Lumakras : monographie de produit

1 INDICATIONS

LUMAKRAS^MD (sotorasib) est indiqué pour :

• le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules

  (CPNPC) présentant la mutation G12C de l’homologue de l’oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten (mutation KRAS G12C), localement avancé (pour lequel il n’existe aucun traitement curatif) ou métastatique, qui ont déjà reçu au moins un traitement à action générale.

L’autorisation de mise en marché avec conditions pour cette indication se fonde sur le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES). Le maintien de l’approbation de cette indication dépendra de la corroboration et de la description des bienfaits cliniques dans le cadre d’au moins une étude de confirmation.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a par conséquent autorisé aucune indication concernant l’utilisation de LUMAKRAS chez les enfants.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Au cours des études cliniques, aucune différence globale n’a été observée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes en ce qui concerne l’innocuité ou l’efficacité du produit.

2 CONTRE-INDICATIONS

LUMAKRAS est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section 6, FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Au moment de l’autorisation, aucune mise en garde ou précaution importante n’avait été établie.

AC-C

AC-C

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

La présence de la mutation KRAS G12C doit être confirmée au moyen d’une épreuve validée avant l’instauration du traitement par LUMAKRAS.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La posologie recommandée de LUMAKRAS est de 960 mg (8 comprimés de 120 mg ou 4 comprimés de 240 mg) par voie orale une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables (voir la section 14, ESSAIS CLINIQUES).

Modifications posologiques

Les paliers de réduction de la dose de LUMAKRAS sont résumés dans le Tableau 1, et les modifications posologiques à apporter en cas d’effets indésirables sont présentées dans le Tableau 2.

En présence d’effets indésirables, une réduction posologique maximale de deux paliers peut être effectuée. Mettre fin au traitement par LUMAKRAS chez les patients qui ne tolèrent pas la dose minimale de 240 mg une fois par jour.

Tableau 1. Paliers de réduction de la dose recommandés

durant le traitement par LUMAKRAS

Tableau 2. Modifications posologiques recommandées

durant le traitement par LUMAKRAS

AC-C

Tableau 2. Modifications posologiques recommandées

durant le traitement par LUMAKRAS

ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase; LSN : limite supérieure de la normale ^a Grade des événements indésirables déterminé selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (CTCAE du NCI), version 5.0

Insuffisance hépatique

Aucune modification de la dose n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Il existe peu de données sur l’administration quotidienne de LUMAKRAS chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh). LUMAKRAS doit être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave seulement si les bienfaits l’emportent sur les risques (voir la section 10.3, Pharmacocinétique).

Augmenter la fréquence des suivis visant à surveiller l’apparition d’effets toxiques liés à LUMAKRAS chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ces derniers peuvent être exposés à un risque accru d’effets indésirables, notamment d’effets toxiques hépatiques.

Insuffisance rénale

Selon une analyse pharmacocinétique de population, aucune modification de la dose n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] : ≥ 45 mL/min/1,73 m²). Toutefois, comme les données concernant les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont peu nombreuses, la prudence s’impose lors du traitement de ces patients (voir la section 10.3, Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques).

LUMAKRAS n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (TFGe calculé selon la méthode MDRD : < 30 mL/min/1,73 m²).

4.3 Reconstitution

Sans objet

4.4 Administration

Prendre LUMAKRAS tous les jours à la même heure, avec ou sans nourriture. Avaler les comprimés entiers. Il ne faut pas croquer, écraser ni diviser les comprimés.

Administration aux patients ayant de la difficulté à avaler des aliments solides

Mettre les comprimés dans 120 mL (4 onces) d’eau non gazéifiée à la température ambiante, sans les écraser. N’utiliser aucun autre liquide. Remuer jusqu’à ce que les comprimés soient en petits morceaux (les comprimés ne se dissoudront pas complètement), et boire le tout immédiatement. Le mélange sera de couleur jaune plus ou moins foncé. Rincer le contenant avec 120 mL (4 onces) d’eau supplémentaire et boire immédiatement. Si le mélange n’est pas ingéré immédiatement, le remuer de nouveau afin de bien disperser les comprimés. Ingérer dans les 2 heures suivant la préparation.

Si l’administration du médicament doit s’effectuer à l’aide d’une sonde nasogastrique (8 Fr ou plus) ou d’une sonde de gastrostomie percutanée endoscopique (GPE; 24 Fr ou plus), suivre les directives ci-dessus pour la dispersion initiale des comprimés. Prélever le mélange au moyen d’une seringue jetable à embout cathéter et l’injecter immédiatement dans la sonde d’alimentation. Rincer le contenant avec 120 mL d’eau supplémentaire et injecter l’eau du rinçage dans la sonde d’alimentation. La suspension résultant de la dispersion des comprimés et le produit du rinçage du contenant doivent être administrés conformément aux directives du fabricant des sondes nasogastriques ou de GPE, avec les rinçages à l’eau nécessaires. Des sondes d’alimentation en silicone ou en polyuréthane peuvent être utilisées. Une fois préparé, le produit doit être conservé à température ambiante et administré dans les 2 heures.

Administration concomitante de LUMAKRAS et d’agents réducteurs de l’acidité gastrique

Éviter l’administration concomitante de LUMAKRAS et d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d’antagonistes des récepteurs H₂. S’il n’est pas possible d’éviter le traitement par un agent réducteur de l’acidité gastrique, prendre LUMAKRAS 4 heures avant ou 10 heures après la prise d’un antiacide à action locale (voir les sections 9.4, Interactions médicament-médicament et 10.3, Pharmacocinétique).

4.5 Dose oubliée

Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis le moment où une dose de LUMAKRAS aurait dû être prise, poursuivre le traitement le jour suivant, tel qu’il a été prescrit.

Si des vomissements surviennent après la prise de LUMAKRAS, ne pas prendre une dose supplémentaire. Poursuivre le traitement le jour suivant tel qu’il a été prescrit.

5 SURDOSAGE

On ne dispose d’aucune donnée clinique concernant une surdose de LUMAKRAS. En cas de surdose, administrer un traitement symptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien nécessaires.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau

3. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Caractéristiques du produit

Comprimé de 120 mg

Comprimé (7 mm × 16 mm) jaune, de forme allongée, à libération immédiate, pelliculé, portant l’inscription « AMG » d’un côté et « 120 » de l’autre.

• Flacons en polyéthylène haute densité munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants en polypropylène, scellés par induction au moyen d’un opercule d’aluminium et contenant 120 comprimés pelliculés.
• Flacons en polyéthylène haute densité munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants en polypropylène, scellés par induction au moyen d’un opercule d’aluminium et contenant 240 comprimés pelliculés.
• Plaquettes alvéolées en polychlorure de vinyle (PVC) / aclar avec dos en aluminium présentées dans une boîte. Chaque plaquette alvéolée contient 8 comprimés pelliculés. Une boîte contient 30 plaquettes alvéolées, soit un total de 240 comprimés pelliculés.

• Plaquettes alvéolées en polychlorure de vinyle (PVC) / polychlorure de vinylidène (PVDC)

  avec dos en aluminium présentées dans une boîte. Chaque plaquette alvéolée contient 8 comprimés pelliculés. Une boîte contient 30 plaquettes alvéolées, soit un total de 240 comprimés pelliculés.

Comprimé de 240 mg

Comprimé (8 mm × 18 mm) jaune, de forme ovale, à libération immédiate, pelliculé, portant l’inscription « AMG » d’un côté et « 240 » de l’autre.

• Flacons en polyéthylène haute densité munis d’un bouchon à l’épreuve des enfants en polypropylène, scellés par induction au moyen d’un opercule d’aluminium et contenant 120 comprimés pelliculés.
• Plaquettes alvéolées en polychlorure de vinyle (PVC) / aclar avec dos en aluminium présentées dans une boîte. Chaque plaquette alvéolée contient 8 comprimés pelliculés. Une boîte contient 15 plaquettes alvéolées, soit un total de 120 comprimés pelliculés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité

LUMAKRAS peut causer une hépatotoxicité susceptible d’entraîner des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse et une hépatite. Des événements associés à une hépatotoxicité¹ ont été signalés chez 19,3 % (tous grades confondus) des 748 patients atteints de tous types de tumeurs qui ont reçu LUMAKRAS à la dose de 960 mg une fois par jour, y compris des événements de grade ≥ 3 chez 10,2 % des patients. Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse et d’hépatite ont été signalés chez 2,1 % des patients. Des événements associés à une hépatotoxicité ont été signalés chez 21,1 % (tous grades confondus) des 554 patients atteints de CPNPC qui ont reçu LUMAKRAS à la dose de 960 mg une fois par jour, y compris des événements de grade ≥ 3 chez 12,6 % des patients. Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse et d’hépatite ont été signalés chez 2,7 % des patients.

Des cas graves de hausse du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT) peuvent survenir (voir la section 8.1, Aperçu des effets indésirables). Au total, 16,2 % des patients qui ont reçu LUMAKRAS ont présenté une hausse du taux d’ASAT/ALAT; 7,6 % ont présenté une hausse de grade ≥ 3. La hausse du taux d’ASAT/ALAT a entraîné l’interruption du traitement ou la réduction de la dose chez 7,9 % des patients. Le traitement par LUMAKRAS a été abandonné en raison d’une hausse du taux d’ASAT/ALAT chez 2,1 % des patients. La médiane du temps écoulé avant la première hausse du taux d’ASAT/ALAT était de 6,3 semaines (min.-max. : 0,4-103,1 semaines). Le traitement par LUMAKRAS a également été associé à des hausses transitoires du taux de phosphatase alcaline et de la bilirubine totale au cours des essais cliniques portant sur la dose de 960 mg utilisée en monothérapie.

Une immunothérapie récente est un facteur prédictif d’hépatotoxicité lors du traitement par LUMAKRAS. Les troubles hépatiques ont été plus fréquents chez les patients qui avaient reçu une immunothérapie au cours des 3 mois précédant le début du traitement par LUMAKRAS (38 %) que chez ceux ayant entrepris le traitement par le sotorasib plus de 3 mois après avoir terminé une immunothérapie (17 %) ou n’ayant jamais reçu d’immunothérapie (22,6 %). Quel que soit le temps écoulé à la suite d’une immunothérapie, les résultats élevés se sont atténués ou se sont corrigés après l’interruption du traitement par LUMAKRAS et l’administration d’une corticothérapie.

Les cas de hausse des taux d’enzymes hépatiques peuvent être asymptomatiques. Procéder à des épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine totale) avant le début du traitement par LUMAKRAS, toutes les 3 semaines au cours des 3 premiers mois du traitement, puis 1 fois par mois ou à la fréquence indiquée selon le tableau clinique, et plus souvent chez les patients présentant des hausses des taux de transaminases ou de bilirubine. Envisager d’administrer une corticothérapie et interrompre le traitement par LUMAKRAS ou y mettre fin de façon définitive, selon la gravité de l’effet indésirable (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique).

¹ Le terme « hépatotoxicité » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse de la bilirubinémie, lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite, hépatotoxicité, hausse des résultats aux épreuves de la fonction hépatique, hausse des taux de transaminases, taux anormaux de transaminases, hypertransaminasémie et hyperbilirubinémie. AC-C

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite graves ou susceptibles de mettre la vie en danger peuvent survenir chez les patients traités par LUMAKRAS qui ont été exposés auparavant à une immunothérapie ou à une radiothérapie. Une immunothérapie récente (≤ 3 mois) avant le début du traitement par LUMAKRAS peut être considérée comme un facteur de risque de pneumopathie interstitielle/pneumonite. Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite sont survenus chez 1,9 % des 748 patients atteints de tous types de tumeurs qui ont reçu LUMAKRAS à la dose de 960 mg une fois par jour (voir la section 8.1, Aperçu des effets indésirables); 0,9 % des patients ont présenté une atteinte de grade ≥ 3, 0,8 %, une atteinte grave, et 1 cas s’est avéré mortel. Le traitement par LUMAKRAS a été abandonné en raison d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite chez 1,1 % des patients. La pneumopathie interstitielle/pneumonite a entraîné l’interruption du traitement ou la réduction de la dose chez 0,5 % des patients. La médiane du temps écoulé avant la survenue d’un premier épisode de pneumopathie interstitielle/pneumonite était de 12,4 semaines (min.-max. : 2,1-100,6 semaines).

Surveiller l’état des patients afin de déceler l’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires évoquant une pneumopathie interstitielle/pneumonite (p. ex., dyspnée, toux et fièvre). Interrompre immédiatement le traitement par LUMAKRAS si la présence d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite est soupçonnée et mettre fin au traitement par LUMAKRAS de façon définitive si aucune autre cause possible de pneumopathie interstitielle/pneumonite n’est établie (voir la section 4.2, Dose recommandée et modification posologique).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Voir la section 7.1, Population particulières, 7.1.1, Femmes enceintes.

• Fertilité

  Aucune étude clinique n’a été menée afin d’évaluer l’effet de LUMAKRAS sur la fertilité (voir la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Altération de la fertilité).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’utilisation de LUMAKRAS chez la femme enceinte.

Au cours des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le sotorasib administré par voie orale n’a pas eu d’incidence sur la survie des embryons jusqu’à une exposition correspondant à 4 fois l’exposition chez l’humain à la dose clinique de 960 mg. De légères diminutions du poids des fœtus et du nombre de métacarpiens ossifiés ont toutefois été observées chez les fœtus à une exposition correspondant environ à 2,3 fois l’exposition chez l’humain d’après l’ASC à la dose clinique de 960 mg, laquelle était associée à des effets toxiques chez les mères (voir la section 16, TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).

Il faut informer les patientes des risques potentiels pour le fœtus en cas d’utilisation de LUMAKRAS pendant la grossesse ou de conception d’un enfant pendant le traitement par LUMAKRAS.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Aucune étude clinique n’a été menée afin d’évaluer la présence de LUMAKRAS ou de ses métabolites dans le lait maternel chez l’humain, ni ses effets sur l’enfant allaité ou la production de lait. En raison de la possibilité que LUMAKRAS entraîne des effets indésirables chez l’enfant allaité, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par LUMAKRAS et pendant la semaine qui suit la prise de la dernière dose.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de LUMAKRAS chez l’enfant n’ont pas été établies. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a par conséquent autorisé aucune indication concernant l’utilisation de LUMAKRAS chez les enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Parmi les 748 patients atteints de tous types de tumeurs qui ont reçu la dose recommandée de LUMAKRAS, soit 960 mg une fois par jour, 47,9 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 11,5 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Au cours des études cliniques, aucune différence globale n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en ce qui concerne l’innocuité ou l’efficacité du produit. Aucune modification de la dose n’est requise chez les patients âgés.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données présentées dans la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS rendent compte de l’innocuité de LUMAKRAS administré à la dose de 960 mg par voie orale une fois par jour chez 748 patients atteints de tous types de tumeurs dans différentes études cliniques. Parmi ces patients, 38,5 % ont été exposés au traitement pendant au moins 6 mois, et 20,3 % y ont été exposés pendant plus de 1 an. La durée médiane de l’exposition à LUMAKRAS a été de 4,2 mois (min.-max. : 0-47 mois). Selon les données groupées sur l’innocuité, les effets indésirables les plus courants (fréquence ≥ 15 %) ont été les suivants : diarrhée (36,6 %), douleur musculosquelettique (29,7 %), nausées (25,3 %), fatigue (23,5 %), hépatotoxicité (19,3 %), douleur abdominale (18,3 %), toux (16,6 %), vomissements (16,2 %), dyspnée (15,8 %), arthralgie (15,6 %) et diminution de l’appétit (15,5 %).

Cancer du poumon non à petites cellules

Les données présentées ci-après rendent compte de l’innocuité de LUMAKRAS chez 554 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant la mutation KRAS G12C qui ont reçu la dose de 960 mg par voie orale une fois par jour en monothérapie. Ces données excluent tout événement désigné par un terme privilégié associé à une progression de la maladie. La durée médiane de l’exposition à LUMAKRAS a été de 4,8 mois (min.-max. : 0-47 mois); 43,5 % des sujets y ont été exposés pendant au moins 6 mois, et 24,4 % y ont été exposés pendant au moins 1 an. L’âge médian des patients était de 65 ans (min.-max. : 32-88 ans); 47 % des sujets étaient de sexe féminin; l’indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 1 chez 64 % des sujets; 80 % des sujets étaient des personnes blanches, 16 % étaient d’origine asiatique, et 2 % étaient des personnes noires.

Des événements indésirables graves sont survenus chez 49,5 % des patients atteints d’un CPNPC traités par LUMAKRAS. Les effets indésirables graves qui sont survenus chez ≥ 2 % des patients étaient les suivants : pneumonie (5,1 %), hépatotoxicité (4,7 %) douleur musculosquelettique (3,6 %), dyspnée (2,5 %) et diarrhée (2 %).

AC-C

Des événements indésirables mortels, à l’exclusion de la progression de la maladie, sont survenus chez 7,6 % de la population. Les effets indésirables mortels étaient notamment les suivants : pneumonie (0,9 %), dyspnée (0,7 %) et pneumopathie interstitielle (0,2 %).

L’arrêt définitif du traitement par LUMAKRAS en raison d’un effet indésirable s’est produit chez 12,1 % des patients. Le principal effet indésirable ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par LUMAKRAS était l’hépatotoxicité (4,7 %).

La réduction de la dose de LUMAKRAS ou l’interruption du traitement en raison d’un effet indésirable sont survenues chez 46,0 % des patients atteints d’un CPNPC traités par la dose de 960 mg une fois par jour. Les effets indésirables ayant nécessité l’interruption du traitement ou la réduction de la dose chez ≥ 2 % des sujets ont été la diarrhée (13,9 %), l’hépatotoxicité (12,1 %), les nausées (4,0 %), la hausse du taux sanguin de phosphatase alcaline (2,5 %), la fatigue (2,2 %) et la douleur musculosquelettique (2,0 %).

Selon les données groupées sur l’innocuité, les effets indésirables les plus courants (≥ 20 % des patients) ont été la diarrhée, la douleur musculosquelettique, la fatigue, les nausées et l’hépatotoxicité. Les cas d’hépatotoxicité et de pneumonite ont été plus fréquents chez les patients qui avaient reçu une immunothérapie au cours des 3 mois ayant précédé le début du traitement par LUMAKRAS.

Les effets indésirables courants (≥ 10 %) observés chez les patients ayant reçu LUMAKRAS en monothérapie à la dose quotidienne de 960 mg dans l’ensemble des essais cliniques sont résumés dans le Tableau 4. Les effets indésirables du médicament présentés dans le Tableau 4 sont classés par appareil, système ou organe, selon la classification MedDRA, puis par terme privilégié MedDRA. Sous chaque classe d’appareil, système ou organe, les termes privilégiés sont classés en ordre de fréquence décroissante.

Tableau 4. Effets indésirables survenus chez ≥ 10 % (tous grades confondus) ou ≥ 2 % (grade ≥ 3) des patients atteints de CPNPC traités par LUMAKRAS en monothérapie à la dose de 960 mg 1 fois par jour dans l’ensemble des essais cliniques (à l’exclusion des événements désignés par les termes privilégiés associés à une progression de la maladie)

Effet indésirable

Tous grades confondus

(N = 554)

(%)

Grade ≥ 3 (N = 554)

(%)

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité^d 21,1 12,6

Infections

Pneumonie^e 8,8 5,2

Examens

Hausse du taux sanguin de

phosphatase alcaline

10,3 3,1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit 18,1 1,4

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Douleur musculosquelettique^f 31,8 6,1

Arthralgie 18,1 2,0

Troubles du système nerveux

Céphalées 10,6 0,2

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée^g 19,3 5,1

Toux^h 19,1 0,9

Embolie pulmonaire 3,2 2,7

^* Grade déterminé selon les critères CTCAE du NCI, version 5.0

^a Le terme « douleur abdominale » comprend douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse.

^b Le terme « fatigue » comprend fatigue et asthénie.

^c Le terme « œdème » comprend œdème périphérique, œdème, œdème généralisé et œdème localisé. ^d Le terme « hépatotoxicité » comprend hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse de la bilirubinémie, lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite, hépatotoxicité, hausse des résultats aux épreuves de la fonction hépatique, hausse des taux de transaminases, taux anormaux de transaminases, hypertransaminasémie et hyperbilirubinémie.

^e Le terme « pneumonie » comprend pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie grippale, pneumonie à staphylocoque et pneumonie par aspiration.

^f Le terme « douleur musculosquelettique » comprend dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique musculosquelettique, gêne musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur thoracique non cardiaque, douleur aux extrémités, raideur musculosquelettique et douleur rachidienne. ^g Le terme « dyspnée » comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

^h Le terme « toux » comprend toux, toux grasse et syndrome de toux des voies respiratoires supérieures.

Les résultats de laboratoire anormaux les plus courants (≥ 35 %) ont été les suivants : baisse du nombre de lymphocytes, baisse du taux d’hémoglobine, hausse du taux d’ASAT, baisse du taux de calcium, hausse du taux d’ALAT, hausse du taux de phosphatase alcaline et hausse du taux de cholestérol total. La baisse du nombre de lymphocytes (16,2 %), la hausse du taux d’ALAT (12,1 %) et la hausse du taux d’ASAT (9,2 %) ont été les résultats de laboratoire anormaux de grade ≥ 3 les plus fréquents.

8.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Étude CodeBreaK 100, phase I et phase II, partie A (dose quotidienne de 960 mg)

L’innocuité de LUMAKRAS a été évaluée dans le cadre de de l’étude CodeBreaK 100 (phase I/II, partie A), auprès de 214 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant la mutation KRAS G12C, qui ont reçu la dose de 960 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. Avant leur admission à l’étude, 82 % des patients avaient reçu au moins 1 traitement à action générale antérieur pour le CPNPC métastatique; 69 % des patients avaient reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et un traitement anti-PD-1/PD-L1. La durée médiane de l’exposition à LUMAKRAS a été de 5,6 mois (min.-max : 0,2-43,2 mois); 49 % des sujets y ont été exposés pendant au moins 6 mois, et 28,0 % y ont été exposés pendant au moins 12 mois.

Le profil d’innocuité de LUMAKRAS observé dans le cadre de l’étude CodeBreaK 100 concordait généralement avec le profil d’innocuité établi d’après les données groupées sur l’innocuité.

Les effets indésirables signalés au cours de l’étude CodeBreaK 100 (phase II, partie A) sont présentés ci-après.

^a Le terme « douleur abdominale » comprend douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse.

^b Le terme « hépatotoxicité » comprend hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse de la bilirubinémie, lésion hépatique d’origine médicamenteuse, hépatite, taux anormaux de transaminases, hausse des taux de transaminases et hypertransaminasémie. ^c Le terme « toux » comprend toux, toux grasse et toux des voies respiratoires supérieures. ^d Le terme « dyspnée » comprend dyspnée et dyspnée d’effort.

^e Le terme « douleur musculosquelettique » comprend dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique musculosquelettique, cervicalgie, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur osseuse, raideur musculosquelettique, douleur rachidienne, douleur thoracique non cardiaque et douleur aux extrémités. ^f Le terme « fatigue » comprend fatigue et asthénie.

^g Le terme « œdème » comprend œdème périphérique, œdème, œdème généralisé et œdème localisé. ^h Le terme « pneumonie » comprend pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie grippale, pneumonie à staphylocoque et pneumonie par aspiration.

ⁱ Le terme « éruption cutanée » comprend dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée, éruption maculopapuleuse et éruption pustuleuse.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 56,1 % des patients traités par LUMAKRAS, et comprenaient la pneumonie (9,3 %), la douleur musculosquelettique (5,1 %), l’hépatotoxicité (3,3 %) et la dyspnée (3,3 %). Des événements mortels, à l’exclusion des termes privilégiés associés à une progression de la maladie, sont survenus chez 8,4 % des patients traités par LUMAKRAS, soit des cas d’insuffisance respiratoire (2,3 %), d’arrêt cardiaque (0,9 %) et de pneumonie (0,9 %). L’arrêt définitif du traitement par LUMAKRAS en raison d’un effet indésirable s’est produit chez 10,3 % des patients. L’effet indésirable ayant entraîné le plus souvent l’arrêt du traitement était l’hépatotoxicité (4,2 %), qui se manifestait par une hausse des taux d’ASAT et d’ALAT.

L’interruption du traitement ou la réduction de la dose de LUMAKRAS en raison d’un effet indésirable s’est produit chez 38,3 % des patients. Les effets indésirables ayant le plus souvent nécessité une modification du traitement étaient la hausse des taux d’enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT) et la diarrhée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) au cours de l’étude CodeBreaK 100 (phase I/IIA) ont été la diarrhée, la douleur musculosquelettique, la fatigue, les nausées, la toux, l’arthralgie, l’hépatotoxicité et la dyspnée. Les résultats de laboratoire anormaux les plus courants (≥ 35 %) ont été les suivants : baisse du nombre de lymphocytes, baisse du taux d’hémoglobine, baisse du taux de calcium, hausse du taux d’ALAT, hausse du taux d’ASAT et hausse du taux de phosphatase alcaline.

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Aucune étude n’a été menée chez les enfants.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Troubles respiratoires : pneumonite (2,3 %)

8.3.1 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques – enfants

Aucune étude n’a été menée chez les enfants.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologie, chimie clinique et autres données quantitatives

Tableau 6. Résultats de laboratoire anormaux (≥ 20 %) ayant connu une détérioration par rapport aux valeurs initiales chez les patients atteints d’un CPNPC présentant la mutation KRAS G12C qui ont reçu LUMAKRAS en monothérapie à la dose de 960 mg au cours des essais cliniques

Tableau 6. Résultats de laboratoire anormaux (≥ 20 %) ayant connu une détérioration par rapport aux valeurs initiales chez les patients atteints d’un CPNPC présentant la mutation KRAS G12C qui ont reçu LUMAKRAS en monothérapie à la dose de 960 mg au cours des essais cliniques

Grade déterminé selon les critères CTCAE, version 5.0

Conclusions après la mise sur le marché

Au moment de l’autorisation, aucune conclusion ne s’était dégagée après la mise sur le marché du médicament.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

Au moment de l’autorisation, aucune interaction médicamenteuse grave n’avait été établie.

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Des interactions médicamenteuses ont été observées lors de l’administration concomitante de sotorasib et d’un agent réducteur de l’acidité gastrique, d’un inducteur puissant de la CYP3A4, d’un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), de substrats de la CYP3A4 ou de substrats de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) (voir la section 10.3, Pharmacocinétique). Les résultats et les effets associés à ces interactions sont décrits plus en détail dans le Tableau 7.

9.3 Interactions médicament-comportement

Au moment de l’autorisation, les interactions médicament-comportement n’avaient pas été établies.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont mentionnés sur la base d’études de cas ou d’études sur les interactions médicamenteuses, ou encore des interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (agents faisant l’objet de contre-indications).

EC = essai clinique; IPP = inhibiteur de la pompe à protons

9.5 Interactions médicament-aliment

Pour plus d’information, voir la section 10.3, Pharmacocinétique, Absorption, Effet des aliments.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Au moment de l’autorisation, aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’avait été établie.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Au moment de l’autorisation, aucune interaction avec des tests de laboratoire n’avait été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le sotorasib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif, administré par voie orale, de KRAS^G12C, une forme oncogène mutée de la protéine KRAS, une GTPase RAS exprimée exclusivement dans les tumeurs. Le sotorasib se lie de manière covalente et irréversible à la cystéine unique de la protéine KRAS^G12C afin de verrouiller la protéine dans un état inactif qui prévient la signalisation en aval sans nuire au fonctionnement de la protéine KRAS de type sauvage. Le sotorasib a eu pour effet d’interrompre la signalisation par KRAS, d’inhiber la AC-C

croissance cellulaire et de favoriser l’apoptose, et a été associé à des réponses inflammatoires antitumorales ainsi qu’à une réaction immunitaire se limitant aux modèles tumoraux comportant la mutation KRAS p.G12C. Le sotorasib a exercé une inhibition ciblée de KRAS^G12C in vitro et in vivo et une activité détectable minime à tout autre égard. Chez les souris porteuses de xénogreffes de cellules tumorales humaines ou murines, le traitement par le sotorasib a entraîné la régression des tumeurs aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.

10.2 Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du sotorasib sur l’intervalle QT a été évalué auprès de 156 patients ayant reçu LUMAKRAS à la dose de 960 mg une fois par jour dans le cadre d’études cliniques. LUMAKRAS n’a pas entraîné un allongement important sur le plan clinique de l’intervalle QT.

10.3 Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du sotorasib ont été évaluées chez des patients atteints de tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C, y compris des patients atteints de CPNPC, ainsi que chez des sujets en bonne santé. Le sotorasib avait une pharmacocinétique non linéaire en fonction du temps à des doses variant de 180 mg à 960 mg une fois par jour, donnant lieu à une exposition générale semblable (ASC_0-24h et C_max) aux différentes doses à l’état d’équilibre, probablement en raison d’une faible solubilité. L’exposition générale au sotorasib (ASC_0-24h et C_max) était comparable, que les comprimés pelliculés soient administrés intacts ou en dispersion dans de l’eau, à jeun. L’état d’équilibre des concentrations de sotorasib était atteint en 22 jours. Aucune accumulation n’a été observée lors de l’administration de doses multiples. Les paramètres pharmacocinétiques du sotorasib chez les sujets atteints de CPNPC sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8. Résumé des paramètres pharmacocinétiques de LUMAKRAS chez les patients atteints de CPNPC

RA : rapport d’accumulation; Cmax : concentration maximale du médicament observée; Tmax : temps nécessaire à l’atteinte de la Cmax; t1/2 : demi-vie d’élimination terminale; ASCinf : aire sous la courbe concentration-temps de 0 à l’infini; ASC0-24h : aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 24 heures après l’administration de la dose; Cl/F : clairance apparente du médicament au cours de la phase terminale; Vd : volume de distribution observé au cours de la phase terminale; NC : non calculé Les données présentées sont les moyennes géométriques (moyenne, coefficient de variation en pourcentage [CV%]) pour tous les paramètres pharmacocinétiques, sauf dans le cas du tmax et de la t1/2, pour lesquels les données présentées sont respectivement la médiane (min.-max.) et la moyenne (écart-type).

Les valeurs ont été arrondies à 3 chiffres significatifs, sauf en ce qui concerne le tmax et le CV%, pour lesquels les valeurs ont été respectivement arrondies à 2 chiffres significatifs et au nombre entier le plus proche. Les paramètres pharmacocinétiques observés au jour 8 ont été utilisés afin d’effectuer une estimation des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre. ^a N = 15, ^b N = 16, ^c N = 18, ^d N = 19

Les caractéristiques pharmacocinétiques du sotorasib ont été évaluées auprès de patients atteints de tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C, y compris des patients atteints de CPNCP, ainsi qu’auprès de sujets en bonne santé.

Absorption

Après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples par voie orale, la concentration maximale du sotorasib est atteinte après une durée médiane de 1 heure.

Étude de comparaison de doses : Lors d’une sous-étude visant à comparer différentes doses de sotorasib, au cours de laquelle les patients ont reçu la dose de 240 mg ou la dose de 960 mg 1 fois par jour, les moyennes géométriques pour ce qui est de la C_max et de l’ASC_0-24 après l’administration de 8 doses quotidiennes étaient, dans les deux cas, 22 % moins élevées à la dose de 240 mg qu’à la dose de 960 mg.

Effet des aliments

L’administration d’une dose unique de 360 mg (3 × 120 mg) de sotorasib à des sujets en bonne santé avec un repas à haute teneur en matières grasses et en calories n’avait aucun effet sur la C_max, mais entraînait une augmentation de 38 % de l’ASC et faisait passer le T_max de 0,5 à 1,75 heure comparativement à l’administration du médicament chez un patient à jeun.

Distribution

Le volume de distribution moyen du sotorasib à l’état d’équilibre était de 211 L. In vitro, le taux de liaison du sotorasib aux protéines plasmatiques est de 89 %.

Métabolisme

Les principales biotransformations du sotorasib sont des réactions de conjugaison non enzymatique avec le glutathion et des réactions d’oxydation par les isoenzymes CYP3A.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne (± ÉT) est de 5 (2) heures. La clairance moyenne du médicament administré par voie orale (CV%) (Cl/F) était de 12,7 L/h (75 %) après l’administration d’une dose unique de 960 mg et augmentait à 26,2 L/h (76 %) au 8^e jour, après l’administration de doses multiples.

Excrétion

Après l’administration d’une dose unique de sotorasib radiomarqué, environ 74 % de la dose a été récupérée dans les selles (53 % sous forme inchangée), et 6 % a été récupérée dans l’urine (1 % sous forme inchangée).

Populations particulières et états pathologiques

En ce qui concerne la pharmacocinétique du sotorasib, aucune différence d’importance clinique n’a été observée en fonction de l’âge (de 31 à 86 ans), du sexe, de l’origine ethnique (personnes blanches, 75 %; personnes d’origine asiatique, 13 %; personnes noires, 8 %), du poids corporel, du nombre de traitements reçus précédemment, de l’indice fonctionnel ECOG (0 ou 1), ou encore de la présence d’une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] : ≥ 60 mL/min/1,73 m²).

D’après les données peu nombreuses issues d’une analyse pharmacocinétique de population (n = 37 sujets parmi un groupe de 500, soit 7,4 % de l’ensemble de données complet), aucune différence d’importance clinique n’a été observée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques du sotorasib chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (TGFe calculé selon la méthode MDRD : 45-59 mL/min/1,73 m²).

L’effet d’une insuffisance rénale grave sur la pharmacocinétique du sotorasib n’a pas été évalué.

Insuffisance hépatique

Selon une analyse pharmacocinétique de population, la présence d’une insuffisance hépatique légère (taux d’ASAT ou d’ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN) n’a pas eu d’effets notables sur la pharmacocinétique du sotorasib.

Au cours d’une étude clinique à visée spécifique, l’ASC_inf du sotorasib total a diminué de 25,4 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), et a augmenté de 3,6 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), comparativement à des sujets présentant une fonction hépatique normale, après l’administration d’une seule dose de 960 mg. L’ASC_inf du sotorasib libre a augmenté par un facteur de 1,8 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et par un facteur de 6,3 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique grave.

Études sur les interactions médicamenteuses

Études cliniques

Effet d’autres médicaments sur le sotorasib

Agents réducteurs de l’acidité gastrique

L’administration concomitante de doses répétées d’oméprazole (IPP) et d’une dose unique de 960 mg de LUMAKRAS a entraîné une diminution de 65 % de la C_max et une diminution de 57 % de l’ASC du sotorasib après la prise d’un repas, et a entraîné une diminution de 57 % de la C_max et une diminution de 42 % de l’ASC du sotorasib chez des sujets à jeun.

L’administration d’une dose unique de famotidine (un antagoniste des récepteurs H₂) 10 heures avant et 2 heures après l’administration d’une dose unique de 960 mg de LUMAKRAS a entraîné une diminution de 35 % de la C_max et une diminution de 38 % de l’ASC du sotorasib (voir la section 9.4, Interactions médicament-médicament).

Inducteurs puissants de la CYP3A4

L’administration concomitante de LUMAKRAS et de doses répétées de rifampicine (un inducteur puissant de la CYP3A4) a entraîné une diminution de 35 % de la C_max et une diminution de 51 % de l’ASC du sotorasib (voir la section 9.4, Interactions médicament-médicament).

Autres médicaments

L’administration de LUMAKRAS en association avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant de la CYP3A4 et de la P-gp), avec une dose unique de rifampicine (un inhibiteur de l’OATP1B1/1B3) ou avec la metformine (un substrat de MATE1/MATE2-K) n’a entraîné aucun effet d’importance clinique sur l’exposition au sotorasib.

Effet du sotorasib sur d’autres médicaments

Substrats de la CYP3A

Le sotorasib est un inducteur de la CYP3A4. L’administration concomitante de LUMAKRAS et de midazolam (un substrat sensible de la CYP3A) a entraîné une diminution de 48 % de la C_max et une diminution de 53 % de l’ASC du midazolam (voir la section 9.4, Interactions médicament-médicament).

Substrats de la P-gp

Le sotorasib est un inhibiteur de la P-gp. L’administration de LUMAKRAS en association avec de la digoxine (un substrat de la P-gp) a entraîné une augmentation de 91 % de la C_max et une augmentation de 21 % de l’ASC de la digoxine.

Substrats de MATE1/MATE2-K

L’administration de LUMAKRAS en association avec de la metformine (un substrat de MATE1/MATE-2K) n’a eu aucun effet d’importance clinique sur l’exposition à cette dernière.

Substrats de la BCRP

Le sotorasib est un inhibiteur de la BCRP. L’administration concomitante de LUMAKRAS et de rosuvastatine (un substrat de la BCRP) a entraîné une augmentation de 70 % de la C_max et de 34 % de l’ASC (voir la section 9.4, Interactions médicament-médicament).

Études in vitro

Cytochromes P450

Le sotorasib peut avoir un effet inducteur sur les enzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Les données d’épreuves in vitro indiquent que le sotorasib n’entraîne aucun effet inhibiteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6.

Systèmes de transport

Les données d’épreuves in vitro indiquent que le sotorasib est un substrat de la P-gp.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Aucune condition d’entreposage particulière n’est requise pour ce produit.

Conserver à une température comprise entre 15 °C et 30 °C.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Jeter tout médicament non utilisé et tout déchet conformément aux exigences locales. PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre/commun : sotorasib

Nom chimique : 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphényl)-(1M)-1-[4-méthyl-2-(propan-2yl)

pyridine 3-yl]-4-[(2S)-2- méthyl-4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl] pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₃₀H₃₀F₂N₆O₃ 560,6 g/mol

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Poudre dont la couleur varie du blanc au blanc cassé, au jaune ou au brun pâle, dont le pKa se situe entre 8,06 et 4,56 (analyse électrophorétique) et le pH, à 5,6 à une concentration de 0,06 mg/mL (eau déminéralisée). Légèrement hygroscopique, son poids augmente de moins de 0,3 % à une humidité relative de 0 % à 90 %. À un pH de 7,4, le coefficient de partage octanol/eau (LogD) est de 2,44. La solubilité du sotorasib en milieu aqueux diminue de 1,3 mg/mL à 0,03 mg/mL à un pH variant de 1,2 à 6,8.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 9. Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques sur le CPNPC localement avancé ou métastatique

CPNPC avancé présentant la mutation KRAS G12C chez des patients ayant déjà été traités (étude CodeBreak 100, phase II, partie A)

L’efficacité de LUMAKRAS a été démontrée dans le cadre d’un essai multicentrique ouvert comportant un seul groupe de traitement (étude CodeBreaK 100, phase II, partie A), mené auprès de patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique présentant la mutation KRAS G12C, chez qui la maladie avait progressé après un traitement. Les principaux critères d’admissibilité comprenaient la progression de la maladie malgré le traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire et/ou chimiothérapie à base de sels de platine, un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1, la présence d’au moins une lésion mesurable selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), ainsi que des valeurs indiquant des fonctions hématologique, hépatique, rénale et cardiaque adéquates. Les sujets qui présentaient des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l’étude.

Tous les patients devaient être atteints d’un CPNPC pour lequel la présence de la mutation KRAS G12C était préalablement établie au moyen d’une épreuve réalisée en laboratoire central sur des échantillons de tissu tumoral à l’aide de la trousse Therascreen KRAS RGQ PCR de QIAGEN. Au total, 124 patients présentaient au moins une lésion mesurable au départ, d’après une évaluation centrale indépendante réalisée à l’insu selon la version 1.1 des critères RECIST, et ont reçu le traitement par LUMAKRAS à la dose de 960 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques inacceptables. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (min.-max. : 0-34); 48 % des patients ont reçu le traitement pendant au moins 6 mois et 25 % des patients ont reçu le traitement pendant au moins 12 mois. Les principaux paramètres d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR), d’après une évaluation centrale indépendante réalisée à l’insu selon la version 1.1 des critères RECIST.

Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques initiales de la maladie étaient les suivantes : l’âge médian était de 64 ans (min.-max. : 37-80), 47 % des patients avaient 65 ans ou plus et 8 % avaient 75 ans ou plus; 50 % des sujets étaient de sexe féminin, 82 % étaient des personnes blanches, 15 % étaient d’origine asiatique et 2 % étaient des personnes noires; 70 % des patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 1, 96 % présentaient une maladie de stade IV, 99 % présentaient un cancer de type histologique non épidermoïde; 81 % des patients étaient d’anciens fumeurs, 12 % étaient fumeurs et 5 % AC-C

n’avaient jamais fumé. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur du CPNPC métastatique à action générale; 43 % avaient reçu 1 seul traitement antérieur, 35 % avaient reçu 2 traitements antérieurs et 22 % avaient reçu 3 traitements antérieurs; 91 % des patients avaient reçu une immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1, 90 % avaient reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et 81 % avaient reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et une immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les sièges des métastases extrathoraciques connues comprenaient les os dans 48 % des cas, le cerveau dans 21 % des cas, et le foie dans 21 % des cas.

14.2 Résultats de l’étude

CPNPC avancé présentant la mutation KRAS G12C chez des patients ayant déjà été traités (étude CodeBreak 100, phase II, partie A)

Les résultats relatifs à l’efficacité sont résumés dans le Tableau 10. Le TRO était de 37 % (IC à 95 % : 29, 46). Chez les patients présentant une réponse objective, la DR variait de 1,3 à 32,6 mois, et 4,3 % poursuivaient l’étude et présentaient une réponse soutenue après une durée médiane de 29,2 mois de suivi. La médiane du temps écoulé avant l’obtention d’une réponse était de 1,4 mois (min.-max. : 1,2-10,1), et 70 % des réponses survenaient au cours des 7 premières semaines. Les résultats étaient stables, que la mutation KRAS G12C ait été détectée dans les échantillons de tissu ou dans les échantillons de plasma.

Tableau 10. Résultats relatifs à l’efficacité chez les patients atteints de CPNPC présentant la mutation KRAS G12C dans le cadre de l’étude CodeBreaK 100

DR : durée de la réponse; IC : intervalle de confiance; TRO : taux de réponse objective ^a Paramètres d’évaluation de l’efficacité liés à la réponse d’après une évaluation centrale indépendante réalisée à l’insu selon la version 1.1 des critères RECIST

^b Estimation selon la méthode de Kaplan-Meier

La période de collecte des données se terminait en septembre 2022

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dans le cadre d’une étude de toxicologie d’une durée de 3 mois menée chez le rat, les manifestations de toxicité rénale comprenaient une dégénérescence/nécrose tubulaire minime à importante révélée à l’examen histologique, de même qu’une augmentation du poids des reins, du taux d’azote uréique, du taux de créatinine et de biomarqueurs urinaires de lésions tubulaires rénales lorsque le sotorasib était administré à des doses ≥ 60 mg/kg (environ 0,4 fois l’exposition chez l’humain, d’après l’ASC, à la dose clinique de 960 mg). Le fait qu’une biotransformation plus importante s’effectue par la voie de la cystéine-S-conjuguée β-lyase dans les reins chez les rats, comparativement aux humains, pourrait faire en sorte que les rats sont plus vulnérables à une néphrotoxicité attribuable à la formation hypothétique de métabolites contenant du soufre.

Au cours d’une étude de toxicologie de 3 mois menée chez le chien, des effets du sotorasib ont été observés dans le foie (hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire), l’hypophyse (hypertrophie des cellules basophiles) et la thyroïde (atrophie importante des cellules folliculaires, déplétion colloïdale modérée ou importante et hypertrophie légère ou modérée des cellules folliculaires) à des doses ≥ 200 mg/kg (environ 0,35 fois l’exposition chez l’humain, d’après l’ASC, à la dose clinique de 960 mg). Ces observations pourraient être attribuables à une réponse adaptative à l’induction d’enzymes hépatocellulaires et à la réduction subséquente des taux d’hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie secondaire), bien que les taux d’hormones thyroïdiennes n’aient pas été mesurés chez les chiens.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le sotorasib.

Génotoxicité

Le sotorasib n’a pas eu d’effet mutagène lors de l’épreuve de mutagénicité bactérienne in vitro (test d’Ames). Le sotorasib n’a pas eu d’effet génotoxique in vivo chez le rat lors du test des micronoyaux et du test des comètes.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Au cours d’une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, l’administration de sotorasib par voie orale une fois par jour à des rates gravides au cours de la période d’organogenèse a entraîné des effets toxiques chez les mères à la dose de 540 mg/kg (exposition correspondant environ à 4 fois l’exposition chez l’humain, d’après l’ASC, à la dose clinique de 960 mg). Le sotorasib n’a pas eu d’incidence sur la survie embryofœtale à des doses atteignant 540 mg/kg.

Au cours d’une étude sur le développement embryofœtal chez le lapin, l’administration de sotorasib une fois par jour pendant la période d’organogenèse a entraîné un poids fœtal inférieur et une réduction du nombre de métacarpiens ossifiés chez les fœtus à la dose de 100 mg/kg (exposition correspondant environ à 2,3 fois l’exposition chez l’humain, d’après l’ASC, à la dose clinique de 960 mg), laquelle était également associée à des effets toxiques chez les mères, tels que la diminution du gain pondéral et de la consommation de nourriture pendant la phase d’administration du médicament.

Altération de la fertilité

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer l’effet du sotorasib sur la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire. Aucun effet indésirable touchant les organes reproducteurs femelles ou mâles n’a été observé dans le cadre d’études toxicologiques générales menées chez le chien et le rat.