Benlysta (Glaxosmithkline, 120 mg, 400 mg, 200 mg) : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie .......................................... 2

Table des matières ..................................................................................................................... 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ............................................. 5

1 Indications ....................................................................................................................... 5

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 5

1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 5

2 Contre-indications ........................................................................................................... 5

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ............................................. 5

4 Posologie et administration ............................................................................................. 6

4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 6

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 6

4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 8

4.4 Administration ........................................................................................................ 9

4.5 Dose oubliée ......................................................................................................... 10

5 Surdose .......................................................................................................................... 11

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ............................. 11

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................ 12

Généralités ......................................................................................................................... 12

Cancérogenèse et mutagenèse ......................................................................................... 12

Conduite et utilisation de machines .................................................................................. 12

Système immunitaire ......................................................................................................... 13

Système nerveux ............................................................................................................... 13

Fonction psychiatrique ...................................................................................................... 14

Sensibilité ........................................................................................................................... 14

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 15

7.1.1 Grossesse .............................................................................................................. 15

7.1.2 Allaitement ............................................................................................................ 15

7.1.3 Enfants et adolescents .......................................................................................... 16

7.1.4 Personnes âgées ................................................................................................... 16

8 Effets indésirables .......................................................................................................... 16

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 16

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ........................................................................................................................ 22

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 23

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 23

9 Interactions médicamenteuses ....................................................................................... 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 23

10 Pharmacologie clinique ................................................................................................... 24

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 24

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 24

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 25

10.4 Immunogénicité .................................................................................................... 30

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .......................................................................... 31

12 Instructions particulières de manipulation du produit ..................................................... 32

Partie 2 : Renseignements scientifiques ..................................................................................... 33

13 Renseignements pharmaceutiques ................................................................................. 33

14 Études cliniques .............................................................................................................. 34

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 34

Lupus érythémateux disséminé (LED) ............................................................................... 34

Néphrite lupique ................................................................................................................ 48

15 Microbiologie ................................................................................................................. 54

16 Toxicologie non clinique ................................................................................................. 54

Renseignements destinés aux patient·e·s – Perfusion intraveineuse .......................................... 58

Renseignements destinés aux patient·e·s – Auto-injecteur ........................................................ 67

MODE D’EMPLOI – Auto-injecteur ............................................................................................. 76

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

BENLYSTA est indiqué en appoint au traitement standard :

• pour réduire l’activité pathologique chez les patients adultes et les enfants âgés de 5 ans et plus atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) évolutif avec expression d’autoanticorps;

• pour le traitement de la néphrite lupique active chez les patients adultes et les enfants âgés de

  5 ans et plus.

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA n’ont pas fait l’objet d’évaluations auprès de patients atteints d’un lupus évolutif sévère touchant le système nerveux central.

L’efficacité de BENLYSTA n’a pas été clairement établie chez les personnes d’origine africaine noire atteintes de LED.

1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (< 5 ans) : BENLYSTA n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 5 ans (voir la section 14 Études cliniques). L’administration de BENLYSTA par voie intraveineuse chez des enfants atteints de néphrite lupique qui sont âgés de 5 à 17 ans et l’administration de BENLYSTA par voie sous-cutanée chez des enfants atteints de LED qui sont âgés de 5 à 17 ans et pèsent plus de 15 kg sont fondées sur l’extrapolation de données de modélisations.

1.2 Gériatrie

Bien que les données soient limitées, il n’est pas recommandé d’ajuster la posologie de ce médicament chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

2 Contre-indications

BENLYSTA est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au belimumab (par exemple, qui ont déjà manifesté une réaction anaphylactique) ou à tout ingrédient de la formulation, notamment tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

Mises en garde et précautions importantes

Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

L’administration de BENLYSTA peut entraîner des réactions générales liées à la perfusion ou à l’injection et des réactions d’hypersensibilité pouvant se révéler sévères, voire mortelles. De graves réactions liées à la perfusion et de graves réactions d’anaphylaxie/d’hypersensibilité ont été observées, quoique peu fréquemment (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Généralités, Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité).

Infections sévères et parfois mortelles, y compris leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des infections sévères, y compris des cas de LEMP, ont été signalées chez des patients ayant reçu BENLYSTA et d’autres agents immunomodulateurs pour le traitement du LED. Certains cas ont été mortels (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire, 8 Effets indésirables, Infections et 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).

Troubles psychiatriques : On a fait état de dépression et de suicidalité dans des essais sur BENLYSTA. Les patients doivent être avisés de communiquer avec leur professionnel de la santé s’ils présentent une dépression nouvelle ou qui s’aggrave, des idées ou des comportements suicidaires (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Fonction psychiatrique et 8 Effets indésirables, Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles psychiatriques).

4 Posologie et administration

Lorsque des directives se rapportent uniquement à la perfusion intraveineuse ou à l’injection sous-cutanée, la voie d’administration est précisée dans chacun des sous-titres ci-dessous.

4.1 Considérations posologiques

On doit envisager l’arrêt du traitement par BENLYSTA chez les patients atteints de LED si aucune amélioration n’est observée dans la maîtrise de la maladie après 6 mois.

Chez les patients atteints de néphrite lupique active, BENLYSTA doit être utilisé en association avec des corticostéroïdes et le mycophénolate ou le cyclophosphamide pour le traitement d’induction, ou avec le mycophénolate ou l’azathioprine pour le traitement d’entretien. L’état du patient doit être évalué de façon continue.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Administration intraveineuse

Lupus érythémateux disséminé ou néphrite lupique

Adultes et enfants (âgés de 5 à 17 ans) :

Le schéma posologique recommandé est de 10 mg/kg à intervalles de 2 semaines pour les 3 premières doses et à intervalles de 4 semaines par la suite. BENLYSTA doit être perfusé pendant 1 heure. On peut ralentir la vitesse de perfusion ou interrompre la perfusion en cas d’apparition d’une réaction liée à la perfusion. Il faut cesser immédiatement la perfusion en cas d’apparition d’une réaction liée à la perfusion pouvant mettre la vie du patient en danger (voir les sections 2 Contre-indications et 7 Mises en garde et précautions).

L’administration de BENLYSTA chez des enfants atteints de néphrite lupique qui sont âgés de 5 à 17 ans et pèsent plus de 15 kg est fondée sur l’extrapolation de données de modélisations (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA chez les enfants âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, BENLYSTA n’est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 5 ans.

Recommandations relatives à la prémédication

Une prémédication par un antihistaminique oral, associé ou non à un antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de BENLYSTA (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Injection sous-cutanée

Lupus érythémateux disséminé

Adultes :

La posologie recommandée est de 1 dose de 200 mg administrée 1 fois par semaine. Chez l’adulte, la dose administrée par voie sous-cutanée n’est pas basée sur le poids.

Enfants (âgés de 5 à 17 ans) :

Le schéma posologique recommandé chez les enfants âgés de 5 à 17 ans est basé sur le poids du patient, comme cela est indiqué dans le tableau ci-dessous. Dans le cas des patients âgés de moins de 10 ans, BENLYSTA doit être administré par un professionnel de la santé ou un aidant formé à cet effet.

Poids corporel Posologie recommandée

≥ 50 kg Une dose de 200 mg administrée 1 fois par semaine en injection sous-cutanée

De 30 à < 50 kg Une dose de 200 mg administrée 1 fois tous les 10 jours en

injection sous-cutanée

De 15 à < 30 kg Une dose de 200 mg administrée 1 fois toutes les 2 semaines en injection sous-cutanée

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA en injection sous-cutanée chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n’ont pas été établies. Par conséquent, l’administration du belimumab en injection sous-cutanée n’est pas indiquée chez les enfants atteints de LED qui sont âgés de moins de 5 ans ou pèsent moins de 15 kg.

Néphrite lupique

Adultes :

Chez les patients adultes atteints de néphrite lupique commençant un traitement d’induction (voir la section 14 Études cliniques), le schéma posologique recommandé est de 1 dose de 400 mg (2 injections de 200 mg) 1 fois par semaine pour les 4 premières doses, puis de 200 mg 1 fois par semaine par la suite. Chez les patients atteints de néphrite lupique qui ne requièrent pas de traitement d’induction, la posologie recommandée est de 200 mg 1 fois par semaine.

L’efficacité et l’innocuité de BENLYSTA à 200 mg administré par voie sous-cutanée chez des patients atteints de néphrite lupique active sont fondées sur les données provenant de l’administration de BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse (voir la section « Administration intraveineuse ») et sur des modélisations et des simulations pharmacocinétiques (voir la section 10 Pharmacologie clinique).

Enfants (âgés de 5 à 17 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA en injection sous-cutanée chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, l’administration de BENLYSTA en injection sous-cutanée n’est pas indiquée chez les enfants atteints de néphrite lupique active qui sont âgés de moins de 18 ans.

Passage du traitement par perfusion intraveineuse au traitement par injection sous-cutanée

Si un patient atteint de LED passe d’un traitement par BENLYSTA en perfusion intraveineuse au traitement par BENLYSTA en injection sous-cutanée, administrer la première dose de 200 mg en sous-cutané de 1 à 4 semaines après la dernière dose en intraveineuse (voir la

section 10.3 Pharmacocinétique).

Si un patient atteint de néphrite lupique passe d’un traitement par BENLYSTA en perfusion intraveineuse au traitement par BENLYSTA en injection sous-cutanée, administrer la première dose en sous-cutané de 1 à 2 semaines après la dernière dose en intraveineuse. Cette transition peut ou pourrait avoir lieu à n’importe quel moment après que le patient a reçu les 2 premières doses par voie intraveineuse (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

4.3 Reconstitution

Tableau 1 Reconstitution de la poudre lyophilisée pour perfusion intraveineuse

* Pour obtenir un volume de 250 mL ou de 100 mL, il faut ensuite diluer la solution reconstituée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (solution isotonique de chlorure de sodium), selon le poids corporel du patient. Pour obtenir plus de détails, voir les directives présentées ci-après à la section Préparation des solutions.

Préparation des solutions

BENLYSTA est présenté sous forme de poudre lyophilisée dans un flacon uniservice et destiné à une perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution. BENLYSTA ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, il faut effectuer la reconstitution et la dilution dans des conditions aseptiques comme suit :

1. 1. Laisser le flacon à la température ambiante pendant 10 à 15 minutes.
2. 2.

   Reconstituer la poudre de BENLYSTA avec de l’eau stérile pour injection, USP (eau stérile), en suivant les étapes suivantes. La solution reconstituée contiendra du belimumab à une concentration de 80 mg/mL.

   • Reconstituer 120 mg en ajoutant 1,5 mL d’eau stérile au flacon de 5 mL.
   • Reconstituer 400 mg en ajoutant 4,8 mL d’eau stérile au flacon de 20 mL.
3. 3.

   Le jet d’eau stérile doit être dirigé vers les parois du flacon afin de réduire au minimum la formation de mousse. Faire tournoyer doucement le flacon pendant 60 secondes. Laisser reposer le flacon à la température ambiante pendant la reconstitution, faire tournoyer doucement le flacon pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la poudre soit

   dissoute. NE PAS AGITER LE FLACON. La reconstitution est habituellement totale de 10 à 15 minutes après que l’eau stérile a été ajoutée, mais cela peut prendre jusqu’à 30 minutes. Garder la solution reconstituée à l’abri des rayons directs du soleil.

4. 4. Si un dispositif mécanique (mélangeur) est utilisé pour reconstituer BENLYSTA, la vitesse de rotation ne doit pas dépasser 500 tr/min; on ne doit pas faire tourner le flacon pendant plus de 30 minutes.
5. 5. Une fois la reconstitution terminée, la solution doit être opalescente et incolore ou jaune pâle et ne contenir aucune particule. La présence de petites bulles d’air est cependant prévisible et acceptable.
6. 6. Diluer le produit reconstitué jusqu’à 250 mL avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (solution isotonique de chlorure de sodium) destinée à la perfusion intraveineuse (i.v.). Chez les patients dont le poids corporel est inférieur ou égal à 40 kg, diluer le produit reconstitué jusqu’à 100 mL avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (solution isotonique de chlorure de sodium) destinée à la perfusion intraveineuse (i.v.), à condition que la concentration finale de BENLYSTA dans le sac pour perfusion ne dépasse pas 4 mg/mL. Les solutions i.v. de dextrose à 5 % sont incompatibles avec BENLYSTA et ne doivent pas être utilisées. D’un sac ou d’une bouteille pour perfusion contenant 250 mL (ou 100 mL) de solution isotonique de chlorure de sodium, retirer et jeter un volume équivalent au volume de la solution reconstituée de BENLYSTA nécessaire pour la dose à administrer au patient. Puis ajouter le volume nécessaire de la solution reconstituée de BENLYSTA dans le sac ou la bouteille pour perfusion. Inverser délicatement le sac ou la bouteille pour bien mélanger la solution. Toute solution inutilisée restant dans le flacon doit être jetée.
7. 7. Avant l’administration, inspecter visuellement la solution de BENLYSTA pour déceler la présence de particules et un changement de couleur dans la mesure où la solution et le contenant le permettent. Jeter la solution si elle contient des particules ou si elle a changé de couleur.
8. 8.

   Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée de BENLYSTA doit être gardée

   à l’abri de la lumière directe du soleil et réfrigérée (à une température de 2 °C à 8 °C). Les solutions de BENLYSTA diluées dans de la solution isotonique de chlorure de sodium peuvent être conservées à une température de 2 °C à 8 °C ou à la température ambiante. Le temps total écoulé à partir de la reconstitution de BENLYSTA jusqu’à la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 8 heures.

9. 9. On n’a pas observé d’incompatibilités entre BENLYSTA et les sacs de polychlorure de vinyle ou de polyoléfine.

4.4 Administration

Administration intraveineuse

Il faut reconstituer et diluer le contenu des flacons de BENLYSTA destinés à la perfusion intraveineuse avant leur administration (voir la section « Préparation des solutions »). Ne pas administrer ce médicament par injection i.v. directe ou sous forme de bolus intraveineux.

BENLYSTA doit être administré dans un cadre approprié par des professionnels de la santé qualifiés qui ont été formés pour administrer des traitements par perfusion et qui sont préparés à traiter des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie. Il convient de surveiller les patients pendant l’administration de BENLYSTA et une période suffisante après la perfusion (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

La perfusion intraveineuse de la solution diluée de BENLYSTA doit être administrée pendant 1 heure. On recommande d’utiliser une aiguille de calibre 21-25 pour percer le bouchon du flacon aux fins de reconstitution et de dilution.

BENLYSTA ne doit pas être perfusé en même temps que d’autres agents par la même tubulure intraveineuse. Aucune étude n’a été effectuée sur la compatibilité physique ou biochimique afin d’évaluer l’administration concomitante de BENLYSTA et d’autres agents.

Injection sous-cutanée

Les auto-injecteurs NE doivent PAS être utilisés pour l’administration par voie intraveineuse.

La supervision d’un professionnel de la santé est recommandée pour la première injection sous-cutanée de BENLYSTA. Après une formation initiale sur la technique appropriée d’injection sous-cutanée et un enseignement sur les signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité), l’administration de BENLYSTA peut être effectuée par le patient atteint de LED lui-même (ou par son aidant) si un médecin estime qu’elle convient, avec un suivi médical, au besoin. Voir aussi les sections Renseignements destinés aux patient·e·s et MODE D’EMPLOI.

• Recommander au patient ou à son aidant de suivre les directives fournies dans les sections

  Renseignements destinés aux patient·e·s et MODE D’EMPLOI.

• Aviser le patient que l’auto-injecteur doit être sorti du réfrigérateur et laissé à la température ambiante 30 minutes avant l’injection sous-cutanée. BENLYSTA ne doit être réchauffé d’aucune autre façon.
• Indiquer au patient ou à l’aidant d’inspecter visuellement, avant l’administration, la fenêtre de l’auto-injecteur pour déceler la présence de particules ou un changement de couleur dans la mesure où la solution et le contenant le permettent. BENLYSTA doit être une solution transparente ou opalescente et incolore ou jaune pâle. La solution BENLYSTA ne doit pas être utilisée si elle a changé de couleur ou si elle contient des particules.
• BENLYSTA peut s’administrer en injection sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse. Si BENLYSTA

.

• Dire au patient d’administrer BENLYSTA conformément aux directives reçues, à savoir 1 fois par semaine, 1 fois tous les 10 jours ou 1 fois toutes les 2 semaines, de préférence le même jour chaque semaine (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

4.5 Dose oubliée

Administration intraveineuse

Si l’administration d’une dose est oubliée ou si le patient ne peut pas se présenter à un rendez-vous pour une des perfusions, cette dose manquée doit être administrée le plus tôt possible.

Injection sous-cutanée

Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le plus tôt possible. Par la suite, les patients peuvent reprendre l’administration au jour habituel, ou commencer un nouvel horaire à partir du jour de l’administration de la dose manquée.

5 Surdose

L’expérience liée au surdosage de BENLYSTA est limitée. On a administré à des sujets humains 2 doses atteignant 20 mg/kg à 21 jours d’intervalle par perfusion intraveineuse sans aucune augmentation de la fréquence ou de la gravité des effets indésirables comparativement aux doses de 1, de 4 ou de 10 mg/kg.

Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Pour assurer la traçabilité des produits biologiques, y compris les biosimilaires, les professionnels de la santé doivent reconnaître l’importance de consigner à la fois la marque nominative et le nom non exclusif (principe actif) ainsi que d’autres identificateurs propres au produit, tels que le numéro d’identification numérique de drogue (DIN) et le numéro de lot du produit fourni.

Tableau 2 Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Formes posologiques

BENLYSTA pour perfusion intraveineuse est présenté sous forme de poudre lyophilisée stérile, blanche à blanc cassé, sans agent de conservation, pour reconstitution, dilution et perfusion intraveineuse.

BENLYSTA pour injection sous-cutanée est présenté sous forme de solution transparente ou opalescente, incolore ou jaune pâle dans le format suivant :

• auto-injecteur prérempli à dose unique de 1 mL

Conditionnement

BENLYSTA pour perfusion intraveineuse est présenté dans des flacons de verre uniservice, munis d’un bouchon en caoutchouc siliconé sans latex et d’un sceau d’aluminium amovible, en deux formats :

• flacon uniservice de 5 mL contenant 120 mg de belimumab
• flacon uniservice de 20 mL contenant 400 mg de belimumab

BENLYSTA pour injection sous-cutanée est présenté comme suit :

• auto-injecteur unidose contenant 200 mg de belimumab dans 1 mL, avec aiguille de 12,7 mm de calibre 27, offert en emballage de 4.

Description

BENLYSTA (belimumab) est un anticorps monoclonal IgG1λ humain qui cible spécifiquement la protéine

7 Mises en garde et précautions

Veuillez consulter la section 3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Généralités

Le traitement par BENLYSTA doit être amorcé et supervisé par un médecin qualifié qui possède de l’expérience dans le diagnostic et le traitement du LED ou de la néphrite lupique.

Emploi concomitant avec d’autres traitements biologiques

Les données disponibles ne plaident pas en faveur de l’administration concomitante du rituximab et de BENLYSTA chez les patients atteints de LED (voir la section 8 Effets indésirables, Emploi concomitant avec d’autres traitements biologiques). L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA en association avec d’autres traitements biologiques, y compris ceux ciblant les lymphocytes B, n’ont pas été établies. Par conséquent, l’emploi de BENLYSTA en association avec d’autres traitements biologiques n’est pas recommandé.

Cancérogenèse et mutagenèse

Le mode d’action de BENLYSTA, comme celui des autres agents immunomodulateurs, pourrait accroître le risque de formation d’une tumeur maligne. L’effet du traitement par BENLYSTA sur la formation de tumeurs malignes est inconnu (voir la section 8 Effets indésirables, Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Conduite et utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet de BENLYSTA sur les facultés de conduite ou la capacité à utiliser des machines. On ne prévoit aucun effet délétère sur de telles activités, étant donné la pharmacologie du belimumab. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule motorisé ou lors de l’opération d’une machine potentiellement dangereuse. Il faut garder à l’esprit l’état clinique du patient et le profil d’innocuité de BENLYSTA lorsqu’on considère la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent du jugement ou des facultés cognitives ou motrices.

Système immunitaire

Immunisation

On ne doit pas administrer de vaccins vivants 30 jours avant ou pendant le traitement par BENLYSTA étant donné que l’innocuité clinique n’a pas été établie. Il n’existe aucune donnée sur la transmission secondaire d’une infection par une personne ayant reçu un vaccin vivant à un patient traité par BENLYSTA.

En raison de son mode d’action, BENLYSTA peut modifier la réponse aux vaccins. Cela dit, dans le cadre d’une étude sur la réponse à un vaccin antipneumococcique 23-valent, les réponses immunitaires globales aux différents sérotypes chez les patients atteints de LED traités par BENLYSTA ont été à peu près les mêmes que chez les patients non traités au moment de la vaccination. Le peu de données dont on dispose donne à penser que BENLYSTA ne modifie pas de façon importante la capacité des vaccins administrés antérieurement à maintenir une réponse immunoprotectrice.

Infections

Le mode d’action du belimumab, comme celui des autres agents immunomodulateurs, peut accroître le risque d’infection. Dans les études cliniques contrôlées, les infections mortelles ont été peu fréquentes, mais sont survenues plus souvent chez les patients recevant le belimumab que chez les patients sous placebo. Dans l’ensemble, la fréquence d’infections graves a été similaire dans les groupes belimumab et placebo (voir la section 8 Effets indésirables). Il convient donc de surveiller de près l’état des patients qui manifestent une nouvelle infection pendant le traitement par le belimumab et d’envisager l’abandon du traitement immunosuppresseur. Les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent de prescrire BENLYSTA à des patients atteints d’une infection sévère ou chronique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ayant entraîné des troubles neurologiques, y compris des cas mortels, ont été signalés chez des patients atteints de LED ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs, y compris le belimumab. Un diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient qui présente de nouveaux troubles ou une détérioration de la fonction cognitive, du langage ou de la vision, et/ou de la fonction motrice et de la démarche, et/ou des convulsions. Si l’on soupçonne la présence de LEMP, un neurologue ou autre spécialiste compétent devra effectuer de toute urgence les examens qui s’imposent, envisageant également un diagnostic différentiel de lupus touchant le système nerveux central. Si l’on soupçonne la présence d’une LEMP, le traitement immunosuppresseur, y compris BENLYSTA, doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit écartée. Si la présence d’une LEMP est confirmée, le traitement immunosuppresseur, y compris BENLYSTA, doit être interrompu.

Système nerveux

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA n’ont pas fait l’objet d’évaluations auprès de patients atteints d’un lupus évolutif sévère touchant le système nerveux central.

Fonction psychiatrique

Au cours des études cliniques contrôlées portant sur l’administration par voies intraveineuse et sous-cutanée, des troubles psychiatriques (dépression, idées et comportements suicidaires et automutilation) ont été signalés plus fréquemment chez les patients recevant BENLYSTA, et comprenaient 1 suicide chez un patient du groupe recevant 10 mg/kg et 1 suicide chez un patient du groupe recevant 1 mg/kg (voir la section 8 Effets indésirables, Troubles psychiatriques).

Les médecins doivent évaluer soigneusement le risque de dépression, de suicide et d’automutilation en tenant compte des antécédents médicaux et de l’état psychiatrique actuel du patient avant d’instaurer un traitement par BENLYSTA, et doivent surveiller le patient pendant le traitement. Les patients (et les aidants, s’il y a lieu) doivent être avisés de communiquer avec leur professionnel de la santé sans tarder si des symptômes psychiatriques apparaissent ou s’aggravent. Les risques et bienfaits de la poursuite du traitement par BENLYSTA doivent être soupesés avec soin chez les patients qui présentent de tels symptômes.

Sensibilité

Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité

L’administration de BENLYSTA peut entraîner des réactions générales liées à la perfusion ou à l’injection et des réactions d’hypersensibilité pouvant se révéler sévères, voire mortelles. En cas de réaction sévère, il faut interrompre l’administration de BENLYSTA et amorcer le traitement médical approprié. Le risque de telles réactions peut être plus élevé chez les patients qui ont des antécédents d’allergies à plusieurs médicaments ou d’hypersensibilité importante (voir la section 8 Effets indésirables).

Les réactions générales liées à la perfusion ou à l’injection et les réactions d’hypersensibilité sont survenues plus fréquemment lors des 2 premières doses et ont eu tendance à diminuer lors des doses subséquentes (voir la section 8 Effets indésirables). Le déclenchement tardif des réactions d’hypersensibilité aiguës et la récurrence de réactions significatives sur le plan clinique après la résolution initiale des symptômes à la suite du traitement approprié ont été observés. Les patients traités par BENLYSTA doivent être informés des risques possibles, des signes et symptômes de ces réactions, de même que de l’importance d’obtenir immédiatement des soins médicaux lorsque surviennent de telles réactions. Les symptômes peuvent comprendre une réaction anaphylactique, la bradycardie, l’hypotension, l’œdème de Quincke et la dyspnée. Des réactions d’hypersensibilité tardive non aiguës peuvent également être observées et prendre notamment la forme d’éruptions cutanées, de nausées, de fatigue, de myalgie, de céphalée et d’œdème du visage.

Renseignements supplémentaires pour la perfusion intraveineuse

L’administration de BENLYSTA par voie intraveineuse, le cas échéant, doit se faire dans un cadre approprié par des professionnels de la santé qualifiés qui ont été formés pour administrer des traitements par perfusion et qui sont préparés à traiter des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie. Au cours des essais cliniques, des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité graves sont survenues chez moins de 1 % des patients. Une apparition tardive des réactions d’hypersensibilité a été observée. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pendant la perfusion intraveineuse de BENLYSTA et pendant une période suffisante après celle-ci. Une prémédication par un antihistaminique oral, associé ou non à un antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de belimumab. On ne dispose pas de suffisamment de données probantes pour déterminer si la prémédication diminue la fréquence ou la gravité des réactions liées à la perfusion (voir la section 4.1 Considérations posologiques).

Le PROGRAMME MONARQUE DE BENLYSTA a été créé pour faciliter l’administration du médicament. Le personnel des cliniques du PROGRAMME MONARQUE DE BENLYSTA est composé de professionnels de la santé qualifiés qui ont suivi une formation sur l’administration de BENLYSTA. Ces cliniques sont offertes partout au Canada. Vous pouvez obtenir de l’information au sujet de ces cliniques et leur adresse en téléphonant à l’Information médicale de GSK, au 1-800-387-7374.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il existe peu de données sur l’utilisation de BENLYSTA chez la femme enceinte. Après la mise en marché, un registre prospectif des grossesses a recueilli des renseignements sur la grossesse chez des femmes exposées à BENLYSTA. En raison de la petite taille de l’échantillon, ce registre ne permet pas de tirer des conclusions définitives concernant un potentiel risque de malformations congénitales après l’exposition à BENLYSTA.

Les anticorps de type immunoglobuline G (IgG), incluant le belimumab, peuvent traverser le placenta. BENLYSTA ne doit pas être employé durant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus.

Si la prévention de la grossesse est justifiée, les femmes aptes à procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BENLYSTA et pendant au moins 4 mois suivant la fin du traitement.

Les études effectuées sur des animaux n’ont pas révélé d’effets nocifs directs ou indirects au regard de la toxicité maternelle, de la gestation ou du développement embryofœtal et post-natal, à l’exception de réductions du nombre de lymphocytes B chez les fœtus des singes et de réductions du nombre de lymphocytes B et des taux d’IgM chez les bébés singes exposés in utero, ce qui indique que le belimumab traverse la barrière placentaire et qu’il a un effet pharmacologique sur le fœtus et le nourrisson. Chez les bébés singes, les réductions du nombre de lymphocytes B et des taux d’IgM ont persisté pendant 3 à 6 mois après la mise bas (voir la section 16 Toxicologie non clinique).

Surveiller les nourrissons de mères traitées pour une réduction du nombre des lymphocytes B et selon les résultats, envisagez de retarder la vaccination des nourrissons par des vaccins vivants. La réduction du nombre des lymphocytes B chez les nourrissons peut aussi modifier la réponse aux vaccins (voir la section 7 Mises en garde et précautions).

Registre des grossesses : Un registre a été créé afin de surveiller les effets de BENLYSTA chez les femmes enceintes atteintes de lupus et les fœtus. On encourage les professionnels de la santé à orienter leurs patientes vers le registre et, également, à inviter les femmes enceintes à s’inscrire elles-mêmes en composant le 1-877-311-8972 ou en se rendant au https://mothertobaby.org/ongoing-study/benlysta-belimumab/ (en anglais seulement).

7.1.2 Allaitement

L’innocuité de BENLYSTA pendant l’allaitement n’a pas été établie. Il n’existe aucune donnée concernant l’excrétion du belimumab dans le lait maternel humain ou l’absorption générale du belimumab après ingestion. Bien que le belimumab ait été excrété dans le lait des femelles de singes cynomolgus, les données publiées laissent croire en l’absence d’absorption substantielle des anticorps IgG maternels dans la circulation du nouveau-né et du bébé nourris au sein.

On recommande qu’une décision soit prise à propos du traitement par BENLYSTA chez les mères qui allaitent en tenant compte de l’importance de l’allaitement pour le nourrisson, de l’importance du médicament pour la mère et de tout effet indésirable de BENLYSTA ou d’un trouble maternel sous-jacent pouvant survenir chez l’enfant nourri au sein.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants (âgés de moins de 5 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation chez les enfants de ce groupe d’âge n’est pas autorisée par Santé Canada (voir la section 14 Études cliniques).

7.1.4 Personnes âgées

Bien que les données soient limitées, il n’est pas recommandé d’ajuster la posologie de ce médicament chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Des essais cliniques ont été menés chez des patients atteints de LED recevant BENLYSTA par voie intraveineuse ou sous-cutanée, en plus du traitement standard. Le profil d’innocuité global de BENLYSTA administré par voie intraveineuse et sous-cutanée a été similaire, sauf pour les réactions au point d’injection.

Dans le cadre des essais cliniques menés avant l’homologation du produit, les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections graves (5,7 % et 5,2 % dans les groupes recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et le placebo, respectivement; 4,1 % et 5,4 % dans les groupes recevant BENLYSTA par voie sous-cutanée et le placebo, respectivement). Des infections opportunistes graves ont été signalées chez moins de 1 % des patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse ou sous-cutanée, et chez aucun patient sous placebo. Certaines infections ont été sévères ou mortelles (voir les sections 7 Mises en garde et précautions et 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

L’innocuité de BENLYSTA administré par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg en plus du traitement standard (n = 224) comparativement au placebo en plus du traitement standard (n = 224) a également été évaluée chez des adultes atteints de néphrite lupique pendant une période allant jusqu’à 104 semaines (voir la section 14 Études cliniques). Les effets indésirables observés concordaient avec le profil d’innocuité que l’on connaît de BENLYSTA administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée en association avec le traitement standard chez les patients atteints de LED.

Les données présentées dans la section 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques rendent donc compte du profil d’innocuité connu tel qu’il est défini dans les études sur le LED, et les données issues d’études sur la néphrite lupique sont également présentées lorsqu’elles diffèrent.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les essais cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.

Dans le cadre de trois études cliniques contrôlées par placebo sur l’administration par voie intraveineuse, menées avant l’homologation du produit, 674 patients adultes ont reçu BENLYSTA (10 mg/kg, pendant une période de 1 heure les jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours, pendant au plus 52 semaines) en plus du traitement standard, et 675 patients adultes ont reçu le placebo en plus du traitement standard. Chez les 674 patients ayant reçu BENLYSTA, 401 ont été traités pendant au plus 52 semaines et 273, pendant au plus 76 semaines.

Au cours des essais sur l’administration par voie intraveineuse pour le traitement du LED, la population ayant reçu BENLYSTA était âgée de 18 à 71 ans, 96 % étaient des femmes et la répartition selon la race (ou l’origine ethnique) était la suivante : 50 % de Blancs, 19 % d’Asiatiques, 19 % d’autochtones d’Alaska ou d’Amérindiens et 12 % de Noirs ou d’Afro-Américains; 32 % des sujets étaient d’origine hispanique/latine. La majorité des patients ont également reçu au moins un des traitements concomitants suivants contre le LED : corticostéroïdes (83 %), antipaludéens (66 %), immunosuppresseurs (49 %), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, 34 %) et antihypertenseurs ciblant la voie de l’angiotensine (24 %). Plus de la moitié des patients recevaient des corticostéroïdes par voie générale à des doses équivalant à plus de 7,5 mg/jour de prednisone (54 % des patients sous BENLYSTA à 10 mg/kg et 55 % des patients sous placebo). La proportion de patients qui ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables était de 6,7 % dans le groupe recevant BENLYSTA à 10 mg/kg et de 7,1 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement (> 2 sujets dans l’un ou l’autre groupe de traitement) étaient la néphrite lupique (0,9 % dans le groupe sous BENLYSTA et 1,2 % dans le groupe sous placebo), les infections (0,6 % dans le groupe sous BENLYSTA et 1,0 % dans le groupe sous placebo) et les réactions liées à la perfusion (1 % dans le groupe sous BENLYSTA et 0,3 % dans le groupe sous placebo).

Au cours de l’essai contrôlé par placebo sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED, mené avant l’homologation du produit, 556 patients ont reçu BENLYSTA à 200 mg en plus du traitement standard 1 fois par semaine pendant au plus 52 semaines, et 280 patients ont reçu le placebo en plus du traitement standard (voir la section 14 Études cliniques). La population globale avait un âge moyen de 39 ans (extrêmes : 18 à 77) et était composée à 94 % de femmes et à 60 % de sujets de race blanche. La majorité des patients recevaient aussi en concomitance au moins l’un des traitements suivants contre le LED : corticostéroïdes (87 %), antipaludéens (70 %), immunosuppresseurs (46 %), aspirine (17 %) et AINS (23 %). La dose moyenne de prednisone a été supérieure à 7,5 mg/jour chez 60,2 % des sujets traités par des corticostéroïdes. Au cours de l’essai clinique contrôlé, la proportion de patients ayant abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable a été de 7,2 % dans le groupe BENLYSTA et de 8,9 % dans le groupe placebo. Les effets indésirables ayant entraîné le plus d’abandons du traitement (> 2 sujets dans l’un ou l’autre des groupes de traitement) ont été la néphrite lupique (0,7 % dans les deux groupes) et la thrombopénie (0 % avec BENLYSTA et 1,1 % avec le placebo).

Le Tableau 3 et le Tableau 4 énumèrent les événements indésirables, sans égard à la causalité, qui sont survenus chez au moins 1 % des patients ayant reçu BENLYSTA, et à une fréquence d’au moins 1 % supérieure à celle observée avec le placebo dans le cadre des trois études cliniques sur l’administration par voie intraveineuse et d’une étude clinique contrôlée sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED, respectivement.

Tableau 3 Fréquence des événements indésirables survenus chez au moins 1 % des patients adultes traités par BENLYSTA par voie i.v. en plus du traitement standard, et à une fréquence d’au moins 1 % supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo en plus du traitement standard, au cours de trois études contrôlées portant sur l’administration par voie i.v. pour le traitement du LED*

* Durée maximale de 76 semaines

Dans les prolongations ouvertes de longue durée comportant un seul groupe de traitement des trois études énumérées ci-dessus portant sur l’administration par voie intraveineuse (voir aussi le Tableau 8), les fréquences des effets indésirables, des effets indésirables liés, des effets indésirables graves, des effets indésirables sévères, des effets indésirables d’intérêt particulier et des effets indésirables ayant mené à l’arrêt du médicament à l’étude ont, dans l’ensemble, diminué ou sont demeurées généralement stables de l’année 0-1 à l’année 10 et après.

Tableau 4 Fréquence des événements indésirables survenus chez au moins 1 % des patients adultes traités par BENLYSTA par voie sous-cutanée en plus du traitement standard, et à une fréquence d’au moins 1 % supérieure à celle observée chez les patients recevant le placebo en plus du traitement standard, au cours d’une étude contrôlée portant sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED*

* Durée maximale de 52 semaines

Infections

Au cours des études cliniques contrôlées, les infections mortelles se sont produites plus souvent chez les patients sous BENLYSTA que chez les patients sous placebo. Dans l’ensemble, la fréquence des infections graves était comparable dans les groupes BENLYSTA et placebo. Les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent de prescrire BENLYSTA à des patients atteints d’une infection sévère ou chronique. On doit envisager d’interrompre le traitement par BENLYSTA chez les patients qui contractent une nouvelle infection pendant le traitement par cet agent et les surveiller étroitement.

Lors des trois essais cliniques contrôlés sur l’administration intraveineuse pour le traitement du LED, menés avant l’homologation du produit, la fréquence globale d’infections a été de 70 % chez les patients sous BENLYSTA contre 67 % chez les patients sous placebo. Les infections les plus fréquentes (≥ 5 % des patients sous BENLYSTA) étaient l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection urinaire, la rhinopharyngite, la sinusite, la bronchite et la grippe. Des infections graves se sont déclarées chez 6,0 % des patients sous BENLYSTA et 5,2 % des patients sous placebo. Les infections graves les plus fréquentes ont été, entre autres, la pneumonie, l’infection urinaire, la cellulite et la bronchite. Des infections menant à l’abandon du traitement sont survenues chez 0,7 % des patients sous BENLYSTA et 1,0 % des patients sous placebo. Des infections mortelles sont survenues chez 0,3 % (4/1 458) des patients sous BENLYSTA et chez 0,1 % (1/675) des patients sous placebo.

Durant l’étude clinique contrôlée par placebo sur l’administration sous-cutanée pour le traitement du LED (N = 836), le taux global d’infections s’est établi à 55 % dans le groupe BENLYSTA et à 57 % dans le groupe placebo. Seules des infections urinaires d’origine bactérienne se sont produites chez au moins 3 % des patients sous BENLYSTA et à une fréquence dépassant d’au moins 1 % le taux noté dans le groupe placebo. Des infections graves se sont déclarées chez 4,1 % des patients sous BENLYSTA et chez 5,4 % des patients sous placebo; les infections opportunistes graves représentaient 0,2 % et 0 % de ces infections, respectivement. Des infections mortelles sont survenues chez 0,5 % (3/556) des patients sous BENLYSTA et chez 0 % (0/280) des patients sous placebo.

Durant une étude d’innocuité (BEL115467) à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 52 semaines et menée après la commercialisation du produit, qui visait à évaluer les effets de BENLYSTA à 10 mg/kg administrés par voie intraveineuse pour le traitement du LED (N = 4 003), des infections graves se sont déclarées chez 3,7 % des patients recevant BENLYSTA et chez 4,1 % des patients du groupe placebo. Des infections graves menant à l’abandon du traitement sont survenues chez 1,0 % des patients sous BENLYSTA et chez 0,9 % des patients sous placebo. Des infections mortelles se sont produites chez 0,45 % (9/2 002) des patients sous BENLYSTA et chez 0,15 % (3/2 001) des patients sous placebo; par ailleurs, la fréquence de mortalité toutes causes confondues s’est établie à 0,50 % (10/2 002) chez les patients sous BENLYSTA et à 0,40 % (8/2 001) chez les patients sous placebo.

Dans l’étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 104 semaines sur la néphrite lupique active, les patients adultes recevaient un traitement standard en plus de BENLYSTA administré par voie intraveineuse (N = 448) [voir la section 14 Études cliniques]. La fréquence globale d’infections a été de 82,1 % (184/224) chez les patients du groupe BENLYSTA contre 76,3 % (171/224) chez les patients du groupe placebo. Des infections graves sont survenues chez 13,8 % (31/224) des patients recevant BENLYSTA et chez 17,0 % (38/224) des patients recevant le placebo. Des infections mortelles sont survenues chez 0,9 % (2/224) des patients recevant BENLYSTA et chez 0,9 % (2/224) des patients recevant le placebo.

Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité

Durant les études cliniques, on a observé des réactions d’hypersensibilité et des réactions générales liées à la perfusion ou à l’injection. L’expression « réaction d’hypersensibilité » englobe plusieurs termes, dont l’anaphylaxie, et cette réaction peut se manifester par une variété de symptômes tels que l’hypotension, l’œdème de Quincke, l’urticaire ou autre éruption cutanée, le prurit et la dyspnée. L’expression « réaction générale liée à la perfusion ou à l’injection » englobe aussi plusieurs termes et cette réaction peut se manifester par divers symptômes, dont la bradycardie, la myalgie, les céphalées, l’éruption cutanée, l’urticaire, la pyrexie, l’hypotension, l’hypertension, les étourdissements et l’arthralgie. Étant donné que les signes et symptômes se recoupent, il n’est pas toujours possible de faire la distinction entre les réactions d’hypersensibilité et les réactions générales liées à la perfusion ou à l’injection.

Perfusion intraveineuse

Dans les trois essais cliniques sur l’administration intraveineuse pour le traitement du LED, menés avant l’homologation du produit, la fréquence des réactions liées à la perfusion, incluant les réactions d’hypersensibilité, a été de 17 % et de 15 % dans les groupes recevant BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse et le placebo, respectivement. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquentes (≥ 1 % des patients recevant BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse) étaient les céphalées, les nausées, une réaction liée à la perfusion (sans précision), l’arthralgie, l’hypotension, l’hypertension et la pyrexie. Des manifestations dermatologiques ont été signalées chez 1,8 % des patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et 1,5 % de ceux sous placebo et comprenaient des réactions telles que l’urticaire, d’autres éruptions cutanées et le prurit. Des réactions liées à la perfusion ou des réactions d’hypersensibilité sévères et/ou graves ont été signalées chez 1,2 % et chez 0,6 % des sujets recevant BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse et le placebo, respectivement. De plus, des réactions ayant entraîné l’abandon du traitement sont survenues chez 1 % et 0,3 % des sujets recevant BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse et le placebo, respectivement. Les réactions liées à la perfusion ont généralement été observées le jour même de la perfusion et sont survenues plus fréquemment lors des 2 premières perfusions et ont eu tendance à diminuer lors des perfusions subséquentes. Des réactions d’hypersensibilité tardive ne se manifestant pas rapidement ont également été observées et prenaient notamment la forme d’éruptions cutanées, de nausées, de fatigue, de myalgie, de céphalée et d’œdème du visage. Le risque de telles réactions peut être plus élevé chez les patients qui ont des antécédents d’allergies à plusieurs médicaments ou d’hypersensibilité importante. Les réactions d’hypersensibilité graves et/ou sévères comprenaient l’hypersensibilité médicamenteuse (sans autre précision), les réactions anaphylactiques et l’œdème de Quincke (voir la section 7 Mises en garde et précautions). On ne dispose pas de suffisamment de données probantes pour déterminer si la prémédication diminue la fréquence ou la gravité des réactions liées à la perfusion. Plus de 15 000 perfusions de belimumab ont été administrées dans le cadre des études cliniques de phase III, dont environ 800 à des patients qui avaient reçu une prémédication par un antihistaminique et un antipyrétique selon le jugement du chercheur. Dans ces études, les sujets qui avaient des antécédents d’allergies étaient plus susceptibles de recevoir une prémédication (22 %) que ceux n’en ayant pas (9 %). La proportion des perfusions ayant entraîné des réactions liées à la perfusion était numériquement supérieure chez les sujets ayant reçu une prémédication par rapport à ceux n’en ayant pas reçu (3 % vs 2 %, respectivement). Cependant, la fréquence des réactions graves et/ou sévères liées à la perfusion a été de 0,1 % chez les sujets n’ayant pas reçu de prémédication, alors qu’aucun cas n’a été signalé chez ceux ayant reçu la prémédication.

Injection sous-cutanée

Au cours de l’étude clinique sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED, la fréquence de réactions au point d’injection a été de 6,1 % (34/556) et de 2,5 % (7/280) chez les patients adultes recevant BENLYSTA et le placebo, respectivement. Ces réactions au point d’injection (douleur, érythème, hématome, prurit et induration, entre autres) ont été d’intensité légère ou modérée. Dans la majorité des cas, l’abandon du médicament n’a pas été nécessaire. Des réactions d’hypersensibilité cliniquement importantes associées à BENLYSTA administré par voie sous-cutanée ont commandé un arrêt définitif du traitement chez 0,2 % (1/556) des patients.

Formation de tumeurs malignes

L’effet du traitement par BENLYSTA sur la formation de tumeurs malignes est inconnu. Dans les essais cliniques contrôlés (N = 2 969) sur BENLYSTA administré par voie intraveineuse (1 mg/kg, 4 mg/kg, 10 mg/kg) ou sous-cutanée (200 mg) pendant 52 semaines pour le traitement du LED, on a fait état de tumeurs malignes (y compris des cancers de la peau sans présence de mélanome) chez 0,3 % (7/2 014) des patients recevant BENLYSTA et chez 0,3 % (3/955) des patients recevant le placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, des tumeurs malignes, à l’exception des cancers de la peau sans présence de mélanome, ont été signalées chez 0,2 % (4/2 014) et 0,2 % (2/955) des patients recevant BENLYSTA et le placebo, respectivement. Le mode d’action de BENLYSTA, comme celui des autres agents immunomodulateurs, pourrait accroître le risque de formation d’une tumeur maligne.

Troubles psychiatriques

Au cours des trois études cliniques sur l’administration par voie intraveineuse pour le traitement du LED, menées avant l’homologation du produit, des manifestations psychiatriques graves ont été signalées chez 1,2 % (8/674) des patients recevant le belimumab à 10 mg/kg et 0,4 % (3/675) des patients recevant le placebo. Une dépression grave est survenue chez 0,6 % (4/674) des patients recevant le belimumab à 10 mg/kg et 0,3 % (2/675) des patients recevant le placebo. Un suicide a été enregistré chez un patient recevant le belimumab à 10 mg/kg (et 1 autre chez un patient recevant le belimumab à 1 mg/kg); il n’y a eu aucun suicide chez les patients recevant le placebo.

Dans le cadre d’une vaste étude (BEL115467) menée après la commercialisation et portant sur le belimumab à 10 mg/kg administré par voie intraveineuse pour le traitement du LED, des manifestations psychiatriques graves ont été signalées chez 1,0 % (20/2 002) des patients recevant le belimumab et 0,3 % (6/2 001) des patients recevant le placebo. Une dépression grave est survenue chez 0,3 % (7/2 002) des patients recevant le belimumab et moins de 0,1 % (1/2 001) des patients recevant le placebo. La fréquence globale d’idées ou de comportements suicidaires graves ou d’automutilation sans intention de suicide a été de 0,7 % (15/2 002) dans le groupe belimumab et de 0,2 % (5/2 001) dans le groupe placebo. À l’échelle Columbia d’évaluation de la gravité du risque de suicide C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale), 2,4 % (48/1 974) des patients traités par le belimumab ont dit avoir eu des idées ou des comportements suicidaires comparativement à 2,0 % (39/1 988) des patients recevant le placebo. Il n’y a eu aucun suicide dans l’un ou l’autre des groupes.

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques n’étaient pas exclus des études ci-dessus portant sur l’administration par voie intraveineuse pour le traitement du LED.

Au cours de l’étude clinique sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED, menée avant l’homologation du produit et dans laquelle les antécédents de troubles psychiatriques étaient un critère d’exclusion, 0,2 % (1/556) des patients recevant le belimumab ont présenté des manifestations psychiatriques graves contre aucun patient du groupe placebo. Aucun cas de manifestations graves liées à la dépression ou de suicide n’a été signalé dans l’un ou l’autre des groupes. À l’échelle C-SSRS, 1,3 % (7/554) des patients traités par le belimumab ont dit avoir eu des idées ou des comportements suicidaires comparativement à 0,7 % (2/277) des patients recevant le placebo.

Emploi concomitant avec d’autres traitements biologiques

Emploi concomitant du rituximab chez les adultes : L’administration de BENLYSTA par voie sous-cutanée en association avec un seul cycle de rituximab a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase III avec répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 104 semaines menée chez des patients adultes (n = 292) atteints de LED (étude 205646). La fréquence des effets indésirables (91,7 % vs 87,5 %), des effets indésirables graves (22,2 % vs 13,9 %), des infections graves (9,0 % vs 2,8 %) et des réactions générales après l’injection (13,2 % vs 9,7 %) qui sont survenus chez les patients traités par BENLYSTA en association avec le rituximab s’est avérée supérieure à celle observée chez les patients traités par BENLYSTA en association avec un placebo.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents

Les données sur l’innocuité recueillies chez les enfants recevant BENLYSTA par voie intraveineuse proviennent d’une étude de 52 semaines contrôlée par placebo dans le cadre de laquelle 53 patients atteints de LED ont reçu BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse les jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours, dans un contexte de traitements concomitants. Le profil d’innocuité observé chez les enfants recevant BENLYSTA par voie intraveineuse était conforme à celui observé dans le cadre d’études cliniques menées chez les patients adultes.

Infections : Parmi les patients âgés de 5 à 11 ans, des cas d’infection ont été signalés chez la majorité (8/10) des patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et chez tous (3/3) les patients du groupe placebo. Des cas d’infection grave ont été signalés chez 1 des 10 patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et chez 2 des 3 patients recevant le placebo. Parmi les patients âgés de 12 à 17 ans, des cas d’infection ont été signalés chez 22 des 43 patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et chez 25 des 37 patients recevant le placebo. Des cas d’infection grave ont été signalés chez 3 des 43 patients recevant BENLYSTA par voie intraveineuse et chez 3 des 37 patients recevant le placebo, respectivement.

Les données sur l’innocuité recueillies chez les enfants recevant BENLYSTA par voie sous-cutanée proviennent d’une étude de 52 semaines menée sans insu dans le cadre de laquelle 25 patients atteints de LED ont reçu BENLYSTA à 200 mg par voie sous-cutanée à un intervalle posologique déterminé en fonction du poids (pour obtenir une exposition comparable à celle des adultes), dans un contexte de traitements concomitants. Le profil d’innocuité observé chez les enfants recevant BENLYSTA par voie sous-cutanée était conforme au profil d’innocuité connu de BENLYSTA.

Aucun essai clinique n’a été mené auprès d’enfants atteints de néphrite lupique. Très peu de données cliniques ont été recueillies chez les patients ayant présenté une néphrite lupique pendant qu’ils recevaient BENLYSTA par voie intraveineuse ou le placebo.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables peu courants sont les réactions liées à la perfusion, y compris les réactions anaphylactiques, l’œdème de Quincke, les éruptions cutanées et l’urticaire.

Voir la section 8 Effets indésirables, Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité.

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés après l’homologation de BENLYSTA. Comme ces effets sont signalés volontairement à partir d’une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer avec exactitude leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Anaphylaxie mortelle (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Réactions générales liées à la perfusion/l’injection et réactions d’hypersensibilité).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive mortelle (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire).

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude en bonne et due forme n’a été menée sur les interactions que pourraient avoir certains médicaments avec BENLYSTA. Lorsque des corticostéroïdes et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ont été utilisés en concomitance, la clairance moyenne de BENLYSTA a augmenté, mais cette hausse s’inscrivait dans la plage des valeurs normales de variabilité de la clairance.

Dans les essais cliniques, l’utilisation concomitante de mycophénolate, de cyclophosphamide, d’azathioprine, de méthotrexate, d’antipaludéens, d’AINS, d’aspirine et d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase n’a pas influé de manière importante sur les paramètres pharmacocinétiques de BENLYSTA.

L’effet d’autres traitements biologiques, y compris ceux ciblant les lymphocytes B, sur les paramètres pharmacocinétiques de BENLYSTA n’a pas été établi.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le belimumab est un inhibiteur spécifique du facteur stimulateur des lymphocytes B (BLyS) qui bloque la liaison de la protéine soluble BLyS, un facteur de survie des lymphocytes B, à ses récepteurs à la surface des lymphocytes B. Le belimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B, mais en se liant à BLyS, il inhibe la survie des lymphocytes B, incluant les lymphocytes B autoréactifs, et réduit la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.

10.2 Pharmacodynamie

Chez les patients adultes ayant pris part aux études cliniques contrôlées sur le LED, le traitement par BENLYSTA, qu’il ait été administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée, a entraîné des résultats similaires, notamment une réduction du nombre de lymphocytes B CD19+, CD20+, naïfs, transitionnels et activés, de plasmocytes, de cellules plasmocytoïdes et le sous-ensemble de lymphocytes B liés au LED en circulation, à la 52^e semaine. Des réductions du nombre de lymphocytes naïfs, de plasmocytes et de plasmocytes à courte durée de vie ainsi que du sous-ensemble des lymphocytes B liés au LED ont été observées dès la 8^e semaine et se sont maintenues jusqu’à la 52^e semaine. Le nombre des cellules mémoires a initialement augmenté puis a diminué lentement jusqu’au nombre initial à la 52^e semaine. La pertinence clinique de ces effets n’a pas été établie.

Le traitement du LED par BENLYSTA a également entraîné des réductions des concentrations d’IgG et de la quantité d’anticorps anti-ADN double brin d’une part, et des augmentations des taux du complément (C3 et C4) d’autre part. Ces changements ont été observés dès la 8^e semaine et se sont maintenus jusqu’à la 52^e semaine. La pertinence clinique de ces effets n’a pas été établie.

Dans le cadre d’un essai de prolongation à long terme non contrôlé sur le LED, les lymphocytes B (dont les lymphocytes naïfs, les lymphocytes activés, les plasmocytes et le sous-ensemble de lymphocytes B liés au LED) ainsi que les concentrations d’IgG ont été surveillés durant plus de 7 ans. On a observé une diminution importante et soutenue des divers sous-ensembles de lymphocytes B. On a aussi observé une réduction des concentrations d’IgG. Au cours de l’essai, la fréquence d’effets indésirables signalés est restée stable ou a diminué, en général.

Chez les patients adultes atteints de néphrite lupique, une augmentation des concentrations sériques d’IgG a été observée à la suite de l’administration de BENLYSTA ou du placebo. Cet effet a été associé à une diminution de la protéinurie. Comparativement au groupe placebo, les augmentations des concentrations sériques d’IgG observées dans le groupe BENLYSTA étaient plus faibles, comme on pouvait s’y attendre étant donné le mode d’action connu du belimumab. À la 104^e semaine, l’augmentation médiane, en pourcentage, des concentrations d’IgG depuis le début de l’essai était de 17 % avec le belimumab et de 37 % avec le placebo. Les réductions de l’expression d’autoanticorps, les augmentations des taux du complément et les réductions des concentrations des lymphocytes B circulants (totaux et sous-ensembles) observées concordaient avec les études sur le LED.

Dans les études cliniques de phase II sur le traitement du LED par voies intraveineuse et sous-cutanée chez les patients pédiatriques, la réponse pharmacodynamique concordait avec les données obtenues chez les patients adultes.

10.3 Pharmacocinétique

LED

Les paramètres pharmacocinétiques présentés au Tableau 5 sont basés sur des paramètres de population estimés à partir des données de 1 122 patients adultes atteints de LED ayant reçu le belimumab sous forme de perfusion intraveineuse à raison de 1 mg/kg (n = 559) ou de 10 mg/kg (n = 563) et de 661 sujets adultes (554 patients atteints de LED et 107 sujets en santé) ayant reçu le belimumab par injection sous-cutanée (voir la section 14 Études cliniques).

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de population (patients adultes) après une perfusion intraveineuse de BENLYSTA à 1 mg/kg ou à 10 mg/kg, ou l’administration par voie sous-cutanée de BENLYSTA à 200 mg par semaine

^a Population traitée par perfusion intraveineuse : patients atteints de LED. Population traitée par injection sous-cutanée : 554 patients atteints de LED, 107 sujets en santé.

^b Les perfusions intraveineuses ont été administrées à intervalles de 2 semaines pour les 3 premières doses et à intervalles de 4 semaines par la suite.

^c La dose de 1 mg/kg n’est pas recommandée.

Néphrite lupique

Une analyse pharmacocinétique de population a été menée chez 224 patients adultes atteints de néphrite lupique ayant reçu le belimumab par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg (jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours, pendant au plus 104 semaines), en plus du traitement standard (voir la section 14 Études cliniques). Chez les patients atteints de néphrite lupique, en raison de l’activité de la maladie rénale, la clairance du belimumab était initialement plus élevée que celle observée dans les études sur le LED. Après 24 semaines de traitement et jusqu’à la fin de l’essai, la clairance du belimumab et l’exposition à ce médicament étaient semblables à celles qui étaient observées chez les patients atteints de LED qui avaient reçu le belimumab par voie intraveineuse à 10 mg/kg.

À partir de modélisations et de simulations de la pharmacocinétique de population, on prévoyait que la concentration moyenne de belimumab durant les 12 premières semaines serait de 78 µg/mL après l’administration par voie sous-cutanée de doses d’attaque de 400 mg par semaine pour les 4 premières doses et de doses de 200 mg par semaine par la suite, ce qui est semblable à la concentration estimative de 89 µg/mL après l’administration par voie intraveineuse. De plus, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre après l’administration de belimumab par voie sous-cutanée à raison de 200 mg 1 fois par semaine chez les adultes atteints de néphrite lupique devraient être semblables à celles observées chez les adultes atteints de la même maladie qui le reçoivent par voie intraveineuse à raison de 10 mg/kg toutes les 4 semaines.

Absorption

Après la perfusion intraveineuse de belimumab sur une période d’une heure, les concentrations sériques maximales (C_max) ont été atteintes peu de temps après la fin de la perfusion. La C_max était de 30,1 µg/mL et de 313 µg/mL pour les doses de 1 mg/kg et de 10 mg/kg, respectivement. L’ASC_0-∞ (aire sous la courbe de la concentration sérique du médicament en fonction du temps, de l’administration [temps 0] à l’infini) était de 308 µg•jour/mL et de 3 083 µg•jour/mL pour les doses de 1 mg/kg et de 10 mg/kg, respectivement.

Après l’administration par voie sous-cutanée de belimumab toutes les semaines, le temps nécessaire (T_max) pour atteindre les concentrations sériques maximales (C_max) à l’état d’équilibre a été de 2,6 jours après l’administration. On a observé de légères fluctuations de la concentration moyenne (C_moy de 104 µg/mL), la C_max se chiffrant à 108 µg/mL et la C_min à 97 µg/mL à l’état d’équilibre. La biodisponibilité du belimumab a été d’environ 74 %.

Distribution

En qualité de macromolécule, le belimumab est censé se répartir dans le plasma et les compartiments intracellulaires, et se diffuser dans les tissus de façon limitée. Le volume de distribution du belimumab à l’état d’équilibre est de 56 à 80 mL/kg d’après le poids corporel médian de la population (66,3 kg).

Métabolisme

Le belimumab est une protéine pour laquelle la voie métabolique prévue est la dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels effectuée par des enzymes protéolytiques largement distribuées. On n’a pas mené d’études de biotransformation classiques.

Élimination

On a observé que les concentrations sériques du belimumab diminuaient d’une manière bi-exponentielle. Bien que les hausses de la clairance de la créatinine et de la protéinurie (> 2 g/jour) aient augmenté la clairance du belimumab, ces effets se situaient dans l’intervalle prévu de variabilité. L’effet de la néphropathie sur l’élimination du belimumab est par ailleurs inconnu.

Passage de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée

LED

Selon des modélisations et des simulations de la pharmacocinétique de population, les adultes et les enfants atteints de LED qui sont passés, pendant un intervalle de 1 à 4 semaines, d’une dose de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 4 semaines à une dose de 200 mg administrée par voie sous-cutanée (s.-c.) [voir la section 4 Posologie et administration] présentaient des concentrations moyennes à l’état d’équilibre du belimumab semblables à celles d’adultes et d’enfants recevant une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.

Néphrite lupique

À partir de modélisations et de simulations de la pharmacocinétique de population, on prévoit que de 1 à 2 semaines après avoir reçu les 2 premières doses par voie i.v., les patients adultes atteints de néphrite lupique passant d’une dose de 10 mg/kg administrée par voie intraveineuse à une dose de 200 mg administrée par voie s.-c. 1 fois par semaine auront des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre du belimumab comparables à celles de patients recevant une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (voir la section 4 Posologie et administration). L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA en injection sous-cutanée chez les enfants atteints de néphrite lupique âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants et adolescents (âgés de 5 à 17 ans) : Les paramètres pharmacocinétiques du belimumab administré par voie intraveineuse sont basés sur des paramètres de population estimés à partir des données de 53 patients ayant participé à une étude de phase II sur le traitement du LED par voie intraveineuse chez les patients pédiatriques. Après l’administration intraveineuse de 10 mg/kg à intervalles de 2 semaines pour les trois premières doses et à intervalles de 4 semaines par la suite, l’exposition au belimumab était similaire chez les enfants et les adultes atteints de LED. Le Tableau 6 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques du belimumab administré par voie intraveineuse chez des enfants et des adultes atteints de LED.

  Les paramètres pharmacocinétiques du belimumab administré par voie sous-cutanée sont fondés sur une analyse pharmacocinétique de population menée chez 25 patients et effectuée dans le cadre d’une étude de pharmacocinétique de phase II regroupant des patients pédiatriques atteints de LED ayant reçu du belimumab par voie sous-cutanée ainsi que sur l’étude de phase II menée auprès de patients pédiatriques atteints de LED ayant reçu du belimumab par voie intraveineuse. À la suite de l’administration de belimumab à raison de 200 mg par voie sous-cutanée à des enfants âgés de 5 ans à moins de 18 ans, soit 1 fois par semaine (patients pesant ≥ 50 kg), soit tous les 10 jours (patients pesant de 30 kg à < 50 kg) ou soit toutes les 2 semaines (patients pesant de 15 kg à < 30 kg), on estime que la concentration moyenne de belimumab à l’état d’équilibre est semblable à celle observée chez des adultes atteints de LED qui ont reçu 200 mg de belimumab en injection sous-cutanée chaque semaine, et semblable à celle observée chez des enfants atteints de LED qui ont reçu 10 mg/kg de belimumab par voie intraveineuse aux jours 0, 14 et 28, et à intervalles de 4 semaines par la suite. Le Tableau 6 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques du belimumab administré par voie sous-cutanée chez des enfants et des adultes atteints de LED.

Tableau 6 Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les enfants atteints de LED

^a Les valeurs observées chez les adultes recevant le belimumab par voie i.v. et par voie s.-c. sont fondées sur l’estimation des valeurs médianes populationnelles issues d’analyses de pharmacocinétique de population et sont présentées dans le Tableau 5.

^b Les valeurs observées chez les enfants recevant le belimumab par voie i.v. correspondent aux moyennes géométriques des expositions individuelles estimées pour chaque enfant participant à l’étude BEL114055, lesquelles sont issues d’une analyse de pharmacocinétique de population. ^c Les valeurs observées chez les enfants recevant le belimumab par voie s.-c. correspondent aux moyennes géométriques des expositions simulées au médicament pour une population de patients pédiatriques atteints de LED, lesquelles sont issues d’une analyse de pharmacocinétique de population.

La pharmacocinétique du belimumab chez les enfants atteints de néphrite lupique active a été extrapolée grâce à un modèle pharmacocinétique de population élaboré à partir de 224 adultes atteints de néphrite lupique active et validé à l’aide des données enregistrées chez 53 enfants atteints de LED. À la suite de l’administration de belimumab à raison de 10 mg/kg par voie intraveineuse à intervalles de 2 semaines pour les trois premières doses et à intervalles de 4 semaines par la suite, on a constaté que les expositions simulées au médicament pour les groupes des enfants âgés de 5 à 11 ans et de ceux âgés de 12 à 17 ans étaient comparables à celles observées chez les adultes atteints de néphrite lupique active. Le Tableau 7 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques du belimumab administré à des enfants et des adultes atteints de néphrite lupique.

Tableau 7 Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les enfants atteints de néphrite lupique

^a Les valeurs observées chez les adultes et les enfants recevant le belimumab par voie i.v.

correspondent aux moyennes géométriques des expositions simulées au médicament pour une population de patients adultes et pédiatriques atteints de néphrite lupique, lesquelles sont issues de l’analyse d’un modèle pharmacocinétique de population chez l’adulte et extrapolées aux enfants. ^b Les valeurs observées chez les adultes recevant le belimumab par voie s.-c. correspondent aux moyennes géométriques des expositions simulées au médicament pour une population de patients adultes atteints de néphrite lupique, lesquelles sont issues d’une extrapolation fondée sur un modèle pharmacocinétique de population.

Les renseignements suivants sont fondés sur les analyses pharmacocinétiques de population pour l’administration de BENLYSTA par voies intraveineuse et sous-cutanée chez l’adulte.

• Personnes âgées : L’âge n’a pas eu d’incidence sur l’exposition au belimumab chez l’ensemble des patients atteints de LED ayant été étudiés. Étant donné que la majorité des sujets étaient âgés de 18 à 45 ans (70 % ayant reçu le médicament par voie intraveineuse et 74 % par voie sous-cutanée), on dispose de données pharmacocinétiques limitées chez les personnes âgées. Dans les analyses pharmacocinétiques, moins de 2 % des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus.
• Sexe : Le sexe du sujet n’a pas eu d’influence significative sur la pharmacocinétique du belimumab dans la population majoritairement composée de femmes ayant participé aux études (94 % dans le groupe ayant reçu le médicament par voie intraveineuse et 85 % dans le groupe ayant reçu le médicament par voie sous-cutanée).

• Origine ethnique : La race n’a pas eu d’influence significative sur la pharmacocinétique du belimumab. La distribution selon la race (ou l’origine ethnique) chez les patients qui avaient reçu le médicament par voie intraveineuse était la suivante : 53 % de Blancs, 16 % d’Asiatiques, 16 %

  d’autochtones d’Alaska ou d’Amérindiens et 14 % de Noirs ou d’Afro-Américains. Chez les patients qui avaient reçu le médicament par voie sous-cutanée, la distribution selon la race était la suivante : 61 % de Blancs, 20 % d’Asiatiques, 11 % de Noirs ou d’Afro-Américains et 6 % d’autochtones d’Alaska ou d’Amérindiens.

• Insuffisance hépatique : Aucune étude en bonne et due forme n’a été effectuée pour examiner les effets d’une atteinte hépatique sur la pharmacocinétique du belimumab. On n’a pas étudié le belimumab chez des patients accusant une insuffisance hépatique sévère. Les taux initiaux d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) n’ont pas eu d’influence significative sur la pharmacocinétique du belimumab.
• Insuffisance rénale : Aucune étude en bonne et due forme n’a été réalisée pour examiner les effets d’une atteinte rénale sur la pharmacocinétique du belimumab. Au cours du développement clinique, on a étudié le belimumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée chez un nombre restreint de patients atteints de LED et accusant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 60 et < 90 mL/min), modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et < 60 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine ≥ 15 et < 30 mL/min) : 770, 261 et 14 patients, respectivement, ont reçu le belimumab par voie intraveineuse, tandis que 121 patients présentant une insuffisance rénale légère et 30 patients présentant une insuffisance rénale modérée ont reçu le belimumab par voie sous-cutanée.
• Poids corporel : Après l’administration du belimumab à des adultes par voie sous-cutanée à une dose fixe de 200 mg, 1 fois par semaine, les sujets dont le poids était plus élevé présentaient une exposition générale au belimumab plus faible. Cependant, on n’a observé aucun effet cliniquement pertinent du poids corporel ou de l’indice de masse corporelle sur la pharmacocinétique du belimumab. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction du poids ou de l’indice de masse corporelle pour l’administration du médicament par voie sous-cutanée à des patients adultes. Dans le cas des patients pédiatriques atteints de LED de faible poids, la clairance et le volume de distribution du belimumab étant plus faibles, l’exposition au produit est donc augmentée. Par conséquent, les patients pédiatriques de faible poids corporel doivent recevoir des doses de belimumab à intervalles moins rapprochés (voir 4 Posologie et administration). L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA en injection sous-cutanée chez les enfants atteints de néphrite lupique âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

10.4 Immunogénicité

Dans le cadre de BLISS-76 et BLISS-52, deux études cliniques contrôlées de phase III sur l’administration de BENLYSTA par voie intraveineuse pour le traitement du LED, des anticorps anti-belimumab ont été détectés chez 0,7 % (4/563) des patients adultes qui ont reçu BENLYSTA à 10 mg/kg et chez 4,8 % (27/559) des patients qui ont reçu BENLYSTA à 1 mg/kg. La fréquence signalée pour le groupe recevant la dose de 10 mg/kg peut être sous-estimée par rapport à la fréquence réelle en raison de la sensibilité plus faible du test de dosage en présence de concentrations élevées du médicament. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 3 patients recevant BENLYSTA à 1 mg/kg. Trois patients porteurs d’anticorps anti-belimumab ont manifesté de légères réactions liées à la perfusion, soit des nausées, des éruptions érythémateuses, un prurit, un œdème de la paupière, des céphalées et une dyspnée; aucune de ces réactions n’a été grave. La pertinence clinique de la présence des anticorps anti-belimumab est inconnue.

Au cours de l’étude sur l’administration par voie sous-cutanée pour le traitement du LED (BLISS-SC), il n’y a pas eu de formation d’anticorps anti-belimumab chez 553 patients adultes qui ont reçu BENLYSTA à 200 mg par voie sous-cutanée, 1 fois par semaine, pendant la période contrôlée par placebo de 52 semaines.

Au cours de l’étude de phase III sur l’administration de BENLYSTA à 10 mg/kg par voie intraveineuse pour le traitement de la néphrite lupique (BEL114054), des anticorps anti-belimumab ne sont apparus chez aucun des 224 patients adultes au cours de la période contrôlée par placebo de 104 semaines.

Au cours d’une étude clinique de phase II sur l’administration par voie intraveineuse à des enfants pour le traitement du LED, des anticorps anti-belimumab ne sont apparus chez aucun des 53 patients.

Au cours d’une étude clinique de phase II sur l’administration par voie sous-cutanée à des enfants pour le traitement du LED, des anticorps anti-belimumab ne sont apparus chez aucun des 25 patients.

Les données recueillies reflètent le pourcentage de patients dont les résultats obtenus aux dosages spécifiques des anticorps anti-belimumab ont été positifs. La fréquence observée de résultats positifs quant à la présence d’anticorps est fortement dépendante de plusieurs facteurs, notamment la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la présence de maladies sous-jacentes. C’est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions valides en comparant la fréquence des anticorps anti-belimumab à celle des anticorps dirigés contre d’autres produits.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Poudre lyophilisée pour perfusion intraveineuse

Conserver les flacons de BENLYSTA au réfrigérateur, à une température de 2 °C à 8 °C. Les flacons doivent être gardés à l’abri de la lumière directe du soleil dans leur boîte d’origine jusqu’à leur utilisation. Ne pas congeler. Éviter d’exposer à la chaleur. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption.

Solution reconstituée

Après reconstitution avec de l’eau stérile pour injection, la solution reconstituée, si elle n’est pas utilisée immédiatement, doit être gardée à l’abri de la lumière directe du soleil et réfrigérée à une température de 2 °C à 8 °C.

Solution reconstituée et diluée pour perfusion

Les solutions de BENLYSTA diluées dans de la solution isotonique de chlorure de sodium peuvent être conservées à une température de 2 °C à 8 °C ou à la température ambiante.

Le temps total écoulé à partir de la reconstitution de BENLYSTA jusqu’à la fin de la perfusion ne doit pas dépasser 8 heures.

Solution pour injection sous-cutanée en auto-injecteur

Conserver à une température de 2 °C à 8 °C.

Ne pas congeler.

. La dose de l’auto-injecteur prérempli doit être administrée dans les 12 heures suivant l’ouverture de la boîte. Jeter l’auto-injecteur s’il n’a pas été utilisé dans les 12 heures.

12 Instructions particulières de manipulation du produit

Il n’y a aucune instruction particulière de manipulation.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre : belimumab

Nom chimique : immunoglobuline G1, anti-(cytokine BAFF humaine); dimère du disulfure entre la chaîne lourde et la chaîne légère de l’anticorps monoclonal humain LymphoStat-B

Formule moléculaire et masse moléculaire : La formule moléculaire du belimumab est C₆₃₅₈H₉₉₀₄N₁₇₂₈O₂₀₁₀S₄₄ avant les modifications post-translationnelles et la formation d’un lien disulfure. La molécule comprend 1 332 résidus d’acides aminés et a un poids moléculaire approximatif de 147 kilodaltons.

Formule développée : Le belimumab est une immunoglobuline IgG₁λ humaine constituée de deux chaînes lourdes de 452 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés.

Propriétés physicochimiques : La substance médicamenteuse en vrac de belimumab est une solution transparente ou opalescente, incolore ou jaune pâle, ayant une concentration d’environ 105 mg/mL (perfusion i.v.) / 225 mg/mL (injection s.-c.) et une osmolalité d’environ 333 mOsm/kg (perfusion i.v.) / 307 mOsm/kg (injection s.-c.) dans une solution tampon de pH 6,5 (perfusion i.v.) / pH 6 (injection s.-c.).

Caractéristiques du produit :

Le belimumab est produit par les cellules de mammifères (myélome de souris NS0) dans un milieu de culture cellulaire sans sérum adapté à la production. Le belimumab est sécrété dans un milieu de culture

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

Heavy Cha_in

Lⁱght Cha_in

S S

L_ight Chaⁱn Heavy Chaⁱn

Chaîne

lourde

Chaîne

lourde

Chaîne légère Chaîne

légère

cellulaire au cours de la production cellulaire; il est ensuite prélevé du milieu et purifié par une série d’étapes de chromatographie et de filtration.

BENLYSTA pour perfusion intraveineuse consiste en une préparation lyophilisée stérile, présentée dans des flacons uniservices pour reconstitution avec de l’eau stérile pour injection (non fournie) et destinée à l’administration par perfusion intraveineuse. Après la reconstitution du médicament avec de l’eau stérile pour injection, la concentration du belimumab de chaque flacon est de 80 mg/mL dans une solution tampon (acide citrique, citrate de sodium, saccharose, polysorbate 80), soit 120 mg dans le flacon uniservice de 5 mL et 400 mg dans le flacon uniservice de 20 mL.

BENLYSTA pour injection sous-cutanée consiste en une solution transparente ou opalescente, incolore ou jaune pâle, présentée dans un auto-injecteur uniservice avec aiguille en acier inoxydable de 12,7 mm de calibre 27. Chaque auto-injecteur fournit 200 mg de belimumab (avec du chlorhydrate de L-arginine, de la L-histidine, du monochlorhydrate de L-histidine, du polysorbate 80, du chlorure de sodium et de l’eau pour injection) dans 1 mL (200 mg/mL).

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Lupus érythémateux disséminé (LED)

Conception de l’étude

Le Tableau 8 présente un sommaire des études cliniques menées auprès de patients atteints de LED.

Tableau 8 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques menées auprès d’adultes et d’enfants atteints de LED

N^o de l’essai

Sexe

LBSL02

Femmes : 419

(93,3 %) N^o de l’essai

Sexe

BEL112626/ LBSL99

Femmes : 276

(93,2 %)

BLISS-76

HGS1006-C1056

Femmes : 764

(93,3 %)

BEL112233

HGS1006-C1066

Femmes : 250 (93 %)

BLISS-52

HGS1006-C1057

Femmes : 821

(94,9 %)

BEL112234

HGS1006-C1074

Femmes : 695

(94,6 %) N^o de l’essai

Sexe

BLISS-SC

HGS1006-C1115;

BEL112341

Femmes : 789

(94,4 %)

BEL114055 (patients pédiatriques )

PLUTO

Filles : 88 (94,6 %)

Adultes – Perfusion intraveineuse

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA administré par voie intraveineuse ont été évaluées dans le cadre de trois études à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo, auxquelles ont participé 2 133 patients adultes atteints de LED selon les critères de l’American College of Rheumatology (études LBSL02, BLISS-76 et BLISS-52; voir le Tableau 8); les patients atteints d’une néphrite lupique active sévère ou d’un lupus évolutif sévère touchant le système nerveux central ont été exclus. Les sujets suivaient un traitement standard stable contre le LED composé de l’un ou l’autre des médicaments suivants (en monothérapie ou en association) : corticostéroïdes, antipaludéens, AINS et immunosuppresseurs. L’administration d’autres agents biologiques ou de cyclophosphamide par voie intraveineuse n’était pas autorisée).

L’étude LBSL02, menée pendant 52 semaines auprès de 499 patients atteints de LED, a comparé les doses de 1, 4 et 10 mg/kg de BENLYSTA associées au traitement standard d’une part et un placebo également associé au traitement standard d’autre part. Les sujets devaient avoir obtenu un indice SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) > 4 au début de l’étude et compter parmi leurs antécédents l’expression d’autoanticorps (anticorps antinucléaires [AAN] et/ou anticorps anti-ADN double brin), bien que dans une proportion de 28 % la population n’avait pas d’autoanticorps au début de l’étude. Les co-paramètres d’évaluation principaux étaient le pourcentage de variation de l’indice SELENA-SLEDAI à la 24^e semaine et le temps écoulé avant la première poussée évolutive sur une période de 52 semaines. Aucune différence significative n’a été observée entre les divers groupes traités par BENLYSTA et le groupe placebo. Une analyse exploratoire de cette étude a permis de repérer un groupe de patients (72 %) ayant un titre positif au dosage des autoanticorps et chez qui BENLYSTA a semblé être bénéfique. Les résultats de cette étude ont permis de guider la méthodologie des études BLISS-76 et BLISS-52, de choisir une population cible et de limiter le traitement aux patients atteints de LED ayant un titre positif d’autoanticorps.

Dans les études BLISS-76 et BLISS-52, les patients admissibles étaient atteints d’un LED évolutif, défini par un indice SELENA-SLEDAI ≥ 6 et un titre positif au dosage des anticorps antinucléaires (AAN ou anti-ADN double brin) [titre AAN ≥ 1:80 et/ou résultat positif au dosage des anticorps anti-ADN double brin (≥ 30 unités/mL)] au moment de la sélection. Les patients recevaient un traitement standard stable contre le LED comprenant l’un ou l’autre des médicaments suivants (administré seul ou en association) : corticostéroïdes, antipaludéens, AINS et/ou immunosuppresseur

étaient exclus de l’étude s’ils avaient déjà reçu un traitement par des agents ciblant les lymphocytes B, s’ils avaient reçu un autre agent biologique expérimental au cours de la dernière année ou s’ils avaient obtenu un résultat positif au dosage des anticorps anti-VIH, de l’antigène de surface de l’hépatite B ou des anticorps dirigés contre l’hépatite C. Les deux études étaient similaires sur le plan de la méthodologie, sauf que l’étude BLISS-76 a duré 76 semaines et l’étude BLISS-52, 52 semaines, mais, dans les deux études, le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité a été déterminé à la 52^e semaine. Dans le cadre de l’étude BLISS-76, 268 sujets ont participé à une étude de prolongation menée en mode ouvert durant une période médiane de 2 167 jours, recevant un nombre médian de 67 (± 26,4) perfusions de BENLYSTA.

L’étude BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe occidentale. La répartition des participants selon la race (ou l’origine ethnique) était la suivante : 70 % de Blancs, 14 % de Noirs ou d’Afro-Américains, 13 % d’autochtones d’Alaska ou d’Amérindiens et 3 % d’Asiatiques; 21 % des sujets étaient d’origine hispanique/latino-américaine.

L’étude BLISS-52 a été menée en Amérique du Sud, en Europe orientale, en Asie et en Australie. La répartition des participants selon la race (ou l’origine ethnique) était la suivante : 38 % d’Asiatiques, 26 % de Blancs, 32 % d’autochtones d’Alaska ou d’Amérindiens et 4 % de Noirs ou d’Afro-Américains; 49 % des sujets étaient d’origine hispanique/latino-américaine.

L’administration concomitante des autres médicaments autorisés contre le LED était régie par une disposition qui permettait de procéder à des ajustements au début de l’étude; le protocole comportait des restrictions ou des interdictions après certaines visites précises de l’étude pour chacune des classes de médicaments. Cette disposition donnait la possibilité aux sujets de maîtriser l’activité de leur maladie grâce à un ajustement optimal de leur schéma thérapeutique, tout en réduisant au minimum les demandes évitables d’abandon de l’étude en raison d’un manque d’efficacité ou de poussées évolutives légères de la maladie.

L’âge moyen des patients inscrits aux deux études était de 38 ans (min.-max. : 18-73 ans) et la majorité (94 %) était des femmes. Les médicaments pris concurremment au début de l’étude comprenaient des corticostéroïdes (BLISS-76 : 76 %; BLISS-52 : 96 %), des immunosuppresseurs (BLISS-76 : 56 %; BLISS-52 : 42 %; y compris l’azathioprine, le méthotrexate et le mycophénolate) et des antipaludéens (BLISS-76 : 63 %; BLISS-52 : 67 %). La majorité des patients (> 70 %) prenaient des médicaments contre le LED issus d’au moins 2 classes médicamenteuses.

Au début des études BLISS-76 et BLISS-52, le LED s’était attaqué à au moins 3 structures organiques chez plus de 50 % des patients. D’après l’indice SELENA-SLEDAI, les structures organiques le plus couramment touchées au début de ces études étaient le système cutanéo-muqueux (82 % dans les deux études), le système immunitaire (BLISS-76 : 74 %; BLISS-52 : 85 %) et l’appareil locomoteur (BLISS-76 : 73 %; BLISS-52 : 59 %). Moins de 16 % des patients accusaient une atteinte rénale et moins de 7 % une atteinte du système vasculaire, de l’appareil cardiorespiratoire ou du système nerveux central.

À la visite de sélection, les patients ont été stratifiés selon la gravité de leur maladie, objectivée par l’indice SELENA-SLEDAI (≤ 9 vs ≥ 10), le degré de protéinurie (< 2 g/24 h vs ≥ 2 g/24 h) et la race (les sujets d’origine africaine ou amérindienne comparativement à ceux des autres races). Les patients ont ensuite été répartis de façon aléatoire pour recevoir BENLYSTA à 1 mg/kg, BENLYSTA à 10 mg/kg ou le placebo en plus du traitement standard. On a administré le médicament à l’étude par voie intraveineuse pendant une période de 1 heure les jours 0, 14 et 28 et, par la suite, tous les 28 jours pendant 48 semaines dans le cas de l’étude BLISS-52 et pendant 72 semaines dans le cas de l’étude BLISS-76.

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était un critère composé (SLE Responder Index ou indice SRI) qui définissait la réponse par l’atteinte de chaque critère pertinent sur le plan clinique à la 52^e semaine comparativement aux valeurs initiales :

• une diminution d’au moins 4 points de l’indice SELENA-SLEDAI;
• l’absence d’un nouveau score BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group – échelle qui mesure l’activité de la maladie) pour une catégorie organique cible ou l’attribution de deux nouveaux scores BILAG B pour une catégorie organique cible;

• l’absence d’aggravation (augmentation < 0,30 point) selon l’échelle PGA (Physician’s Global

  Assessment).

L’indice SRI utilise l’indice SELENA-SLEDAI qui donne une mesure objective de la réduction de l’activité générale de la maladie, le score BILAG qui permet de s’assurer qu’il n’y a pas d’aggravation importante de la maladie au niveau d’une catégorie organique en particulier et l’échelle PGA qui permet de vérifier si les améliorations au chapitre de l’activité de la maladie ne sont pas accompagnées d’une aggravation de l’état de santé général du sujet.

Adultes – Injection sous-cutanée

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans le cadre d’une étude à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo, à laquelle ont participé 836 patients adultes atteints de LED selon les critères de l’American College of Rheumatology. Les patients ont été répartis au hasard, dans un rapport de 2:1, pour recevoir BENLYSTA à 200 mg ou un placebo administré par voie sous-cutanée 1 fois par semaine pendant 52 semaines (BLISS-SC, voir le Tableau 8).

L’étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie.

Les sujets suivaient un traitement standard stable contre le LED composé de l’un ou l’autre des médicaments suivants (en monothérapie ou en association) : corticostéroïdes (86 %), antipaludéens (69 %), AINS et immunosuppresseurs (46 %; y compris l’azathioprine, le méthotrexate et le mycophénolate). Dans certains pays, le traitement par un agent ciblant les lymphocytes B était permis s’il avait été reçu au moins 1 an avant le début de l’étude, sinon, aucun traitement par un agent ciblant les lymphocytes B n’était permis. Un traitement en cours par d’autres agents biologiques était un motif d’exclusion de l’essai. L’administration d’un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, de cyclophosphamide intraveineux, d’un antagoniste du récepteur de l’interleukine 1, d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou de prednisone à une dose supérieure à 100 mg/jour et la plasmaphérèse n’étaient pas permises dans les 3 mois précédant l’essai ni pendant celui-ci.

Les patients devaient avoir obtenu un indice SELENA-SLEDAI ≥ 8 et un résultat positif au dosage des autoanticorps (anticorps antinucléaires [AAN] et/ou anticorps anti-ADN double brin) au moment de la sélection.

Les patients étaient exclus de l’étude s’ils étaient atteints d’un lupus évolutif sévère touchant le système nerveux central ou d’une néphrite lupique active sévère, ou s’ils avaient obtenu un résultat positif au dépistage des anticorps anti-VIH, de l’antigène de surface de l’hépatite B ou des anticorps contre le virus de l’hépatite C. Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était un critère composé (SLE Responder Index ou indice SRI) qui définissait la réponse par l’atteinte de 3 critères (SELENA-SLEDAI, PGA, BILAG) à la 52^e semaine comparativement aux valeurs initiales (voir les détails ci-dessus, dans la section sur l’administration par voie intraveineuse).

Les paramètres d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient le temps écoulé avant la première poussée sévère (mesuré selon l’indice modifié de poussées de LED) et la proportion de sujets dont la dose moyenne de prednisone avait été, par rapport à la dose initiale, réduite d’au moins 25 % jusqu’à une valeur ≤ 7,5 mg/jour entre la 40^e et la 52^e semaine. L’étude comptait un paramètre d’évaluation des résultats sur la santé, soit la variation moyenne du score à l’échelle FACIT-fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à la 52^e semaine.

L’âge médian était de 37 ans (min.-max. : 18-77 ans), et les femmes représentaient la majorité des sujets (94,4 %). Au début de l’étude, le LED s’était attaqué à au moins 3 structures organiques chez plus de 50 % des patients. D’après l’indice SELENA-SLEDAI, les structures organiques le plus couramment touchées au départ étaient le système cutanéo-muqueux (87,9 %), l’appareil locomoteur (78,5 %) et le système immunitaire (75,7 %). Dans l’ensemble, 11,8 % des patients avaient un certain degré d’activité rénale, et moins de 15 % des patients présentaient une atteinte du système vasculaire (7,7 %), de l’appareil cardiorespiratoire (5,6 %) ou du système nerveux central (1,1 %). Les patients ont été stratifiés selon la gravité de leur maladie, objectivée par l’indice SELENA-SLEDAI (≤ 9 et ≥ 10), les taux du complément (faibles taux de C3 et/ou C4 vs taux des autres composants) et la race (noire vs autres races), et ont ensuite été répartis au hasard pour recevoir BENLYSTA à 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois par semaine ou un placebo en plus du traitement standard. Les médicaments utilisés en concomitance au début de l’étude étaient notamment des corticostéroïdes (86 %), des antipaludéens (69 %) et des immunosuppresseurs (46 %; y compris l’azathioprine, le méthotrexate et le mycophénolate). La plupart des patients (environ 80 %) recevaient des médicaments d’au moins 2 classes pour le LED.

Enfants – Perfusion intraveineuse

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA ont été évaluées dans le cadre d’une étude à répartition aléatoire de phase II de52 semaines, à double insu et contrôlée par placebo (BEL114055), menée chez 93 enfants. Les patients admissibles à cette étude étaient âgés de 5 à 17 ans et avaient reçu un diagnostic clinique de LED selon les critères de l’American College of Rheumatology (voir le Tableau 8). Les patients étaient atteints d’un LED évolutif, défini par un indice SELENA-SLEDAI ≥ 6 et un titre positif au dosage des anti-autoanticorps à la visite de sélection dans le cadre d’études menées chez l’adulte. Les patients suivaient un traitement stable contre le LED (norme de soins) et répondaient aux mêmes critères d’inclusion et d’exclusion que ceux des études menées chez l’adulte. L’étude a été menée aux États-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie.

Enfants – Injection sous-cutanée

L’innocuité et l’efficacité de BENLYSTA administré par voie sous-cutanée à des patients pédiatriques âgés de 5 à moins de 18 ans et atteints de LED évolutif sont basées sur un modèle pharmacocinétique de population et une simulation intégrant les données d’une étude pharmacocinétique ouverte menée auprès de 25 enfants atteints de LED évolutif ayant reçu BENLYSTA par voie sous-cutanée (200908) et d’une étude menée auprès d’enfants atteints de LED évolutif ayant reçu BENLYSTA par voie intraveineuse (PLUTO) [voir la section 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers].

Résultats de l’étude

Adultes – Perfusion intraveineuse

Dans les études BLISS-76 et BLISS-52, la proportion de patients atteints de LED qui a obtenu une réponse selon l’indice SRI, telle que définie pour le paramètre d’évaluation principal, était significativement plus élevée dans le groupe BENLYSTA à 10 mg/kg que dans le groupe placebo. Dans les deux études, l’effet de BENLYSTA à 1 mg/kg sur le taux de réponse selon l’indice SRI n’a pas systématiquement différé de façon significative de celui du placebo. La dose de 1 mg/kg n’est pas recommandée. Pour ce qui est des taux de réponse au regard de chacun des composants du paramètre d’évaluation, les tendances des comparaisons entre les groupes de traitement concordaient généralement avec celle du taux de réponse selon l’indice SRI (Tableau 9). À la 76^e semaine de l’étude BLISS-76, le taux de réponse obtenu dans le groupe sous BENLYSTA à 10 mg/kg selon l’indice SRI ne différait pas significativement de celui obtenu avec le placebo (39 % et 32 %, respectivement).

Le ralentissement de l’activité de la maladie révélé par l’indice SRI était principalement attribuable à l’amélioration des structures organiques le plus fréquemment touchées, c’est-à-dire le système cutanéo-muqueux, l’appareil locomoteur et le système immunitaire.

Tableau 9 Taux de réponse clinique chez les patients atteints de LED après 52 semaines de traitement

IC : intervalle de confiance

¹ Dans ces analyses, l’abandon du traitement avant la fin de l’étude ou l’augmentation dans une certaine mesure de la posologie des médicaments de fond étaient considérés comme des échecs thérapeutiques. C’est pourquoi, dans les deux études, la proportion de cas considérés comme des échecs thérapeutiques a été plus élevée dans le groupe placebo que dans les groupes ayant reçu BENLYSTA.

² La dose de 1 mg/kg n’est pas recommandée.

Il n’y avait pas assez de patients de sexe masculin ou de patients âgés de plus de 65 ans inscrits aux essais cliniques contrôlés pour qu’on puisse tirer des conclusions pertinentes quant aux effets du sexe ou de l’âge sur les résultats cliniques.

Effet chez les patients de race noire/d’origine africaine : On a procédé à des analyses exploratoires du taux de réponse selon l’indice SRI chez des sous-groupes composés de sujets de race noire. Dans les études BLISS-76 et BLISS-52 combinées, le taux de réponse selon l’indice SRI enregistré chez les sujets de race noire (N = 148) dans les groupes sous BENLYSTA était inférieur à celui observé dans le groupe placebo (22 sujets sur 50, ou 44 % pour le placebo; 15 sujets sur 48, ou 31 % pour BENLYSTA à 1 mg/kg; et 18 sujets sur 50, ou 36 % pour BENLYSTA à 10 mg/kg). Dans l’étude LBSL02, la réponse des sujets noirs (N = 106) dans les groupes sous BENLYSTA n’a pas semblé différer de celle du reste de la cohorte de l’étude. Bien qu’aucune conclusion formelle ne puisse être tirée des analyses de ces sous-groupes, les médecins doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent de prescrire BENLYSTA à des patients d’origine africaine noire atteints de LED puisque l’efficacité du traitement chez cette population n’a pas été clairement établie.

Effet sur le traitement concomitant par des corticostéroïdes : Dans les études BLISS-76 et BLISS-52, 46 % et 69 % des patients, respectivement, prenaient de la prednisone à une dose > 7,5 mg par jour au début des études. Dans les deux études, la proportion de patients ayant pu réduire leur dose moyenne de prednisone d’au moins 25 %, c’est-à-dire à une dose ≤ 7,5 mg par jour, de la 40^e à la 52^e semaine n’a pas systématiquement différé de façon significative entre BENLYSTA et le placebo. Dans l’étude BLISS-76, 17 % des patients sous BENLYSTA à 10 mg/kg et 19 % de ceux sous BENLYSTA à 1 mg/kg ont réussi à diminuer leur dose de corticostéroïdes à ce niveau, comparativement à 13 % des sujets ayant reçu le placebo. Dans l’étude BLISS-52, 19 %, 21 % et 12 % des patients ayant reçu BENLYSTA à 10 mg/kg, BENLYSTA à 1 mg/kg et le placebo, respectivement, ont été en mesure de réduire leur dose de corticostéroïdes sous ce seuil.

Effet sur les poussées sévères du LED : On a calculé la probabilité de survenue d’une poussée sévère du LED dans les études BLISS-76 et BLISS-52. Les poussées sévères étaient définies selon le critère modifié d’évaluation des poussées de l’étude SELENA, qui excluait les poussées sévères déterminées uniquement par une élévation de l’indice SELENA-SLEDAI à > 12. Dans les deux études, la proportion de patients ayant présenté au moins une poussée sévère sur 52 semaines n’a pas systématiquement différé de façon significative entre BENLYSTA et le placebo. Dans l’étude BLISS-76, 18 % des patients sous BENLYSTA à 10 mg/kg et 16 % de ceux sous BENLYSTA à 1 mg/kg ont eu une poussée sévère, comparativement à 24 % des patients sous placebo. Dans l’étude BLISS-52, 14 %, 18 % et 23 % des patients ayant reçu BENLYSTA à 10 mg/kg, BENLYSTA à 1 mg/kg et le placebo, respectivement, ont présenté une poussée sévère.

Effet en présence d’une forte activité de la maladie : Dans les sous-groupes définis au préalable, les analyses à une variable et à plusieurs variables du paramètre d’évaluation principal ont révélé que les plus grands bienfaits ont été observés chez les patients dont l’activité de la maladie était la plus intense, notamment les sujets qui avaient un indice SELENA-SLEDAI ≥ 10, ceux qui avaient dû prendre des corticostéroïdes pour maîtriser leur maladie et ceux qui affichaient de faibles taux du complément.

L’analyse a posteriori a permis de mettre au jour des sous-groupes ayant obtenu une forte réponse, par exemple les patients présentant un faible taux du complément et un titre positif d’anticorps anti-ADN double brin au début de l’étude (voir le Tableau 10). Parmi ces patients, 64,5 % avaient un indice SELENA-SLEDAI ≥ 10 au départ.

Tableau 10 Patients présentant un faible taux du complément et un titre positif d’anticorps anti-

ADN double brin au début de l’étude

IC : intervalle de confiance; RRI : rapport des risques instantanés

Adultes – Injection sous-cutanée

La proportion de patients ayant obtenu une réponse selon l’indice SRI a été plus forte, et ce, de manière statistiquement significative, dans le groupe recevant BENLYSTA par voie sous-cutanée que dans le groupe placebo. Les taux de réponse pour chaque élément du paramètre d’évaluation ont concordé avec le taux de réponse selon l’indice SRI, et tous trois ont été plus élevés (de manière statistiquement significative) chez les patients traités par BENLYSTA (Tableau 11).

Tableau 11 Taux de réponse clinique chez les patients atteints de LED après 52 semaines de traitement

IC : intervalle de confiance

^a Tout sujet pour lequel il manquait une évaluation de l’un des composants au début de l’étude a été exclu des analyses (1 avec placebo; 2 avec BENLYSTA).

^b Dans ces analyses, l’abandon du traitement avant la fin de l’étude ou l’augmentation dans une certaine mesure des médicaments de fond étaient considérés comme des échecs thérapeutiques. C’est pourquoi la proportion de cas considérés comme des échecs thérapeutiques a été plus élevée dans le groupe placebo que dans les groupes ayant reçu BENLYSTA.

Le ralentissement de l’activité de la maladie révélé par l’indice SRI était principalement attribuable à l’amélioration des structures organiques le plus fréquemment touchées, c’est-à-dire le système cutanéo-muqueux, l’appareil locomoteur, le système immunitaire et le système vasculaire. Des différences statistiquement significatives ont été notées pour la réponse selon l’indice SRI à partir de la 16^e semaine et se sont maintenues jusqu’à la 52^e semaine (Figure 1).

Figure 1 Proportion de patients ayant obtenu une réponse selon l’indice SRI par visite

Effet sur les poussées sévères du LED : Une poussée sévère de LED a été définie selon l’indice SELENA-SLEDAI modifié de façon à exclure les poussées sévères déterminées uniquement par une élévation de l’indice SELENA-SLEDAI à > 12. La proportion de patients ayant signalé au moins 1 poussée sévère durant l’étude a été plus faible dans le groupe BENLYSTA (10,6 %) que dans le groupe placebo (18,2 %). Le risque de présenter au moins 1 poussée sévère pendant les 52 semaines d’observation a été 49 % plus faible chez les patients sous BENLYSTA que chez les patients sous placebo (rapport des risques instantanés [RRI] = 0,51; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,35, 0,74; p = 0,0004). Chez les patients ayant connu une poussée sévère, le temps médian écoulé avant la première poussée sévère a été plus long avec BENLYSTA qu’avec le placebo (171 jours vs 118 jours).

Effet sur le traitement concomitant par des corticostéroïdes : Au début de l’étude, 60 % des patients dans les deux groupes recevaient la prednisone à des doses supérieures à 7,5 mg/jour (ou l’équivalent). La proportion de ces patients qui ont pu abaisser leur dose moyenne de prednisone d’au moins 25 % jusqu’à une dose ≤ 7,5 mg/jour entre la 40^e et la 52^e semaine a été de 18,2 % dans le groupe BENLYSTA comparativement à 11,9 % dans le groupe placebo (rapport de cotes [RC] = 1,65; IC à 95 % : 0,95, 2,84; p = 0,0732). Sans égard à la dose initiale de prednisone, le nombre de sujets dont la dose de prednisone avait augmenté à la 52^e semaine a été plus faible dans le groupe BENLYSTA que dans le groupe placebo (RC = 0,55; IC à 95 % : 0,34, 0,87; p = 0,0117); cette différence était significative sur le plan statistique de la 20^e à la 52^e semaine, sauf à la 32^e semaine.

Effet sur la fatigue : BENLYSTA a réduit la fatigue par rapport au placebo, comme l’indique la mesure du score FACIT-fatigue. L’amélioration moyenne du score FACIT-fatigue entre le début de l’étude et la 52^e semaine a été significativement plus marquée avec BENLYSTA (4,4) qu’avec le placebo (2,7); (p = 0,0130). L’amélioration du score FACIT-fatigue a dépassé la différence minimale cliniquement importante (amélioration supérieure ou égale à 4) à la 52^e semaine chez 44,4 % des patients du groupe BENLYSTA comparativement à 36,1 % des patients dans le groupe placebo (p = 0,0245).

P

a_tien_ts ayan^t ob

_tenu une

_répon^se ⁽

%⁾

Belimumab (n = 554) Placebo (n = 279)

* p < 0,05

Temps (semaines)

Effet en présence d’une forte activité de la maladie : L’analyse du principal paramètre d’évaluation dans les sous-groupes a révélé que les plus grands bienfaits ont été observés chez les patients dont l’activité de la maladie était la plus intense au départ, notamment les sujets qui avaient un indice SELENA-SLEDAI supérieur ou égal à 10, qui avaient dû prendre des corticostéroïdes pour maîtriser leur maladie ou qui affichaient de faibles taux du complément.

Un autre groupe atteint d’une maladie sérologiquement active déjà défini, soit celui des patients ayant au départ de faibles taux du complément et un résultat positif au dosage des anticorps anti-ADN double brin, a aussi obtenu une meilleure réponse relative à BENLYSTA (voir le Tableau 12).

Tableau 12 Patients présentant un faible taux du complément et un titre positif d’anticorps anti-

ADN double brin au début de l’étude

^a Tout sujet pour lequel il manquait l’évaluation d’un des composants au début de l’étude a été exclu de l’analyse du taux de réponse selon l’indice SRI à la 52e semaine (2 avec BENLYSTA).

Enfants – Perfusion intraveineuse

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité de l’étude BEL114055, laquelle portait sur l’administration de BENLYSTA par voie i.v. chez des enfants, était le SLE Responder Index (ou l’indice SRI) à la 52^e semaine comme cela est décrit dans les études sur l’administration intraveineuse chez les adultes. Compte tenu de la rareté des cas de LED juvénile, la taille de l’échantillon de l’étude BEL114055 était limitée; par conséquent l’étude n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour détecter des différences entre les groupes de traitement. La proportion de patients pédiatriques ayant obtenu une réponse selon l’indice SRI a été plus forte dans le groupe recevant BENLYSTA que dans le groupe placebo. Le taux de réponse au regard de chacun des composants du paramètre d’évaluation a concordé avec le taux de réponse selon l’indice SRI (Tableau 13).

Tableau 13 Taux de réponse clinique chez les enfants atteints de LED après 52 semaines de traitement

Le rapport des risques instantanés estimé pour ce qui est du temps écoulé avant la manifestation de la première poussée sévère dans le groupe BENLYSTA à 10 mg/kg, comparativement au groupe placebo, était de 0,36 (IC à 95 % : 0,15, 0,86). Parmi les patients ayant présenté une poussée sévère, le temps médian écoulé avant la première poussée sévère a été plus long avec BENLYSTA qu’avec le placebo (150 jours vs 113 jours). Ces résultats concordaient avec ceux obtenus dans le cadre des études cliniques sur l’administration intraveineuse chez les adultes.

Selon les critères d’évaluation de la réponse au traitement du LED juvénile de la Pediatric Rheumatology International Trials Organisation et de l’American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus élevée d’enfants a montré une amélioration parmi les patients recevant BENLYSTA, comparativement au placebo.

La proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 50 % pour 2 des 5 composantes et une aggravation d’au plus 30 % pour une seule des composantes restantes à la semaine 52 était de 60,4 % (32/53) dans le groupe BENLYSTA, comparativement à 35,0 % (14/40) dans le groupe placebo (écart thérapeutique observé : 25,38; rapport de cotes [IC à 95 %] vs placebo : 2,74 [1,15, 6,54]).

La proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 30 % pour 3 des 5 composantes et une aggravation d’au plus 30 % pour une seule des composantes restantes à la semaine 52 était de 52,8 % (28/53) dans le groupe BENLYSTA, comparativement à 27,5 % (11/40) dans le groupe placebo (écart thérapeutique observé : 25,33; rapport de cotes [IC à 95 %] vs placebo : 2,92 [1,19, 7,17]).

Les cinq critères PRINTO/ACR étaient la variation (en pourcentage) à la semaine 52 dans : l’évaluation globale par un parent (EG parent), l’évaluation globale par le médecin (EGM), l’indice SELENA-SLEDAI, la protéinurie sur 24 heures et le score à l’échelle de capacité fonctionnelle PedsQL GC (Pediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale).

Néphrite lupique

Adultes

L’efficacité et l’innocuité de BENLYSTA administré à raison de 10 mg/kg par voie intraveineuse sur une période d’une heure aux jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) à répartition aléatoire (dans un rapport de 1:1), à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 104 semaines menée chez 448 patients adultes atteints néphrite lupique active (voir le Tableau 14).

Les patients avaient reçu un diagnostic clinique de LED selon les critères de classification de l’American College of Rheumatology (ACR) ou de néphrite lupique de classe III, IV ou V établi par biopsie et avaient, au moment de la sélection, une maladie rénale évolutive qui nécessitait un traitement standard (corticostéroïdes en association soit avec le mycophénolate mofétil comme traitement d’induction et d’entretien, soit avec le cyclophosphamide comme traitement d’induction suivi de l’azathioprine comme traitement d’entretien). Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L’âge médian des patients était de 31 ans (min.-max. : 18-77 ans); la majorité (88 %) des patients étaient des femmes.

Tableau 14 Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques menées chez des adultes atteints de néphrite lupique

N^o de l’essai

Sexe

BLISS-LN

BEL114054

Néphrite lupique

Femmes (88 %)

Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité était la réponse rénale d’efficacité primaire (RREP) à la 104^e semaine, définie comme une réponse à la 100^e semaine confirmée par une mesure répétée à la 104^e semaine des paramètres suivants : rapport protéines:créatinine urinaires (RPCU) ≤ 0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou aucune diminution du DFGe > 20 % de la valeur mesurée avant la poussée.

Les principaux paramètres d’évaluation secondaires comprenaient :

• une réponse rénale complète (RRC), définie comme une réponse à la 100^e semaine confirmée par une mesure répétée à la 104^e semaine des paramètres suivants : RPCU < 0,5 et DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m² ou aucune diminution du DFGe > 10 % de la valeur mesurée avant la poussée;
• une RREP à la 52^e semaine;
• le temps écoulé avant la survenue d’un événement lié à la fonction rénale ou le décès (un événement lié à la fonction rénale était défini comme un premier événement d’insuffisance rénale terminale, un doublage du taux de créatinine sérique, une détérioration de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie ou une atteinte de la fonction rénale], ou l’administration d’un traitement non permis en rapport avec la maladie rénale).

Pour ce qui est des paramètres d’évaluation ayant trait à la RREP et à la RRC, le cas des patients qui abandonnaient l’étude avant la fin ou qui recevaient des médicaments non permis était considéré comme un échec thérapeutique. Également en ce qui concerne ces paramètres d’évaluation, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de la 24^e semaine pour que le patient soit considéré comme un sujet répondant au traitement.

Résultats de l’étude

Dans l’étude BLISS-LN, la proportion de patients atteints de néphrite lupique ayant obtenu une RREP à la 104^e semaine était significativement plus élevée sur le plan statistique dans le groupe recevant BENLYSTA à 10 mg/kg que dans le groupe placebo (Tableau 15). Les principaux paramètres d’évaluation secondaires ont également montré des améliorations statistiquement significatives avec BENLYSTA en plus du traitement standard comparativement au placebo en plus du traitement standard (Tableau 15).

Tableau 15 Résultats de l’évaluation de l’efficacité chez les patients atteints de néphrite lupique

DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IC : intervalle de confiance; RC : rapport de cotes; RRI : rapport des risques instantanés.

¹ La RREP à la 104^e semaine constituait l’analyse principale de l’efficacité; la RRC à la 104^e semaine, la RREP à la

52^e semaine et le temps écoulé avant la survenue d’un événement lié à la fonction rénale ou le décès étaient inclus dans la hiérarchie prédéterminée de l’analyse.

² Pour qu’un patient soit considéré comme répondeur, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de la 24^e semaine. En cas d’abandon avant la fin du traitement, d’utilisation de médicaments non permis ou d’intensification du traitement standard de fond, ou de retrait de l’étude, les patients étaient considérés comme des non-répondeurs. Les médicaments non permis et les intensifications du traitement standard de fond étaient définis comme suit : 1) utilisation de corticostéroïdes au-delà de celle permise par le protocole;

1. 2) immunosuppresseurs additionnels (sauf topiques) en plus des schémas d’induction/d’entretien;
2. 3) traitement par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) ou des antipaludéens instauré après la 24^e semaine; 4) doses supérieures à celles permises par le protocole pour le traitement standard (cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate); ou 5) autres agents biologiques, immunoglobulines intraveineuses ou plasmaphérèse. ³ Le pourcentage de patients n’ayant pas pris de médicaments non permis ou n’ayant pas eu une intensification du traitement standard de fond à la 104^e semaine a été de 83 % avec BENLYSTA et de 74 % avec le placebo. ⁴ Lorsque les décès étaient exclus de l’analyse (1 avec le belimumab; 2 avec le placebo), le pourcentage de patients présentant un événement lié à la fonction rénale était de 15 % avec le belimumab comparativement à 27 % avec le placebo (RRI = 0,51; IC à 95 % : 0,34, 0,78).

Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant BENLYSTA ont obtenu une réponse rénale d’efficacité primaire (RREP) à partir de la 24^e semaine comparativement aux patients recevant le placebo, et cette différence entre les traitements s’est maintenue jusqu’à la 104^e semaine. À partir de la 12^e semaine, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant BENLYSTA ont obtenu une réponse rénale complète (RRC) comparativement aux patients recevant le placebo, et cette différence numérique s’est maintenue jusqu’à la 104^e semaine.

La proportion de répondeurs par visite ayant obtenu une RREP et une RRC jusqu’à la 104^e semaine est présentée à la Figure 2.

Figure 2 Taux de réponse chez les adultes atteints de néphrite lupique (± erreur-type) par visite^a

Réponse rénale d’efficacité primaire (RREP)

^a Un même patient pourrait ne pas avoir obtenu une réponse à tous les points d’évaluation dans le temps.

Réponse rénale complète (RRC)

^a Un même patient pourrait ne pas avoir obtenu une réponse à tous les points d’évaluation dans le temps.

Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les taux de RREP et de RRC ont été examinés par traitement d’induction (mycophénolate ou cyclophosphamide), classe de biopsie (classe III ou IV, classes III + V ou classes IV + V ou classe V) et le RPCU initial (< 3 g/g ou ≥ 3 g/g; analyse a posteriori) [Figure 3].

BENLYSTA et traitement standard (n = 223) Placebo et traitement standard (n = 223)

Temps (semaines)

Temps (semaines)

BENLYSTA et traitement standard (n = 223) Placebo et traitement standard (n = 223)

Figure 3 Rapport de cotes de la RREP et de la RRC à la 104^e semaine dans l’ensemble des sous-groupes^a,b (Essai 5)

^a Classe III = néphrite lupique proliférative focale; classe IV = néphrite lupique proliférative diffuse; classe V = néphrite lupique membraneuse; classes III + V = néphrite lupique proliférative membraneuse-focale mixte; classes IV + V = néphrite lupique proliférative membraneuse-diffuse mixte.

^b Le rapport protéines:créatinine urinaires (RPCU) initial était une analyse a posteriori.

Dans des analyses descriptives par sous-groupe du temps écoulé avant la survenue d’un événement lié à la fonction rénale ou le décès, les résultats ont concordé avec l’ensemble des résultats pour le paramètre d’évaluation sans égard au traitement d’induction (mycophénolate ou cyclophosphamide), à la classe de biopsie (classe III ou IV, classes III + V ou classes IV + V ou classe V; analyse a posteriori) et à la protéinurie initiale (< 3 g/g ou ≥ 3 g/g; analyse a posteriori). La différence thérapeutique a été principalement attribuable aux composantes « détérioration de la fonction rénale » et « échec thérapeutique lié à la fonction rénale » du paramètre d’évaluation.

Enfants

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’efficacité de BENLYSTA chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus atteints de néphrite lupique active.

L’administration de BENLYSTA par voie intraveineuse chez ces enfants est fondée sur l’extrapolation de données sur l’efficacité issues de l’étude portant sur l’administration intraveineuse à des adultes atteints de néphrite lupique active (n = 224), et est étayée par des données pharmacocinétiques issues de cette étude ainsi que par des données pharmacocinétiques obtenues auprès d’enfants (n = 53) atteints de LED qui reçoivent le médicament par voie intraveineuse (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

15 Microbiologie

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit médicamenteux.

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale : Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour les humains, selon des études portant sur la toxicité de l’administration de doses répétées et des études de toxicologie sur la reproduction.

L’administration par voies intraveineuse et sous-cutanée du médicament à des singes a entraîné une réduction prévue du nombre de lymphocytes B dans les tissus périphériques et lymphoïdes sans aucun effet toxicologique associé (voir le Tableau 14).

Les paramètres d’évaluation de pharmacologie de l’innocuité ont été inclus dans des études de toxicologie d’une durée de 4 semaines et de 6 mois menées chez des singes cynomolgus. On n’a observé aucun effet indésirable lié au belimumab sur les paramètres cardiovasculaires ou rénaux à des doses atteignant 50 mg/kg. Bien qu’aucune évaluation en bonne et due forme des effets sur le système nerveux central ou l’appareil respiratoire n’ait été réalisée, on n’a noté aucun changement lié au traitement de ces paramètres dans le cadre des études de toxicologie portant sur l’administration de doses répétées pouvant atteindre 50 mg/kg.

Cancérogénicité : Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée sur le belimumab.

Génotoxicité : Aucune étude de génotoxicité n’a été menée sur le belimumab.

Toxicité pour la reproduction et le développement : On a réalisé des études sur la reproduction en administrant à des guenons gravides (singes cynomolgus) une dose de 150 mg/kg de belimumab par perfusion intraveineuse (soit approximativement 9 fois l’exposition clinique maximale prévue chez l’humain selon l’ASC), toutes les 2 semaines, pendant une période atteignant 21 semaines; le traitement par le belimumab n’a pas été associé à des effets nocifs directs ou indirects relativement à la toxicité maternelle, à la toxicité sur le développement ou à la tératogénicité. Les résultats liés au traitement étaient limités à une réduction réversible prévue du nombre de lymphocytes B à la fois chez les mères et les rejetons et une réduction réversible des taux d’IgM chez les bébés singes. Le nombre de lymphocytes B s’est rétabli après l’arrêt du traitement par le belimumab, soit environ 1 an après la mise bas chez les guenons adultes et 3 mois après la naissance chez les bébés singes; de plus, les taux d’IgM des petits exposés au belimumab in utero se sont rétablis vers l’âge de 6 mois (voir le Tableau 14). Des évaluations neurocomportementales ont été effectuées chez les bébés, et aucun changement n’a été noté à des doses maternelles allant jusqu’à 150 mg/kg.

Tableau 16 Résumé des données toxicologiques sur le belimumab

Description de l’étude Espèces/dose

(mg/kg)/voie d’administration

Plan de l’étude Résultats/conclusion

Étude de longue durée portant sur l’administration répétée du médicament

Étude de toxicité de

6 mois sur le belimumab

administré toutes les

2 semaines par injection

intraveineuse (i.v.) à des

singes cynomolgus,

suivie d’une période de

rétablissement de

8 mois

Singes cynomolgus Doses : 0 (excipient [groupe témoin]), 5, 15 et 50 mg/kg Fréquence : tous les 14 jours

Voie

d’administration : i.v. (bolus)

6 animaux/sexe dans le groupe recevant 0 mg/kg et 8 animaux/sexe/groupe posologique dans tous les groupes recevant une dose de belimumab

Nécropsie 13 semaines après l’amorce du traitement : 2 animaux/sexe dans le groupe recevant 0 mg/kg et 3 animaux/sexe/groupe posologique dans tous les groupes recevant une dose de belimumab

Nécropsie 26 semaines après l’amorce du traitement : 2 animaux/sexe dans le groupe recevant 0 mg/kg et 3 animaux/sexe/groupe posologique dans tous les groupes recevant une dose de belimumab

Nécropsie après la période de rétablissement de 8 mois ayant suivi le traitement de 26 semaines (60^e semaine) : 2 animaux/sexe dans le groupe recevant 0 mg/kg et 3 animaux/sexe/groupe posologique dans tous les groupes recevant une dose de belimumab

Dans tous les groupes ayant reçu un traitement par le belimumab :

On a enregistré, à la 13^e et à la 26^e semaines, une baisse de la numération des lymphocytes B dans la rate et/ou les ganglions mésentériques, un effet pharmacologique attendu du traitement par le belimumab. La numération des lymphocytes B dans la rate et les ganglions mésentériques s’est rétablie au terme de la période de rétablissement. De plus, on a signalé une diminution du nombre de lymphocytes B dans le sang périphérique après 13 semaines de traitement dans les groupes recevant 15 mg/kg et 50 mg/kg, et dans tous les groupes à la 26^e semaine. La diminution du nombre de lymphocytes B a persisté pendant la période de rétablissement, jusqu’à la 39^e semaine, puis une tendance vers un retour aux valeurs de départ du nombre de lymphocytes B dans le sang périphérique a été observée à la 45^e semaine. Cette tendance a persisté jusqu’à la fin de la période de rétablissement. Comme le laisse prévoir l’effet pharmacologique du belimumab, on a noté une baisse du poids de la rate à la 26^e semaine. De plus, à la 13^e semaine, les changements microscopiques attribués à l’administration du belimumab comprenaient une diminution de la taille et/ou du nombre des follicules lymphoïdes dans la rate. Une diminution de la taille ou du nombre des follicules lymphoïdes dans la rate et les ganglions mésentériques était également observable à la 26^e semaine chez les animaux traités par le belimumab. Ces effets concordent avec la baisse du nombre de lymphocytes B dans la rate et les ganglions mésentériques observée à la 13^e et à la 26^e semaines, ainsi qu’avec la diminution du poids de la rate notée à la 26^e semaine.

Ces effets, de même que la baisse du nombre de lymphocytes B dans la rate et les ganglions mésentériques, se sont résorbés avant la fin de la période de rétablissement.

La DSENO était de 50 mg/kg (5 fois la dose chez l’humain, en mg/kg).