Lysodren : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................................ 2

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................................... 2

Partie I: Renseignements destinés aux professionnels de la santé ....................................................... 4

1 Indications .......................................................................................................................................4

1.1 Pédiatrie (<18 ans) .............................................................................................................4

1.2 Gériatrie .............................................................................................................................4

2 Contre-indications...........................................................................................................................4

3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes ..........................................................4

4 Posologie et administration ............................................................................................................4

4.1 Considérations posologiques .............................................................................................4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................................5

4.4 Administration ...................................................................................................................6

4.5 Dose oubliée ......................................................................................................................7

5 Surdose ...........................................................................................................................................7

6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ..........................................7

7 Mises en garde et précautions ........................................................................................................7

7.1 Populations particulières ................................................................................................ 12

7.1.1 Grossesse .................................................................................................................... 12

7.1.2 Allaitement ................................................................................................................. 12

7.1.3 Enfants et adolescents ............................................................................................... 12

7.1.4 Personnes âgées ......................................................................................................... 12

8 Effets indésirables ........................................................................................................................ 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................................ 12

8.5 Effets indésirables observées après la commercialisation ............................................. 13

9 Interactions médicamenteuses .................................................................................................... 14

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................... 14

9.3 Interactions médicament-comportement ...................................................................... 14

9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................... 14

9.5 Interactions médicament-aliment .................................................................................. 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................................. 16

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................... 16

10 Pharmacologie clinique ................................................................................................................ 16

10.1 Mode d’action ................................................................................................................. 16

10.3 Pharmacocinétique ......................................................................................................... 16

11 Conservation, stabilité et mise au rebut ...................................................................................... 17

12 Instructions particulières de manipulation du produit ................................................................ 18

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................................ 19

13 Renseignements pharmaceutiques ............................................................................................. 19

14 Études cliniques ........................................................................................................................... 19

14.1 Études cliniques par indication ....................................................................................... 19

Résultats de l’étude ..................................................................................................................... 19

16 Toxicologie non clinique .............................................................................................................. 20

Renseignements destinés aux patient·e·s .......................................................................................... 21

Partie I: Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1. Indications

LYSODREN® (comprimés de mitotane) est indiqué pour:

• Le traitement des carcinomes corticosurrénaliens inopérables de type fonctionnel et non fonctionnel.

1.1 Pédiatrie (<18 ans)

Selon les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de LYSODREN chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage pédiatrique. Des troubles neuropsychologiques ont été signalés chez les enfants et les adolescents traités par LYSODREN (voir 7. Mises en garde et précautions, Système nerveux).

1.2 Gériatrie

Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage gériatrique.

2. Contre-indications

• L’administration de LYSODREN est contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue au mitotane ou à tout autre ingrédient du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement.
• Allaitement (voir 7. Mises en garde et précautions)
• Utilisation concomitante avec la spironolactone (voir 9 Interactions médicamenteuses).

3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes

4. Posologie et administration

4.1 Considérations posologiques

LYSODREN doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques anticancéreux.

Avant de commencer le traitement: Tous tissu tumoral doit être retiré chirurgicalement des grandes masses métastatiques, autant que possible, avant de débuter l’administration de LYSODREN (voir 7. Mises en garde et précautions).

Insuffisance hépatique: LYSODREN doit être administré avec prudence aux patients atteints d’une maladie hépatique autre que des métastases du cortex surrénalien, car le métabolisme de LYSODREN peut être perturbé et le médicament peut s’accumuler. Aucune information sur l’utilisation du mitotane chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a été fournie à Santé Canada. L’utilisation du mitotane chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée. Si la décision est prise d’utiliser le mitotane chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la fonction hépatique et les taux plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement surveillés chez ces patients.

Insuffisance rénale: Il n’existe pas de données suffisantes pour justifier l’utilisation du mitotane chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination du mitotane, mais l’élimination rénale joue également un rôle important. Par conséquent, l’utilisation du mitotane n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Si la décision est prise d’utiliser le mitotane chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les taux plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement surveillés chez ces patients.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Le traitement chez les adultes doit être initié avec 2 à 3 g de mitotane par jour, et la posologie augmentée progressivement (p.ex., à intervalles de deux semaines) jusqu’à ce que les taux plasmatiques de mitotane atteignent la fenêtre thérapeutique de 14 à 20 mg/L.

S’il est urgent de contrôler les symptômes de Cushing chez les patients symptomatiques, des doses initiales plus élevées, entre 4 et 6 g par jour, pourraient être nécessaires et la dose quotidienne augmentera plus rapidement (p.ex., chaque semaine). Une dose initiale supérieure à 6 g/jour n’est généralement pas recommandée.

Dès l’apparition de réactions défavorables graves, la dose doit être réduite jusqu’à la dose maximale tolérée. Si le patient peut tolérer de plus fortes doses et qu’une meilleure réponse clinique semble possible, augmenter la dose dans la fenêtre thérapeutique jusqu’à ce que des effets indésirables gênent le traitement.

L’expérience a montré que la dose maximale tolérée varie entre 2 et 16 g par jour, quoiqu’elle se situe habituellement entre 8 et 10 g par jour. Les doses les plus élevées administrées dans les études jusqu’à maintenant ont été de 18 à 19 g par jour.

Santé Canada n’a pas autorisé l’usage pédiatrique (voir 7 Mises en garde et précautions, 7.1.3 Enfants et adolescents).

Le traitement devrait être initié en milieu hospitalier jusqu’à ce qu’un schéma posologique stable soit obtenu.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il y a des bienfaits cliniques. La stabilisation de l’état clinique ou le ralentissement de la prolifération des métastases peuvent être considérés comme des bienfaits cliniques s’il peut être clairement démontré que ces améliorations sont réelles.

L’absence de bienfaits cliniques notables après un essai de trois mois à la dose maximale tolérée représente un échec thérapeutique. Cependant, 10 % des patients ont montré une réponse positive mesurable après plus de trois mois de traitement à la dose maximale tolérée.

Plus le diagnostic est précoce et le début du traitement prompt, plus la probabilité d’une réponse positive est grande.

Surveillance des concentrations plasmatiques:

Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées afin d’ajuster les doses de mitotane, surtout si de fortes doses de départ sont jugées nécessaires. Afin d’assurer l’efficacité optimale de LYSODREN ainsi qu’un profil d’innocuité acceptable, il peut être nécessaire d’adapter la posologie pour atteindre les concentrations plasmatiques désirées dans la fenêtre thérapeutique (entre 14 et 20 mg/L) et éviter certaines réactions indésirables connues. Une toxicité neurologique sévère a été signalée à des concentrations de mitotane supérieures à 20 mg/L; ce seuil ne doit par conséquent pas être dépassé. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être évaluées après chaque adaptation posologique et à intervalles réguliers (p. ex., chaque deux semaines), jusqu’à l’atteinte d’un taux se situant dans l’éventail des concentrations cibles, soit habituellement pour une période 3 à 5 mois. La surveillance doit être plus fréquente (p.ex., chaque semaine) lorsqu’une dose initiale élevée a été utilisée. Il faut tenir compte que les adaptions posologiques n’entraînent pas de modifications immédiates des taux plasmatiques de mitotane. De plus, une fois la dose d’entretien atteinte, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées régulièrement (p. ex., tous les mois) en raison de l’accumulation dans les tissus.

Si des effets toxiques se manifestent à des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20 mg/L, le traitement doit être interrompu et redémarré lorsque les concentrations plasmatiques se situent à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique (14 – 20 mg/L). Si des effets toxiques inacceptables se manifestent alors que la concentration plasmatique du mitotane se situe à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique, la dose doit être réduite jusqu’à l’atteinte de la dose maximale tolérée. L’adaptation posologique ne produit pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane. D’importantes concentrations sériques peuvent persister en raison de la longue demi-vie du produit; une surveillance régulière (p. ex., tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est donc nécessaire après l’arrêt du traitement.

4.4 Administration

La dose quotidienne totale peut être divisée en deux ou trois doses selon la convenance du patient. Les comprimés doivent être pris avec un verre d’eau pendant les repas contenant des aliments riches en matière grasses.

La prudence est de mise lors de la manipulation de produits cytostatiques. Il faut toujours prendre des mesures appropriées pour empêcher l’exposition à ces produits.

Afin de réduire au minimum le risque d’exposition cutanée, il faut toujours porter des gants étanches lors de la manipulation des flacons contenant des comprimés LYSODREN. Cette précaution est de rigueur lors de toutes les activités de manutention, comme lors du déballage et de l’inspection, du déplacement, de la préparation et de l’administration des doses, que ce soit dans les cliniques, les pharmacies, les lieux d’entreposage et l’administration des soins à domicile.

Il ne faut pas écraser les comprimés LYSODREN. Le personnel doit éviter tout contact avec des comprimés broyés et/ou brisés. En cas de contact avec des comprimés brisés, il faut immédiatement laver à fond la région touchée. Il faut favoriser l’emploi des méthodes adéquates de manipulation et de mise au rebut des médicaments anticancéreux.

4.5 Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. La dose ne doit pas être doublée.

5. Surdose

Une surdose de LYSODREN peut entraîner des troubles graves du système nerveux central, (par ex., des étourdissements, des troubles cognitifs, des troubles de la parole, des troubles de l’attention, des troubles de la mémoire et des troubles de l’équilibre), en particulier si les taux plasmatiques de mitotane sont supérieurs à 20 mg/L (voir 7 Mises en garde et précautions). Aucun antidote n’a été établi pour le surdosage avec LYSODREN. Une interruption temporaire de LYSODREN doit être envisagée. Le patient doit être suivi de près, en tenant compte du fait que l’atteinte au système nerveux central peut être réversible ou non après l’arrêt de LYSODREN. Plusieurs semaines peuvent être nécessaires pour le retour à la normale compte tenu de la longue demi-vie du mitotane (voir 10.3 Pharmacocinétique) et des caractéristiques lipophiles du mitotane. Les autres effets doivent être traités de façon symptomatique. Le mitotane n’est probablement pas dialysable en raison de son caractère lipophile.

Il est recommandé d’augmenter la fréquence de la surveillance du taux plasmatique de mitotane (par ex., toutes les deux semaines) chez les patients à risque de surdosage (par ex., les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, les patients obèses ou les patients ayant subi une perte de poids récente) (voir 7 Mises en garde et précautions).

1. 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 1 - Formes posologiques, teneurs et composition

Description

LYSODREN est disponible sous forme de comprimés blancs ronds, biconvexes, d’un demi-pouce, contenant de 500 mg de mitotane, en flacons de 100 comprimés. Ils sont sécables d’un côté et gravés « BL » sur « L1 » de l'autre côté.

7. Mises en garde et précautions

Veuillez consulter 3. Encadré sur les mises en garde et précautions importantes.

Général

Mesures à prendre avant l’instauration du traitement

Avant l’initiation de LYSODREN (mitotane), pour minimiser le risque d’infarctus et d’hémorragie tumorale causés par l’action rapide et positive du médicament, tous les tissus tumoraux possibles doivent être retirés chirurgicalement des larges masses métastatiques.

Choc, traumatisme sévère et infection

L’inhibition surrénale étant son mode d’action principal, il faut suspendre immédiatement le traitement à la suite d’un choc, d’un traumatisme sévère ou d’une infection. En attendant la reprise de la sécrétion stéroïdienne de la glande surrénale, il peut s’avérer nécessaire d’administrer des stéroïdes exogènes. Les patients doivent être invités à contacter leur médecin immédiatement en cas de blessure, d’infection ou de toute autre maladie concomitante en raison d’un risque accru d’insuffisance corticosurrénalienne aiguë.

Accumulation tissulaire du mitotane

LYSODREN peut s’accumuler dans les tissus adipeux, ce qui peut entraîner un allongement de la demi-vie plasmatique. Les concentrations plasmatiques de mitotane peuvent donc augmenter même si la dose de LYSODREN demeure constante. Par conséquent, une surveillance régulière des concentrations plasmatiques de mitotane est nécessaire une fois la dose d’entretien établie (par ex., mensuellement). La surveillance doit se poursuivre après l’arrêt du traitement (par ex., tous les deux mois) puisqu’une libération prolongée de mitotane est possible. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de mitotane (par ex., toutes les deux semaines) est fortement recommandée lorsque le patient traité par LYSODREN présente un surpoids ou a récemment subi une perte de poids (voir 5. Surdose).

Carcinogénèse et mutagénèse

Les potentiels carcinogènes et mutagènes du mitotane sont inconnus.

Cardiovasculaire

LYSODREN doit être administré avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l'intervalle QTc, notamment les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques. Chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, une surveillance régulière par ECG est recommandée.

Capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines

Étant donné que LYSODREN peut provoquer des étourdissements et la sédation, le patient ne devrait pas conduire un véhicule automobile ou opérer de machinerie, ni effectuer toute autre tâche exigeant vigilance et coordination physique, jusqu’à ce que ces effets soient disparus (voir 8. Effets indésirables).

Endocrinien et métabolisme

Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients traités avec LYSODREN; il faut alors considérer le recours à une corticothérapie.

LYSODREN modifie le métabolisme des stéroïdes exogènes; un pourcentage important des patients traités avec LYSODREN présentent donc des signes d’insuffisance surrénale. Le cas échéant, une corticothérapie de remplacement devrait être envisagée. Étant donné que LYSODREN augmente le taux de protéines de liaison des hormones, les niveaux de cortisol libre et de corticotrophine (ACTH) doivent être surveillés afin de déterminer la dose optimale de la corticothérapie de remplacement. Il peut s’avérer nécessaire d’avoir recours à une dose légèrement plus élevée que celle utilisée pour une corticothérapie de remplacement type. L’insuffisance glucocorticoïde est plus fréquente, mais une insuffisance minéralocorticoïde peut également être associée et la substitution stéroïdienne peut devoir être adaptée en conséquence.

Le mitotane a une longue demi-vie (voir 10.3 Pharmacocinétique) et est un inducteur des enzymes du cytochrome P-450. L’induction enzymatique est susceptible de persister après l’arrêt du traitement avec le mitotane. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 et ajuster la dose de ces derniers lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec LYSODREN et ce pour une période d’environ 6 mois après l’arrêt du traitement par le mitotane (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hypogonadisme: L’hypogonadisme chez les hommes (avec des symptômes tels que la gynécomastie, la diminution de la libido, la dysfonction érectile, des troubles de la fertilité) a été décrit chez des patients traités par LYSODREN.

Patients atteints du syndrome de Cushing sévère: Le syndrome de Cushing sévère est connu pour augmenter le risque d’infections opportunistes, telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, en raison de l’immunosuppression et de l’effet anti-inflammatoire de l’hypercortisolisme. En règle générale, une infection doit être anticipée chez ces patients et une prise en charge prudente est justifiée. L’instauration d’un traitement prophylactique approprié peut être envisagée.

Hématologique

Toutes les cellules sanguines peuvent être affectées par le traitement au mitotane. Une leucopénie (y compris la neutropénie), une anémie et une thrombopénie ont été fréquemment rapportées pendant le traitement par le mitotane (voir 8. Effets indésirables). Le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes doit être surveillé pendant le traitement par mitotane.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Il faut user de prudence en administrant LYSODREN aux personnes atteintes d’une maladie hépatique autre que des métastases du cortex surrénal, car de tels états peuvent perturber le métabolisme de LYSODREN et entraîner une accumulation du médicament.

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par mitotane. Des cas d'atteinte hépatique (hépatocellulaire, cholestatique et mixte) et d'hépatite auto-immune ont été observés. Les tests de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALAT], aspartate transaminase [ASAT], bilirubine et phosphatase alcaline [ALP]) doivent être surveillés périodiquement, en particulier pendant les premiers mois de traitement ou lorsqu'il est nécessaire d'augmenter la dose. Si l'ASAT et/ou l'ALAT sont augmentés > 5 LSN, ou l'ALP ou la bilirubine > 2 LSN, il existe un risque de lésion/insuffisance hépatique. Dans ce cas, le traitement par LYSODREN doit être interrompu. Sa reprise ne doit être envisagée qu’à la discrétion médecin, en fonction de la gravité de l’effet indésirable ainsi que de l'état clinique du patient.

Surveillance et tests de laboratoire

Les résultats des dosages hormonaux doivent être interprétés en tenant compte du fait que le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des hormones (par ex., la globuline se liant aux hormones sexuelles [SHBG] et la globuline se liant aux corticostéroïdes [CBG]).

Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être mesurées à intervalles fréquents (par ex., après chaque ajustement de dose) jusqu’à ce que la fenêtre de concentration ciblée soit atteinte, généralement dans les 3 à 5 mois. En raison de l’accumulation dans les tissus, les taux plasmatiques de mitotane doivent être surveillés régulièrement (par ex., tous les mois) une fois la dose de maintenance atteinte.

Pendant le traitement avec LYSODREN, les patients sous anticoagulants de type coumarin doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin d’ajuster la posologie des anticoagulants au besoin.

Les tests de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], taux de bilirubine) doivent être surveillés périodiquement, en particulier pendant les premiers mois de traitement lorsqu’il est nécessaire d’augmenter la dose (voir 7. Mises en garde et précautions, Hépatique/biliaire/pancréatique).

Le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes doit être surveillé pendant le traitement par mitotane (voir 7. Mises en garde et précautions, Hématologique).

Quelle que soit la posologie de LYSODREN, les triglycérides doivent être surveillés régulièrement, en particulier chez les patients présentant ou risquant de développer une dyslipidémie (par exemple syndrome métabolique, abus d'alcool, régime alimentaire riche en graisses). Un traitement hypotriglycéridémiant et l'arrêt du traitement par LYSODREN peuvent être envisagés en cas d'hypertriglycéridémie sévère, car elle constitue une cause potentielle de pancréatite aiguë.

Substances métabolisées par le cytochrome P450 et particulièrement le cytochrome 3A4: Le mitotane est un inducteur des enzymes hépatiques et il doit être utilisé avec prudence en cas d’utilisation concomitante de médicaments influencés par le métabolisme hépatique.

Système nerveux

L’administration de LYSODREN peut entraîner des lésions cérébrales et des troubles fonctionnels qui peuvent ou non être réversibles après l’arrêt du traitement par LYSODREN. Des évaluations comportementales et neurologiques doivent être effectuées à des intervalles réguliers, en particulier lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane dépassent 20 mg/L.

Étant donné que l’administration de LYSODREN a été reliée à une toxicité du système nerveux central, l’administration concomitante de médicaments agissants sur le système nerveux central peut avoir un effet additif (voir 8 Effets indésirables).

Considérations périopératoires

Un allongement du temps de saignement a été signalé chez des patients traités avec LYSODREN, ce qui devrait être pris en considération lorsqu’une chirurgie est envisagée. Chez certains patients, le temps de saignement peut être normal, mais avec une agrégation plaquettaire pathologique induite par l’adénosine diphosphate (ADP). Le temps de saignement in vitro de routine n’est pas adapté pour détecter ce défaut plaquettaire et pour évaluer le risque hémorragique. Un test d’agrégométrie plaquettaire induite par l’ADP avant la chirurgie est recommandé pour déterminer le risque de saignement induit par le mitotane.

Fonction psychiatrique

La prudence est recommandée lors de la prescription de LYSODREN à des patients ayant des antécédents de dépression ou à des patients à risque de développer une dépression.

Rénal

LYSODREN doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance rénale, car le métabolisme de LYSODREN peut être perturbé et le médicament peut s’accumuler.

Santé reproductive: potentiel féminin et masculin

L’incidence des macrokystes ovariens non malins, souvent bilatéraux et multiples, est élevée dans cette population de patients. Les macrokystes ovariens peuvent être symptomatiques (p.ex., douleur ou inconfort pelvien, saignements vaginaux ou troubles menstruels) ou asymptomatiques. Des cas isolés de kystes associés à des complications (torsions annexielles et ruptures des kystes accompagnées d’hémorragies) ont été signalés. Il a été observé que l’arrêt du traitement par le mitotane permet une amélioration de ces effets indésirables. Il est important d’aviser les patientes qu’elles doivent immédiatement consulter un professionnel de la santé en cas de symptômes gynécologiques tels que des saignements vaginaux ou des douleurs pelviennes (voir 8 Effets indésirables). Il est recommandé d’assurer un suivi à l’aide d’échographies pelviennes chez la femme en période de préménopause qui reçoit un traitement par LYSODREN.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et après l’arrêt du traitement aussi longtemps que des taux plasmatiques de mitotane sont détectables, ce qui peut durer plusieurs mois.

Les résultats des dosages hormonaux doivent être interprétés en tenant compte du fait que le mitotane augmente les concentrations plasmatiques des protéines de liaison des hormones (par ex., la globuline se liant aux hormones sexuelles [SHBG] et la globuline se liant aux corticostéroïdes [CBG]). L’augmentation des protéines fixatrices d’hormones par LYSODREN peut entraîner une gynécomastie.

• Fertilité

  Aucune donnée n’est disponible.

• Fonction

  Aucune donnée n’est disponible.

• Risque tératogène

  Aucune donnée n’est disponible.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Les données, basées sur un nombre limité de grossesses exposées, indiquent des anomalies sur les glandes surrénales fœtales après exposition au mitotane. Le mitotane a été détecté dans le sang du cordon ombilical. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec le mitotane. Une toxicité pour la reproduction a été montré dans des études animales avec des substances similaires.

LYSODREN est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Femmes en âge de procréer:

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et après l’arrêt du traitement tant que les concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables. L’élimination prolongée du mitotane de l’organisme après l’arrêt de Lysodren doit être envisagée.

7.1.2 Allaitement

Le mitotane a été détecté dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez le nourrisson par suite de l’exposition au mitotane, il est conseillé aux patientes d’arrêter l’allaitement pendant toute la durée du traitement par LYSODREN et aussi longtemps que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables suite à l’arrêt du traitement (voir 10.3 Pharmacocinétique).

7.1.3 Enfants et adolescents

D’après les données soumises et examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de LYSODREN chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour un usage pédiatrique. Des troubles neuropsychologiques ont été signalés chez les enfants et les adolescents traités par LYSODREN (voir 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux).

7.1.4 Personnes âgées

Aucune donnée n’est disponible.

8. Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

Un fort pourcentage de patients traités par LYSODREN a présenté au moins un type d’effet secondaire. Les principaux types d’effets indésirables sont les suivants:

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux, incluant anorexie, nausées, vomissements, et parfois diarrhée, sont survenus chez 80 % des patients.

Troubles neurologiques

Des effets secondaires sur le système nerveux central sont survenus chez 40 % des patients. Ceux-ci consistaient principalement en une dépression du système nerveux central se manifestant par une léthargie et une somnolence (25 %) et des étourdissements ou des vertiges (15 %).

Troubles cutanés

Une toxicité cutanée a été observée dans environ 15 % des cas. Ces changements consistaient principalement en des éruptions cutanées transitoires, qui ne semblaient pas liés à la dose. Dans certains cas, cet effet secondaire s’est atténué pendant que les patients étaient maintenus sous médication.

Macrokystes ovariens

Des macrokystes ovariens bénins (accompagnés de douleurs pelviennes, de saignements vaginaux ou asymptomatiques) ont été signalés chez des patientes préménopausées (voir 7 Mises en garde et précautions).

Perturbations des hormones sexuelles

Les perturbations des hormones sexuelles suivantes ont été observées chez des sujets recevant du mitotane: la diminution des taux sanguins d’androstènedione et de testostérone chez la femme, l’augmentation de globulines liant les hormones sexuelles chez la femme et l’homme, la diminution des taux de testostérone libre dans le sang chez l’homme et l’hypogonadisme chez l’homme.

Réactions très rares

Les effets secondaires peu fréquents sont oculaires (vision floue, diplopie, opacité lenticulaire, rétinopathie toxique); génito-urinaires (hématurie, cystite hémorragique et albuminurie/protéinurie); cardio-vasculaires (hypertension, hypotension orthostatique et bouffées de chaleur); et d’autres symptômes dont des douleurs généralisées, de l’hyperthermie et une diminution du taux d’iode lié aux protéines.

8.5 Effets indésirables observées après la commercialisation

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées au cours de l’utilisation de LYSODREN après sa commercialisation. Étant donné que ces effets sont signalés sur une base volontaire et que la taille de la population n’est pas connue, il n’est pas toujours possible d’évaluer précisément leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet entre les effets et la prise du médicament.

• Troubles des systèmes sanguin et lymphatique: anémie, leucopénie, thrombocytopénie

Troubles endocriniens: insuffisance surrénalienne, retard de croissance, hypothyroïdisme, trouble thyroïdien, perturbation des hormones sexuelles, hypogonadisme (chez les hommes)

• Troubles oculaires: maculopathie
• Troubles gastro-intestinaux: inflammation des muqueuses, gêne épigastrique, dysgueusie, dyspepsie
• Troubles généraux et réactions au point d’administration: asthénie
• Troubles du système immunitaire: réactions d’hypersensibilité
• Infections et infestations: infection opportuniste

Épreuves de laboratoire: temps de saignement prolongé, augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des gamma-glutamyltransférase, diminution du taux d’acide urique dans le sang, augmentation du taux de cholestérol sanguin, augmentation des triglycérides dans le sang, diminution des taux sanguins d’androstenedione (chez la femme), diminution des taux sanguins de testostérone (chez la femme), diminution des taux de testostérone libre dans le sang (chez l’homme), augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles, augmentation de la globuline liant les corticostéroïdes, augmentation de la globuline liant la thyroxine.

Troubles hépatobiliaires: hépatite, augmentation des enzymes hépatiques, lésion hépatique (hépatocellulaire/cholestatique/mixte)

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hypouricémie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire

Troubles du système nerveux: dysarthrie, céphalée, ataxie, déficience mentale, paresthésies / polyneuropathie, troubles du mouvement, troubles de l’équilibre

Troubles psychiatriques: perturbations neuropsychologiques, confusion

Troubles rénaux et urinaires: cystite hémorragique, hématurie, protéinurie

Troubles du système reproducteur et du sein: gynécomastie, macrokyste ovarien

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: dyspnée

Troubles cutanés et sous-cutanés: prurit

9. Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le mitotane a une longue demi-vie (voir 10.3 Pharmacocinétique) et est un inducteur des enzymes du cytochrome P-450. L’induction enzymatique est susceptible de persister après l’arrêt du traitement par mitotane. Il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 et ajuster la dose de ces derniers lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec LYSODREN et ce pour une période d’environ 6 mois après l’arrêt du traitement par mitotane.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune donnée n’est disponible.

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments répertoriés dans ce tableau sont basés sur des rapports de cas ou des études d’interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur et de la gravité anticipées de l’interaction.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Légende: C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

9.5 Interactions médicament-aliment

Les données pharmacocinétiques avec diverses formulations de LYSODREN suggèrent que l’administration avec un repas riche en graisses améliore l’absorption du mitotane.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions avec les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

10. Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

LYSODREN (mitotane) est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu’il puisse apparemment également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d’action biochimique est inconnu. Les données à notre disposition semblent indiquer que ce médicament altère le métabolisme périphérique des stéroïdes et supprime directement le cortex surrénal. Chez l’homme, l’administration de LYSODREN (mitotane) altère le métabolisme extra-surrénal de l’hydrocortisone, entraînant une réduction en 17-hydroxycorticostéroïdes mesurables, bien qu’il n’y ait pas de diminution des concentrations des corticostéroïdes dans le plasma. Ce médicament semble accroître la formation d’hydroxy-6β cortisol.

10.3 Pharmacocinétique

Absorption:

Une étude menée auprès de patients atteints d’un cancer surrénalien a révélé qu’environ 40 % de LYSODREN (mitotane) administré par voie orale a été absorbé.

Distribution:

Les concentrations plasmatiques du mitotane ont été déterminées pendant et après l’administration de LYSODREN. Le médicament inchangé et un métabolite ont été mesurés. Les concentrations chez les patients recevant entre 5 et 15 grammes par jour variaient entre 7 et 90 mcg/mL pour LYSODREN sous forme intacte et entre 29 et 54 mcg/mL pour le métabolite.

Les données d’autopsie ont montré que LYSODREN est retrouvé dans la plupart des tissus de l’organisme. Les tissus adipeux représentaient le site principal d’accumulation. Chez un patient, un très grand nombre de tissus ont été examinés et le médicament a été trouvé dans pratiquement tous les tissus.

Métabolisme:

Il semble que LYSODREN soit en partie transformé en un métabolite hydrosoluble. Cette substance n’a pas été caractérisée, mais n’est observée que dans l’urine et le sang des patients recevant LYSODREN. L’analyse de la bile n’a pas révélé la présence de LYSODREN intact. La bile renfermait un métabolite, une indication possible que l’excrétion biliaire constitue une importante voie d’élimination de ce métabolite.

Élimination:

Environ 10 % de LYSODREN administré par voie orale se retrouvait dans l’urine sous forme de métabolite hydrosoluble. Une petite quantité de LYSODREN a été excrétée dans la bile et le reste s’est apparemment accumulé dans les tissus. Après administration par voie parentérale, environ 25 % de la dose a été récupérée dans l’urine sous forme de métabolite hydrosoluble.

Étant donné la longue demi-vie d’élimination terminale du mitotane (durée médiane de 53 jours; intervalle de 18 à 159 jours), les concentrations sanguines ont diminué, mais se sont maintenues pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Chez la plupart des patients, les concentrations sanguines ne pouvaient plus être décelées après six à neuf semaines. Chez un patient auquel on avait administré au total 1 900 grammes de LYSODREN, de fortes concentrations sanguines étaient toujours présentes dix semaines après la cessation du traitement.

• Populations et conditions particulières

Insuffisance hépatique: LYSODREN doit être administré avec prudence aux patients atteints d’une maladie hépatique autre que des lésions métastatiques du cortex surrénal, car le métabolisme de LYSODREN peut être perturbé et le médicament peut s’accumuler (voir 7 Mises en garde et précautions).

Insuffisance rénale: Il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation de mitotane chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données sont donc insuffisantes pour donner une recommandation posologique dans ce groupe. L’excrétion biliaire est la principale voie d’élimination du mitotane, mais l’élimination rénale joue également un rôle important. Par conséquent, l’utilisation du mitotane chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’est pas recommandée et, en cas d’insuffisance rénale légère à modérée, la prudence est de mise. La surveillance des taux plasmatiques de mitotane est particulièrement recommandée chez ces patients (voir 7 Mises en garde et précautions).

Obésité: LYSODREN peut s’accumuler dans les tissus adipeux, ce qui peut entraîner un allongement de la demi-vie plasmatique. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de mitotane est recommandée lors du traitement de patients en surpoids et de patients ayant récemment perdu du poids (voir 7 Mises en garde et précautions).

11. Conservation, stabilité et mise au rebut

Les comprimés LYSODREN devraient être conservés à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Les procédures appropriées d’élimination des médicaments anticancéreux doivent être envisagées.

1. 12. Instructions particulières de manipulation du produit

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de produits cytostatiques. Prenez toujours des mesures pour éviter l’exposition.

Afin de réduire au minimum le risque d’exposition cutanée, il faut toujours porter des gants étanches lors de la manipulation des flacons contenant des comprimés LYSODREN. Cette précaution est de rigueur lors de toutes les activités de manutention, comme lors du déballage et de l’inspection, du déplacement, de la préparation et de l’administration des doses, que ce soit dans les cliniques, les pharmacies, les lieux d’entreposage et l’administration des soins à domicile.

Il ne faut pas écraser les comprimés LYSODREN. Le personnel doit éviter tout contact avec des comprimés broyés et/ou brisés. En cas de contact avec des comprimés brisés, il faut immédiatement laver à fond la région touchée.

Il faut favoriser l’emploi des méthodes adéquates de manipulation et de mise au rebut des médicaments anticancéreux.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13. Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Nom propre: mitotane

Nom chimique: o,p'-DDD

Chloro-1 [dichloro-2,2(chloro-4-phényl)-1-éthyl]-2 benzène

Formule moléculaire et masse moléculaire:

C₁₄H₁₀Cl₄ - 320.04 g/mol

Formule de structure:

Propriétés physicochimiques:

Mitotane est un solide blanc granuleux composé de cristaux clairs et incolores.

Mitotane est sans saveur et dégage une odeur légère et agréable.

14. Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Hutter et Kayhoe (1966)

Cette étude portait sur les caractéristiques cliniques et les résultats du traitement avec LYSODREN chez 138 patients présentant un carcinome corticosurrénalien. Ils ont comparé leurs observations avec les résultats d’une étude, ayant porté sur 48 patients, décrite dans la documentation médicale. À la suite de leur rapport, 115 patients ayant reçu le médicament ont été observés.

Résultats de l’étude

Hutter et Kayhoe (1966)

Il n’existe aucune donnée permettant d’associer une guérison à l’administration de LYSODREN. Un certain nombre de patients ont été traités de façon intermittente, le traitement étant réinstauré quand de graves symptômes resurgissaient. Il est fréquent que les patients ne répondent pas après trois ou quatre cures. L’expérience acquise jusqu’à ce jour semble indiquer que le maintien du traitement à la dose la plus forte possible de LYSODREN donnerait de meilleurs résultats.

Un pourcentage substantiel de patients traités avec LYSODREN ont montré des signes d’insuffisance surrénalienne. Il semble donc nécessaire de surveiller l’apparition de cet état et d’administrer des stéroïdes à ces patients. Il a été démontré que le métabolisme des stéroïdes exogènes est modifié et qu’en conséquence des doses un peu plus élevées que les doses substitutives pourraient être requises.

Une diminution considérable a été constaté de la masse tumorale à la suite de l’administration de LYSODREN chez environ 50 % des patients admissibles étudiés jusqu’à maintenant ainsi qu’une réduction importante de l’excrétion élevée de stéroïdes chez environ 80 % de ces patients. L’efficacité clinique peut être déterminée par la réduction de la masse tumorale et la diminution de la douleur, de la faiblesse ou de l’anorexie ainsi que des symptômes stéroïdiens.

16. Toxicologie non clinique

La majorité des études expérimentales portant sur LYSODREN ont été effectuées sur des chiens. Des doses aussi faibles que 4 mg/kg/jour peuvent avoir certains effets sur les surrénales des chiens. Toutefois, la plupart des données permettent de présumer que le produit est toxique à des doses de 80 à 200 mg/kg/jour, surtout en raison de l’effet de LYSODREN sur les surrénales. Certains chiens sont morts après avoir reçu des doses de 100 mg/kg et plus de LYSODREN pendant deux à quatre semaines.

LYSODREN agit principalement sur le cortex surrénal. La toxicité observée chez les animaux semble être le résultat du freinage de l’activité du cortex surrénal. La production de corticostéroïdes s’est avérée diminuée dans la plupart des études.

Une étude de toxicité a été menée sur des rats à des doses aussi élevées que 300 mg/kg/jour pendant 28 jours. Aucune mort n’est survenue et aucun signe de modification des organes n’a été observé chez ces animaux. Lors de cette étude, même le cortex surrénal n’a révélé aucun signe de modification, ce qui indique que les rongeurs semblent être très résistants à LYSODREN.

Chez le chien et le rat, une élévation de la phosphatase alcaline reliée à la dose a été notée. Chez le chien, les doses élevées (de 50 à 100 mg/kg/jour) ont occasionné des changements histologiques dans le foie.

Une dose de 300 mg/kg/jour administrée à des cobayes a entraîné la mort d’un des trois animaux traités ainsi qu’une réduction des taux d’hydrocortisone. La mort est probablement survenue par suite d’une insuffisance surrénale.