Apo-Tetrabenazine : monographie de produit

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Les effets centraux d’APO-TETRABENAZINE ressemblent étroitement à ceux de la réserpine, mais ils diffèrent par une activité périphérique moindre et une durée d’action beaucoup plus courte. Chez les animaux de laboratoire, la tétrabénazine modifie le stockage vésiculaire des amines biogènes, notamment la dopamine, la sérotonine et la noradrénaline; cet effet est principalement limité au cerveau. La dihydrotétrabénazine (HTBZ) semble être la principale partie active et son activité clinique dans les troubles du mouvement résulte de son effet sur le stockage des monoamines dans le cerveau. La durée d’action de la tétrabénazine varie de 16 à 24 heures.

La tétrabénazine inhibe de façon réversible le transporteur vésiculaire des monoamines de type 2 chez l’humain (VMAT2) (Ki ≈ 100 nM), entraînant un recaptage diminué des monoamines dans les vésicules synaptiques et une déplétion des quantités de monoamines. Le VMAT2 humain est aussi inhibé par la HTBZ, un mélange d’α-HTBZ et de β-HTBZ. Ces principaux métabolites de la tétrabénazine en circulation chez l’humain présentent une affinité de liaison in vitro élevée envers le VMAT2 bovin.

La tétrabénazine exerce également des effets antagonistes sur la dopamine. En effet, elle déplace la ³H-spipérone des sites de liaison striatale in vitro et bloque l’inhibition de la libération de la prolactine par la dopamine in vitro et in vivo.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité de la tétrabénazine est faible et irrégulière. La tétrabénazine subit un fort métabolisme de premier passage. Des traces de tétrabénazine (sinon aucune trace) sous forme inchangée peuvent être détectées dans l’urine. Le métabolite principal, la HTBZ (un mélange d’α-HTBZ et de β-HTBZ), est formé par la réduction du groupe cétonique C2 dans la tétrabénazine. L’α-HTBZ est O-désalkylée par les enzymes du CYP450, principalement le CYP2D6, avec une certaine contribution du CYP1A2. La β-HTBZ est O-désalkylée principalement par le CYP2D6. Après l’administration par voie intraveineuse de tétrabénazine radiomarquée à des sujets humains, la radioactivité a diminué jusqu’à des taux minimaux en l’espace de 10 heures et aucune trace n’a été détectée trois jours plus tard. En 24 heures, 40 % de la radioactivité totale a été décelée dans l’urine et 2,5 %, dans les fèces. Après 48 heures, 54 % de la radioactivité totale a été excrétée.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-TETRABENAZINE s’est révélé efficace dans le traitement des troubles hyperkinétiques tels que la chorée de Huntington, l’hémiballisme, la chorée sénile, les tics, le syndrome de Gilles de la Tourette et la dyskinésie tardive.

La tétrabénazine n’est pas indiquée dans le traitement des mouvements dyskinétiques/choréiques induits par la lévodopa (voir MISES EN GARDE).

La tétrabénazine doit être utilisée par des médecins expérimentés dans le traitement des troubles hyperkinétiques ou du moins en consultation avec ces médecins.

CONTRE-INDICATIONS

APO-TETRABENAZINE est contre-indiqué dans les cas suivants :

• Hypersensibilité connue à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation (voir

  PRÉCAUTIONS, Généralités; RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES, Composition).

• Patients activement suicidaires ou patients présentant des épisodes de dépression clinique non traités ou mal traités (voir MISES EN GARDE).
• Patients ayant des antécédents de dépression, y compris ceux traités de façon satisfaisante pour un épisode actuel de dépression. APO-TETRABENAZINE ne doit pas être utilisé à moins que les patients ne soient sous les soins supervisés d’un psychiatre expérimenté dans le trouble dont ils souffrent et la pharmacologie de la tétrabénazine.

• Traitement par d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO). Il faut attendre au moins

  14 jours entre l’arrêt de l’IMAO et l’instauration du traitement par APO-TETRABENAZINE, ainsi qu’entre l’arrêt d’APO-TETRABENAZINE et l’instauration du traitement par un IMAO (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).

• Insuffisance hépatique.
• Traitement par la réserpine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il faut attendre au moins 20 jours entre l’arrêt du traitement par la réserpine et l’instauration du traitement par APO-TETRABENAZINE.

MISES EN GARDE

Dépression et comportements/idées suicidaires

APO-TETRABENAZINE (tétrabénazine) peut faire augmenter le risque de dépression et de comportements/d’idées suicidaires. Au moment d’envisager un traitement par APO-TETRABENAZINE, il faut soupeser les risques de dépression et de comportements/d’idées suicidaires par rapport au besoin clinique de recourir à ce traitement. Le traitement doit s’accompagner d’une surveillance étroite des patients pour déceler l’apparition ou l’aggravation d’une dépression, les comportements/idées suicidaires ou les changements inhabituels du comportement. Il faut informer les patients, les personnes soignantes et les familles du risque de dépression et de comportements/d’idées suicidaires et leur recommander d’aviser sans tarder le médecin traitant de comportements préoccupants.

Il faut faire preuve d’une prudence particulière lorsque l’on traite des patients ayant des antécédents de dépression, d’idées suicidaires ou de tentatives de suicide. APO-TETRABENAZINE est contre-indiqué chez les patients activement suicidaires et chez les patients souffrant d’une dépression dont le traitement est inadéquat ou inexistant. APO-TETRABENAZINE est aussi contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de dépression, y compris les patients traités de façon satisfaisante pour un épisode actuel de dépression, à moins que les patients ne soient sous les soins supervisés d’un psychiatre expérimenté dans le trouble dont ils souffrent et la pharmacologie de la tétrabénazine (voir CONTRE-INDICATIONS).

La dépression ainsi que les comportements et idées suicidaires sont des manifestations connues de la chorée de Huntington. Lors d’un essai de 12 semaines contrôlé par placebo et mené à double insu chez des patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington, une dépression ou l’aggravation d’une dépression préexistante a été signalée comme effet indésirable chez 10 des 54 patients (19 %) traités par tétrabénazine, alors qu’aucun cas n’a été signalé chez les 30 patients du groupe placebo. Lors de deux études en mode ouvert, des patients ont été traités par tétrabénazine pendant une période allant jusqu’à 48 semaines ou jusqu’à 80 semaines (n = 45 pour le traitement ayant duré jusqu’à 80 semaines), et le taux de dépression/d’aggravation d’une dépression a été de 35 %. Parmi tous les patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington (n = 187), 1 patient s’est suicidé, 1 patient a fait une tentative de suicide et 6 patients ont présenté des idées suicidaires.

Au moment d’envisager un traitement par APO-TETRABENAZINE, il faut soupeser le risque accru de dépression, d’aggravation d’une dépression et de comportements/d’idées suicidaires par rapport au besoin de recourir à ce traitement. Il faut surveiller l’apparition ou l’aggravation d’une dépression ou de comportements/d’idées suicidaires chez tous les patients recevant APO-TETRABENAZINE pour le traitement de troubles hyperkinétiques. Si la dépression ou les comportements/idées suicidaires ne disparaissent pas, il faut envisager d’interrompre le traitement par TETRABENAZINE. On ne dispose d’aucune donnée sur l’efficacité et l’innocuité du traitement par les antidépresseurs de la dépression causée par APO-TETRABENAZINE.

Les patients, les personnes soignantes et les familles doivent être informés des risques de dépression, d’aggravation d’une dépression préexistante et de comportements/d’idées suicidaires associés au traitement par APO-TETRABENAZINE, et doivent être avisés de signaler sans tarder tout comportement inquiétant au médecin traitant. Les patients qui ont des idées suicidaires doivent être évalués immédiatement.

Métabolisme par la CYP2D6

Des études in vitro et in vivo indiquent que les principaux métabolites actifs de la tétrabénazine, l’α-HTBZ et la β-HTBZ, sont des substrats de l’isoenzyme CYP2D6. Les paramètres pharmacocinétiques de la tétrabénazine et de ses métabolites chez les sujets qui n’expriment pas la CYP2D6 (métaboliseurs lents), qui est l’enzyme responsable du métabolisme du médicament, n’ont pas été évalués de façon systématique, mais il est probable que l’exposition à l’α-HTBZ et à la β-HTBZ serait accrue chez ces sujets par comparaison avec ceux qui expriment cette enzyme (métaboliseurs rapides), avec des augmentations de l’exposition (surface sous la courbe [SSC]) similaires aux augmentations observées chez les patients prenant des inhibiteurs puissants de la CYP2D6 (approximativement 3,4 et 9,6 fois, respectivement) (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Par conséquent, le fait que le patient soit un métaboliseur lent ou rapide et l’utilisation concomitante de médicaments qui inhibent fortement la CYP2D6 pourraient influencer la dose nécessaire.

Le traitement doit être instauré à une faible dose chez tous les patients, puis la dose doit être augmentée lentement en fonction de la tolérance et de la réponse au traitement de chaque patient. Le traitement doit être réévalué périodiquement en tenant compte de l’affection sous-jacente du patient et de la prise concomitante d’autres médicaments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Aggravation clinique et effets indésirables

La chorée de Huntington est une maladie évolutive qui se caractérise par des changements, au fil du temps, de l’humeur, de la cognition, de la motricité (chorée, rigidité) et des capacités fonctionnelles. Lors d’un essai contrôlé de 12 semaines, il a été montré que tétrabénazine causait également une légère aggravation des symptômes associés à l’humeur, à la cognition, à la rigidité et aux capacités fonctionnelles. On ne sait pas si ces effets persistent, disparaissent ou s’aggravent avec la poursuite du traitement.

Les prescripteurs doivent réévaluer périodiquement le bien-fondé du recours à APO-TETRABENAZINE en évaluant les effets du traitement sur la chorée et ses effets indésirables possibles, notamment la dépression et les comportements/idées suicidaires, le déclin cognitif, le parkinsonisme, la dysphagie, la sédation/somnolence, l’acathisie, l’instabilité psychomotrice et l’invalidité.

Parkinsonisme

APO-TETRABENAZINE peut induire des symptômes de parkinsonisme, lesquels sont observés plus souvent chez les personnes âgées et à des doses relativement faibles. Si un patient manifeste ce genre de symptômes au cours du traitement par APO-TETRABENAZINE, une réduction de la dose doit être envisagée; chez certains patients, l’abandon du traitement peut se révéler nécessaire. Les mouvements dyskinétiques/choréiques induits par la lévodopa doivent être traités par une réduction de la dose de lévodopa et non par l’administration d’APO-TETRABENAZINE, étant donné que ce dernier exacerbe les symptômes parkinsoniens.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), une maladie rare qui se manifeste par un ensemble de symptômes potentiellement mortels, a été observé lors d’un traitement d’association avec des médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique, dont la tétrabénazine. Les manifestations cliniques du SMN comprennent hyperpyrexie, rigidité musculaire, altération de l’état mental et signes probants d’instabilité du système nerveux autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle instable, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Les autres signes peuvent inclure un taux élevé de créatine-phosphokinase, la myoglobinurie, la rhabdomyolyse et une insuffisance rénale aiguë.

L’évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est complexe. Pour parvenir à ce diagnostic, il importe d’exclure les cas où le dossier clinique comporte à la fois un problème médical grave (p. ex., pneumonie, infection générale) et des signes et symptômes extrapyramidaux (SEP) non traités ou mal traités. Parmi les autres facteurs importants à considérer lors du diagnostic différentiel, citons la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et toute pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre 1) l’arrêt immédiat de la tétrabénazine ainsi que l’abandon des autres médicaments non essentiels au traitement concomitant, 2) le traitement symptomatique intensif et la surveillance médicale et 3) le traitement de tous les problèmes médicaux concomitants graves pour lesquels il existe des traitements spécifiques. Il n’existe aucun consensus au sujet d’une pharmacothérapie spécifique du SMN.

Si le patient a besoin d’un traitement par la tétrabénazine après s’être rétabli du SMN, il faut envisager avec prudence une réinstauration du traitement et amorcer une augmentation lente de la dose si nécessaire. Étant donné que des cas de récidive du SMN à la reprise du traitement ont déjà été signalés, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Acathisie, instabilité psychomotrice et agitation

APO-TETRABENAZINE peut faire augmenter le risque d’acathisie, d’instabilité psychomotrice et d’agitation.

Lors d’un essai de 12 semaines contrôlé par placebo et mené à double insu chez des patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington, l’acathisie a été observée chez 10 patients (19 %) traités par tétrabénazine et aucun (0 %) des patients recevant le placebo. Lors d’un essai ouvert de 80 semaines, l’acathisie a été observée chez 20 % des patients traités par tétrabénazine. Cependant, aucun cas d’acathisie n’a été observé dans le cadre d’un essai ouvert de 48 semaines. L’état des patients traités par APO-TETRABENAZINE doit être surveillé afin de déceler la présence d’acathisie.

Les signes et symptômes d’instabilité psychomotrice et d’agitation doivent également être surveillés chez les patients traités par APO-TETRABENAZINE, car ils peuvent indiquer l’apparition d’une acathisie. Si un patient manifeste une acathisie, la dose d’APO-TETRABENAZINE doit être réduite. Il peut toutefois s’avérer nécessaire d’arrêter le traitement chez certains patients.

Sédation et somnolence

La sédation est l’effet indésirable d’APO-TETRABENAZINE limitant la dose le plus fréquent. Les patients ne doivent pas effectuer de tâches nécessitant leur vigilance, telles que conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines dangereuses, tant qu’ils n’ont pas commencé le traitement d’entretien et qu’ils ne savent pas quels effets le médicament a sur eux.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient similaires ou supérieures aux concentrations de l’α-HTBZ, ce qui reflète le métabolisme considérablement diminué de la tétrabénazine par rapport à celui de l’α-HTBZ. De plus, la Cmax de tétrabénazine s’est accrue de 7 à 190 fois comparativement aux concentrations maximales décelables chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. Une augmentation des Tmax et des demi-vies d’élimination des métabolites α-HTBZ et β-HTBZ a été observée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique. L’exposition à l’α-HTBZ et à la β-HTBZ a été chez les patients atteints d’insuffisance hépatique d’environ 30 à 39 % supérieure à celle notée chez les patients témoins appariés selon l’âge. Les effets de cette exposition accrue à la tétrabénazine et à ses métabolites actifs sur l’innocuité et l’efficacité sont inconnus. Il est donc impossible d’ajuster la dose d’APO-TETRABENAZINE dans les cas d’insuffisance hépatique afin d’assurer une administration sans danger. Par conséquent, la tétrabénazine est contreindiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS).

Métaboliseurs lents de la CYP2D6

Voir MISES EN GARDE, Métabolisme par la CYP2D6; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières.

Femmes enceintes

Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l’emploi de tétrabénazine chez les femmes enceintes qui nous permette de connaître les risques d’effets néfastes du médicament sur le développement. Des études menées chez l’animal ont montré que la tétrabénazine et l’un des principaux métabolites de la tétrabénazine chez l’humain avaient des effets toxiques sur la reproduction à des doses pertinentes du point de vue clinique. Le risque potentiel chez l’humain est inconnu. Par conséquent, l’emploi de APO-TETRABENAZINE n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent aucun moyen de contraception.

La tétrabénazine n’a pas exercé d’effets nets sur le développement embryofœtal lorsqu’elle a été administrée à des rates gravides, tout au long de la période d’organogenèse, à des doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (ou trois fois la dose maximale recommandée chez l’humain de 100 mg/jour, en mg/m²). L’administration par voie orale de l’un des principaux métabolites de la tétrabénazine chez l’humain, la 9-desméthyl-β-DHTBZ (à 8, à 15 et à 40 mg/kg/jour), à des rates gravides pendant toute la période d’organogenèse a fait augmenter le taux de mortalité embryofoetal aux doses de 15 et de 40 mg/kg/jour et entraîné une réduction du poids des foetus à la dose de 40 mg/kg/jour, tout en s’avérant également toxique pour la mère. La tétrabénazine n’a pas non plus exercé d’effets sur le développement embryofœtal lorsqu’elle a été administrée à des lapines gravides, tout au long de l’organogenèse, à des doses orales allant jusqu’à 60 mg/kg/jour (ou 12 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m²).

Lorsque la tétrabénazine a été administrée à des rates (aux doses de 5, de 15 et de 30 mg/kg/jour), du début de l’organogenèse jusqu’à la période de lactation, on a observé une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité postnatale des rejetons aux doses de 15 et de 30 mg/kg/jour, ainsi qu’une maturation retardée des petits à toutes les doses. La dose sans effet au chapitre de la mortinatalité et de la mortalité postnatale était de 0,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg/m². Avec l’administration par voie orale de 9-desméthyl-β-DHTBZ (à 8, à 15 et à 40 mg/kg/jour) à des rates du début de l’organogenèse jusqu’à la fin de la période de lactation, des augmentations de la durée de la gestation, du taux de mortalité in utero et du taux de mortalité postnatale des rejetons (40 mg/kg/jour), des diminutions du poids des rejetons (40 mg/kg/jour) et des déficits neurocomportementaux (hyperactivité et troubles de l’apprentissage et de la mémoire) et reproductifs (réduction de la taille des portées) (15 et 40 mg/kg/jour) ont été observés. Des effets toxiques sur les mères ont été observés à la dose la plus élevée. La dose qui n’a eu aucun effet toxique sur le développement chez le rat (8 mg/kg/jour) a été associée à des expositions plasmatiques (SSC) de 9-desméthyl-β-DHTBZ chez les rates gravides inférieures à celles que l’on observe à la dose maximale recommandée chez l’humain.

Femmes qui allaitent

Les données limitées indiquent qu’APO-TETRABENAZINE est excrété dans le lait maternel; par conséquent, il faut éviter son utilisation chez les mères qui allaitent.

Enfants (< 18 ans)

Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques de la tétrabénazine et de ses principaux métabolites n’ont pas été évalués de façon systématique chez les personnes âgées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

PRÉCAUTIONS

Généralités

APO TETRABENAZINE contient du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament (voir CONTRE-INDICATIONS; RENSEIGNEMENTS

PHARMACEUTIQUES, Composition).

Allongement de la prolongation QT

Lors d’un essai croisé, contrôlé par placebo et mené avec répartition aléatoire auprès d’adultes volontaires en bonne santé (n = 51), l’augmentation maximale de chaque intervalle QTc, appariée dans le temps et corrigée par rapport au placebo, a été de 7,7 ms (IC à 90 % : 5,0-10,4) après l’administration d’une seule dose orale de 50 mg de tétrabénazine, et de 12,5 ms (IC à 90 % : 9,7-15,3) après l’administration d’une dose de 400 mg de moxifloxacine. L’effet de la tétrabénazine sur l’intervalle QTc dans des conditions d’exposition maximale, notamment en présence d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES), n’a pas été évalué dans le cadre d’une étude exhaustive sur l’intervalle QT.

De nombreux médicaments causant un allongement de l’intervalle QT/QTc ont entraîné une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes. En général, le risque de torsades de pointes augmente en fonction de l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT/QTc produit par le médicament.

L’administration d’APO-TETRABENAZINE doit être évitée chez les patients exposés à un risque accru d’épisodes d’arythmie, tels que les patients ayant des antécédents d’arythmies cardiaques, les patients présentant un syndrome du QT long congénital, les patients atteints d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie et dans le cas d’une utilisation concomitante avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT, notamment, mais sans s’y limiter, les médicaments antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, thioridazine, ziprasidone), les antibiotiques (p. ex., moxifloxacine), les antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide) et de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), doit être évitée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypotension orthostatique

Des cas d’étourdissements orthostatiques et de syncope survenant en cours de traitement ont été signalés chez des patients traités par tétrabénazine à des doses thérapeutiques et pourraient être des symptômes d’hypotension orthostatique. Les étourdissements orthostatiques ont été très fréquents chez des sujets sains ayant reçu des doses uniques de 25 ou de 50 mg de tétrabénazine et ont été signalés dans les 1,5 à 4 heures ayant suivi la prise du médicament. Lors d’un essai de 12 semaines contrôlé par placebo et mené à double insu chez des patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington, des étourdissements survenus en cours de traitement ont été signalés chez 4 % des patients traités par tétrabénazine, alors qu’aucun cas n’a été signalé chez les patients recevant le placebo; toutefois, la tension artérielle n’a été mesurée durant aucun de ces cas. La surveillance des signes vitaux en position debout doit être envisagée chez les patients présentant un risque d’hypotension.

Dysphagie

La dysphagie est une caractéristique de la chorée de Huntington. Toutefois, les médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique ont été associés à un trouble de motilité de l’œsophage et à la dysphagie. Cette dernier peut être associé à une pneumonie d’aspiration. Un essai de 12 semaines contrôlé par placebo et mené à double insu, et la phase de prolongation ouverte de 48 semaines qui a suivi, ont été menés chez des patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington. Lors de ces essais, on a observé la dysphagie chez ≤ 3 % des patients traités par la tétrabénazine. Certains des cas de dysphagie étaient associés à une pneumonie d’aspiration. On ne sait pas si ces événements étaient liés au traitement. APO-TETRABENAZINE et d’autres médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique doivent être administrés avec prudence aux patients qui présentent un risque de pneumonie d’aspiration.

Hyperprolactinémie

L’administration d’une seule dose de 12,5 mg de tétrabénazine à des volontaires en bonne santé a multiplié par 4 ou 5 les concentrations sériques de prolactine, soit une augmentation statistiquement significative. Même si l’aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l’impuissance peuvent être causées par des concentrations sériques élevées de prolactine, la signification clinique de ces concentrations élevées demeure inconnue pour la plupart des patients, la signification clinique de ces concentrations élevées demeure inconnue. L’augmentation chronique de la concentration sérique de prolactine (non évaluée dans le cadre du programme de mise au point de la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d’oestrogène et à un risque accru d’ostéoporose. Si une hyperprolactinémie symptomatique est soupçonnée, des analyses de laboratoire appropriées doivent être effectuées, et il faut envisager de mettre fin au traitement par la tétrabénazine.

Puisque les expériences réalisées sur des cultures de tissus montrent, in vitro, qu’environ le tiers des cancers du sein chez l’humain sont dépendants de la prolactine, la tétrabénazine ne doit être administrée en présence d’un diagnostic préalable de cancer du sein que si les bienfaits du traitement l’emportent sur les risques possibles. Il faut également faire preuve de prudence lorsqu’on envisage l’administration de la tétrabénazine en présence de tumeurs de l’hypophyse.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

Étant donné que la tétrabénazine ou ses métabolites se fixent aux tissus contenant de la mélanine, ils peuvent s’accumuler dans ces tissus au fil du temps. Il est donc possible que la tétrabénazine entraîne des effets toxiques dans ces tissus après une utilisation prolongée. Les études de toxicité à long terme chez des espèces pigmentées, comme le chien, n’ont pas compris d’examens ophtalmologiques ni d’examens microscopiques de l’oeil. Les données de surveillance chez l’humain sont insuffisantes pour permettre de conclure à l’absence d’effets toxiques ophtalmiques associés à l’exposition à long terme.

La pertinence clinique de la liaison de la tétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine est inconnue. Même s’il n’existe aucune recommandation spécifique préconisant un suivi ophtalmologique périodique, les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité d’effets sur les yeux après une exposition à long terme au médicament.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP2D6

Des études menées in vitro et in vivo indiquent que les principaux métabolites actifs de la tétrabénazine, α-HTBZ et β-HTBZ, sont des substrats du CYP2D6. L’effet de l’inhibition du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de la tétrabénazine et de ses métabolites a été étudié chez 25 sujets en bonne santé qui ont reçu une seule dose de 50 mg de tétrabénazine administrée le jour avant et le jour après l’administration de 20 mg par jour de paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, pendant 8 jours. On a noté, pour l’α-HTBZ, une augmentation de la concentration plasmatique maximale (C_max) d’environ 45 % et une augmentation de la surface sous la courbe (SSC_0-∞) d’environ 3,4 fois chez les sujets ayant reçu la paroxétine et la tétrabénazine, comparativement à ceux ayant reçu la tétrabénazine seule. Dans le cas de la β-HTBZ, la C_max et l’SSC_0-∞ étaient accrues de 2,7 et de 9,6 fois respectivement, chez les sujets ayant reçu la paroxétine et la tétrabénazine, comparativement à la tétrabénazine seule. La demi-vie d’élimination de l’α-HTBZ et de la β-HTBZ était d’environ 14 heures en moyenne lorsque la tétrabénazine était administrée en association avec la paroxétine, comparativement à 7 heures et à 5 heures en moyenne pour l’α-HTBZ et la β-HTBZ, respectivement, lorsque la tétrabénazine était administrée seule.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’un inhibiteur du CYP2D6 (tel que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine, la duloxétine, la terbinafine, l’amiodarone ou la sertraline) est ajouté au traitement d’un patient recevant déjà une dose stable de tétrabénazine; dans ce cas, on doit envisager une réduction de la dose de tétrabénazine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).

L’effet des inhibiteurs du CYP2D6 modérés et faibles (tels que la duloxétine, la terbinafine, l’amiodarone ou la sertraline) sur la pharmacocinétique de la tétrabénazine n’a pas été évalué.

Lévodopa

La tétrabénazine exacerbe les symptômes parkinsoniens et, par conséquent, atténue l’effet de la lévodopa (voir MISES EN GARDE, Parkinsonisme).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et antidépresseurs

APO-TETRABENAZINE est contre-indiqué chez les patients prenant des IMAO. APO-TETRABENAZINE ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec un IMAO en raison du risque de crise hypertensive. Il faut attendre au moins 14 jours entre l’arrêt du traitement par un IMAO et l’instauration du traitement par APO-TETRABENAZINE, ainsi qu’entre l’arrêt de APO-TETRABENAZINE et l’instauration du traitement par un IMAO (voir CONTREINDICATIONS).

Une excitation centrale et possiblement une hypertension sont survenues lorsque la tétrabénazine a été ajoutée au traitement existant par la désipramine ou des IMAO.

On ne dispose pas de données sur l’innocuité et l’efficacité des antidépresseurs, notamment les IMAO, dans le traitement de la dépression induite par la tétrabénazine (voir CONTREINDICATIONS).

Agents neuroleptiques

Le risque de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et de troubles extrapyramidaux (p. ex., parkinsonisme, acathisie) peut être augmenté lorsque APO-TETRABENAZINE est administré en concomitance avec des antagonistes de la dopamine ou des antipsychotiques (p. ex., halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide, olanzapine, rispéridone, etc.). Le SMN a été observé dans des cas isolés chez des patients traités par APO-TETRABENAZINE (voir MISES EN GARDE, Parkinsonisme; Syndrome malin des neuroleptiques (SMN); Acathisie, instabilité psychomotrice et agitation).

Alcool et autres dépresseurs du système nerveux central Les patients doivent être informés que l’utilisation concomitante d’alcool ou d’autres médicaments sédatifs peut exercer des effets additifs et aggraver la sédation et la somnolence.

Réserpine

L’utilisation concomitante de tétrabénazine et de réserpine est contre-indiquée. La réserpine se fixe de façon irréversible au VMAT2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsqu’un patient recevant de la réserpine passe à APO-TETRABENAZINE. Il faut attendre au moins 20 jours après l’arrêt de la réserpine avant d’amorcer le traitement par APO-TETRABENAZINE (voir CONTRE-INDICATIONS).

Médicaments anti-arythmiques et autres médicaments allongeant l’intervalle QT

APO-TETRABENAZINE entraîne un allongement de l’intervalle QTc d’environ 8 msec (voir PRÉCAUTIONS, Allongement de l’intervalle QT). En raison de la possibilité d’effets additifs sur la prolongation de l’intervalle QTc, l’utilisation concomitante d’APO-TETRABENAZINE avec des antiarythmiques de classe Ia (p. ex. disopyramide, procaïnamide, quinidine) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol) ou d’autres médicaments qui sont associés à une prolongation de l’intervalle QTc doit être évitée.

Les classes chimiques/pharmacologiques dans lesquels certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – ont été associés à une prolongation de l’intervalle QTc ou à des torsades de pointes comprennent les suivantes : antiarythmiques de classe 1c (p. ex. flécaïnide, propafénone); antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, halopéridol); antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques (p. ex. amitriptyline, imipramine, maprotiline); opioïdes (p. ex. méthadone); antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus); antibiotiques de la famille des quinolones (p. ex. moxifloxacine, ciprofloxacine); antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine); antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole); dompéridone; antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron); inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib); inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex. vorinostat); bêta₂-stimulants (p. ex. salmétérol).

Antihypertenseurs et bêtabloquants

L’utilisation concomitante d’APO-TETRABENAZINE avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d’hypotension orthostatique (voir PRÉCAUTIONS, Hypotension orthostatique).

EFFETS INDÉSIRABLES

Bien que APO-TETRABENAZINE ait été utilisé en contexte clinique depuis un certain nombre d’années, les essais cliniques contrôlés portant sur ce médicament sont limités. Lors d’un essai de 12 semaines contrôlé par placebo et mené à double insu chez des patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington, l’augmentation de la dose a été interrompue ou la dose du médicament àAPO-TETRABENAZINE après répartition aléatoire en raison de la survenue d’au moins un des effets indésirables suivants (par ordre décroissant de fréquence) : sédation, acathisie, parkinsonisme, dépression, anxiété, fatigue et diarrhée.

Les effets indésirables le plus souvent observés lors de l’utilisation de la tétrabénazine, par ordre décroissant de fréquence, incluent les suivants :

• Somnolence, faiblesse (sédation)
• Fatigue
• Insomnie
• Irritabilité
• Étourdissements
• Dépression
• Instabilité psychomotrice, acathisie
• Anxiété/aggravation de l’anxiété
• Nausées, vomissements, douleurs épigastriques
• Signes et symptômes de parkinsonisme

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

• Tremblements
• Aggravation de l’agressivité
• Pneumonie
• Hyperhidrose
• Éruption cutanée
• Écoulement de salive
• Agitation
• Confusion, désorientation
• Hypotension
• Prise de poids
• Augmentation de l’appétit

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE

Symptômes

Les signes et les symptômes de surdosage peuvent comprendre la transpiration et l’hypotension. Les signes suivants ont aussi été signalés : dystonie aiguë, crise oculogyre, nausées et vomissements, sédation, confusion, diarrhée, hallucinations, rougeurs et tremblements. Un surdosage d’APO-TETRABENAZINE peut entraîner une augmentation de la survenue et/ou de la gravité des effets indésirables signalés aux doses thérapeutiques.

Prise en charge et traitement

Le traitement devrait comporter les mesures générales employées lors de la prise en charge du surdosage de n’importe quel médicament agissant sur le système nerveux central. Des mesures générales de soutien et le traitement des symptômes sont recommandés. Le rythme cardiaque et les signes vitaux du patient doivent être surveillés.

Lors de la prise en charge d’un surdosage, la possibilité que le patient ait pris plusieurs médicaments doit toujours être envisagée.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de la région.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Généralités

La dose initiale doit être faible. L’ajustement posologique doit s’effectuer lentement selon la tolérance et la réponse au traitement de chaque patient. Une fois la dose stabilisée, le traitement doit être réévalué périodiquement en tenant compte de l’affection sous-jacente du patient et de la prise concomitante d’autres médicaments.

Adultes

Chez la plupart des patients, la dose de départ recommandée est de 12,5 mg (la moitié d’un comprimé) deux ou trois fois par jour. Cette dose peut être augmentée lentement, de 12,5 mg par jour toutes à intervalles hebdomadaires, jusqu’à l’atteinte de la dose maximale tolérée et efficace propre au patient, et elle peut être par la suite augmentée ou diminuée selon la tolérance du patient (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Chez certains patients, l’ajustement posologique plus lent peut s’avérer plus approprié (voir Populations particulières, Métaboliseurs lents du CYP2D6 et Personnes âgées et patients affaiblis). Dans la plupart des cas, la dose maximale tolérée sera de 25 mg trois fois par jour. Dans de très rares cas, la dose de 200 mg a été atteinte (soit la dose maximale recommandée dans certaines publications).

Si aucune amélioration n’est notée en l’espace de sept jours à la dose maximale tolérée, il est peu probable qu’APO-TETRABENAZINE ait un effet bénéfique pour le patient, que ce soit en augmentant la dose ou en prolongeant la durée du traitement.

Reprise du traitement par APO-TETRABENAZINE après une interruption

Après une interruption de plus de cinq jours, le traitement par APO-TETRABENAZINE doit être repris à la dose initiale, qui doit être de nouveau être augmentée progressivement. Après une interruption de moins de cinq jours, le traitement peut être repris à la dose d’entretien précédente, sans augmentation progressive.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L’utilisation d’APO-TETRABENAZINE chez les patients atteints d’une maladie hépatique est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Même si les paramètres pharmacocinétiques de la tétrabénazine et de ses métabolites n’ont pas été systématiquement évalués chez les sujets qui n’expriment pas l’enzyme du CYP2D6 métabolisant le médicament (métaboliseurs lents), il est probable que l’exposition à l’α-HTBZ et à la β-HTBZ serait accrue comparativement aux sujets qui expriment cette enzyme (métaboliseurs rapides), avec des augmentations de la SSC_0-∞ similaires à celles observées chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (approximativement 3,4 et 9,6 fois, respectivement; voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). La prudence s’impose lors de l’administration du médicament(voir MISES EN GARDE, Métabolisme par la CYP2D6).

Personnes âgées (> 65 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques de la tétrabénazine et de ses principaux métabolites n’ont pas été évalués de façon systématique chez les personnes âgées. L’expérience clinique laisse supposer qu’une dose initiale et une dose d’entretien réduites doivent être administrées. Les effets indésirables s’apparentant aux symptômes parkinsoniens sont relativement fréquents chez ces patients et peuvent limiter la dose.

Enfants (< 18 ans)

Aucune étude clinique bien contrôlée n’a été menée chez les enfants. L’expérience clinique limitée laisse supposer que le traitement doit être amorcé à une dose correspondant environ à la moitié de la dose chez l’adulte. L’ajustement posologique doit s’effectuer lentement et prudemment selon la tolérance et la réponse de chaque patient.

PARTIE II :

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

I. Substance médicamenteuse

Dénomination commune : tétrabénazine

Dénomination chimique : (3RS, 11bRS)-9-10-diméthoxy-3-(2-méthylpropyl)1,3,4,

6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one

Formule développée :

N

O

O

O

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

H

H

and enantiomer

Formule moléculaire : C₁₉H₂₇NO₃

Masse moléculaire : 317,42 g/mol

Description : Poudre cristalline dont la couleur varie de blanc à blanc cassé

II. Composition : Chaque comprimé APO-TETRABENAZINE contient 25 mg de tétrabénazine, du lactose anhydre, du dioxyde de silice colloïdal, de la croscarmellose sodique, du stéarate de magnésium et de l’oxyde de fer jaune.

III. Stabilité et conservation

Recommandations : Les comprimés APO-TETRABENAZINE doivent être conservés dans un contenant hermétique, à une température ambiante contrôlée comprise entre 15 et 30 °C (59 et 86 °F). PRÉSENTATIONS ET FORMES POSOLOGIQUES

Comprimé jaune, rond, plat, à bord biseauté, portant l’inscription « APO│25 » d’un côté, rainuré de l’autre; contient 25 mg de tétrabénazine. Flacons de 100 comprimés.

REMARQUE : LA PRÉSENTE MONOGRAPHIE DE PRODUIT NE CONTIENT PAS DE RENSEIGNEMENTS SUR LA TOXICOLOGIE.

ESSAIS CLINIQUES

Études sur la biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative, croisée, à répartition aléatoire, à double insu, à dose unique, a été menée auprès de 39 hommes volontaires en bonne santé et à jeun. La vitesse et l’ampleur d’absorption de la tétrabénazine ont été comparées entre la prise d’une seule dose par voie orale (1 comprimé de 25 mg) d’Apo-Tetrabenazine et la prise de Nitoman^MD en comprimés (tétrabénazine). Les résultats provenant de données mesurées sont résumés au tableau suivant :

Tableau 1.

RÉFÉRENCES

1. 1)

   Asher, SW, Aminoff, MJ. Tetrabenazine and movement disorders. Neurology 1981;

   31:1051-4.

2. 2) Jankovic, J. Treatment of hyperkinetic movement disorders with tetrabenazine: A double-blind crossover study. Ann Neurol 1982; 11(1):41-7.
3. 3)

   Mikkelsen, BO. Tolerance of tetrabenazine during long-term treatment. Acta Neurol Scand

   1983; 68:57-60.

4. 4)

   Roberts, ms et al. The pharmacokinetics of tetrabenazine and its hydroxy metabolite in patients treated for involuntary movement disorders. Eur J Clin Pharmacol 1986; 29:703-

   8.

5. 5) Mehvar, R et al. Pharmacokinetics of tetrabenazine and its major metabolite in man and rat. Bioavailability and dose dependency studies. Drug Metab Dispos 1987; 5(2):250-5.
6. 6) Jankovic, J, Orman, J. Tetrabenazine therapy of dystonia, chorea, tics and other dyskinesias. Neurology 1988; 38(3):391-4.
7. 7)

   Bressman SB, Greene PE. Treatment of hyperkinetic movement disorders. Clin

   Neuropharmacology 1990; 8(1):51-75.

8. 8) Mateo D, Munoz-Blanco JL, Gimenez-Roldan S. Neuroleptic Malignant syndrome related to tetrabenazine introduction and haloperidol discontinuation in Huntington’s disease. Clin Neuropharmacol 1992; 15(1):63-8.
9. 9)

   Monographie de produit, Nitoman^MD (tétrabénazine) en comprimés de 25 mg. Valeant

   Canada LP / Valeant Canada S.E.C. Date de préparation : 15 juin 2020.