PMS-Omeprazole DR : effets secondaires, posologie et usages

À QUOI SERT pms-OMEPRAZOLE ET COMMENT AGIT-IL?

pms-OMEPRAZOLE DR est le nom commercial d’un médicament appelé oméprazole.

Les usages les plus communs de pms-OMEPRAZOLE DR sont les suivants :

• les ulcères d’estomac ou les ulcères duodénaux
• les ulcères causés par vos médicaments contre la douleur et les problèmes d’articulation (ulcères duodénaux et ulcères gastriques associés aux AINS);
• le reflux gastro-œsophagien et les symptômes qui l’accompagnent telles une sensation de brûlure remontant de la poitrine vers le cou (brûlures d’estomac) et la montée de liquide sur/amer dans la bouche (régurgitations);
• et la dyspepsie, c.-à-d. un groupe de symptômes qui peut inclure les douleurs ou les malaises gastriques, les brûlures d'estomac et les régurgitations. La dyspepsie peut être causée par les autres états susmentionnés.

On peut également utiliser pms-OMEPRAZOLE DR pour des maladies rares comme le «syndrome de Zollinger- Ellison», où l’estomac produit de grandes quantités d’acide. pms-OMEPRAZOLE DR agit en réduisant la quantité d’acide sécrété par l’estomac. Cela aide à traiter les problèmes liés à l’acidité gastrique et aux bactéries présentes dans l’estomac.

Votre médecin vous aura expliqué pourquoi vous devez recevoir pms-OMEPRAZOLE DR et vous aura indiqué la dose à prendre. Suivez ses instructions attentivement. Elles pourraient être différentes de celles contenues dans cette notice.

QUE CONTIENNENT LES COMPRIMÉS pms-OMEPRAZOLE DR?

Chaque comprimé pms-OMEPRAZOLE DR contient de l’oméprazole magnésien comme ingrédient actif.

De plus, les comprimés de pms-OMEPRAZOLE DR 10 mg et 20 mg contiennent les ingrédients non médicinaux suivants: AD&C bleu n^o1, AD&C rouge n^o40, AD&C jaune n^o6, cellulose microcrystalline, citrate de triéthyle, copovidone, croscarmellose sodique, dioxide de silice colloïdal, dioxyde de titanium, eudragit, gomme laque, lactose, laurylsulfate de sodium, lécithine, oxyde de fer rouge, siméthicone, stéarylfumarate de sodium, talc. En plus des ingrédients non médicinaux cités ci-haut, les comprimés de 10 mg contiennent aussi de l’oxyde de fer jaune n^o10

Vérifiez auprès de votre médecin si vous croyez être allergique à l’une de ces substances.

QUE DIRE À MON MÉDECIN AVANT DE COMMENCER À PRENDRE pms-OMEPRAZOLE DR?

Assurez-vous d’avoir mentionné à votre médecin :

• tous les problèmes de santé présents ou passés;
• tout problème grave avec votre foie que vous avez maintenant ou que vous avez eu dans le passé; tous les autres médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sans ordonnance. L’effet des médicaments peut être modifié si pms-OMEPRAZOLE DR est pris en même temps que certains médicaments utilisés pour prévenir les infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, voriconazole), l’anxiété (diazépam), l’épilepsie (phénytoïne), les caillots sanguins (warfarine ou autres inhibiteurs de la vitamine K), le rejet de greffes (tacrolimus), une mauvaise circulation dans les jambes (cilostazol*) et les problèmes cardiaques (digoxine), ainsi que chez les patients qui reçoivent un traitement contre la tuberculose (rifampine), ceux qui prennent du millepertuis (Hypericum performatum) ou un certain type de médicaments contre le cancer (erlotinib ou tout autre agent anticancéreux appartenant à la même classe);
• si vous prenez des médicaments contre le VIH. pms-OMEPRAZOLE DR peut diminuer l'efficacité de certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH; l'atazanavir et le nelfinavir ne doivent pas être utilisés en concomitance avec pms-OMEPRAZOLE DR;
• si vous prenez de fortes doses de méthotrexate (un médicament utilisé à fortes doses pour traiter le cancer), il pourrait être nécessaire d’interrompre temporairement le traitement par pms-OMEPRAZOLE DR;
• si vous prenez du clopidogrel, un médicament utilisé pour la prévention de caillots sanguins. pms-OMEPRAZOLE DR pourrait interagir avec celui-ci; par conséquent, l’emploi de pms-OMEPRAZOLE DR avec le clopidogrel devrait être évité;

• si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir, ou si vous allaitez.

*non commercialisé au Canada

DANS QUELLES CIRCONSTANCES LOSEC NE DEVRAIT PAS ÊTRE UTILISÉ?

Si vous êtes allergique à l’oméprazole ou à l’un des autres ingrédients contenus dans pms-OMEPRAZOLE DR (voir Que contiennent les comprimés pms-OMEPRAZOLE DR?).

COMMENT FAUT-IL PRENDRE pms-OMEPRAZOLE DR PROPREMENT?

Prenez toutes les doses de pms-OMEPRAZOLE DR selon les directives de votre médecin, même si vous vous sentez bien. Il faut prendre le médicament chaque jour pour aider à guérir les zones endommagées. En général, dans les cas de maladie aiguë, la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour, pendant 2 à 8 semaines. Il se peut que votre médecin vous conseille de continuer à prendre de 10 à 40 mg de pms-OMEPRAZOLE DR pour maîtriser les symptômes de reflux ou prévenir les rechutes de l’œsophagite par reflux, ou 20 mg de pms-OMEPRAZOLE DR pour prévenir le retour des ulcères si vous devez poursuivre votre traitement avec des médicaments contre la douleur et les problèmes d’articulation.

Continuez de prendre pms-OMEPRAZOLE DR jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter. Même si vous commencez à vous sentir mieux après quelques jours, vos symptômes peuvent revenir si le traitement est arrêté trop tôt. Il faut prendre pms-OMEPRAZOLE DR pour toute la durée du traitement afin d’aider à corriger les problèmes liés à l’acidité.

Si vous oubliez de prendre une dose de pms-OMEPRAZOLE DR et vous en rendez compte moins de 12 heures après, prenez cette dose le plus tôt possible. Revenez ensuite à l’horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.

On peut prendre pms-OMEPRAZOLE DR avec des aliments ou à jeun.

EST-CE QUE pms-OMEPRAZOLE DR A DES EFFETS SECONDAIRES?

Comme tout médicament, pms-OMEPRAZOLE DR comprimés peut causer des effets secondaires chez certaines personnes. Ces effets secondaires sont habituellement légers et disparaissent peu de temps après le début du traitement.

Consultez votre médecin si vous souffrez d'un de ces effets ou si vous avez d'autres symptômes inhabituels ou inattendus. Dans votre cas, ces derniers peuvent ne pas être causés par pms-OMEPRAZOLE DR, mais seul un médecin peut évaluer la situation.

Effets secondaires fréquents (fréquence supérieure ou égale à 1 patient sur 100) :

• Mal de tête, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées et vomissements et excès de gaz dans l’estomac (flatulence).

Effets secondaires peu fréquents (fréquence supérieure ou égale à 1 patient sur 1000, mais moins de 1 patient sur 100) :

• Étourdissements, sensation de mouvement de soi-même ou de l’espace environnant (vertige), troubles du sommeil, somnolence, sensation de brûlure/de fourmillement/ d'engourdissement, réactions de la peau (comme éruption cutanée, dermatite, démangeaisons et/ou urticaire) et sensation de malaise.

Effets secondaires rares (fréquence de moins de 1 patient sur 1000) :

• Sécheresse de la bouche, inflammation dans la bouche, infection fongique dans le tube digestif, troubles des reins et du foie (p. ex. inflammation des reins, inflammation du foie avec ou sans jaunisse, insuffisance du foie), troubles du sang (nombre réduit de globules dans le sang, faible taux sanguin de sodium), inflammation de l’intestin (causant la diarrhée), douleur dans les articulations et les muscles, faiblesse musculaire, grossissement des seins chez les hommes, sensibilité à la lumière du soleil, réactions de la peau graves, perte de cheveux, réactions d’hypersensibilité (allergies) (tels enflure des tissus, fièvre, inconfort/oppression dans la poitrine et choc anaphylactique), transpiration accrue, vision trouble et troubles du goût. Si vous souffrez déjà d’une maladie du foie grave, vous pourriez ressentir les symptômes suivants : désorientation/agressivité/confusion/baisse du niveau de

  • conscience. Si votre état est très grave, vous pourriez ressentir de la confusion de la nervosité, de la dépression ou vous pourriez avoir des hallucinations.

Parmi les effets secondaires très rares qui peuvent survenir (fréquence de moins de 1 patient sur 10 000) figure un faible taux sanguin de magnésium (pouvant entraîner un faible taux sanguin de calcium).

L’emploi prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner un faible taux sanguin de magnésium chez certaines personnes. D’ailleurs, lorsque le taux sanguin de magnésium est inférieur à la normale, on a signalé dans la littérature que cette situation peut aussi mener à un faible taux sanguin de calcium et de potassium.

Traitement d’association avec des antibiotiques :

Si vous éprouvez des symptômes comme une diarrhée grave (sanglante ou aqueuse et répétée), accompagnée ou non de fièvre et de sensibilité ou de douleur abdominale, il est possible que vous présentiez une inflammation de l’intestin causée par une infection bactérienne (Clostridium difficile). Dans ce cas, communiquez immédiatement avec votre médecin ou votre pharmacien et cessez de prendre le traitement d’association.

Comme pour les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs), l’arrêt d’un traitement prolongé par pms-OMEPRAZOLE DR peut entraîner une hausse de la sécrétion d’acide par l’estomac et des symptômes liés à l’acidité. Lorsque vous mettrez fin à votre traitement par pms-OMEPRAZOLE DR, suivez attentivement les directives de votre médecin.

Parlez à votre médecin de vos risques de fracture osseuse si vous prenez pms-OMEPRAZOLE DR depuis longtemps. Les patients qui prennent de multiples doses quotidiennes de médicaments IPPs depuis une longue période de temps (une année ou plus) peuvent avoir un risque accru de fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Vous devez prendre pms-OMEPRAZOLE exactement tel que prescrit par votre médecin.

D’autres effets indésirables imprévisibles peuvent se produire dans de rares cas. Si vous ressentez des effets incommodants ou inhabituels pendant le traitement avec pms-OMEPRAZOLE DR, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

QUE FAIRE EN CAS DE SURDOSAGE?

Aucun symptôme grave n’a été observé chez les patients qui ont pris des doses pouvant atteindre

400 mg.

COMMENT CONSERVER pms-OMEPRAZOLE DR?

Conserver tous les comprimés scellés dans des plaquettes alvéolées jusqu'à il est temps d’une dose. Si vous n’aimez pas, l’humidité de l’air peut endommanger les comprimés.

Rappeler de garder pms-OMEPRAZOLE DR hors de portée des enfants.

Conserver les plaquettes alvéolées entre 15°C et 25°C et les flacons entre 15°C et 30°C. Protéger de l’humidité

Ne gardez pas pms-OMEPRAZOLE DR dans l’armoire à pharmacie de la salle de bains ou dans tout autre endroit chaud ou humide.

Ne prenez pas pms-OMEPRAZOLE DR après la date limite indiquée sur l’emballage.

Remarque importante :

Cette notice vous mentionne certaines des situations où vous devez appeler le médecin. Si vous avez des symptômes comme de la difficulté à avaler, une perte de poids non voulue, des vomissements de nourriture ou de sang ou des selles noires ou teintées de sang, communiquez immédiatement avec votre médecin. Ces symptômes pourraient signaler des problèmes intestinaux ou gastriques plus sérieux. Aussi, d’autres situations imprévisibles peuvent survenir. Rien dans cette notice ne vous empêche de communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien pour leur poser des questions ou leur faire part de vos inquiétudes au sujet de pms-OMEPRAZOLE DR.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES SOUPÇONNÉS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du produit, rédigée pour les professionnels de la santé, en communiquant avec le promoteur, Pharmascience inc., au 1-888-550-6060.

Ce dépliant a été rédigé par

Pharmascience Inc.

Montréal Québec

H4P 2T4

Dernière révision : 1^er mai 2013

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamique

L’oméprazole diffère des inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique présentement sur le marché, comme les antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine et les agents anticholinergiques, par sa capacité d’inhiber directement l’enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase. Cette enzyme a été identifiée comme la pompe à protons de la cellule pariétale.

L’oméprazole a eu une longue durée d’action chez toutes les espèces étudiées. Des doses quotidiennes répétées ont entraîné une augmentation graduelle de l’effet antisécrétoire pendant les

3 à 5 premiers jours de traitement. Chez les chiens, une dose de 0,5 μmol/kg (sous forme de granules gastrorésistants et entérosolubles) a inhibé la sécrétion acide gastrique stimulée par l’histamine d’environ 20 %, 24 heures après la première prise, et de 60 à 65 %, 24 heures après administration à l’état d’équilibre. Une fois l’état d’équilibre atteint, après 3 à 5 jours, l’inhibition de la sécrétion acide est demeurée la même, comme l’attestent les études sur des chiens traités pendant des périodes allant jusqu’à 1 an.

Après l’arrêt d’un traitement prolongé, la sécrétion acide se rétablit au même rythme qu’après une dose unique d’oméprazole, parallèlement avec le rétablissement de l’activité de l’H⁺, K⁺-ATPase dans la muqueuse oxyntique. On n’a pas encore déterminé si ce rétablissement reflète la synthèse de novo des molécules d’H⁺, K⁺-ATPase ou la dissociation de l’inhibiteur de l’enzyme.

En raison de la puissance et de la longue durée d’action de l’oméprazole, l’administration répétée de fortes doses à des rats a entraîné une diminution marquée de la sécrétion acide, une hypergastrinémie secondaire et l’hyperplasie des cellules G. L’administration de 14 à 140 mg/kg/jour d’oméprazole à des rats a produit des concentrations plasmatiques de gastrine de 1000 à 3000 pg/mL contre 150 à 200 pg/mL dans le groupe témoin. Chez les chiens, de fortes doses d’oméprazole (28 mg/kg/jour) ont produit une hypergastrinémie marquée (1000 à 2000 pg/mL après l’ingestion d’aliments) par comparaison avec le groupe témoin (100 à 300 pg/mL). On n’a cependant observé aucune hyperplasie des cellules G chez ces animaux.

Effets pharmacologiques secondaires

Administré dans divers essais de provocation, l’oméprazole n’a modifié ni la tension artérielle moyenne ni la fréquence cardiaque chez le chien anesthésié. Il n’a pas modifié les fonctions respiratoire et circulatoire du chien, au repos ou à l’effort. L’oméprazole n’exerce aucune activité anticholinergique ou antihistaminique (récepteurs H₂). Chez le rat, on n’a observé aucun effet sur l’activité locomotrice de base ni sur l’activité exploratrice, ce qui porte à croire que l’oméprazole n’exerce pas d’effets sédatifs ni d’effets neuroleptiques.

Autres interactions

L’oméprazole interagit avec le cytochrome P450 dans le foie du rat. L’oméprazole a prolongé de 12 % le sommeil causé par l’administration d’hexobarbital.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

L’oméprazole se décompose rapidement dans le suc gastrique acide (études chez le rat et le chien). Son absorption est rapide. On a constaté que les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes respectivement 20 minutes et 1 heure après l’administration intraduodénale et orale à des chiens. La biodisponibilité orale du médicament est faible, soit 5 % chez les rats nourris et 15 à 20 % chez les rats mâles et femelles affamés, si le médicament n’est pas protégé par un enrobage gastrorésistant et entérosoluble. Chez le chien, la biodisponibilité intraduodénale est de 70 % environ et la biodisponibilité orale est de 15 % environ. Après son absorption, l’oméprazole se distribue rapidement dans les sites extravasculaires et se lie à 95 % environ aux protéines plasmatiques. On a étudié par autoradiographie la distribution de l’oméprazole marqué au ¹⁴C chez la souris. Initialement, on a trouvé des traces de radioactivité dans le sang et la plupart des organes. Seize heures après l’administration, le médicament était localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, il ne restait plus aucune trace de radioactivité.

L’oméprazole et/ou ses métabolites ne traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire qu’à un faible degré.

Métabolisme et élimination

L’oméprazole a été largement métabolisé chez toutes les espèces étudiées. Les rats et les chiens ont éliminé environ 20 à 30 % de la dose administrée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. L’élimination était pratiquement totale après 72 heures. Les métabolites identifiables représentaient environ 50 % (rats) et 70 % (chiens) de tous les métabolites éliminés en 24 heures, et on retrouvait environ 12 % de la dose administrée chez les deux espèces.

Une étude chez des rates en lactation a révélé que l’oméprazole est excrété dans le lait maternel. Les concentrations dans le lait 3 à 5 heures après la prise étaient de 100 à 200 fois inférieures aux concentrations plasmatiques. On ignore si l’oméprazole est excrété dans le lait humain.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamique

Chez des volontaires sains et des patients souffrant d’hypersécrétion, l’oméprazole a inhibé non seulement la sécrétion acide basale diurne et nocturne, mais aussi la sécrétion stimulée par les aliments, l’histamine et la pentagastrine (données sur l’oméprazole en gélules).

Tableau 1 Pourcentage d’inhibition du débit acide moyen après des doses orales uniques d’oméprazole

*Sujets sains **Ulcère duodénal en rémission ***Syndrome de Zollinger-Ellison

L’administration répétée par voie orale de 20 mg d’oméprazole en gélules une fois par jour a entraîné une inhibition rapide de la sécrétion acide gastrique; l’effet maximal a été obtenu dans les 4 premiers jours de traitement.

Les données d’essais cliniques menés auprès de patients dont l’ulcère duodénal était en rémission indiquent que l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg produit la même inhibition de la sécrétion acide stimulée et un effet similaire sur le pH intragastrique de 24 heures que l’oméprazole magnésienen gélules à 20 mg (pourcentage moyen du temps à un pH > 3 : 50,7 % avec les gélules et 57,35 % avec les comprimés). La diminution moyenne du débit acide maximal après stimulation à la pentagastrine était d’environ 70 %, après 5 jours de traitement avec l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg, une fois par jour.

Autres effets pharmacodynamiques

On a étudié l’effet de l’oméprazole sur divers systèmes et appareils de l’organisme (données tirées d’études cliniques avec de l’oméprazole en gélules) et on n’a relevé aucun effet clinique significatif attribuable au médicament sur les paramètres suivants : système endocrinien : concentrations plasmatiques d’insuline, de peptide C, de glucagon, de PTH, des hormones thyroïdiennes ou des hormones sexuelles, concentrations basales de cortisol; appareil cardiovasculaire : tension artérielle, fréquence cardiaque, électrocardiogramme; reins : clairance rénale de l’acide et des électrolytes; foie : enzymes hépatiques. On a cependant signalé une hausse des concentrations des phosphatases alcalines, S-AST et S-ALT, chez certains sujets ayant reçu de l’oméprazole (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Un nombre accru de cellules ECL qui pourrait être lié à une gastrinémie plus élevée a été observé à la fois chez les enfants et les adultes durant un traitement à long terme par l'oméprazole. Ces résultats sont considérés comme dénués d'importance clinique.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été constaté sur le SNC.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été noté sur les autres systèmes et appareils de l’organisme.

L’oméprazole n’exerce aucune activité sur l’acétylcholine ou sur les récepteurs H₂.

Pharmacocinétique

Les comprimés d’oméprazole magnésien sont absorbés rapidement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures en moyenne. Les comprimés à 20 mg et les gélules à 20 mg ne sont pas bioéquivalents quant à l’ASC (rapport géométrique et intervalle de confiance à 90 % : 1,18; 1,06-1,30), la C_max (1,41; 1,24-1,60) et le t_max de l’oméprazole plasmatique. Par comparaison à l’oméprazole en gélules à 20 mg, l’oméprazole magnésien en comprimés à 20 mg a augmenté l’ASC (18 %) et la concentration maximale (41 %) de l’oméprazole plasmatique, après une administration répétée.

Cependant, on a démontré la bioéquivalence entre 2 comprimés à 10 mg et 1 comprimé à 20 mg de oméprazole magnésien administrés à des volontaires sains, en mesurant l’ASC (0,99; 0,94-1,04) et la C_max (1,06; 0,98-1,15) de l’oméprazole plasmatique.

La gélule d’oméprazole (comme préparation à unités multiples) contient des granules qui sont habituellement libérés dans l’estomac et passent graduellement dans l’intestin. Contrairement à la gélule, le comprimé (comme préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent sur une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant la différence entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

L’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC; il ne dépend donc à aucun moment de la concentration plasmatique. L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage, et il est entièrement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. La majeure partie de son métabolisme dépend de l’isoforme polymorphe spécifique CYP 2C19 (S-méphénytoïne hydroxylase). Le reste de son métabolisme dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP 3A4, qui est responsable de la formation de l’oméprazole sulfone. Compte tenu de la grande affinité de l’oméprazole pour le CYP 2C19, il existe une possibilité d'inhibition compétitive et d’interactions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats du CYP 2C19. Cependant, en raison de sa faible affinité pour le CYP 3A4, l’oméprazole n’a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP 3A4.

Les paramètres ci-dessous reflètent essentiellement les propriétés pharmacocinétiques observées chez les personnes qui possèdent une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et qu’on qualifie de métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 30-40 L/h après la prise d’une seule dose. La demi- vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole est habituellement de moins d’une heure, aussi bien après la prise d’une seule dose orale qu’après la prise de doses orales uniquotidiennes répétées. L’ASC de l’oméprazole augmente avec l’administration de doses répétées. Cette augmentation dépend de la dose, et se traduit par une relation non linéaire de l’ASC en fonction de la dose après l’administration de doses répétées. Cette relation variant en fonction de la dose et du temps est causée par une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance générale sans doute attribuable à l’inhibition de l’isoenzyme CYP 2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (sulfone, par exemple). L’oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses, et on n’a observé aucune tendance vers une accumulation du médicament dans le plasma avec l’administration uniquotidienne de ce dernier.

Métaboliseurs lents : On décrit comme métaboliseurs lents les quelque 3 % des personnes de race blanche et les 15 à 20 % des personnes asiatiques qui ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle. Chez les métaboliseurs lents, le métabolisme de l’oméprazole serait catalysé par le CYP 3A4. Après l'administration répétée de doses uniquotidiennes de 20 mg d’oméprazole, l’ASC moyenne était de 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets qui possédaient une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était également supérieure, soit de 3 à 5 fois plus élevée, chez les métaboliseurs lents. Ces observations n’ont toutefois aucune incidence sur la posologie de l’oméprazole magnésien.

Après l’administration d’oméprazole par voie i.v. et par voie orale en gélules, on retrouve 80 % de la dose sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces. Moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

On a décelé six métabolites urinaires. Les deux principaux sont l’hydroxyoméprazole et l’acide carboxylique correspondant. On a identifié trois métabolites dans le plasma : des dérivés de sulfure et de sulfone et de l’hydroxyoméprazole. Il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’inhibition de la sécrétion acide.

Chez les personnes âgées, on a constaté une augmentation de la biodisponibilité (36 %), une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (jusqu’à 1,0 heure) (données tirées d’études sur l’administration d’oméprazole par voie i.v. et par voie orale sous forme de gélules). En moyenne, 68 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. Ces variations sont conformes à la décroissance typique de l’élimination présystémique et systémique chez les personnes âgées. En règle générale, la dose quotidienne ne doit habituellement pas dépasser 20 mg chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La pharmacocinétique de l’oméprazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale était pratiquement la même que chez les sujets sains (données tirées d’études sur l’administration d’oméprazole par voie i.v. et par voie orale sous forme de gélules). On a toutefois remarqué une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une diminution de la clairance plasmatique totale (à

67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (données tirées d’études sur l’administration d’oméprazole par voie i.v. et par voie orale sous forme de gélules). Ces patients ont bien toléré une dose de 20 mg administrée une fois par jour pendant 4 semaines. En règle générale, la dose destinée aux patients qui présentent une cirrhose du foie ou un autre trouble hépatique ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les données sur la biodisponibilité des comprimés d’oméprazole magnésien à 20 mg chez les personnes âgées, les insuffisants hépatiques et les insuffisants rénaux ne sont pas disponibles présentement.

Données cliniques

Dyspepsie

L’emploi de l’oméprazole magnésien pour la prise en charge de la dyspepsie a été étudié dans 4 études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et/ou comparatives. Après un traitement de 2 ou de 4 semaines avec 20 mg d’oméprazole magnésien par jour, on a observé un soulagement complet des symptômes chez beaucoup plus de patients qu’avec les antagonistes des récepteurs H₂ ou un placebo. On a rapporté des améliorations de 10 à 20 % dans les avantages cliniques. Dans des études ouvertes, les doses de 10 mg d’oméprazole magnésien par jour ont procuré des améliorations significatives des avantages cliniques par rapport à l’antiacide de carbonate de calcium/hydroxyde de magnésium (10 mL 4 f.p.j.) après 4 semaines de traitement. Un schéma thérapeutique par paliers (hausse toutes les 2 semaines, au besoin, pendant un total de 16 semaines de traitement) consistant en 10, 20 ou 40 mg d’oméprazole magnésien par jour a procuré des améliorations significatives des avantages cliniques par rapport au schéma comprenant l’antiacide de carbonate de calcium/hydroxyde de magnésium et un antagoniste des récepteurs H₂ (10 mL d’antiacide/d’alginate 4 f.p.j., passant ensuite à 150 mg d’antagoniste des récepteurs H₂ 2 f.p.j., puis à 150 mg 4 f.p.j.).

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à dose unique, à double insu, croisée en deux phases, conduite sous conditions de jeûn, a été réalisée chez 26 hommes volontaires sains. La vitesse et le degré d’absorption d’oméprazole ont été mesurés et comparés après une dose orale unique d’un comprimé à libération retardée pms-OMEPRAZOLE DR (oméprazole magnésien, 1x20 mg) ou LOSEC^®. Les résultats obtenus à partir de données mesurées sur les 26 sujets sont résumées dans le tableau suivant:

Une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, à dose unique, à double insu, croisée en deux phases, a été réalisée chez 48 hommes volontaires sains après un repas. La vitesse et le degré d’absorption d’oméprazole ont été mesurés et comparés après une dose orale unique de comprimé à libération retardée pms-OMEPRAZOLE DR (oméprazole magnésien, 1x20 mg) ou LOSEC^®. Les résultats obtenus à partir de données mesurées sur les 46 sujets sont résumées dans le tableau suivant:

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 4 Études de toxicité aiguë avec l’oméprazole.

1Suspension dans du Methocel®, sans tampon *Composé à l’essai non micronisé

La dose par voie orale la plus élevée (4000 mg/kg) d’oméprazole non micronisé n’a entraîné la mort chez aucune des espèces étudiées. Avec de l’oméprazole micronisé, en suspension dans du Methocel^®, la DL₅₀ orale aiguë était d’environ 1500 mg/kg chez la souris; chez le rat mâle, elle était supérieure à la dose maximale (5000 mg/kg) et chez la rate, elle était d’environ 3000 mg/kg. Il se peut que jusqu’à 80 % de la substance n’ait pas été absorbée en raison de la dégradation de ces doses uniques par l’acide de l’estomac. La mort est survenue dans les 2 jours qui ont suivi l’ingestion du composé et a été précédée d’une diminution de l’activité motrice, d’une réduction de la fréquence respiratoire, mais en même temps d’une augmentation de l’amplitude respiratoire, d’une baisse de la température corporelle, de soubresauts musculaires, de tremblements ou de convulsions. La dose par voie orale la plus élevée administrée à des chiens (660 mg/kg) a causé des vomissements 40 à 100 minutes après l’ingestion. La DL₅₀ intraveineuse aiguë était de 83 mg/kg chez la souris mâle et de > 100 mg/kg chez la femelle. Le chiffre correspondant chez le rat était > 40 mg/kg. La mort, survenue quelques minutes après l’injection, a été précédée de cyanose et de convulsions.

Toxicité générale à long terme

On a étudié la toxicité générale à long terme de l’oméprazole administré par voie orale et par voie intraveineuse à des souris, à des rats et à des chiens. Les souris ont reçu des doses orales de 14 à 140 mg/kg, les rats de 14 à 400 mg/kg et les chiens de 1 à 140 mg/kg sur des périodes allant jusqu’à 18 mois, 24 mois et 12 mois, respectivement. On a aussi administré par voie intraveineuse, sur des périodes allant jusqu’à 1 mois, des doses d’oméprazole variant de 2 à 16 mg/kg chez les rats et de 1 à 9 mg/kg chez 10 chiens.

On a observé chez le chien une atrophie légère à modérée des cellules principales gastriques et une hypertrophie des replis muqueux. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Après l’administration intraveineuse prolongée d’oméprazole à des rats (~1,7 à 15,5 mg/kg/jour) et à des chiens (~0,7 à 8,6 mg/kg/jour) pendant 1 mois, on n’a constaté aucun changement associé au traitement.

Chez le rat, on a noté une diminution des concentrations plasmatiques de triiodothyronine dans les groupes recevant les deux plus fortes doses, et une augmentation de la thyrotropine (TSH) chez les mâles recevant la dose la plus élevée. Les doses plus faibles n’ont produit aucun effet notable. Une hypertrophie générale de la muqueuse oxyntique a été signalée; la taille de certaines cellules principales avait diminué et on a noté des granulations. L’hypertrophie et les altérations des cellules principales étaient réversibles.

Études de reproduction

Des études sur des rats mâles et femelles ont révélé que ni la fécondité ni la reproductivité n’avaient été modifiées par des doses d’oméprazole par voie orale allant jusqu’à 138 mg/kg/jour (environ 500 fois la dose recommandée chez l’homme).

Chez les lapins, on a constaté une augmentation de la létalité de l’embryon et de la résorption du fœtus après avoir administré aux mères des doses toxiques de 69 et de 138 mg/kg/jour (250 et 500 fois la dose humaine). Des doses de 13,8 à 138 mg/kg/jour (50 à 500 fois la dose humaine) administrées à des rates gravides n’ont provoqué aucune toxicité fœtale ou maternelle. Chez le rat, on a noté une légère réduction du nombre de ratons dans une portée ainsi qu’une faible détérioration de la viabilité post-natale et de la croissance chez les ratons dont les parents avaient reçu de fortes doses d’oméprazole, soit 138 mg/kg/jour (500 fois la dose humaine). On n’a observé aucun effet de ce genre aux doses plus faibles.

Pouvoir mutagène

Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence à la suite de l’évaluation in vivo de l’oméprazole (test du micronoyau et anomalies chromosomiques chez la souris) et in vitro (test d’Ames, test de mutation directe des lymphomes chez la souris).

Pouvoir cancérogène

Une étude de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses par voie orale de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour d’oméprazole n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Une étude de 24 mois effectuée sur des rats auxquels on a administré par voie orale des doses de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour n’a mis en évidence aucun accroissement du nombre de carcinomes dans les organes. On a cependant constaté une augmentation, liée à la dose et à la durée d’administration, de proliférations d’apparence tumorale dans l’estomac. L’examen histologique a montré une continuité entre l’hyperplasie diffuse des cellules ECL de la couche basale des glandes gastriques et les micronodules moins fréquents ainsi que des proliférations occasionnelles d’apparence tumorale dont certaines atteignaient la sous-muqueuse. Les proliférations ont été classées comme des carcinoïdes gastriques. La prolifération des cellules ECL et la formation de carcinoïdes se sont produites plus fréquemment chez les rates.

On n’a identifié aucune métastase chez les animaux étudiés, ni observé de carcinoïdes après l’administration prolongée d’oméprazole à des souris et à des chiens.

Carcinoïdes à cellules ECL gastriques

Des études approfondies ont été effectuées pour expliquer l’hyperplasie des cellules ECL et la présence de carcinoïdes gastriques chez les rats. La gastrine sécrétée par les cellules G antrales joue un rôle important dans le mécanisme de rétroaction de la sécrétion acide gastrique.

Dans une série d’expériences sur des rats, on a séparé par intervention chirurgicale l’antre du reste de l’estomac. Le fait d’éliminer de cette façon l’acide provenant de l’antre a provoqué une hypergastrinémie prononcée, et consécutivement, la prolifération des cellules ECL gastriques. En éliminant la source de gastrine, l’antrectomie a réduit la densité des cellules ECL gastriques. Ces expériences ont indiqué que la gastrine a un effet trophique direct sur ces cellules. Dans une autre série d’expériences, de fortes doses d’oméprazole et d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine ont entraîné une hypergastrinémie et augmenté la densité des cellules ECL. Chez les rats antrectomisés qui avaient reçu une dose élevée d’oméprazole, les taux de gastrine plasmatique sont demeurés normaux; par conséquent, il n’y a eu aucune augmentation de la densité des cellules ECL. Ces expériences ont permis de conclure que i) l’inhibition de la sécrétion acide gastrique par de fortes doses d’oméprazole ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine suscite une rétroaction naturelle qui mène à l’hypergastrinémie, ii) à la longue, l’hypergastrinémie entraîne la prolifération des cellules ECL gastriques, et que iii) l’oméprazole n’exerce aucun effet trophique direct sur les cellules ECL gastriques.

Les résultats d’une autre étude de toxicité à long terme (24 mois) effectuée chez des rates (de 1,8 à 14 mg/kg/jour) ont confirmé que les carcinoïdes des cellules ECL étaient des tumeurs qui se manifestaient à la toute fin de leur vie et qu’il existait une corrélation linéaire entre la fréquence des carcinoïdes et la dose d’oméprazole (1,8 à 140 mg/kg/jour). On n’a trouvé aucun carcinoïde chez les rats qui avaient reçu 14 mg/kg/jour d’oméprazole pendant 12 mois; l’hyperplasie des cellules ECL s’est corrigée pendant les 12 mois sans traitement qui ont suivi.

On n’a observé aucun carcinoïde consécutif à l’administration de 28 mg/kg/jour pendant 7 ans à des souris et à des chiens.

Des études chez l’homme ont révélé une augmentation modérée des taux de gastrine au début du traitement à l’oméprazole, mais il n’y a eu aucun accroissement ultérieur en traitement prolongé (jusqu’à 3 ans). On n’a noté, jusqu’à présent, aucune modification significative des cellules endocrines de la muqueuse gastrique oxyntique pendant des traitements de courte et de longue durée avec l’oméprazole chez l’homme. L’administration prolongée d’oméprazole, jusqu’à 5 ans, à des doses moyennes de 60 mg/jour à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, n’a pas influencé l’hypergastrinémie observée avant le traitement et n’a entraîné aucun changement au niveau des cellules endocrines de la muqueuse gastrique, comme l’ont révélé de multiples biopsies.

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