Monographie de produit - Apo-Hydroxyurea
Récentes modifications importantes de l’étiquette
| 2026-03 |
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| 9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire | 2026-03 |
Table des matières
Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.
Récentes modifications importantes de l’étiquette .................................................................. 2
Table des matières .................................................................................................................. 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé .......................................... 4
- 1.
Indications ........................................................................................................................ 4
1.1. Pédiatrie ............................................................................................................................ 4
1.2. Gériatrie ............................................................................................................................. 4
- 2. Contre-indications ............................................................................................................ 4
- 4.
Posologie et administration .............................................................................................. 4
4.1. Considérations posologiques ............................................................................................ 4
4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique ...................................................... 4
4.4. Administration ................................................................................................................... 6
4.5. Dose oubliée ...................................................................................................................... 6
- 5. Surdose ............................................................................................................................ 7
- 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ................................ 7
- 7.
Mises en garde et précautions .......................................................................................... 8
Généralités .................................................................................................................................. 8
Cancérogenèse et génotoxicité .................................................................................................. 8
Conduite de véhicules et utilisation de machines ...................................................................... 8
Système hématologique ............................................................................................................. 9
Hépatique/biliaire/pancréatique ................................................................................................ 9
Système immunitaire ................................................................................................................ 10
Système nerveux ....................................................................................................................... 10
Système rénal ........................................................................................................................... 10
Santé reproductive ................................................................................................................... 10 Appareil respiratoire ................................................................................................................. 11
Peau .................................................................................................................................... 11
7.1. Populations particulières ............................................................................................ 11
7.1.1. Grossesse .................................................................................................................... 11
7.1.2. Allaitement ................................................................................................................. 12
7.1.4. Personnes âgées ......................................................................................................... 12
- 8.
Effets Indésirables ........................................................................................................... 12
8.1. Aperçu des effets indésirables ........................................................................................ 12
8.2. Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................................... 12
8.5. Effets indésirables observés après la mise en marché ................................................... 12
- 9.
Interactions médicamenteuses ........................................................................................ 14
9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................... 14
9.4. Interactions médicament-médicament .......................................................................... 15
9.5. Interactions médicament-aliment................................................................................... 15
9.6. Interactions médicament-plante médicinale .................................................................. 15
9.7. Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................... 15
- 10.
Pharmacologie clinique .................................................................................................... 15
10.1. Mode d’action ................................................................................................................. 15
10.3. Pharmacocinétique ......................................................................................................... 16
- 11. Conservation, stabilité et mise au rebut ........................................................................... 17
- 12. Instructions particulières de manipulation du produit ...................................................... 17
Partie 2 : Renseignements scientifiques .................................................................................. 19
- 13. Renseignements pharmaceutiques .................................................................................. 19
- 14.
Études cliniques ............................................................................................................... 19
14.3. Études de biodisponibilité comparatives ........................................................................ 19
- 15. Microbiologie .................................................................................................................. 21
- 16. Toxicologie non clinique .................................................................................................. 21
- 17. Monographies de référence ............................................................................................. 23
Renseignements destinés aux patient·e·s................................................................................ 24
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1. Indications
APO-HYDROXYUREA (hydroxyurée) est indiqué en :
association avec la radiothérapie dans le traitement de l’épithélioma spinocellulaire
(épidermoïde) primaire de la tête et du cou, à l’exclusion des lèvres.
On a signalé une réponse tumorale à APO-HYDROXYUREA dans les cas de leucémie myéloïde chronique résistante.
1.1. Pédiatrie
Pédiatrie (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
1.2. Gériatrie
Gériatrie: Les données en vertu desquelles l’indication a été approuvée à l’origine ne sont pas disponibles; par conséquent, on ignore si l’utilisation dans la population gériatrique est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité.
2. Contre-indications
- APO-HYDROXYUREA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au médicament, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6. « Formes posologiques, concentrations, composition et emballage ».
- APO-HYDROXYUREA est contre-indiqué chez les patients présentant une dépression médullaire osseuse marquée, comme la leucopénie (< 2 500 leucocytes/mm3), la thrombocytopénie (< 100 000/mm3) ou l’anémie grave.
4. Posologie et administration
4.1. Considérations posologiques
- Il faut administrer APO-HYDROXYUREA sous la supervision d’un professionnel de la santé adéquatement formé.
- Il faut recommander au patient de maintenir un apport hydrique suffisant
4.2. Posologie recommandée et ajustement posologique
Épithélioma spinocellulaire (épidermoïde) primaire de la tête et du cou Traitement intermittent : 80 mg/kg administrés par voie orale en dose unique, tous les trois jours.
Ce schéma posologique intermittent peut présenter, par rapport au traitement quotidien, l’avantage de réduire la toxicité (par exemple, la dépression médullaire).
Traitement concomitant avec une radiothérapie (cancer de la tête et du cou) : 80 mg/kg administrés par voie orale en dose unique, tous les trois jours.
Il faut amorcer l’administration d’APO-HYDROXYUREA au moins sept jours avant le début de la radiothérapie et la maintenir tout au long de ce traitement, et indéfiniment par la suite si le patient fait l’objet d’une surveillance appropriée et ne manifeste aucune toxicité inhabituelle ou grave.
Leucémie myéloïde chronique résistante
Traitement continu
De 20 à 30 mg/kg administrés par voie orale en dose uniquotidienne.
Il faut compter six semaines pour évaluer l’efficacité d’APO-HYDROXYUREA. Lorsqu’on note une régression de la taille de la tumeur ou un arrêt de sa croissance, il faut maintenir le traitement pendant une période indéfinie. Il faut interrompre le traitement si le nombre de globules blancs chute au-dessous de 2 500 cellules/mm3 ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm3. Dans ces cas, il faut effectuer une nouvelle numération trois jours plus tard. Le traitement peut être repris lorsque les valeurs redeviennent acceptables. Le rétablissement hématopoïétique est habituellement rapide. Si le rétablissement ne se fait pas rapidement lorsque APO-HYDROXYUREA a été administré en même temps qu’une radiothérapie, on peut aussi interrompre cette dernière. L’anémie, même si elle est grave, peut être traitée sans arrêter l’administration d’APO-HYDROXYUREA.
Traitement concomitant
L’administration concomitante d’APO-HYDROXYUREA avec d’autres agents myélodépresseurs peut dicter une adaptation de la posologie.
APO-HYDROXYUREA devrait être administré avec prudence aux patients qui ont reçu récemment une radiothérapie massive ou une chimiothérapie avec d’autres agents cytotoxiques (veuillez consulter la section 7 « Mises en garde et précautions, Système hématologique » et 8.5 « Effets indésirables observés après la mise en marché »).
On peut habituellement soulager la douleur ou la gêne causées par l’inflammation des muqueuses sur la surface irradiée (mucosite) par l’application d’anesthésiques topiques ou l’administration d’analgésiques par voie orale. Si la réaction est grave, il faut interrompre temporairement le traitement par APO-HYDROXYUREA; si la réaction est très grave, on peut, en plus, interrompre temporairement la radiothérapie.
On peut habituellement maîtriser les troubles gastriques graves comme les nausées, les vomissements et l’anorexie, induits par le traitement d’association, en arrêtant l’administration d’APO-HYDROXYUREA.
Populations particulières
Insuffisance rénale :
Il n’existe aucune donnée dictant des recommandations précises quant à l’adaptation posologique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Étant donné que les reins constituent une voie d’élimination, on devrait envisager de réduire la dose chez cette population (veuillez consulter la section 10.3 « Pharmacocinétique »). On recommande une surveillance étroite des paramètres hématologiques.
Insuffisance hépatique :
Aucune donnée n’appuie la mise en place des lignes directrices spécifiques concernant l’adaptation posologique chez les insuffisants hépatiques. On recommande une surveillance étroite des paramètres hématologiques.
Patients pédiatriques (moins de 18 ans) :
En raison de la rareté des cancers de la tête et du cou chez les enfants, aucun schéma posologique n’a été établi dans leur cas. Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation dans la population pédiatrique.
Personnes âgées
Il faudrait éventuellement réduire le schéma posologique dans le cas des personnes âgées (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions)
4.4. Administration
Avaler les capsules en entier. Ne pas ouvrir, casser ou macher les capsules, car APO-HYDROXYUREA est un médicament cytotoxique (veuillez consulter la section 12 Instructions spéciales de manipulation).
4.5. Dose oubliée
Il faut recommander au patient de consulter le médecin s’il saute une dose.
5. Surdose
On a signalé une toxicité cutanéomuqueuse aiguë chez les patients recevant des doses d’hydroxyurée plusieurs fois plus élevées que la dose thérapeutique. On a également observé les effets suivants : douleurs diffuses, érythème violet, œdème de la paume des mains et de la plante des pieds, suivi de la desquamation de la peau des mains et des pieds, hyperpigmentation cutanée grave généralisée de la peau et stomatite.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669).
- 6. Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 1 – Formes posologiques, teneurs et composition
| Voie d’administration | Forme posologique / | Ingrédients non médicinaux | ||
| concentration / composition | ||||
| Orale | Capsule à 500 mg | Acide stéarique, méthylcellulose et talc. Enveloppe de la capsule : bleu FD&C no 1, dioxyde de titane, gélatine, rouge D&C no 28, rouge D&C no 33, rouge FD&C no 40, oxyde de fer jaune FDA/E172 et oxyde de fer noir FDA/E172. L’encre noire comestible contient les ingrédients non médicinaux suivants : ammoniaque concentrée, gomme laque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir et propylèneglycol. | ||
Description
APO-HYDROXYUREA (hydroxyurée) est présenté sous forme de capsules en gélatine dure composées d’un capuchon opaque vert et d’un corps opaque rose portant la mention « APO 500 » à l’encre alimentaire noire. Chaque capsule contient une poudre blanche homogène et contient 500 mg d’hydroxyurée. Fourni en flacons de 100 capsules et plaquettes alvéolées de 30 (3 x 10).
7. Mises en garde et précautions
Généralités
Fièvre d’origine médicamenteuse : Une fièvre élevée (≥ 39 °C) pouvant mener à une hospitalisation a été signalée, dans certains cas en concomitance avec des symptômes gastro-intestinaux, pulmonaires, musculosquelettiques, hépatobiliaires, dermatologiques ou cardiovasculaires. Ces symptômes se sont habituellement manifestés au cours des six premières semaines suivant le début du traitement et se sont rapidement estompés après l’arrêt du traitement par l’hydroxyurée. La fièvre s’est manifestée à nouveau dans les 24 heures suivant la reprise du traitement.
Syndrome de lyse tumorale : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés chez des patients traités par l’hydroxyurée. Les patients qui présentent un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont le volume tumoral est élevé avant le traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les précautions nécessaires.
Interférence avec les systèmes de surveillance continue de la glycémie : l’hydroxyurée peut faussement augmenter les résultats des capteurs de glycémie de certains systèmes de surveillance continue de la glycémie (SGC), et peut conduire à une hypoglycémie si les résultats des capteurs de glycémie sont fiables pour doser l’insuline.
Si un patient utilisant un SGC doit se voir prescrire de l’hydroxyurée, consulter le prescripteur de SGC prescrit le SGC pour discuter d’autres méthodes de surveillance de la glycémie.
Cancérogenèse et génotoxicité
L’hydroxyurée est un agent génotoxique sans équivoque et un agent carcinogène trans-espèces présumé qui laisse prévoir un risque carcinogénique pour l’humain. On a signalé une leucémie secondaire chez les patients atteints de maladies myéloprolifératives — comme la polycythémie vraie et la thrombocytopénie — qui reçoivent un traitement de longue durée par l’hydroxyurée. On ne sait pas si cet effet leucémigène est lié à l’hydroxyurée ou à la maladie sous-jacente des patients. On a également signalé un cancer de la peau chez les patients recevant un traitement prolongé par l’hydroxyurée.
Il faut conseiller aux patients de protéger leur peau de l’exposition au soleil, de procéder à une auto-inspection de la peau et de se prêter à un dépistage des tumeurs malignes secondaires lors des visites de suivi de routine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
On n’a pas encore établi si les effets l’hydroxyurée pouvaient avoir une influence sur les patients qui doivent conduire une automobile ou faire fonctionner des machines. Toutefois, étant donné qu’APO-HYDROXYUREA peut entraîner la somnolence et d’autres effets neurologiques (veuillez consulter la section 8.5 « Effets indésirables observés après la mise sur le marché, Système nerveux »), les patients peuvent connaître une perte de vigilance. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent un véhicule ou une machine potentiellement dangereuses.
Système hématologique
On ne doit pas amorcer le traitement avec APO-HYDROXYUREA en présence de dépression médullaire osseuse (veuillez consulter la section 2 Contre-indications). L’hydroxyurée peut entraîner une aplasie médullaire dont la leucopénie est en général la première manifestation et, aussi, la plus courante. La thrombocytopénie et l’anémie surviennent moins fréquemment et sont rarement notées en l’absence de leucopénie. La moelle osseuse se rétablit rapidement après l’arrêt du traitement par l’hydroxyurée. La dépression médullaire osseuse se manifeste plus fréquemment chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie ou des agents antinéoplasiques cytotoxiques. Dans de tels cas, APO-HYDROXYUREA doit être administré avec prudence.
Des cas graves d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients traités par l’hydroxyurée pour des maladies myéloprolifératives (veuillez consulter la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise sur le marché). Les patients qui développent une anémie persistante doivent avoir des analyses de laboratoire pour détecter l’hémolyse. En cas de diagnostic confirmé d’anémie hémolytique, l’administration d’APO-HYDROXYUREA doit être cessée.
On doit corriger l’anémie grave avant d’amorcer le traitement par APO-HYDROXYUREA.
Anomalies érythrocytaires : On note souvent, au début d’un traitement avec l’hydroxyurée, une érythropoïèse mégaloblastique, évoluant spontanément vers la guérison. Les modifications morphologiques s’apparentent à celles qui caractérisent l’anémie pernicieuse, mais ne sont pas reliées à une carence en vitamine B12 ou en folates. La macrocytose peut masquer l’apparition secondaire d’une carence en folates; il est recommandé de mesurer régulièrement la concentration sérique d’acide folique. L’hydroxyurée peut aussi ralentir la clairance du fer plasmatique et réduire la vitesse d’utilisation du fer par les érythrocytes, mais elle ne semble toutefois pas modifier le temps de survie des érythrocytes.
Lors d’un traitement par APO-HYDROXYUREA, les patients ayant reçu une radiothérapie par le passé peuvent manifester une exacerbation de l’érythème induit par les rayons.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Des cas d’hépatite et de cholestase ont été signalés fréquemment chez les patients traités par l’hydroxyurée; une hospitalisation a été nécessaire dans bon nombre de ces cas. L’apparition d’une hépatite ou d’une cholestase commande l’abandon du traitement par APO-HYDROXYUREA (veuillez consulter la section 8 « Effets Indésirables »).
Les données recueillies après la commercialisation ont révélé des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique d’issue fatale chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ayant reçu l’hydroxyurée et d’autres agents antirétroviraux. Les épisodes hépatiques d’issue fatale ont été signalés le plus souvent chez les patients traités par l’association hydroxyurée, didanosine et stavudine. On devrait éviter l’emploi de cette association.
Des cas de pancréatite, d’issues fatale et non fatale, se sont manifestés chez des patients infectés par le VIH au cours du traitement par l’hydroxyurée et la didanosine, avec ou sans stavudine. On devrait éviter l’emploi de cette association.
Système immunitaire
L’administration concomitante d’APO-HYDROXYUREA et d’un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus contenu dans le vaccin, car APO-HYDROXYUREA peut inhiber les mécanismes de défense normaux. L’administration d’un vaccin à virus vivant à un patient prenant APO-HYDROXYUREA risque d’entraîner une infection grave. La réponse des anticorps du patient aux vaccins, y compris aux vaccins à virus inactivé, pourrait être sous-optimale. On doit éviter l’administration de vaccins à virus vivant et demander l’avis d’un spécialiste (veuillez consulter la section 9.2 « Aperçu des interactions médicamenteuses »).
Système nerveux
La neuropathie périphérique, qui a été grave dans certains cas, a été signalée chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec d’autres agents antirétroviraux, incluant la didanosine, avec ou sans stavudine (veuillez consulter la section 8.5 « Effets indésirables observés après la mise en marché, Système nerveux »).
Système rénal
APO-HYDROXYUREA devrait être administrer avec précaution aux patients atteints d’un dysfonctionnement rénal (veuillez consulter la section 4.2 « Dose recommandée et modification posologique » et 10.3 « Pharmacocinétique »).
Santé reproductive
Fertilité
Des cas d’azoospermie et d’oligospermie, parfois réversibles, ont été observés chez certains hommes. Il faut informer les patients de sexe masculin de la possibilité de conserver du sperme avant le début du traitement.
Il faut conseiller aux patientes (femmes) en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après le traitement.
Risque tératogène
Les études menées chez les animaux ont montré que les effets de l’exposition prénatale à l’hydroxyurée incluaient le décès du fœtus ou de l’embryon, les malformations fœtales multiples des viscères et du squelette, le retard de croissance intra-utérin et les déficits fonctionnels (veuillez consulter la section 16 « Toxicologie non clinique »). Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse pendant la durée du traitement par APO-HYDROXYUREA.
Comme l’hydroxyurée est un agent génotoxique, on doit recommander aux hommes qui reçoivent cet agent d’utiliser une méthode contraceptive sûre durant le traitement et pendant au moins un an après la fin du traitement. APO-HYDROXYUREA ne doit pas être utilisé chez les hommes envisageant de concevoir un enfant.
Appareil respiratoire
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle, y compris de fibrose pulmonaire, d’infiltration pulmonaire, de pneumonite et d’alvéolite/alvéolite allergique (dont certains ont été mortels), ont été signalés chez des patients traités par l’hydroxyurée pour une néoplasie myéloproliférative. Les patients qui présentent une pyrexie, de la toux, une dyspnée ou d’autres symptômes respiratoires doivent être suivis, examinés et traités rigoureusement. Arrêter sans tarder l’hydroxyurée et traiter les événements pulmonaires à l’aide de corticostéroïdes (veuillez consulter la section 8.5 « Effets indésirables observés après la mise en marché, Système respiratoire »).
Peau
Des toxicités reliées à une vascularite cutanée, incluant des ulcérations des vaisseaux et la gangrène, sont survenues chez des patients atteints de syndromes myéloprolifératifs et sous traitement par l’hydroxyurée. Ces toxicités reliées à une vascularite cutanée ont été signalées le plus souvent chez les patients ayant déjà reçu ou recevant un traitement par l’interféron. En raison de la gravité potentielle des complications ulcéreuses de la vascularite cutanée chez les patients souffrant d’un syndrome myéloprolifératif, il faut interrompre le traitement par l’hydroxyurée dès l’apparition des ulcères et amorcer un traitement de rechange par d’autres agents cytoréducteurs selon les indications (veuillez consulter la section 8.5 « Effets indésirables après la mise en marché, Système dermatologique »).
7.1. Populations particulières
7.1.1. Grossesse
L’hydroxyurée peut causer des lésions au fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. On n’a mené aucune étude appropriée et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux ont montré que les effets de l’exposition prénatale à l’hydroxyurée est associée à des anomalies du développement (veuillez consulter la section 16 « Toxicologie non clinique »). Si APO-HYDROXYUREA est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par APO-HYDROXYUREA, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
7.1.2. Allaitement
L’hydroxyurée est sécrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités au sein, l’allaitement doit être arrêté pendant un traitement avec APO-HYDROXYUREA.
7.1.3. Enfants et adolescents
Enfants (< 18 ans) : On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de cet agent chez les enfants. Santé Canada ne dispose d’aucune donnée; par conséquent, l’indication d’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas autorisée par Santé Canada.
7.1.4. Personnes âgées
Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets l’hydroxyurée. Il faudrait éventuellement adapter la dose dans leur cas.
8. Effets Indésirables
8.1. Aperçu des effets indésirables
Les données en vertu desquelles l’indication a été approuvée à l’origine ne sont pas disponibles.
8.2. Effets indésirables observés dans les essais cliniques
Les données en vertu desquelles l’indication a été approuvée à l’origine ne sont pas disponibles.
8.5. Effets indésirables observés après la mise en marché
Système hématologique
Dépression médullaire (leucopénie, anémie et, parfois, thrombocytopénie), anémie hémolytique (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Système hématologique »).
Système gastro-intestinal
Stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et constipation.
Système dermatologique
Éruption cutanée maculopapulaire, érythème facial, érythème périphérique, ulcérations cutanées, lupus érythémateux cutané et changements cutanés s’apparentant à la dermatomyosite. Des cas de pigmentation des ongles (mélanonychie) ont été observés chez certains patients. Après plusieurs années de traitement d’entretien quotidien par l’hydroxyurée, on a observé chez certains patients une hyperpigmentation, un érythème, une atrophie de la peau et des ongles, une desquamation, des papules violettes et une alopécie. De rares cas de cancer de la peau ont été signalés.
Des toxicités reliées à une vascularite cutanée, incluant des ulcérations des vaisseaux et la gangrène, sont survenues chez des patients atteints de syndromes myéloprolifératifs et sous traitement par l’hydroxyurée. Ces toxicités reliées à une vascularite cutanée ont été signalées le plus souvent chez les patients ayant déjà reçu ou recevant un traitement par un interféron (veuillez consulter la section 7 « Mises en garde et précautions, Peau »).
Système nerveux
Somnolence; dans de rares cas, céphalées, étourdissements, désorientation, hallucinations et convulsions. Leur lien avec l’administration de l’hydroxyurée est discutable puisqu’on n’a pas exclu la possibilité de l’existence de métastases au cerveau.
Système rénal
Élévation des taux sériques d’acide urique, d’azote uréique sanguin (AUS) et de créatinine; rares cas de dysurie. On a signalé une rétention anormale du test de la bromsulfaléine.
Système hépatique
Des cas d’hépatite et de cholestase ont été signalés fréquemment chez les patients traités par l’hydroxyurée; une hospitalisation a été nécessaire dans bon nombre de ces cas. L’apparition d’une hépatite ou d’une cholestase commande l’abandon du traitement par APO-HYDROXYUREA. Une élévation des concentrations d’enzymes hépatiques a été signalée
Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec des agents antirétroviraux, en particulier la didanosine plus la stavudine, on a signalé des cas d’hépatotoxicité, d’issues fatale et non fatale.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Lupus érythémateux systémique.
Système respiratoire
Maladie pulmonaire interstitielle, pneumonite, alvéolite, alvéolite allergique, toux.
Autres
Fièvre, frissons, malaises, asthénie, azoospermie, oligospermie syndrome de lyse tumorale et dans de rares cas, réactions pulmonaires aiguës (infiltrats pulmonaires diffus, fibrose et dyspnée). Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec d’autres agents antirétroviraux, en particulier la didanosine plus stavudine, on a signalé des cas de pancréatite, d’issues fatale et non fatale, et de neuropathie périphérique grave. Lors de l’étude ACTG 5025, chez les patients traités par l’hydroxyurée en association avec la didanosine, la stavudine et l’indinavir, on a noté une chute médiane du nombre de cellules CD4 d’environ 100/mm3 (veuillez consulter la section 7 « Mises en garde et précautions, Hépatique/biliaire/pancréatique »).
Association l’hydroxyurée et d’une radiothérapie
Les réactions indésirables observées lors de l’administration concomitante l’hydroxyurée et d’une radiothérapie ont été similaires à celles signalées lors de l’utilisation l’hydroxyurée en monothérapie; elles incluent surtout la dépression médullaire osseuse (leucopénie et anémie) et l’irritation gastrique. Presque tous les patients recevant une cure appropriée l’hydroxyurée et de radiothérapie manifesteront une leucopénie. La diminution du nombre de plaquettes (< 100 000 cellules/mm3), rarement signalée, s’est manifestée habituellement en présence d’une leucopénie marquée. APO-HYDROXYUREA peut potentialiser certaines réactions indésirables entraînées habituellement par la radiothérapie administrée en monothérapie, telles les douleurs gastriques et l’inflammation des muqueuses (mucosite).
9. Interactions médicamenteuses
9.2. Aperçu des interactions médicamenteuses
On n’a pas mené d’études prospectives sur le risque d’interaction de l’hydroxyurée avec d’autres médicaments.
L’administration concomitante de l’hydroxyurée et d’autres agents myélodépresseurs ou d’une radiothérapie peut accroître le risque de dépression médullaire ou d’autres réactions indésirables (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Système hématologique et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Système hématologique).
L’administration concomitante de vaccins à virus vivant entraîne un risque accru d’infections graves et d’issue fatale. Les vaccins à virus vivant ne sont pas recommandés chez les patients traités par APO-HYDROXYUREA (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Immunitaire).
9.4. Interactions médicament-médicament
Puisque l’hydroxyurée peut élever les taux sériques d’acide urique, il peut être nécessaire d’adapter la dose du médicament uricosurique.
Lors d’études in vitro, on a noté une augmentation marquée de l’activité cytotoxique de la cytarabine dans les cellules traitées par l’hydroxyurée. On n’a pas établi si cette interaction peut mener à une toxicité synergique en milieu clinique ou si elle nécessite l’adaptation des doses de cytarabine.
9.5. Interactions médicament-aliment
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
9.6. Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
9.7. Interactions médicament-tests de laboratoire
Dans une étude ayant été publiée, on a observé des élévations des taux d’urée, d’acide urique (5 à 9 %) et d’acide lactique (6 à 11 %) selon les dosages enzymatiques in vitro réalisés en laboratoire, en présence d’hydroxyurée (0,1 à 1 mM), ce qui indique une interférence analytique. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
L’hydroxyurée peut faussement augmenter les résultats des capteurs de glucose de certains systèmes de surveillance continue de la glycemie (sgc) (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions).
10. Pharmacologie clinique
10.1. Mode d’action
Néoplasies : On ne peut pas décrire pour le moment le mécanisme d’action précis par lequel l’hydroxyurée produit ses effets antinéoplasiques. Toutefois, les rapports de diverses études effectuées sur des cultures de tissus de rats et d’humains appuient l’hypothèse que l’hydroxyurée entraîne l’inhibition immédiate de la synthèse de l’ADN, en agissant comme un inhibiteur de la ribonucléotide-réductase, sans entraver la synthèse des protéines ou de l’acide ribonucléique. L’hydroxyurée ralentit probablement la vitesse de transformation des ribonucléotides et des désoxyribonucléotides. Cet effet est particulièrement évident dans les cellules qui prolifèrent rapidement.
Potentialisation de la radiothérapie : On a proposé trois mécanismes d’action possibles permettant d’expliquer la potentialisation des effets thérapeutiques de la radiothérapie par l’hydroxyurée en présence d’épithélioma spinocellulaire (épidermoïde) de la tête et du cou. Des études menées in vitro sur des cellules de hamster chinois laissent supposer que l’hydroxyurée a des effets létaux sur les cellules en phase S normalement radiorésistantes et qu’elle maintient d’autres cellules à la phase G1 ou à la phase de synthèse pré-ADN du cycle, là où elles sont les plus sensibles aux effets des rayons. Le troisième mécanisme a été établi en théorie d’après les études in vitro, menées sur des cellules HeLa : en inhibant la synthèse de l’ADN, l’hydroxyurée semble entraver le processus normal de réparation des cellules lésées, mais non détruites par les rayons, diminuant ainsi leur taux de survie. On n’a noté aucune modification de la synthèse de l’ARN et des protéines.
10.3. Pharmacocinétique
Absorption
L’hydroxyurée est rapidement absorbée après l’administration par voie orale. Le médicament atteint les concentrations plasmatiques de pointe en l’espace de 1 à 4 heures après l’administration d’une dose orale. Avec l’augmentation de la dose, on observe des concentrations plasmatiques moyennes et une aire sous la courbe (ASC) disproportionnellement plus grandes. On ne dispose d’aucune donnée quant à l’effet des aliments sur l’absorption de l’hydroxyurée.
Distribution
La distribution de l’hydroxyurée dans l’organisme est rapide et vaste, le volume de distribution estimé correspondant environ à l’eau corporelle totale. Le rapport plasma/ascite varie de 2:1 à 7,5:1. L’hydroxyurée se concentre dans les leucocytes et les érythrocytes. L’hydroxyurée traverse la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Jusqu’à 50 % de la dose orale subit une conversion par des voies métaboliques qui ne sont pas entièrement caractérisées. Par une voie mineure, l’hydroxyurée peut être décomposée en acide acétohydroxamique par l’uréase présente dans les bactéries intestinales.
Élimination
L’élimination de l’hydroxyurée chez les humains est un processus non linéaire qui fait intervenir deux voies : l’une est un métabolisme saturable, probablement hépatique, l’autre est une élimination rénale du premier ordre. Chez les patients atteints d’une tumeur maligne, de 25 à 55 % de la dose est éliminée par voie rénale. Après 24 heures, la concentration sérique est négligeable lorsque la dose habituelle est administrée une fois par jour.
Populations et états pathologiques particuliers
On ne dispose d’aucune donnée concernant les différences pharmacocinétiques liées à l’âge, au sexe ou à la race.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n’appuie la mise en place des lignes directrices spécifiques concernant l’adaptation posologique chez les insuffisants hépatiques.
Insuffisance rénale
Étant donné que les reins constituent une voie d’élimination, on devrait envisager de réduire la dose chez cette population. Une étude ouverte, multicentrique, sans répartition aléatoire et avec administration d’une dose unique, a été menée chez des adultes souffrant de drépanocytose afin d’évaluer l’influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’hydroxyurée. Les patients participant à cette étude, qui présentent une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [Clcr] > 80 mL/min) ou une insuffisance rénale légère (Clcr de 50 à 80 mL/min) ou grave (Clcr < 30 mL/min), ont reçu, par voie orale, une seule dose de 15 mg/kg d’hydroxyurée. Cette dose a été obtenue par l’utilisation d’une combinaison de capsules à 200 mg, à 300 mg ou à 400 mg. Les patients souffrant d’une insuffisance rénale au stade ultime (IRSU) ont reçu deux doses de 15 mg/kg, à sept jours d’intervalle. La première dose a été administrée après une séance d’hémodialyse de quatre heures et la seconde, juste avant l’hémodialyse. Lors de cette étude, l’exposition moyenne (ASC) chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 60 mL/min (à savoir une IRSU) a été approximativement de 64 % plus élevée que celle des patients ayant une fonction rénale normale. Les résultats laissent entendre que la dose initiale d’hydroxyurée devrait être réduite lorsqu’on l’administre à des patients souffrant d’insuffisance rénale (veuillez consulter la section 7 Mises en garde et précautions, Système rénal et 4 Posologie et administration).
11. Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à la température ambiante de 15°C-30°C. Protéger de la chaleur et de l’humidité excessive. Ne pas jeter APO-HYDROXYUREA dans les ordures ménagères. Les professionnels de la santé doivent conseiller à leurs patients de retourner les médicaments non utilisés à leur pharmacie pour qu’ils soient éliminés de manière appropriée, conformément aux exigences locales.
- 12. Instructions particulières de manipulation du produit
Les personnes qui ne prennent pas APO-HYDROXYUREA ne devraient pas s’y exposer. APO-HYDROXYUREA doit être gardé hors de la portée des femmes enceintes, des enfants et des animaux de compagnie. Pour diminuer le risque d’exposition, il faut porter des gants jetables lorsqu’on manipule APO-HYDROXYUREA ou les flacons renfermant APO-HYDROXYUREA. Toute personne devrait se laver les mains avec du savon et de l'eau avant de manipuler les capsules et les flacons d’APO-HYDROXYUREA de même qu’après. Cela comprend la gestion des activités dans les cliniques, les pharmacies, les entrepôts ou à domicile, ou lorsqu’on déballe le médicament et l’inspecte, lorsqu’on le transporte dans un même lieu, et lorsqu’on le prépare et l’administre. On doit expliquer au patient que la poudre ne doit pas entrer en contact avec la peau et les muqueuses et qu’il doit éviter d’inhaler la poudre APO-HYDROXYUREA. En cas d’éclaboussures, on devrait immédiatement les essuyer avec une serviette humide jetable qu’on doit jeter en même temps que les capsules vides dans un contenant fermé comme un sac en plastique. Si des comprimés écrasés ou ouverts entrent en contact avec la peau, laver immédiatement et soigneusement la zone affectée avec du savon et de l’eau. Si des comprimés écrasés ou ouverts entrent en contact avec un œil ou les yeux, rincer soigneusement la zone affectée avec de l’eau ou une solution de rinçage oculaire isotonique désignée à cet effet pendant au moins 15 minutes. On doit toujours suivre les procédés de manipulation et de traitement des médicaments antinéoplasiques. Plusieurs directives à ce sujet ont déjà été publiées. Tous les procédés recommandés ne sont pas considérés unanimement comme étant nécessaires ou appropriés.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13. Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune de la ou des substances médicamenteuses : hydroxyurée
Nom chimique : 1) carbamyl hydroxylamine
- 2) hydroxycarbamide
Formule moléculaire et masse moléculaire : CH4N202, 76,05 g/mol
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : L’hydroxyurée est une poudre blanche à blanc cassé, cristalline, presque insipide, facilement soluble dans l’eau et pratiquement insoluble dans l’alcool.
14. Études cliniques
Les données en vertu desquelles l’indication a été approuvée à l’origine ne sont pas disponibles.
14.3. Études de biodisponibilité comparatives
Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose orale unique (1 x 500 mg) portant sur APO-HYDROXYUREA en capsules à 500 mg (Apotex Inc.) et sur HYDREAMD en capsules à 500 mg (Squibb Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 24 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
O
H2N – C – NH – OH RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
| Hydroxyurée | ||||||||
| (1 x 500 mg) | ||||||||
| Moyenne géométrique | ||||||||
| Moyenne arithmétique (CV %) | ||||||||
| Paramètre | Substance à l’étude1 | Substance de référence2 | Rapport des | Intervalle de confiance à 95 % | ||||
| moyennes | ||||||||
| géométriques | ||||||||
| (%) | ||||||||
ASCT (mcg h/mL) | 37,1 37,7 (19) | 36,4 36,8 (15) | 102,0 | 98,8 – 105,3 | ||||
ASCI (mcg h/mL) | 41,6 42,1 (17) | 40,8 41,2 (15) | 101,9 | 99,1 – 104,9 | ||||
Cmax (mcg/mL) | 9,22 9,41 (22) | 9,49 9,74 (25) | 97,2 | 88,0 – 107,3 | ||||
Tmax3 (h) | 0,74 (36) | 0,66 (44) | ||||||
T½3 (h) | 4,24 (31) | 4,44 (33) | ||||||
1 APO-HYDROXYUREA (hydroxyurée) en capsules à 500 mg (Apotex Inc.).
2 HYDREAMD (hydroxyurée) en capsules à 500 mg (Squibb Canada Inc.).
3 Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose orale unique (1 x 500 mg) portant sur APO-HYDROXYUREA en capsules à 500 mg (Apotex Inc.) et sur HYDREAMD en capsules à 500 mg (Squibb Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et nourris. Les données de biodisponibilité comparative chez 23 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :
RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE
| Hydroxyurée | ||||||||
| (1 x 500 mg) | ||||||||
| Moyenne géométrique | ||||||||
| Moyenne arithmétique (CV %) | ||||||||
| Paramètre | Substance à l’étude1 | Substance de référence2 | Rapport des | Intervalle de confiance à 95 % | ||||
| moyennes | ||||||||
| géométriques | ||||||||
| (%) | ||||||||
ASCT (mcg h/mL) | 36,0 36,4 (13) | 36,2 36,5 (12) | 99,4 | 95,6 – 103,5 | ||||
| Hydroxyurée | ||||||||
| (1 x 500 mg) | ||||||||
| Moyenne géométrique | ||||||||
| Moyenne arithmétique (CV %) | ||||||||
| Paramètre | Substance à l’étude1 | Substance de référence2 | Rapport des | Intervalle de confiance à 95 % | ||||
| moyennes | ||||||||
| géométriques | ||||||||
| (%) | ||||||||
ASCI (mcg h/mL) | 39,6 40,1 (12) | 39,7 40,0 (11) | 99,8 | 96,1 – 103,6 | ||||
Cmax (mcg/mL) | 7,03 7,14 (16) | 6,76 6,88 (18) | 103,9 | 97,4 – 110,8 | ||||
Tmax3 (h) | 2,42 (29) | 2,19 (34) | ||||||
T½3 (h) | 3,32 (17) | 3,45 (19) | ||||||
1 APO-HYDROXYUREA (hydroxyurée) en capsules à 500 mg (Apotex Inc.). 2 HYDREAMD (hydroxyurée) en capsules à 500 mg (Squibb Canada Inc.). 3 Valeurs exprimées sous forme de moyenne arithmétique (CV %) seulement.
15. Microbiologie
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce médicament.
16. Toxicologie non clinique
Toxicologie générale :
Toxicité aiguë
| Espèce | Sexe | Préparation | Voie d’administration | DL50 (g/kg) |
| Souris | M | 10 % dans de l’eau | Voie orale | 7,3 |
| Souris | M/F | 10 % dans de l’eau | Voie orale | 5 |
| Souris | M | 10 % dans de l’eau | Voie intrapéritonéale | 7,3 |
| Souris | M/F | de 10 à 12 % dans de l’eau | Voie intraveineuse | > 15 |
| Rats | M | 10 ou 30 % dans de l’eau | Voie orale | 5,8 |
| Rats | M | 10 % dans un soluté | Voie intraveineuse | 4,7 |
| Espèce | Sexe | Préparation | Voie d’administration | DL50 (g/kg) |
| Chiens | M | Capsules | Voie orale | Non létale à une dose de 2,0 g/kg |
| Chiens | M/F | 10 % dans un soluté | Voie intraveineuse | Non létale à des doses de 0,1 - 4,0 g/kg |
Les signes de toxicité notés chez les souris ont été les suivants : excitation suivie de sédation, ataxie, tremblements, convulsions.
Chez les rats, la toxicité s’est manifestée par l’excitation suivie de sédation, les tremblements, l’ataxie, les convulsions, la perte de poids, la rigidité, l’apnée.
Les signes de toxicité chez les chiens ont été les suivants : halètements, ataxie, défécation, vomissements, démarche instable, mydriase, faiblesse des membres postérieurs, hypothermie, bradycardie, diminution de la sensibilité à la douleur, abolition du réflexe de grattage et, par la suite, anesthésie de phase 3.
Toxicité subaiguë et chronique
Lors d’études de toxicité subaiguë et chronique, menées chez le rat, les résultats pathologiques les plus constants ont été une hypoplasie médullaire légère à modérée, reliée à la dose, de même que la congestion pulmonaire et des tachetures sur les poumons. Aux doses les plus élevées (1 260 mg/kg/jour pendant 37 jours, puis 2 520 mg/kg/jour pendant 40 jours), on a observé une atrophie des testicules sans spermatogenèse. On a aussi noté, chez plusieurs animaux, des lésions des cellules hépatiques, accompagnées d’une stéatose hépatique. On a par ailleurs observé une atrophie du thymus, une perte de poids et une prédisposition aux infections bronchopulmonaires. Chez la souris, les pertes de poids ont été plus prononcées lors de l’administration de doses quotidiennes que lors d’un traitement intermittent. On a noté chez le chien une dépression de la moelle osseuse légère à marquée sauf lorsqu’on a administré de faibles doses. De plus, aux doses plus élevées (de 140 à 420 ou de 140 à 1 260 mg/kg/semaine, administrés pendant 3 ou 7 jours par semaine, pendant 12 semaines), on a observé un retard de la croissance, une légère augmentation de la glycémie et une hémosidérose du foie ou de la rate; on a aussi noté un blocage spermatogène réversible. Chez le singe, on a signalé la dépression médullaire, l’atrophie lymphoïde de la rate et des modifications dégénératives de l’épithélium de l’intestin grêle et du gros intestin. Aux doses plus élevées, souvent létales (allant de 400 à 800 mg/kg/jour pendant 7 à 15 jours), on a signalé la présence d’hémorragie et de congestion dans les poumons, le cerveau et les voies urinaires. On a observé, chez certaines espèces d’animaux de laboratoire recevant des doses supérieures à celles administrées en clinique, des modifications de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, une hypotension orthostatique, des changements électrocardiographiques et une hémolyse légère ou une méthémoglobinémie.
Toxicologie pour la reproduction et le développement :
Des études portant sur les rats qui ont reçu des solutions aqueuses d’hydroxyurée par voie orale ont révélé une diminution passagère de la fertilité chez les mâles de la génération Fo en raison de l’aspermatogenèse. Chez les rates de la génération Fo, on n’a noté aucun effet indésirable induit par le médicament sur l’implantation du nombre de fœtus vivants, sur leur viabilité ou sur la lactation. L’administration d’hydroxyurée n’a pas entraîné de réactions mutagènes.
L’hydroxyurée s’est avérée un agent tératogène dans une vaste gamme de modèles animaux, incluant les souris, les rats, les hamsters, les lapins, les chats, les porcs miniatures, les chiens et les singes. Les études menées chez les animaux ont montré que les effets de l’exposition prénatale à l’hydroxyurée incluaient le décès du fœtus ou de l’embryon, les malformations fœtales multiples des viscères et du squelette, le retard de croissance intra-utérin et les déficits fonctionnels.
- 17. Monographies de référence
- 1.
HYDREAMD (Capsules, 500 mg), numéro de contrôle 286140, monographie de produit,
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH. (2025-11-28)