit être dilué uniquement dans des sacs pour perfusion intraveineuse (taille du sac allant de 50 à 250 mL) contenant SOIT une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, SOIT une solution de dextrose à 5 % pour injection. Ne pas diluer la solution pour perfusion avec d’autres solutions ni perfuser avec d’autres électrolytes ou médicaments.

  Maladie de Crohn : trois fioles de 15 mL (300 mg); dose totale = 45 mL (900 mg)

  Dans un premier temps, retirer 45 mL de diluant du sac pour perfusion à l’aide d’une aiguille de taille appropriée (on recommande d’utiliser une aiguille dont le calibre se situe entre 18 et 21) et les jeter. Puis, à l’aide d’une autre aiguille de taille appropriée (on recommande d’utiliser une aiguille dont le calibre se situe entre 18 et 21), retirer 15 mL de chacune des trois fioles de solution Omvoh de manière à obtenir une dose totale de 45 mL (900 mg) et les transvider dans le sac pour perfusion. Omvoh doit être dilué uniquement dans des sacs pour perfusion intraveineuse (taille du sac allant de 100 à 250 mL) contenant SOIT une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, SOIT une solution de dextrose à 5 % pour injection. Ne pas diluer la solution pour perfusion avec d’autres solutions ni perfuser avec d’autres électrolytes ou médicaments.

• Retourner délicatement le sac pour perfusion pour en mélanger le contenu, mais SANS le secouer.

Administration de la solution Omvoh pour perfusion

• Connecter l’ensemble de perfusion (tubulure) intraveineuse au sac pour perfusion préparé et procéder à l’amorçage du dispositif.

  • Pour le traitement de la colite ulcéreuse, perfuser pendant au moins 30 minutes.
  • Pour le traitement de la maladie de Crohn, perfuser pendant au moins 90 minutes.

• Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium à

  0,9 % pour injection ou une solution de dextrose à 5 % pour injection pour assurer l’administration de la totalité de la dose requise. Le débit de la purge doit être le même que celui utilisé pour la perfusion d’Omvoh. Le temps requis pour purger la solution Omvoh de la tubulure s’ajoute au temps de perfusion minimum requis de 30 minutes (colite ulcéreuse) ou de 90 minutes (maladie de Crohn).

Entreposage

Il est recommandé de commencer la perfusion immédiatement après avoir préparé la solution. Si la solution diluée pour perfusion n’est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur à une température située entre 2 °C et 8 °C. La solution pour perfusion diluée doit être utilisée dans un délai maximal de 48 heures, dont 5 tout au plus à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C, à compter du moment où la fiole est perforée. Garder la solution loin de toute source directe de chaleur et de lumière. NE PAS congeler la solution diluée dans le sac pour perfusion préparé (voir 11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT).

Administration de la solution Omvoh pour injection sous-cutanée au moyen d’un stylo prérempli ou d’une seringue préremplie

• Le contenu de deux stylos ou de deux seringues préremplis (administré en deux injections consécutives de 100 mg chacune) sera nécessaire pour l’obtention d’une dose d’entretien complète pour le traitement de la colite ulcéreuse (200 mg).
• Le contenu de deux stylos ou de deux seringues préremplis (administré en deux injections consécutives, l’une de 100 mg et l’autre de 200 mg, dans n’importe quel ordre) sera nécessaire pour l’obtention d’une dose d’entretien complète pour le traitement de la maladie de Crohn (300 mg).

• Le stylo prérempli à 200 mg / 2 mL et la seringue préremplie à 200 mg / 2 mL de solution

  Omvoh sont exclusivement destinés au traitement de la maladie de Crohn.

• Omvoh doit être administré suivant les conseils et sous la supervision d’un professionnel de la santé. Les patients peuvent s’auto-injecter Omvoh après avoir suivi une formation appropriée sur la technique d’injection sous-cutanée. Donner aux patients ou à leurs aidants une formation adéquate sur la technique d’injection sous-cutanée d’Omvoh conformément aux « Directives d’utilisation » fournies avec le produit emballé.
• Les points d’injection comprennent l’abdomen, les cuisses et la partie supérieure arrière des bras. Dire aux patients de changer de point d’injection à chaque injection. Par exemple, si la première injection est faite dans l’abdomen, l’injection suivante doit être faite, pour ainsi administrer la dose complète, à un autre endroit de l’abdomen, dans une cuisse ou dans la partie supérieure arrière d’un bras. Il faut veiller à alterner les points d’injection d’une fois à l’autre.
• Les patients peuvent s’auto-injecter ou les aidants peuvent injecter Omvoh dans l’abdomen ou une cuisse; seuls les aidants peuvent injecter Omvoh dans la partie supérieure arrière du bras des patients.
• Ne pas faire d’injection sur une partie du corps où la peau est sensible, rouge, indurée ou couverte d’une ecchymose.
• Avant l’injection, sortir le stylo prérempli ou la seringue préremplie Omvoh du réfrigérateur et laisser le dispositif à la température ambiante pendant 30 minutes (colite ulcéreuse) ou 45 minutes (maladie de Crohn).
• Examiner visuellement la solution Omvoh avant son administration pour s’assurer qu’elle ne contient pas de particules et qu’elle n’est pas décolorée. Ne pas utiliser Omvoh s’il est trouble ou s’il contient des particules visibles.
• Jeter toute portion inutilisée d’Omvoh qui reste dans la fiole, car le produit est exempt d’agent de conservation. Ne pas réutiliser le produit.

4.5 Dose oubliée

Il faut demander au patient qui manque un rendez-vous pour recevoir sa perfusion de communiquer le plus tôt possible avec son professionnel de la santé pour prendre un autre rendez-vous.

Si un patient oublie de prendre une dose d’entretien, il doit s’administrer cette dose dès qu’il se rend compte de son oubli. Par la suite, il peut reprendre l’administration à l’heure prévue.

5 SURDOSAGE

Des doses de mirikizumab pouvant atteindre 2 400 mg et 500 mg ont respectivement été administrées par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée dans le cadre d’essais cliniques sans qu’aucun effet toxique limitant la dose soit observé. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour déceler les signes et les symptômes de réaction indésirable et, le cas échéant, d’administrer aussitôt un traitement symptomatique adéquat.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION

ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Omvoh pour perfusion intraveineuse

La solution Omvoh pour perfusion intraveineuse après dilution est offerte dans une fiole en verre de type I de 15 mL. Omvoh est exempt d’agent de conservation; par conséquent, chaque fiole est réservée à un usage unique.

La fiole ne contient pas de latex de caoutchouc naturel sec.

Omvoh à 300 mg / 15 mL est offert en boîtes contenant 1 fiole.

Stylo et seringue préremplis Omvoh

100 mg / 1 mL

Le stylo et la seringue préremplis Omvoh contiennent chacun une seringue de verre de 1 mL qui est munie d’une aiguille fixe de 12,7 mm (½ pouce) et de calibre 27.

200 mg / 2 mL

Le stylo et la seringue préremplis Omvoh contiennent chacun une seringue de verre de 2 mL qui est munie d’une aiguille fixe de 8 mm (5/16 pouce) et de calibre 27.

Omvoh est exempt d’agent de conservation; par conséquent, le stylo et la seringue préremplis sont tous deux réservés à un usage unique.

Le stylo et la seringue préremplis ne contiennent pas de latex de caoutchouc naturel sec.

Omvoh est offert en boîtes contenant :

Colite ulcéreuse

• 2 stylos préremplis (100 mg / 1 mL et 100 mg / 1 mL)
• 2 seringues préremplies (100 mg / 1 mL et 100 mg / 1 mL)

Maladie de Crohn

• 2 stylos préremplis (100 mg / 1 mL et 200 mg / 2 mL)
• 2 seringues préremplies (100 mg / 1 mL et 200 mg / 2 mL)

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Infections

Omvoh peut accroître le risque d’infection. Il ne faut pas instaurer de traitement par Omvoh chez les patients ayant une infection évolutive cliniquement importante, quelle qu’elle soit (notamment une sepsie, l’hépatite B, l’hépatite C, le VIH/sida ou une tuberculose évolutive). Les patients doivent se soumettre à un test de dépistage d’infections évolutives avant de commencer le traitement. Il faut soupeser les risques et les bienfaits associés au traitement par Omvoh avant d’instaurer un tel traitement chez les patients atteints d’une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récidivantes. Il faut avertir les patients de consulter immédiatement un médecin en cas de signes ou de symptômes d’une infection chronique ou aiguë importante sur le plan clinique. En cas d’infection grave, envisager d’interrompre le traitement par Omvoh jusqu’à ce qu’elle se soit résorbée.

Nous ne disposons d’aucune donnée sur l’innocuité chez les patients atteints du VIH, de l’hépatite B ou de l’hépatite C. Les patients qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage de l’une ou l’autre de ces infections ont été exclus des essais cliniques.

Tuberculose

Omvoh ne doit pas être administré aux patients atteints de tuberculose évolutive. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage de la tuberculose avant l’instauration du traitement par Omvoh. Chez les patients ayant des antécédents de tuberculose à l’état latent ou de tuberculose évolutive pour lesquels il est impossible de confirmer l’administration d’un traitement approprié, il faut envisager d’administrer un traitement antituberculeux avant d’entreprendre un traitement par Omvoh. Il faut suivre de près les patients sous Omvoh afin de déceler tout signe ou symptôme de tuberculose évolutive pendant et après le traitement.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Élévation des taux d’enzymes hépatiques

Des rapports font état de cas d’élévation des taux d’aminotransférases chez des patients recevant Omvoh. Il faut mesurer les taux d’enzymes hépatiques et de bilirubine avant l’instauration d’un traitement par Omvoh et tous les 1 à 4 mois pendant la période d’induction (y compris pendant la période de prolongation du traitement d’induction, le cas échéant), puis conformément à la stratégie de prise en charge usuelle des patients et selon la pertinence clinique. En cas d’élévation des taux d’alanine transaminase (ALT) ou d’aspartate transaminase (AST) qui pourrait évoquer une lésion hépatique d’origine médicamenteuse, il faut interrompre le traitement par Omvoh jusqu’à ce que cette hypothèse diagnostique ait été écartée (voir 8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques).

Immunitaire

Vaccination

Avant d’entreprendre un traitement par Omvoh, il faut envisager la possibilité d’administrer au patient tous les vaccins requis conformément aux lignes directrices d’immunisation en vigueur. Il faut éviter d’administrer des vaccins vivants aux patients traités par Omvoh. Lorsque cela est nécessaire, les vaccins vivants doivent être administrés au moins 4 semaines avant le début du traitement par Omvoh.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Aucune étude chez l’humain visant à évaluer les effets d’Omvoh sur la fertilité n’a été réalisée. De plus, aucune étude portant expressément sur la fertilité n’a été menée chez les animaux (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité/résistance

Réactions d’hypersensibilité

L’administration d’Omvoh peut entraîner des réactions d’hypersensibilité graves, y compris l’anaphylaxie. En cas de réactions d’hypersensibilité graves, l’administration d’Omvoh doit être interrompue sur-le-champ et un traitement adéquat doit être instauré (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation d’Omvoh durant la grossesse n’a pas été étudiée. Il faut conseiller aux femmes aptes à procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Omvoh et pendant au moins les 12 semaines suivant l’administration de la dernière dose. Une étude de toxicité sur le développement menée chez des guenons gravides n’a révélé aucun effet nocif lié au traitement sur le développement du fœtus ou du nourrisson (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Toutefois, les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire la réponse humaine; par conséquent, on ignore si Omvoh peut causer du tort au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

7.1.2 Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur la présence d’Omvoh dans le lait maternel humain ni sur les effets chez l’enfant nourri au sein ou sur la production de lait. Comme l’immunoglobuline G (IgG) humaine est excrétée dans le lait humain, il faut user de prudence lorsqu’Omvoh est administré à une femme qui allaite. Les effets bénéfiques de l’allaitement sur la croissance et la santé de l’enfant doivent être pris en compte parallèlement aux effets indésirables potentiels chez le nourrisson allaité.

7.1.3 Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : L’efficacité et l’innocuité d’Omvoh n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de moins de 18 ans; par conséquent, l’emploi de ce médicament n’est pas indiqué chez cette population de patients.

7.1.4 Personnes âgées

Parmi les 1 362 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à Omvoh dans les études de phase II et de phase III, 99 étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 étaient âgés de 75 ans ou plus. Les données relatives à ces groupes d’âge sont donc limitées.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Colite ulcéreuse

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés ont été les réactions au point d’injection (8,7 %, période du traitement d’entretien), les infections des voies respiratoires supérieures (7,9 %, le plus souvent une rhinopharyngite), les céphalées (3,3 %), l’arthralgie (2,1 %) et l’éruption cutanée (1,1 %) [voir Tableau 2].

La proportion de patients traités par Omvoh qui ont abandonné leur traitement en raison d’un effet indésirable a été de 1,8 % (7/389).

Maladie de Crohn

Les effets indésirables le plus fréquemment signalés ont été les infections des voies respiratoires supérieures (12,1 %), les réactions au point d’injection (10,8 %, période du traitement d’entretien), les céphalées (3,0 %) et l’éruption cutanée (1,6 %).

La proportion de patients traités par Omvoh qui ont abandonné leur traitement en raison d’un effet indésirable a été de 5,1 % (32/630).

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Colite ulcéreuse

En tout, 1 442 sujets ont été traités par Omvoh lors d’essais de développement clinique du mirikizumab dans le traitement de la colite ulcéreuse.

Dans le cadre de ces essais, 1 442 adultes atteints de colite ulcéreuse ont été exposés à Omvoh, dont 1 208 pendant au moins 6 mois, 926 pendant au moins un an et 450 pendant au moins 2 ans.

Les essais cliniques excluaient les patients qui présentaient une maladie instable ou non maîtrisée, notamment des troubles cérébrovasculaires, cardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinaux (à l’exception de la colite ulcéreuse), hépatiques, rénaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques.

Le tableau 2 résume les effets indésirables du médicament qui sont survenus à une fréquence d’au moins 1 % chez les patients traités par Omvoh et à une fréquence supérieure à celle signalée dans le groupe placebo au cours de la période contrôlée par placebo de 12 semaines de l’étude LUCENT-1.

Tableau 2 – Effets indésirables du médicament durant les 12 semaines de l’étude LUCENT-1 et durant les 40 semaines de l’étude LUCENT-2 signalés par au moins 1 % des patients traités par Omvoh et à une fréquence supérieure à celle signalée dans le groupe placebo

^a Le terme général « infections des voies respiratoires supérieures » comprend les termes préférentiels suivants : amygdalite, douleur oropharyngée, inconfort oropharyngé, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, rhinopharyngite, sinusite et sinusite aiguë.

^b Le terme général « éruption cutanée » comprend les termes préférentiels suivants : éruption cutanée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.

^c Le terme général « réactions au point d’injection » comprend les termes préférentiels suivants : douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, érythème au point d’injection, ecchymose au point d’injection, prurit au point d’injection, dermatite au point d’injection, hématome au point d’injection, hypersensibilité au point d’injection, œdème au point d’injection, paresthésie au point d’injection, éruption cutanée au point d’injection et urticaire au point d’injection.

Au cours des 12 premières semaines (LUCENT-1), des réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion ont été signalées par 4 (0,4 %) patients du groupe Omvoh, comparativement à 1 (0,3 %) patient du groupe placebo.

Des élévations des taux d’ALT ont été rapportées par 4 (0,4 %) patients traités par Omvoh, comparativement à 1 (0,3 %) patient dans le groupe placebo. Des élévations des taux d’AST ont été rapportées par 5 (0,5 %) patients traités par Omvoh, comparativement à 1 (0,3 %) patient du groupe placebo.

Évaluation de l’innocuité – Étude LUCENT-2 (semaines 12 à 52)

Des réactions au point d’injection ont été rapportées par 8,7 % des patients traités par Omvoh, comparativement à 4,2 % des patients du groupe placebo. Les réactions le plus fréquemment signalées ont été les suivantes : douleur au point d’injection, réaction au point d’injection et érythème au point d’injection.

Jusqu’à la semaine 52, à l’exception des réactions au point d’injection, les données sur les effets indésirables du médicament correspondaient à celles recueillies dans l’étude LUCENT-1 (traitement d’induction).

Élévations des taux d’enzymes hépatiques

Au cours de toutes les périodes de traitement dans le cadre du programme de développement clinique d’Omvoh pour la prise en charge de la colite ulcéreuse (y compris les périodes d’induction et d’entretien contrôlées par placebo et ouvertes), des élévations des taux d’ALT ≥ 3 fois (2,0 %) la limite supérieure de la normale (LSN), ≥ 5 fois (0,7 %) la LSN et ≥ 10 fois (0,2 %) la LSN ainsi que des élévations des taux d’AST ≥ 3 fois (2,1 %) la LSN, ≥ 5 fois (1,1 %) la LSN et ≥ 10 fois (0,1 %) la LSN ont été constatées chez les patients recevant Omvoh (voir Hépatique/biliaire/pancréatique). Ces élévations ont été observées avec ou sans élévation concomitante de la bilirubine totale.

Maladie de Crohn

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par Omvoh concorde avec celui observé chez les adultes atteints de colite ulcéreuse, sauf en ce qui concerne la fréquence des réactions au point d’injection (10,8 %).

Le résultat décrit ci-dessus a été obtenu avec la préparation originale d’Omvoh.

Élévations des taux d’enzymes hépatiques

Au cours de toutes les périodes de traitement dans le cadre du programme de développement clinique d’Omvoh pour la prise en charge de la maladie de Crohn, des élévations des taux d’ALT ≥ 3 fois (2,2 %) la LSN et ≥ 5 fois (0,4 %) la LSN ainsi que des élévations des taux d’AST ≥ 3 fois (1,6 %) la LSN et ≥ 5 fois (0,3 %) la LSN ont été constatées chez les patients recevant Omvoh. Aucun sujet n’a présenté d’élévation des taux d’AST ou d’ALT ≥ 10 fois la LSN, et aucun sujet n’a présenté d’élévation concomitante de la bilirubine totale.

Immunogénicité

Comme c’est le cas pour toute protéine thérapeutique, l’apparition d’une immunogénicité est possible sous l’effet d’Omvoh. Les analyses d’immunogénicité sont généralement propres à chaque produit et dépendent grandement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage utilisée. La comparaison, à l’aide d’épreuves différentes, des titres d’anticorps anti-mirikizumab et de ceux d’anticorps dirigés contre d’autres produits peut induire en erreur.

Colite ulcéreuse

À la 52^e semaine, 23 % (88/378) des sujets traités par Omvoh à la dose recommandée avaient développé des anticorps anti-mirikizumab. Parmi les 88 sujets ayant développé des anticorps dirigés contre le mirikizumab, 82 (93,1 %) présentaient des anticorps classés neutralisants. Les titres d’anticorps détectés chez les sujets traités par Omvoh étaient faibles pour la plupart. Des titres d’anticorps élevés (≥ 1:160) ont été détectés chez environ 9 % des sujets traités par Omvoh, et ces titres d’anticorps anti-médicament étaient associés à une diminution de la concentration sérique du mirikizumab et de la réponse clinique chez 2 % des sujets traités par Omvoh.

Maladie de Crohn

À la 52^e semaine, 12,7 % (79/622) des sujets traités par Omvoh à la dose recommandée avaient produit des anticorps anti-mirikizumab. Dans la majorité des cas, les sujets présentaient des anticorps neutralisants et de faibles titres d’anticorps dirigés contre le mirikizumab. Aucun effet clinique des anticorps dirigés contre le médicament n’a été identifié sur la pharmacocinétique ou l’efficacité du mirikizumab.

Aucune association entre la formation d’anticorps anti-mirikizumab et les réactions d’hypersensibilité ou au point d’injection n’a été établie, et ce, tant dans les études sur la colite ulcéreuse que dans celles sur la maladie de Crohn.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Effets indésirables du médicament signalés par moins de 1 % des patients traités par Omvoh lors des études LUCENT-1, LUCENT-2 et VIVID-1 :

Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion (LUCENT-1 et VIVID-1, semaines 1 à 12).

Affections hépatiques et hépatobiliaires : augmentation des taux d’ALT, augmentation des taux d’AST.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses que pourraient avoir certains médicaments avec Omvoh chez des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn n’a été menée.

Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l’administration concomitante d’acide 5-aminosalicylique (5-AAS), de corticostéroïdes ou d’immunomodulateurs oraux (6-mercaptopurine, azathioprine, méthotrexate, tioguanine) n’a eu aucun effet sur la clairance d’Omvoh chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.

9.4 Interactions médicament-médicament

Vaccins vivants

Il faut éviter d’administrer des vaccins vivants aux patients traités par Omvoh (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire).

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le mirikizumab est une IgG4 humanisée, un anticorps monoclonal, qui se lie avec une forte affinité et une grande spécificité à la sous-unité p19 de la cytokine interleukine-23 (IL-23) humaine dont il inhibe l’interaction avec le récepteur de l’IL-23. Il ne montre pas de réactivité croisée apparente avec les autres membres de la famille des cytokines IL-12 (soit IL-12, IL-27 et IL-35).

L’IL-23 est une cytokine naturelle qui influe sur la différenciation, l’expansion et la survie des sous-cellules T (p. ex., les cellules Th17 et Tc17) et des sous-cellules de l’immunité innée, lesquelles sont des sources de cytokines effectrices qui sont à l’origine de l’inflammation.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune étude en bonne et due forme n’a été menée sur la pharmacodynamie du mirikizumab.

10.3 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du mirikizumab étaient comparables chez les adultes atteints de colite ulcéreuse et ceux atteints de la maladie de Crohn.

Le mirikizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose dans une gamme posologique allant de 5 à 2 400 mg, administrés par injection intraveineuse, ou allant de 120 à 400 mg, administrés par injection sous-cutanée, chez des patients atteints de colite ulcéreuse ou chez des volontaires sains. L’administration du mirikizumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les 4 semaines n’a pas entraîné d’accumulation apparente de la concentration sérique de cet agent au fil du temps.

Tableau 3 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques du mirikizumab chez des adultes atteints de colite ulcéreuse^a

^a Abréviations : ASC_{tau, éé} = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps durant un intervalle posologique à l’état d’équilibre; C_{max, éé} = concentration maximale observée à l’état d’équilibre; CL = clairance; CL/F = clairance apparente; t_1/2 = demi-vie; V = volume de distribution; V/F = volume apparent de distribution.

Les estimations des paramètres après l’administration intraveineuse et sous-cutanée sont fondées sur l’analyse pharmacocinétique menée auprès de la population en utilisant les données de l’étude de phase III portant sur les traitements d’induction et d’entretien, respectivement. Les estimations des paramètres sont présentées sous forme de moyennes géométriques (coefficient de variation en %).

Absorption

Après l’administration sous-cutanée de mirikizumab, les concentrations sériques maximales ont été atteintes environ 3 jours après l’administration de la dose. D’après des modèles pharmacocinétiques fondés sur des données populationnelles, la biodisponibilité absolue était estimée à 44 %.

La partie du corps où l’injection a été réalisée n’a eu aucun effet cliniquement important sur l’exposition au mirikizumab.

Distribution :

Le volume de distribution total moyen du mirikizumab était de 4,83 L.

Métabolisme :

En tant qu’anticorps monoclonal humanisé de type IgG4, le mirikizumab devrait être métabolisé de la même manière que toute autre IgG endogène, c’est-à-dire dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques.

Élimination

Selon l’analyse pharmacocinétique populationnelle menée chez des patients atteints de colite ulcéreuse, la clairance totale moyenne du mirikizumab était de 0,0229 L/h et la demi-vie d’élimination moyenne, de 9,3 jours. L’élimination du produit était indépendante de la dose administrée.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants

  Aucune étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques du mirikizumab n’a été réalisée chez les enfants.

• Personnes âgées

  Parmi les 1 362 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés au mirikizumab dans les études de phase II et de phase III, 99 étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 étaient âgés de 75 ans ou plus. D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, aucune différence quant à l’exposition au mirikizumab n’a été observée globalement entre les patients âgés et ceux plus jeunes.

• Sexe

  D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, le sexe n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du mirikizumab.

• Origine ethnique

  D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, la race/l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du mirikizumab.

• Insuffisance hépatique

  Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été menée expressément pour évaluer les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du mirikizumab. D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, la bilirubine totale (intervalle de 1,5 à 29 µmol/L) n’a pas été définie comme une covariable pertinente sur le plan clinique pour la pharmacocinétique du mirikizumab.

• Insuffisance rénale

  Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été menée expressément pour évaluer les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mirikizumab.

  D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, la clairance de la créatinine (intervalle de 36,2 à 291 mL/min) n’a pas été définie comme une covariable pertinente sur le plan clinique pour la pharmacocinétique du mirikizumab.

• Obésité

  D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle, le poids a été défini comme une covariable pour l’exposition au mirikizumab; aucun effet cliniquement important du poids sur la pharmacocinétique du mirikizumab n’a toutefois été observé.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

• Conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
• NE PAS congeler Omvoh et ne pas l’utiliser s’il a déjà été congelé.
• NE PAS agiter le produit.
• Laisser le produit dans son emballage d’origine afin de le protéger de la lumière jusqu’au moment de l’utiliser.
• Au besoin, les seringues et les stylos préremplis peuvent être entreposés à une température ambiante ne dépassant pas 30 °C pendant une période maximale de 2 semaines dans leur boîte d’origine pour les protéger de la lumière. Si Omvoh a été laissé à la température ambiante, ne pas le remettre au réfrigérateur. Si ces conditions ne sont pas respectées, Omvoh doit être mis au rebut.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Omvoh est un produit stérile et exempt d’agent de conservation. Jeter toute portion inutilisée.

La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être jetés dans un contenant résistant aux perforations conçu pour la mise au rebut des seringues et des aiguilles usagées. Il faut enseigner aux patients ou à leurs aidants la technique d’administration du produit et la procédure adéquate de mise au rebut des seringues et des aiguilles. Il faut également les mettre en garde contre les risques associés à une réutilisation de ces dispositifs médicaux.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : mirikizumab

Nom chimique : Immunoglobuline G4, anti-(sous-unité p19 de l’interleukine-23 humaine) [chaîne γ4 de l’anticorps monoclonal humain LY3074828], ponts disulfures avec la chaîne κ de l’anticorps monoclonal humain LY3074828, dimère

Formule moléculaire : C₆₃₈₀H₉₈₄₂N₁₆₈₆O₂₀₀₄S₄₈ (squelette de la protéine sans pyroglutamation, tétramère)

Masse moléculaire : Le poids moléculaire global est d’environ 147 kDa.

Formule de structure : Le mirikizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (isotype IgG4) formé de deux chaînes légères (kappa) identiques et de deux chaînes lourdes (gamma) identiques.

Propriétés physicochimiques : Le mirikizumab se présente sous la forme d’une solution limpide ou opalescente, et incolore ou jaune/brun pâle.

Caractéristiques du produit :

Le processus de fabrication du mirikizumab commence par la décongélation de la banque de cellules de travail, laquelle fait ensuite l’objet d’une amplification avant d’être utilisée pour ensemencer un bioréacteur de production. La culture est récoltée, clarifiée, puis purifiée par un processus de purification en aval. Le produit médicamenteux, le mirikizumab, est formulé, filtré dans des conditions d’asepsie et transvidé dans des fioles ou des seringues avant l’emballage final.

Le mirikizumab pour injection, à 300 mg/15 mL, est présenté en solution stérile, apyrogène et sans agent de conservation dans une fiole en verre de 20 mL destinée à un usage unique. Ce produit pharmaceutique est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection ou une solution de dextrose à 5 % pour injection avant d’être administré par perfusion intraveineuse.

Le mirikizumab pour injection, à 100 mg / mL, est présenté en solution parentérale, apyrogène pour injection sous-cutanée dans un stylo prérempli et une seringue préremplie à 100 mg/mL destinés à un seul usage. Le stylo et la seringue préremplis Omvoh contiennent chacun un cylindre de seringue en verre transparent de type I de 1 mL muni d’une petite collerette arrondie, d’une aiguille spéciale fixe (inamovible) à paroi mince de 12,7 mm (½ pouce) de calibre 27 et d’un bouchon-piston protecteur laminé en élastomère.

Le mirikizumab pour injection, à 200 mg / 2 mL, est présenté en solution parentérale apyrogène pour injection sous-cutanée dans un stylo prérempli et une seringue préremplie à 200 mg / 2 mL destinés à un seul usage.

Le stylo et la seringue préremplis Omvoh contiennent chacun un cylindre de seringue en verre transparent de type I de 2,25 mL muni d’une petite collerette arrondie, d’une aiguille spéciale fixe (inamovible) à paroi mince de 8 mm (5/16 pouce) de calibre 27, d’un protecteur d’aiguille rigide et d’un bouchon-piston protecteur laminé en élastomère.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

14.1.1 Colite ulcéreuse

L’efficacité et l’innocuité d’Omvoh chez des adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à grave ont été évaluées dans le cadre de deux études cliniques multicentriques comparatives avec placebo, à double insu et avec répartition aléatoire (LUCENT-1 et LUCENT-2). Il y a d’abord eu LUCENT-1, une étude de 12 semaines ayant porté sur l’efficacité du traitement d’induction par Omvoh, administré par injection intraveineuse, à induire une rémission clinique. Puis il y a eu l’étude LUCENT-2, menée pendant 40 semaines et ayant porté sur les répercussions de l’arrêt du traitement d’entretien par voie sous-cutanée [totalisant une période de traitement continue de 52 semaines]. L’étude LUCENT-2 visait à évaluer l’efficacité d’Omvoh, administré par injection sous-cutanée, à induire une rémission clinique chez les sujets ayant obtenu une réponse clinique après avoir reçu le traitement d’induction de 12 semaines par Omvoh dans le cadre de l’étude précédente. Tous les sujets avaient auparavant répondu de façon insatisfaisante, présenté une intolérance ou cessé de répondre aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine, azathioprine), à un médicament biologique (p. ex., inhibiteur du TNF, vedolizumab) ou à un inhibiteur des protéines Janus kinases (p. ex., tofacitinib).

Les sujets recrutés étaient âgés d’au moins 18 ans et présentaient un score Mayo modifié (SMM) ≥ 4 ainsi qu’un sous-score endoscopique (SSE) ≥ 2. Le SMM est un paramètre composé, qui va de 0 (état normal) à 9 (forme la plus grave) et qui comporte trois sous-scores allant chacun de 0 (état normal) à 3 (forme la plus grave). Le SMM sert à évaluer la fréquence des selles, le saignement rectal et les résultats à l’examen endoscopique (interprétés de façon centralisée). Un SSE de 2 était défini par un érythème marqué, l’absence de trame vasculaire, une friabilité et la présence d’érosions. En outre, un SSE de 3 était défini par des saignements spontanés et une ulcération.

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des sujets dans les essais cliniques sur la colite ulcéreuse

Abréviations : i.v. = intraveineuse; s.c. = sous-cutanée.

Étude portant sur la phase d’induction : LUCENT-1

Dans le cadre de l’étude LUCENT-1, 1 162 sujets ont été répartis au hasard (selon un rapport de 3:1) pour recevoir 300 mg d’Omvoh ou un placebo par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction (a) de l’échec antérieur d’un médicament biologique (oui/non), (b) de l’utilisation de corticostéroïdes au moment du recrutement (oui/non), (c) de l’activité de la maladie au début de l’étude (SMM : [4 à 6, modérément active] ou [7 à 9, gravement active]) et (d) du lieu géographique (Amérique du Nord/Europe/Autre). Les sujets qui prenaient des médicaments contre la colite ulcéreuse en concomitance avant le recrutement ont continué à prendre des doses stables au cours de l’étude; parmi ces sujets, 39,9 % prenaient des corticostéroïdes oraux, 24,1 % prenaient des immunomodulateurs et 74,3 % prenaient des aminosalicylates.

Au début de l’étude, 57,1 % des sujets n’avaient jamais été traités par des médicaments biologiques ou des inhibiteurs des protéines Janus kinases (iJAK), 41,0 % avaient connu un échec thérapeutique avec au moins un médicament biologique et 3,4 % avaient connu un échec thérapeutique avec un iJAK. Une proportion supplémentaire de 1,7 % avait déjà reçu un médicament biologique ou un iJAK sans avoir connu d’échec thérapeutique.

Le SMM médian des sujets était de 7,0 et 53,2 % d’entre eux présentaient une maladie gravement active (SMM ≥ 7).

Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était la proportion de sujets ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 12. Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient la proportion de sujets ayant obtenu une réponse clinique, une amélioration du score endoscopique et une amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse.

Résultats de l’étude

Les résultats relatifs au paramètre principal d’évaluation de l’efficacité ainsi qu’aux paramètres d’évaluation secondaires clés sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 – Proportion de patients ayant satisfait aux paramètres de l’efficacité à la semaine 12 dans l’étude LUCENT-1^a

^a Abréviations : IC = intervalle de confiance; SSE = sous-score endoscopique; i.v. = intraveineuse; SMM = score

Mayo modifié; SR = saignement rectal; FS = fréquence des selles; CU = colite ulcéreuse. ^b Différence entre les traitements (IC à 99,875 %) ajustée pour tenir compte des facteurs de stratification utilisés au moment de la répartition aléatoire.

^c La rémission clinique est fondée sur le SMM défini comme un sous-score relatif à la FS de 0, ou un sous-score relatif à la FS de 1 avec une diminution d’au moins 1 point par rapport au début de l’étude; et un sous-score relatif au SR de 0; et un SSE de 0 ou 1 (excluant la friabilité).

^d p < 0,00125 fondée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (test χ²), ajustée pour tenir compte des facteurs de stratification utilisés au moment de la répartition aléatoire. La méthode statistique de l’imputation des données sur les sujets ne répondant pas au traitement a été utilisée pour inclure les données manquantes. ^e Cinq autres patients sous placebo et 15 patients sous Omvoh avaient déjà été exposés, avec succès, à un médicament biologique ou à un iJAK.

^f L’échec thérapeutique antérieur au moyen d’un médicament biologique ou d’un iJAK est défini comme une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance à un médicament biologique (inhibiteur du TNF ou vedolizumab) ou au tofacitinib.

^g La réponse clinique est définie comme une diminution d’au moins 2 points du SMM avec une diminution d’au moins 30 % par rapport au début de l’étude, et soit une diminution d’au moins 1 point du sous-score relatif au SR ou un sous-score relatif au SR de 0 ou de 1.

^h L’amélioration du score endoscopique est définie comme un SSE de 0 (état normal ou maladie inactive) ou de 1

(érythème, diminution de la trame vasculaire), excluant la friabilité.

ⁱ L’amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse est définie comme l’obtention d’une amélioration du score endoscopique (SSE de 0 ou de 1, excluant la friabilité) et d’une amélioration histologique (système de notation de Geboes avec infiltration de neutrophiles dans moins de 5 % des cryptes, absence de destruction de la crypte et absence d’érosion, d’ulcération ou de tissu de granulation).

Sous-score relatif à la rémission symptomatique

Une rémission symptomatique (définie par un sous-score pour le saignement rectal de 0 et un sous-score pour la fréquence des selles de 0, ou par un sous-score pour la fréquence des selles de 1 avec une diminution d’au moins 1 point par rapport au début de l’étude) a été notée à la semaine 12 chez 45,5 % des sujets recevant Omvoh et chez 27,9 % des sujets recevant un placebo. Une rémission symptomatique a été observée à la 4^e semaine chez 21,8 % des sujets recevant Omvoh et chez 12,9 % des sujets recevant un placebo.

Étude portant sur la phase d’entretien : LUCENT-2

L’étude LUCENT-2 était une étude à répartition aléatoire portant sur les répercussions de l’arrêt du traitement d’entretien menée auprès de 544 sujets qui avaient obtenu une réponse clinique à Omvoh à la semaine 12 de l’étude LUCENT-1 et qui ont été répartis au hasard (selon un rapport de 2:1) pour recevoir 200 mg d’Omvoh ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 40 semaines, soit un total de 52 semaines de traitement continu (LUCENT-1 et LUCENT-2). La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction (a) de l’échec antérieur d’un médicament biologique (oui/non), (b) de l’utilisation de corticostéroïdes au moment du recrutement (oui/non), (c) de l’activité de la maladie au début de l’étude (SMM : [4 à 6, modérément active] ou [7 à 9, gravement active]) et (d) du lieu géographique (Amérique du Nord/Europe/Autre). Les sujets qui prenaient des médicaments contre la colite ulcéreuse en concomitance pendant l’étude LUCENT-1 devaient continuer à prendre des doses stables au cours de l’étude; les sujets qui prenaient des corticostéroïdes au début de l’étude LUCENT-1 et qui ont obtenu une réponse clinique au cours de l’étude LUCENT-1 ont dû mettre fin progressivement à leur corticothérapie au début de l’étude LUCENT-2.

Le principal paramètre d’évaluation était la proportion de sujets ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 40 (52 semaines de traitement continu dans le cadre des études LUCENT-1 et LUCENT-2). Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient la proportion de sujets qui présentaient une amélioration du score endoscopique, une rémission histologique-endoscopique de la muqueuse, une rémission clinique sans prise de corticostéroїdes ni chirurgie, et une diminution de la gravité de l’incontinence fécale impérieuse à la semaine 40. Chez les sujets ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 12 dans le cadre de l’étude LUCENT-1, le maintien de la rémission clinique à la semaine 40 de l’étude LUCENT-2 constituait un autre paramètre d’évaluation secondaire clé.

Résultats de l’étude

Les résultats relatifs au paramètre principal d’évaluation de l’efficacité ainsi qu’aux paramètres d’évaluation secondaires clés sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 – Proportion de patients ayant satisfait aux paramètres de l’efficacité à la semaine 40 de l’étude LUCENT-2 (52 semaines de traitement continu)^a

^a Abréviations : IC = intervalle de confiance; SSE = sous-score endoscopique; SMM = score Mayo modifié; SR = saignement rectal; s.c. = sous-cutanée; FS = fréquence des selles.

^b Le groupe placebo comprend les patients qui ont reçu Omvoh pendant l’étude portant sur le traitement d’induction

(LUCENT-1) et qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo jusqu’à la semaine 40. ^c Différence entre les traitements (IC à 95 %) ajustée pour tenir compte des facteurs de stratification utilisés au moment de la répartition aléatoire.

^d Parmi les patients ayant obtenu une réponse clinique avec un traitement d’induction par Omvoh. ^e La rémission clinique est fondée sur le SMM défini comme un sous-score relatif à la FS de 0, ou un sous-score relatif à la FS de 1 avec une diminution d’au moins 1 point par rapport au début de l’étude CU-1; et un sous-score relatif au SR de 0; et un SSE de 0 ou de 1 (excluant la friabilité).

^f p < 0,05 fondée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (test χ²), ajustée pour tenir compte des facteurs de stratification utilisés au moment de la répartition aléatoire. La méthode statistique de l’imputation des données sur les sujets ne répondant pas au traitement a été utilisée pour inclure les données manquantes. ^g Un autre patient sous placebo et 8 autres sous Omvoh avaient déjà été exposés, avec succès, à un médicament biologique ou à un iJAK.

^h L’échec thérapeutique antérieur au moyen d’un médicament biologique ou d’un iJAK est défini comme une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance à un médicament biologique (inhibiteur du TNF ou vedolizumab) ou au tofacitinib.

ⁱ L’amélioration du score endoscopique est définie comme un SSE Mayo modifié de 0 (état normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, diminution de la trame vasculaire), excluant la friabilité.

^j Parmi les patients ayant obtenu une rémission clinique à la 12^e semaine de l’étude LUCENT-1 avec un traitement d’induction par Omvoh.

^k La rémission sans prise de corticostéroïdes est définie comme une rémission clinique à la semaine 40; et une rémission symptomatique à la semaine 28; et la non-utilisation de corticostéroïdes au moins pendant les 12 semaines précédant la semaine 40.

^l La rémission histologique-endoscopique de la muqueuse est définie comme l’obtention d’une amélioration du score endoscopique (SSE de 0 ou de 1, en excluant la friabilité); et d’une rémission histologique (système de notation de Geboes avec sous-scores de 0 pour les grades : 2b (présence de neutrophiles dans la lamina propria), 3 (infiltration de neutrophiles dans l’épithélium), 4 (destruction de la crypte) et 5 (érosion ou ulcération). ^m La diminution de la gravité de l’incontinence fécale impérieuse est définie comme un score de 0 ou de 1 sur l’échelle d’évaluation numérique dans le cas de patients dont le score était d’au moins 3 au début de l’étude LUCENT-1.

Prolongation de la période d’induction par Omvoh

Les sujets qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique après le traitement d’induction par Omvoh dans le cadre de l’étude LUCENT-1 étaient admissibles à la phase de prolongation du traitement d’induction par Omvoh par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8 dans le cadre de l’étude LUCENT-2. Parmi ces sujets, 146/272 (53,7 %) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (totalisant 24 semaines de traitement d’induction, incluant l’étude LUCENT-1) et pouvaient recevoir un traitement d’entretien au moyen d’Omvoh par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant l’étude LUCENT-2. À la semaine 40, parmi les sujets qui ont obtenu une réponse clinique après la phase de prolongation du traitement d’induction et qui sont passés au traitement d’entretien, 72,2 % ont maintenu une réponse clinique, et 36,1 % d’entre eux présentaient une rémission clinique.

14.1.2 Maladie de Crohn

L’efficacité et l’innocuité d’Omvoh ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique (VIVID-1, laquelle était conçue de manière que les sujets continuaient à recevoir le même traitement, de la période d’induction à la période d’entretien) avec répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par comparateur actif menée chez des adultes atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui avaient répondu de façon insatisfaisante, cessé de répondre ou présenté une intolérance aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs (p. ex., azathioprine, 6-mercaptopurine) ou à un médicament biologique (p. ex., antagoniste du TNFα ou antagoniste de l’intégrine). L’étude VIVID-1 comprenait une période de traitement d’induction de 12 semaines au cours de laquelle les sujets ont reçu Omvoh par perfusion intraveineuse, suivie d’une période de traitement d’entretien de 40 semaines au cours de laquelle Omvoh leur était injecté par voie sous-cutanée. Cette étude comprenait également un groupe témoin sous ustékinumab au cours des périodes d’induction et d’entretien.

Dans le cadre de l’étude VIVID-1, l’efficacité a été évaluée chez 1 065 sujets répartis au hasard (selon un rapport de 6:3:2) pour recevoir soit une dose de 900 mg d’Omvoh administrée par perfusion intraveineuse (i.v.) aux semaines 0, 4 et 8, suivie par une dose d’entretien de 300 mg administrée par injection sous-cutanée (s.c.) à la 12^e semaine, puis toutes les 4 semaines pendant 40 semaines, soit une dose d’environ 6 mg/kg d’ustékinumab administrée par voie i.v. à la semaine 0, suivie par une dose de 90 mg administrée par voie s.c. toutes les 8 semaines à compter de la 8^e semaine, soit un placebo. Les sujets répartis au hasard pour recevoir le placebo au début de l’étude qui ont, selon les résultats rapportés par les patients (RRP), obtenu une réponse clinique à la semaine 12 (définie comme une diminution d’au moins 30 % de la fréquence des selles ou des douleurs abdominales, sans augmentation des scores par rapport aux valeurs initiales) ont continué de recevoir le placebo. Les patients qui ont été répartis au hasard pour recevoir le placebo au début de l’étude et qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique selon les RRP à la semaine 12 ont reçu une dose d’Omvoh à raison de 900 mg administrée par perfusion i.v. aux semaines 12, 16 et 20, suivie d’une dose d’entretien de 300 mg administrée par voie s.c. toutes les 4 semaines de la 24^e à la 48^e semaine.

L’activité de la maladie au début de l’étude a été évaluée par : 1) la moyenne quotidienne non pondérée de la fréquence des selles; 2) la moyenne quotidienne non pondérée des douleurs abdominales (allant de 0 à 3); 3) le score endoscopique simple pour la maladie de Crohn (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease ou SES-CD) [allant de 0 à 56].

La maladie de Crohn modérément à sévèrement active a été définie par des scores ≥ 4 ou ≥ 2 pour ce qui est de la fréquence des selles et des douleurs abdominales, respectivement, et par un score SES-CD (interprété de façon centralisée) ≥ 7 dans les cas d’atteinte iléo-colique et d’atteinte colique isolée ou ≥ 4 dans les cas d’atteinte iléale isolée. Au début de l’étude, les patients présentaient des scores médians de fréquence des selles et de douleurs abdominales de 6 et 2, respectivement, et un score SES-CD médian de 12.

L’âge moyen des sujets était de 36 ans (intervalle : de 18 à 76 ans); 45 % étaient de sexe féminin; 72 % étaient de race blanche, 25 % étaient d’origine asiatique, 1 % étaient d’origine amérindienne ou autochtone de l’Alaska, 2 % étaient de race noire ou afro-américaine et < 1 % appartenaient à un autre groupe racial ou n’avaient pas déclaré leur groupe racial. Les sujets étaient autorisés à utiliser des doses stables de corticostéroïdes oraux, d’immunomodulateurs (p. ex., 6-mercaptopurine, azathioprine ou méthotrexate) ou d’aminosalicylates. Au début de l’étude, 31 % des sujets recevaient des corticostéroïdes oraux, 27 % recevaient des immunomodulateurs et 43 % recevaient des aminosalicylates.

Au début de l’étude, 49 % des patients avaient cessé de répondre, répondu de façon insatisfaisante ou présenté une intolérance à un ou plusieurs médicaments biologiques (antécédents d’échec de traitement par un médicament biologique).

Tableau 7 – Résumé des caractéristiques démographiques des sujets dans les essais cliniques sur la maladie de Crohn

Les coparamètres d’évaluation principaux étaient : 1) la réponse clinique selon les RRP à la semaine 12 et la réponse endoscopique à la semaine 52 p/r au placebo; 2) la réponse clinique selon les RRP à la semaine 12 et la rémission clinique selon l’indice d’activité de la maladie de Crohn (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index]) à la semaine 52 p/r au placebo; les résultats pour les coparamètres d’évaluation principaux et les principaux paramètres d’évaluation secondaires à la semaine 52 p/r au placebo sont présentés dans le tableau 8. Le tableau 9 présente les résultats relatifs aux principaux paramètres d’évaluation secondaires à la semaine 12 p/r au placebo.

Tableau 8 – Proportion de patients atteints de la maladie de Crohn ayant satisfait aux paramètres de l’efficacité à la semaine 52 dans l’étude VIVID-1^a

Abréviations : CDAI = Crohn’s Disease Activity Index (indice d’activité de la maladie de Crohn); FS = fréquence des selles; IC = intervalle de confiance; RRP = résultats rapportés par les patients (2 éléments du CDAI selon les résultats rapportés par les patients [FS et douleurs abdominales]); SES-CD = Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (score endoscopique simple pour la maladie de Crohn).

^a Une procédure graphique de comparaisons multiples a été utilisée pour contrôler le taux d’erreur de type I selon un taux d’erreur par famille de 0,005 lors des comparaisons effectuées entre Omvoh et le placebo relativement aux paramètres d’évaluation principaux et aux principaux paramètres d’évaluation secondaires. ^b Après avoir reçu 900 mg d’Omvoh en perfusion i.v. aux semaines 0, 4 et 8, les patients ont reçu 300 mg d’Omvoh en injection s.c. à la semaine 12, et toutes les 4 semaines par la suite pendant une période de traitement supplémentaire pouvant atteindre 40 semaines.

^c Pour les critères d’évaluation binaires, la différence ajustée entre les traitements était fondée sur la méthode de

Cochran-Mantel-Haenszel, ajustée en fonction des covariables initiales.

^d La réponse clinique selon les RRP est définie comme une diminution d’au moins 30 % de la FS ou des douleurs abdominales sans augmentation des scores par rapport aux valeurs initiales.

^e La réponse endoscopique est définie comme une réduction d’au moins 50 % du score SES-CD total par rapport au début de l’étude, d’après une interprétation centralisée.

^f p < 0,000001.

^g Les antécédents d’échec de traitement par un médicament biologique comprennent notamment les cas de patients qui avaient cessé de répondre, répondu de façon insatisfaisante ou présenté une intolérance à un ou plusieurs médicaments biologiques (p. ex., antagoniste du TNFα ou antagoniste de l’intégrine). ^h La rémission clinique selon le score CDAI est définie comme un score CDAI total < 150. ⁱ La taille de l’échantillon de patients sous placebo est établie d’après le nombre total de patients répartis au hasard pour recevoir un placebo au début de l’étude. Les patients qui ont reçu le placebo et qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique selon les RRP à la semaine 12 étaient considérés comme des non-répondants à la semaine 52.

^j La rémission clinique selon les RRP est définie comme un score relatif à la FS ≤ 3 (catégorie 6 ou 7 sur l’échelle de Bristol) et un score relatif aux douleurs abdominales ≤ 1, sans augmentation des scores par rapport aux valeurs initiales.

^k La rémission endoscopique est définie comme un score SES-CD total ≤ 4, une réduction ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale et aucun sous-score > 1 pour l’une ou l’autre des variables, d’après une interprétation centralisée. ^l Les patients qui présentaient une rémission sans prise de corticostéroïdes sont ceux qui avaient cessé de prendre ces médicaments de la semaine 40 à la semaine 52.

Réponse associée à l’incontinence fécale impérieuse

La proportion de patients ayant un score hebdomadaire moyen sur l’échelle d’évaluation numérique (ÉÉN) de l’impériosité ≥ 3 au début de l’étude à avoir obtenu une réponse clinique selon les RRP à la semaine 12 et un score hebdomadaire moyen sur l’ÉÉN de l’impériosité ≤ 2 à la semaine 52 était de 33 % dans le groupe recevant Omvoh et de 11 % dans le groupe recevant le placebo.

Tableau 9 – Proportion de patients atteints de la maladie de Crohn ayant satisfait aux paramètres de l’efficacité à la semaine 12 dans l’étude VIVID-1^a

Abréviations : CDAI = Crohn’s Disease Activity Index (indice d’activité de la maladie de Crohn); ET = erreur type;

FACIT-Fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques); IC = intervalle de confiance; MMC = moyenne des moindres carrés; RRP = résultats rapportés par les patients (2 éléments du CDAI selon les résultats rapportés par les patients [fréquence des selles et douleurs abdominales]).

^a Une procédure graphique de comparaisons multiples a été utilisée pour contrôler le taux d’erreur de type I selon un taux d’erreur par famille de 0,005 lors des comparaisons effectuées entre Omvoh et le placebo relativement aux paramètres d’évaluation principaux et aux principaux paramètres d’évaluation secondaires. ^b Omvoh à 900 mg par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8.

^c Pour les critères d’évaluation binaires, la différence ajustée entre les traitements était fondée sur la méthode de

Cochran-Mantel-Haenszel, ajustée en fonction des covariables initiales. En ce qui concerne la variation du score FACIT-Fatigue par rapport au début de l’étude, la différence moyenne entre les traitements selon la méthode des moindres carrés était fondée sur le modèle ANCOVA ajusté en fonction des valeurs initiales du score FACIT-Fatigue et d’autres covariables.

^d La réponse clinique selon les RRP est définie comme une diminution d’au moins 30 % de la FS ou des douleurs abdominales sans augmentation des scores par rapport aux valeurs initiales.

^e p < 0,000001.

^f Les antécédents d’échec de traitement par un médicament biologique comprennent notamment les cas de patients qui avaient cessé de répondre, répondu de façon insatisfaisante ou présenté une intolérance à un ou plusieurs médicaments biologiques (p. ex., inhibiteur du TNF ou antagoniste de l’intégrine). ^g La rémission clinique selon le score CDAI est définie comme un score CDAI < 150.

^h p < 0,005.

ⁱ La réponse endoscopique est définie comme une réduction d’au moins 50 % du score SES-CD total par rapport au début de l’étude, d’après une interprétation centralisée.

^j La rémission endoscopique est définie comme un score SES-CD total ≤ 4, une réduction ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale et aucun sous-score > 1 pour l’une ou l’autre des variables, d’après une interprétation centralisée. ^k Les valeurs de la moyenne des moindres carrés, corrigées en fonction des valeurs initiales du score FACIT-

Fatigue et d’autres covariables, sont présentées. Au début de l’étude, les scores moyens à l’échelle FACIT-Fatigue étaient comparables entre les groupes de traitement et variaient de 32,3 à 31,5.

Une amélioration de la rémission clinique a été observée dès la semaine 4 chez les patients traités par Omvoh.

Les profils d’efficacité et d’innocuité d’Omvoh étaient semblables dans tous les sous-groupes (c.-à-d., âge, sexe, poids corporel, gravité de la maladie au début de l’étude et région). L’ampleur de l’effet peut varier.

Résultats histologiques

Des améliorations des résultats histologiques ont été observées à la semaine 12 et à la semaine 52 chez les patients traités par Omvoh.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale : Des doses de mirikizumab à 100 ou à 300 mg/kg (l’équivalent de doses hebdomadaires de 200 ou de 600 mg/kg), formulées dans 10 mM de citrate de sodium, 150 mM de chlorure de sodium, du polysorbate 80 à 0,03 %, un pH de 5,5, ou dans un excipient témoin, ont été administrées à des singes cynomolgus, deux fois par semaine par voie intraveineuse, pendant 6 mois. Chez un des animaux exposés à la dose de 300 mg/kg, des modifications hématologiques, biochimiques et morphologiques ont été observées, indiquant un effet hémolytique à médiation immunitaire lié à l’administration de mirikizumab. Cet animal présentait également une diminution d’environ 90 % de l’activité des cellules tueuses naturelles et une diminution d’environ 75 % du nombre absolu de cellules tueuses naturelles. La dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 100 mg/kg. Pour l’indication visant la colite ulcéreuse, une exposition à cette dose correspond à 30 fois et à 100 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (300 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (200 mg par voie s.c.), respectivement. Pour l’indication visant la maladie de Crohn, une exposition à cette dose correspond à 9 fois et à 73 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (900 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (300 mg par voie s.c.), respectivement.

Des doses de mirikizumab à 10 et à 100 mg/kg, formulées dans 10 mM de citrate de sodium, 150 mM de chlorure de sodium, du polysorbate 80 à 0,02 %, un pH de 6,0, ou dans un excipient témoin, ont été administrées à des singes cynomolgus parvenus à maturité sexuelle, une fois par semaine par voie sous-cutanée, pendant 6 mois. Aucun effet ou résultat histologique lié au traitement concernant le poids des organes reproducteurs des singes mâles et femelles n’a été observé. La DSENO était de 100 mg/kg. Pour l’indication visant la colite ulcéreuse, une exposition à cette dose correspond à 6,6 fois et à 22 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (300 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (200 mg par voie s.c.), respectivement. Pour l’indication visant la maladie de Crohn, une exposition à cette dose correspond à 2 fois et à 16 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (900 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (300 mg par voie s.c.), respectivement.

Cancérogénicité : Aucune étude évaluant la cancérogénicité du mirikizumab n’a été menée.

Génotoxicité : Aucune étude évaluant la génotoxicité du mirikizumab n’a été menée.

Toxicologie pour la reproduction et le développement : Une étude toxicologique sur le développement menée chez des guenons gravides n’a révélé aucun effet néfaste sur le développement des fœtus ou des petits. Des doses de mirikizumab à 300 mg/kg (l’équivalent de doses hebdomadaires de 600 mg/kg), formulées dans 10 mM de citrate de sodium, 150 mM de chlorure de sodium, du polysorbate 80 à 0,03 %, un pH de 5,5, ou dans un excipient témoin, ont été administrées à des guenons cynomolgus gravides, deux fois par semaine par voie intraveineuse, du 21^e jour de la gestation (± 1 jour) jusqu’à la mise bas. Aucun effet indésirable lié au mirikizumab n’a été observé chez les femelles, les fœtus ou les petits suivis pendant 6 mois après la mise bas. Le mirikizumab a été décelé chez tous les petits pendant une durée minimale de 28 jours après leur naissance. La fréquence globale des pertes embryofœtales était de 6,7 % (1/15) dans le groupe témoin et de 26,7 % (4/15) dans le groupe recevant le mirikizumab à raison de 300 mg/kg, ces deux valeurs se situant dans la plage des valeurs témoins historiques de l’établissement où le test a été réalisé. La DSENO pour ce qui est du retard de développement était de 300 mg/kg, d’après l’ASC observée chez les femelles (127 000 µg∙h/mL). Pour l’indication visant la colite ulcéreuse, une exposition à cette dose correspond à 69 fois et à 232 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (300 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (200 mg par voie s.c.), respectivement. Pour l’indication visant la maladie de Crohn, une exposition à cette dose correspond à 20 fois et à 168 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC obtenue à la dose d’induction du mirikizumab (900 mg par voie i.v.) et à la dose d’entretien du mirikizumab (300 mg par voie s.c.), respectivement. La concentration du mirikizumab dans le lait maternel des guenons cynomolgus n’a pas été établie. Comme les résultats des études menées chez l’animal ne permettent pas toujours de se prononcer sur l’effet du traitement chez l’humain, il est impossible de savoir si le mirikizumab peut constituer un danger pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.