Rylaze : monographie de produit

Modifications importantes apportées récemment à la monographie

7 Mises en garde et précautions 2026-08

Table des matières

Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.

Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2

Table des matières ................................................................................................................ 2

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4

1 Indications ................................................................................................................. 4

1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4

1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4

2 Contre-indications ...................................................................................................... 4

4 Posologie et administration ........................................................................................ 5

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 5

4.4 Administration ........................................................................................................ 6

5 Surdose ...................................................................................................................... 7

6 Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement ................................ 7

7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 7

Conduite et utilisation de machines ................................................................................... 7

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................... 8

Santé reproductive ............................................................................................................. 9

Système endocrinien et métabolisme ................................................................................ 9

Système immunitaire .......................................................................................................... 9

Système sanguin et lymphatique ...................................................................................... 10

7.1 Populations particulières ...................................................................................... 10

7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 11

7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................... 11

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 11

8 Effets indésirables .................................................................................................... 11

8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 11

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 12

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 15

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation ..................................... 16

9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 16

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 16

9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 16

9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 16

9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 16

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 16

10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 17

10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 17

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 17

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 17

10.4 Immunogénicité .................................................................................................... 18

11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 19

Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 20

13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 20

14 Études cliniques ....................................................................................................... 21

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 21

16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 22

Renseignements destinés aux patients ................................................................................ 24

Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé

1 Indications

RYLAZE (crisantaspase recombinante) est indiqué comme élément d’une polychimiothérapie pour le traitement :

• des patients adultes et pédiatriques, âgés de 1 an ou plus, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou d’un lymphome lymphoblastique qui ont développé une hypersensibilité à l’asparaginase dérivée d’ E. coli.

  1.1 Pédiatrie

Pédiatrie (1 an à < 17 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de RYLAZE dans la population pédiatrique âgée d’un an ou plus ont été démontrées. Par conséquent, Santé Canada a autorisé l’utilisation du produit dans la population pédiatrique [voir 14 Études cliniques].

1.2 Gériatrie

Gériatrie (> 65 ans) : Les études cliniques sur RYLAZE ne comptaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

2 Contre-indications

RYLAZE est contre-indiqué chez les patients qui :

• ont déjà eu de graves réactions d’hypersensibilité à Erwinia asparaginase, notamment sous forme de syndrome anaphylactique [voir 7 Mises en garde et précautions, Système immunitaire];

• ont présenté une pancréatite grave lors d’un traitement antérieur par asparaginase [voir

  7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique ];

• ont présenté une thrombose grave lors d’un traitement antérieur par asparaginase [voir

  7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique];

• ont présenté de graves événements hémorragiques lors d’un traitement antérieur par asparaginase [voir 7 Mises en garde et précautions, Système sanguin et lymphatique];
• présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris à tout ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement.

4 Posologie et administration

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

La dose recommandée de RYLAZE, qui s’administre par voie intramusculaire, est de 25 mg/m² le lundi et le mercredi, puis de 50 mg/m² le vendredi, de façon à administrer six doses au total pour remplacer chaque dose de pegaspargase qui avait été prévue.

Surveillance recommandée et ajustements posologiques dans le cas d’effets indésirables

Il faut vérifier les taux de bilirubine, de glucose et des transaminases chez le patient, en plus d’effectuer un examen clinique, avant la mise en route du traitement, puis toutes les deux ou trois semaines et à tout moment où cette vérification est cliniquement indiquée pendant le traitement par RYLAZE. Si les résultats sont anormaux, il convient de surveiller le patient jusqu’à la normalisation de son état à la suite du cycle de traitement. Advenant la survenue d’un effet indésirable, il faudra modifier le traitement tel que décrit au tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques

*D’après les critères du National Cancer Institute (Common Terminology Criteria for Adverse Events ou CTCAE), version 5.0

4.4 Administration

RYLAZE est une solution injectable qui s’administre par voie intramusculaire.

Administrer RYLAZE dans un milieu où des appareils de réanimation et d’autres formes de soutien médical appropriées sont disponibles au cas où le traitement d’une réaction anaphylactique soit nécessaire.

Comme pour tout produit parentéral, il faut inspecter la solution visuellement avant l’administration pour vérifier si des particules y flottent, si la solution est trouble ou si la coloration est anormale. Advenant l’une ou l’autre de ces éventualités, jeter la fiole. RYLAZE ne contient aucun agent de conservation.

Utiliser une technique aseptique lors de l’administration de RYLAZE.

• Ne pas agiter la fiole.
• Déterminer la dose, le volume total de solution requis et le nombre de fioles de RYLAZE nécessaire.
• Aspirer dans la(les) seringue(s) le volume de RYLAZE indiqué pour l’injection.
• Le volume de RYLAZE administré par injection ne doit pas dépasser 2 mL. Si le volume à administrer est supérieur à 2 mL, utiliser des points d’injection multiples.
• Jeter toute portion inutilisée de RYLAZE dans la fiole à usage unique.

• Administrer RYLAZE dans les 4 heures suivant la préparation de la seringue.

  • Changer de point d’injection d’une fois à l’autre.
  • Éviter d’injecter RYLAZE dans du tissu cicatriciel ou dans un endroit du corps qui est rouge, enflammé ou gonflé.

• Si nécessaire, on peut conserver la(les) seringue(s) à la température ambiante pendant

  4 heures au maximum. Il n’est pas nécessaire de la(les) conserver à l’abri de la lumière.

5 Surdose

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdose de RYLAZE. Il faut administrer un traitement de soutien et assurer un suivi adéquat.

Pour obtenir l’information la plus récente concernant le traitement d’une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou composez le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).

6 Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement

Tableau 2 : Formes posologiques, teneurs et composition

Description

RYLAZE se présente sous forme de solution stérile transparente ou opalescente, incolore à jaunâtre, sans agent de conservation, dans une fiole à usage unique.

Chaque boîte de RYLAZE contient 3 fioles à usage unique.

7 Mises en garde et précautions

L’innocuité de RYLAZE décrite sous la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS reflète celle observée lors de l’exposition à diverses doses de RYLAZE, y compris à des doses cumulatives plus élevées que la posologie recommandée, où le produit a été administré en association avec une chimiothérapie à 167 patients dans le cadre de l’étude JZP458-201 (la collecte des données s’est terminée le 19 juillet 2021). Le nombre médian de cycles de traitement de RYLAZE reçus par ces patients a été de 4 (plage de 1 à 15 cycles); 65 % des patients ont reçu au moins quatre cycles de traitement.

Conduite et utilisation de machines

D’après les effets indésirables observés lors de l’utilisation de RYLAZE, ce médicament aurait peu d’effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines [voir 8.1 Effets indésirables, Aperçu des effets indésirables].

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Hépatotoxicité, y compris des cas de syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie/maladie veino-occlusive

Des anomalies ont été relevées dans la fonction hépatique chez 32 % des patients lors des essais cliniques de RYLAZE et 17 % des cas de dysfonction étaient sévères. Les effets observés le plus fréquemment ont été une élévation des transaminases (28 %), qui a été sévère chez 15 % des patients et une élévation de la bilirubine (11 %), qui s’est avérée sévère chez 2 % des patients [voir 8 Effets indésirables].

Des cas d’hépatotoxicité, y compris des cas sévères menaçant le pronostic vital et possiblement mortels de syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS), anciennement appelé maladie veino-occlusive (MVO), ont été observés chez des patients ayant reçu l’asparaginase comme élément d’une polychimiothérapie, notamment pendant la phase d’induction d’un traitement comportant plusieurs phases. Il faut mettre les patients au courant des signes et symptômes d’une hépatotoxicité. Éviter d’administrer RYLAZE à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Évaluer la bilirubine, les transaminases et la numération plaquettaire avant chaque cycle de RYLAZE et au moins une fois par semaine pendant les cycles de traitement qui comprennent l’administration de RYLAZE, ainsi que pendant les quatre semaines suivant la dernière dose de RYLAZE. Il faut vérifier l’état du patient fréquemment pour détecter tout signe ou symptôme de SOS/MVO, tel qu’une rapide prise de poids, une rétention aqueuse accompagnée d’ascite, une hépatomégalie (parfois douloureuse), une hausse rapide de la bilirubine ou une thrombopénie réfractaire. Dans le cas des patients dont les résultats des épreuves de fonction hépatique sont anormaux après l’administration de RYLAZE, il est recommandé de vérifier plus fréquemment la présence de signes et symptômes cliniques de SOS/MVO et les anomalies dans les résultats des épreuves de fonction hépatique. En cas d’hépatotoxicité grave, notamment si un cas de SOS/MVO est soupçonné, cesser le traitement par RYLAZE et administrer les soins de soutien spécialisés qui s’imposent [voir 4.2 Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement posologique].

Fonction pancréatique

Des cas de pancréatite ont été signalés chez 7 % des patients recevant RYLAZE lors des essais cliniques et ces cas ont été sévères chez 6 % des patients [voir 8 Effets indésirables]. Des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante ont été signalés chez des patients traités par des produits de la classe des asparaginases.

Les patients présentant des symptômes semblables à ceux d’une pancréatite doivent faire l’objet d’une évaluation pour établir un diagnostic. Cesser le traitement par RYLAZE chez les patients atteints d’une pancréatite sévère ou hémorragique. En présence d’une légère pancréatite, interrompre le traitement par RYLAZE jusqu’à ce que les signes et symptômes s’estompent. Une fois les taux d’amylase et/ou de lipase normalisés et la légère pancréatite résolue, le traitement par RYLAZE pourra être réinstauré [voir 4.2 Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement posologique].

Santé reproductive

Des études non cliniques n’ont pas été effectuées pour évaluer les effets possibles de RYLAZE sur la santé reproductive. Toutefois, d’après les données publiées concernant d’autres asparaginases, l’administration de RYLAZE à une femme enceinte peut entraîner une toxicité embryofœtale [voir 7.1.1 Mises en garde et précautions, Grossesse et 16 Toxicologie non clinique].

Test de grossesse

Avant la mise en route d’un traitement par RYLAZE chez une patiente en âge de procréer, il est recommandé de lui faire passer un test de grossesse.

Contraception

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant l’utilisation de RYLAZE, en raison du risque pour le fœtus. Elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par RYLAZE et pendant 3 mois après la dernière dose. Étant donné qu’on ne peut écarter la possibilité d’une interaction indirecte entre le contraceptif oral et RYLAZE, les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception autre que la prise de contraceptifs oraux.

• Fertilité

Des études non cliniques n’ont pas été effectuées pour évaluer les effets possibles de RYLAZE sur la fertilité. Un examen des études publiées n’a pas révélé de cas non cliniques d’altération de la fertilité suivant un traitement par asparaginase [voir 16 Toxicologie non clinique].

• Risque tératogène

Des études non cliniques n’ont pas été effectuées pour évaluer la tératogénicité possible de RYLAZE. Toutefois, d’après les données publiées concernant d’autres asparaginases, l’administration de RYLAZE à une femme enceinte peut entraîner une toxicité embryofœtale [voir 16 Toxicologie non clinique].

Système endocrinien et métabolisme

Des cas d’hyperglycémie ont été signalés chez 16 % des patients recevant RYLAZE lors des essais cliniques et 4 % des patients ont présenté une hyperglycémie marquée [voir 8 Effets indésirables]. Il faut vérifier la glycémie chez les patients au départ et la revérifier régulièrement pendant le traitement. Administrer aux patients hyperglycémiques le traitement médical approprié.

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité sont survenues après l’administration de RYLAZE chez 29 % des patients inclus dans les essais cliniques, ces réactions ayant été sévères chez 6 % des patients [voir 8 Effets indésirables]. Les réactions observées le plus fréquemment ont été une éruption maculopapulaire (8 %) et une éruption (7 %), qui n’ont été sévères dans aucun cas. Une réaction anaphylactique a été observée chez 2 % des patients.

Les réactions d’hypersensibilité observées chez des patients recevant des produits de la classe des asparaginases-L comprennent les suivants : œdème de Quincke, urticaire, enflure des lèvres, enflure des yeux, éruption ou érythème, baisse de la tension artérielle, bronchospasme, dyspnée et prurit.

En raison du risque de réactions allergiques graves, administrer RYLAZE dans un milieu où des appareils de réanimation et d’autres agents sont disponibles au cas où le traitement d’une anaphylaxie soit nécessaire [voir 4.4 Posologie et administration, Administration]. Mettre fin au traitement par RYLAZE si de graves réactions d’hypersensibilité surviennent [4.2 Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement posologique].

Système sanguin et lymphatique

Thrombose

Des événements thrombotiques, notamment des cas de thrombose dans le sinus sagittal et d’embolie pulmonaire, ont été signalés chez 4 % des patients suivant le traitement par RYLAZE et ces événements ont été sévères chez 2 % des patients.

Advenant un événement thrombotique, il faut cesser le traitement par RYLAZE et administrer un traitement antithrombotique approprié. La reprise du traitement par RYLAZE ne doit être envisagée que si le patient a présenté une thrombose non compliquée [voir 4.2 Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement posologique].

Hémorragie

Des saignements ont été signalés chez 26 % des patients traités par RYLAZE, 2 % des cas ayant été sévères. Les réactions observées le plus fréquemment ont été une contusion (11 %) et un saignement de nez (9 %).

Chez les patients recevant des produits de la classe des asparaginases-L, l’hémorragie peut être associée à une augmentation du temps de prothrombine, à une augmentation du temps de thromboplastine partielle et à une hypofibrinogénémie. Envisager un traitement substitutif approprié dans le cas des patients présentant une coagulopathie sévère ou symptomatique [voir 4.2 Posologie et administration, Posologie recommandée et ajustement posologique].

7.1 Populations particulières

7.1.1 Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de RYLAZE chez les femmes enceintes. Toutefois, d’après les données publiées concernant d’autres asparaginases, l’administration de RYLAZE à une femme enceinte peut entraîner une toxicité embryofœtale. RYLAZE ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la patiente exige un traitement et justifie le risque pour le fœtus.

Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte pendant le traitement par RYLAZE, il faut mettre la patiente au courant du risque possible pour le fœtus.

7.1.2 Allaitement

On ignore si RYLAZE est excrété dans le lait maternel chez l’humain. Étant donné que RYLAZE pourrait causer de graves effets indésirables chez l’enfant nourri au sein, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter durant le traitement par RYLAZE et pendant 2 semaines après la dernière dose.

7.1.3 Enfants et adolescents

Enfants et adolescents (1 an à < 17 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RYLAZE dans le traitement d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’un lymphome lymphoblastique ont été établies chez des patients pédiatriques (âgés de 1 an à < 17 ans) ayant présenté une hypersensibilité à une pegaspargase. L’utilisation de RYLAZE chez des patients dans cette plage d’âges est étayée par les données issues d’une étude ouverte comportant un seul groupe de traitement constitué de patients adultes et pédiatriques. La population étudiée comprenait 112 sujets pédiatriques répartis comme suit : 2 nourrissons (de 1 an à < 2 ans), 79 enfants (de 2 ans à < 12 ans) et 31 adolescents (de 12 ans à < 17 ans). Aucune différence cliniquement pertinente n’a été relevée d’un groupe d’âge à l’autre dans l’innocuité du produit ni dans le nadir de l’activité sérique de l’asparaginase. L’innocuité et l’efficacité de RYLAZE n’ont pas été établies dans le cas de patients pédiatriques âgés de moins d’un an.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques sur RYLAZE ne comptaient pas suffisamment de patients de 65 ans et plus pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

8 Effets indésirables

8.1 Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de RYLAZE a été déterminée à partir de la cohorte de 51 patients de l’étude JZP458-201 qui a reçu 6 doses de RYLAZE au total par voie intramusculaire selon la posologie recommandée, soit 25 mg/m² le lundi et le mercredi puis 50 mg/m² le vendredi, pour remplacer chaque dose de pegaspargase qui avait été prévue [voir 14 Études cliniques]. RYLAZE a été administré comme élément d’une polychimiothérapie.

L’âge médian des sujets de l’étude était de 10 ans (plage de 1 à 25 ans); la majorité des patients étaient de sexe masculin (61 %) et de race blanche (65 %). Le nombre médian de cycles de traitement de RYLAZE reçus par les patients a été de 4 (plage de 1 à 11 cycles).

Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 20 % des patients) ont été les suivants : anémie, thrombopénie, neutropénie, nausées, vomissements, diminution de l’appétit, neutropénie fébrile, stomatite, douleurs abdominales, diarrhée, fatigue, céphalées, hypokaliémie, élévation des transaminases, baisse de la numération leucocytaire et pyrexie. Les effets indésirables les plus fréquents dont la sévérité était de grade 3 ou plus (survenus chez ≥ 5 % des patients) ont été les suivants : neutropénie, thrombopénie, anémie, neutropénie fébrile, baisse de la numération leucocytaire, baisse de la numération lymphocytaire, sepsie, hypokaliémie, pancréatite, élévation des transaminases, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, diminution de l’appétit, déshydratation et nausées.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 59 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (survenus chez ≥ 3 % des patients) ont été la neutropénie fébrile, la pyrexie, une sepsie, la déshydratation, une pancréatite, une atteinte rénale aiguë, une bactériémie, la diminution de l’appétit, la dysarthrie, une entérocolite infectieuse, l’hypotension, la faiblesse musculaire, une stomatite, les vomissements et la diminution du poids.

La survenue d’un effet indésirable a mené à l’arrêt définitif du traitement chez 10 % des patients recevant RYLAZE. Dans 2 % des cas, l’arrêt définitif du traitement était attribuable à une hypersensibilité et dans 8 % des cas, une pancréatite était le motif de l’arrêt du traitement.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés des essais cliniques pourraient s’avérer utiles pour repérer les effets indésirables liés à un médicament et pour l’approximation des taux en situation réelle. Tableau 3 : Effets indésirables non hématologiques survenus chez au moins 5 % des patients recevant RYLAZE dans le cadre d’une polychimiothérapie (étude JZP458-201)^a

c La collecte des données aux fins d’analyse s’est terminée le 19 juillet 2021.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables qui sont survenus peu souvent chez les patients de l’étude JZP458-201 (n = 167) traités par RYLAZE comprenaient les suivants :

Investigations : baisse de la fibrinogénémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperammoniémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : embolie pulmonaire Troubles du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique Troubles du système nerveux : thrombose dans le sinus sagittal supérieur

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables ci-dessous ont été repérés lors de l’utilisation de RYLAZE après son homologation. Étant donné que ces effets signalés de bon gré sont tirés d’une population dont la taille précise n’est pas connue, il n’est pas toujours possible d’en déterminer la fréquence avec certitude ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles hépatiques : syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS)/maladie veino-occlusive (MVO)

9 Interactions médicamenteuses

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude en bonne et due forme n’a été effectuée sur l’interaction de RYLAZE avec d’autres médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

L’interaction de RYLAZE avec les risques comportementaux individuels (p. ex. tabagisme, consommation de cannabis ou consommation d’alcool) n’a pas été étudiée.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie.

10 Pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

RYLAZE catalyse la conversion de l’acide aminé asparagine en acide aspartique et en ammoniac. Le mode d’action est fondé sur la destruction des cellules leucémiques due à la déplétion des taux plasmatiques d’asparagine. Les cellules leucémiques exprimant peu d’asparagine synthétase sont moins capables de synthétiser l’asparagine et dépendent donc d’une source d’asparagine exogène pour survivre.

10.2 Pharmacodynamie

Ni les rapports entre l’exposition à RYLAZE et la réponse pharmacodynamique ni la chronologie de la réponse pharmacodynamique ne sont connus.

10.3 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de RYLAZE ont été déterminées à partir de l’activité sérique de l’asparaginase.

Un échantillonnage peu abondant a été effectué auprès de patients atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’un lymphome lymphoblastique et chez lesquels était apparue une hypersensibilité à une asparaginase dérivée d’E. coli à effet prolongé ou une inactivation silencieuse. On a eu recours à une pharmacocinétique de population pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques de RYLAZE. Les patients étudiés ont reçu 6 doses de RYLAZE

mg/m² par voie intramusculaire le lundi et le mercredi puis 50 mg/m² le vendredi, pour remplacer les doses de pegaspargase qu’il lui restait à prendre selon son plan de traitement initial [voir 14 Études cliniques]. Le tableau 4 résume les paramètres pharmacocinétiques tirés de l’analyse pharmacocinétique de population effectuée auprès de la population de patients cible.

Tableau 4 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques de RYLAZE fondés sur l’activité sérique de l’asparaginase chez les patients de l’étude JZP458-201

i.m. : intramusculaire a T_max exprimé sous forme de valeur médiane et de plage de valeurs

b CL/F : clairance apparente; V/F : volume de distribution apparent

Absorption :

Le délai médian avant l’atteinte de la concentration maximale de RYLAZE (T_max) est de 13,7 heures. La biodisponibilité absolue dans le cas de l’administration intramusculaire est de 37 % en moyenne chez les sujets en santé. L’activité sérique maximale (C_max) et l’aire sous la courbe (ASC) pour l’activité sérique de l’asparaginase augmentent proportionnellement à la dose, cette dernière allant de 12,5 à 50 mg/m².

Distribution :

La moyenne (CV, %) dans le cas du volume de distribution apparent de RYLAZE est de 2,16 litres (93,6).

Métabolisme :

Le métabolisme prévu consiste en la conversion de RYLAZE en petits peptides par des voies cataboliques.

Élimination :

La clairance apparente moyenne (CV, %) de RYLAZE est de 0,5 litre/heure (87,4) et la demi-vie apparente à la suite de l’administration intramusculaire est de 19,1 heures (3,97).

Populations et états pathologiques particuliers :

Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’impact d’une atteinte rénale ou hépatique sur les caractéristiques pharmacocinétiques de RYLAZE.

10.4 Immunogénicité

Toutes les protéines thérapeutiques sont potentiellement immunogènes.

La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’analyse. De plus, l’incidence observée de positivité des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode d’essai, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.

L’incidence d’anticorps anti-RYLAZE et les effets subséquents sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du produit, ainsi que sur son innocuité et son efficacité, n’ont pas été établis.

Comme tout produit de la classe des asparaginases, RYLAZE est associé à un risque d’immunogénicité.

11 Conservation, stabilité et mise au rebut

Entreposer RYLAZE au réfrigérateur (à une température de 2 à 8 °C) dans son emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas agiter ni congeler le produit. Jeter toute portion inutilisée, conformément aux exigences locales. Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur la boîte ou la fiole.

Entreposage en cours d’utilisation : administrer le médicament dans les 4 heures suivant la préparation de la (des) seringue(s). Il est conseillé de conserver la(les) seringue(s) à la température ambiante et il n’est pas nécessaire de la(les) protéger de la lumière avant l’usage.

Si la fiole n’est pas entièrement vidée, il faut éviter de conserver ce qui reste ou d’utiliser le reste pour une dose subséquente. Jeter toute portion inutilisée.

Partie 2 : Renseignements scientifiques

13 Renseignements pharmaceutiques

Substance médicamenteuse

Dénomination commune de la substance médicamenteuse : crisantaspase recombinante

Nom chimique : L-asparaginase

Formule moléculaire et masse moléculaire : La crisantaspase recombinante est une forme de l’enzyme tétramérique crisantaspase (L-asparaginase) sans liaison disulfure et elle est composée de 4 sous-unités polypeptidiques identiques dont le poids moléculaire combiné est de 140 kDa; le poids moléculaire de chacune des sous-unités est de 35 kDa.

Tableau 5 : Propriétés physicochimiques

14 Études cliniques

14.1 Études cliniques par indication

Traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou d’un lymphome lymphoblastique

Tableau 6 : Caractéristiques des sujets et plan de l’étude clinique menée chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’un lymphome lymphoblastique et chez lesquels était apparue une hypersensibilité à une asparaginase dérivée d’E. coli.

*Six doses sur une période de deux semaines pour remplacer chaque dose prévue dans le cadre d’un traitement par pegaspargase

L’innocuité et l’efficacité de RYLAZE ont été évaluées lors de l’étude JZP458-201, une étude multicentrique ouverte de phase II/III menée auprès de patients adultes et pédiatriques atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique ou d’un lymphome lymphoblastique et chez lesquels était apparue une hypersensibilité à une asparaginase dérivée d’E. coli. Les patients ont reçu RYLAZE selon divers schémas posologiques, où ils recevaient le médicament par voie intramusculaire à raison de 25 mg/m² le lundi et le mercredi puis de 50 mg/m² le vendredi, soit 6 doses au total, pour remplacer chaque dose de pegaspargase qui avait été prévue. Dans le cadre de l’étude JZP458-201 toujours en cours, 137 patients ont reçu au moins une dose de RYLAZE. L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 10 ans (plage de 1 à 25 ans); 59 % des sujets étaient de sexe masculin, 41 % de sexe féminin; 69 % étaient de race blanche, 13 % étaient de race noire ou d’origine afro-américaine, 4 % étaient des Asiatiques et la race de 10 % était autre ou inconnue. Au total, 34 % des sujets étaient d’origine hispanique ou latino-américaine. Cent dix-neuf patients (87 %) avaient présenté une réaction d’hypersensibilité à la pegaspargase, 7 patients (5 %) ont signalé une inactivation silencieuse et 11 (8 %) avaient présenté à la fois une réaction allergique et une inactivation.

L’efficacité de RYLAZE a été démontrée par le maintien du nadir de l’activité sérique de l’asparaginase (NASA) à un niveau ≥ 0,1 U/mL.

Tableau 7 : Proportion de patients (IC à 95 %) affichant le maintien d’un NASA ≥ 0,1 U/mL lors des exercices de simulation

LM = lundi, mercredi

LMV = lundi, mercredi, vendredi

16 Toxicologie non clinique

Toxicologie générale

Dans le cadre d’une étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire, RYLAZE a été administré par voie intraveineuse une fois par jour à des groupes de rats (n = 10/sexe/groupe) pendant une période maximale de 14 jours, à raison de 0, de 4,6, de 15,2 et de 45,6 mg/kg (soit de 0, de 27,6, de 91,2 et de 273,6 mg/m², respectivement). Des animaux destinés à la phase de rétablissement (n = 5/sexe/groupe) ont été inclus dans le groupe témoin et dans le groupe à doses élevées. À la dose de 273,6 mg/m², l’observation d’effets cliniques importants le 6^e jour a nécessité l’interruption des doses et l’instauration de la période de rétablissement de 2 semaines ou l’euthanasie. Des changements hématologiques indiquant une diminution de l’hématopoïèse, une hausse de la glycémie et de l’azote uréique sanguin, et une baisse du taux de protéines sériques et d’enzymes hépatiques ont été notés. Les chercheurs ont aussi signalé les observations suivantes lors de l’examen microscopique : une diminution de la cellularité médullaire fémorale, une réduction de la pulpe rouge dans la rate, une hématopoïèse extramédullaire, une diminution du nombre de lymphocytes dans le thymus et dans la rate, et un épuisement sécrétoire au niveau du pancréas. D’après l’évaluation des animaux destinés au rétablissement (du groupe témoin et du groupe à doses élevées), ces effets seraient réversibles. L’administration d’une dose inférieure ou égale à 91,2 mg/m² a été associée à des effets qui concordaient avec les observations décrites ci-dessus, mais l’amplitude, l’incidence ou la sévérité de ces effets étaient moindres et n’ont pas été considérés nocifs. Il en découle que la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 91,2 mg/m², correspondant à une exposition 24 et 10 fois plus élevée, exprimée respectivement en C_max et en ASC_0-336h, par rapport à la dose proposée chez l’humain (25/25/50 mg/m² par voie i.m. lundi, mercredi et vendredi). L’incidence de formation d’anticorps contre RYLAZE a été de 0 % (0/30 animaux) dans le groupe témoin, de 45 % (9/20) à la dose de 27,6 mg/m², de 5 % (1/20) à la dose de 91,2 mg/m² et de 20 % (6/30, tous étant des animaux destinés à la phase de rétablissement) à la dose de 273,6 mg/m².

Génotoxicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel mutagène de RYLAZE.

Cancérogénicité

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel carcinogène de RYLAZE.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets toxiques possibles de RYLAZE sur la reproduction et le développement. Le mode d’action de RYLAZE consiste à catalyser la conversion de l’asparagine en acide aspartique et en ammoniac, donnant lieu à une déplétion très marquée des taux plasmatiques d’asparagine. Des études démontrant la nécessité de l’asparagine pendant la gestation et le développement fœtal chez les animaux ont déjà été publiées dans le passé. Ces études signalaient aussi des cas d’avortement, de croissance freinée, de malformations et de retards dans le développement attribuables à la déplétion des taux d’asparagine chez des femelles gravides et allaitant et leurs rejetons ayant été exposés à des asparaginases dérivées d’E. coli ou dérivées d’Erwinia.