Skyrizi : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE .................. 3

TABLE DES MATIÈRES ........................................................................................................... 3

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ ......................... 6

1 INDICATIONS ............................................................................................................. 6

1.1 Enfants (< 18 ans) ................................................................................................... 6

1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) .................................................................................... 6

2 CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 6

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES........................ 7

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .............................................................................. 7

4.1 Considérations posologiques ................................................................................. 7

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ........................................... 8

4.3 Reconstitution ........................................................................................................ 9

4.4 Administration ..................................................................................................... 10

4.5 Dose omise ........................................................................................................... 12

5 SURDOSAGE ............................................................................................................ 12

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .... 12

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 14

7.1 Populations particulières ..................................................................................... 15

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 15

7.1.2 Femmes qui allaitent ....................................................................................... 16

7.1.3 Enfants (< 18 ans) ............................................................................................ 16

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans) ............................................................................. 16

8 EFFETS INDÉSIRABLES .............................................................................................. 16

8.1 Aperçu des effets indésirables ............................................................................. 16

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................ 17

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ........ 22

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation .................................... 22

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................ 23

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses......................................................... 23

9.3 Interactions médicament-comportement ........................................................... 23

9.4 Interactions médicament-médicament ............................................................... 23

9.5 Interactions médicament-aliment ....................................................................... 23

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ...................................................... 24

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire............................................. 24

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................... 24

10.1 Mode d’action ...................................................................................................... 24

10.2 Pharmacodynamie ............................................................................................... 24

10.3 Pharmacocinétique .............................................................................................. 24

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT ........................................................ 26

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT .................................................. 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES...................................................................... 28

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................. 28

14 ÉTUDES CLINIQUES .................................................................................................. 29

14.1 Études cliniques par indication ............................................................................ 29

Psoriasis en plaques ......................................................................................................... 29

Rhumatisme psoriasique ................................................................................................. 38

Maladie de Crohn ............................................................................................................. 43

Colite ulcéreuse ............................................................................................................... 48

15 MICROBIOLOGIE ...................................................................................................... 55

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................. 55

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 57

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 65

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 72

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ....................................................................... 78

Directives d’utilisation ........................................................................................................ 85

Directives d’utilisation ........................................................................................................ 90

Directives d’utilisation ........................................................................................................ 94

Directives d’utilisation ...................................................................................................... 107

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

Skyrizi (risankizumab injectable) est indiqué pour :

• le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave chez les patients adultes qui sont candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie.
• le traitement du rhumatisme psoriasique évolutif chez les patients adultes. Skyrizi peut être utilisé seul ou en association avec un antirhumatismal modificateur de la maladie non biologique classique, comme le méthotrexate.

Skyrizi (risankizumab injectable/risankizumab pour injection) est indiqué pour :

• le traitement de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui sont dépendants aux corticostéroïdes, ou qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui présentent une intolérance ou qui ont cessé de répondre aux immunomodulateurs ou aux médicaments biologiques.
• le traitement de la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante, qui ont cessé de répondre ou qui présentent une intolérance aux traitements classiques, à un médicament biologique ou à un inhibiteur de Janus kinases (JAK).

1.1 Enfants (< 18 ans)

Skyrizi n’est pas indiqué chez les enfants.

Psoriasis en plaques, rhumatisme psoriasique et colite ulcéreuse

L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique ou de colite ulcéreuse.

Maladie de Crohn

Parmi les 1 574 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à Skyrizi durant les études cliniques, 12 étaient âgés de 16 ou 17 ans. L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 16 ans atteints de la maladie de Crohn.

1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Santé Canada dispose de très peu de données sur les patients de ce groupe d’âge. Des 2 234 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Skyrizi durant les études cliniques, 243 (11 %) avaient 65 ans ou plus, dont 24 (1 %) qui avaient 75 ans ou plus. Parmi les 1 574 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à Skyrizi durant les études cliniques, 72 (5 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 5 (0,3 %) qui avaient 75 ans ou plus. Parmi les 1 512 sujets atteints de colite ulcéreuse exposés à Skyrizi, 103 (7 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 8 (0,5 %) qui avaient 75 ans ou plus.

2 CONTRE-INDICATIONS

• Skyrizi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au risankizumab, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants du contenant. Pour obtenir la liste

  • veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Sans objet.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Le traitement par Skyrizi doit être amorcé et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse.

Le programme de soutien aux patients AbbVie Care a été créé pour faciliter l’accès des patients à Skyrizi et l’administration de leur traitement. Les infirmières du programme AbbVie Care sont des professionnelles de la santé qualifiées, spécialement formées pour offrir des services de soutien à l’injection, notamment la livraison du médicament, la démonstration de la technique d’injection et des soins personnalisés continus aux patients traités par Skyrizi. Les services du programme de soutien AbbVie Care sont offerts partout au Canada. Il est possible d’obtenir de l’information sur les services de soutien en communiquant avec le programme AbbVie Care au 1-866-848-6472.

4.1 Considérations posologiques

Psoriasis en plaques et rhumatisme psoriasique

• Le patient peut s’injecter lui-même Skyrizi par voie sous-cutanée si son médecin juge cette démarche appropriée et qu’il assure un suivi, au besoin, après qu’on aura montré la bonne technique d’injection sous-cutanée au patient. Les patients doivent lire les Directives d’utilisation avant l’administration.
• Si le patient utilise Skyrizi à 75 mg/0,83 mL (90 mg/mL), il faut lui dire de s’administrer le contenu de 2 seringues préremplies pour recevoir la dose complète de 150 mg. S’il utilise Skyrizi à 150 mg/1 mL (150 mg/mL), il faut lui dire de s’administrer le contenu de 1 seringue préremplie ou de 1 stylo prérempli pour recevoir la dose complète de 150 mg. La bioéquivalence entre 1 seule injection de risankizumab à 150 mg/1 mL (150 mg/mL) et 2 injections de risankizumab à 75 mg/0,83 mL (90 mg/mL) administrées au moyen de la seringue préremplie a été démontrée. La bioéquivalence entre le risankizumab à 150 mg/1 mL (150 mg/mL) administré au moyen de la seringue préremplie et le risankizumab à 150 mg/1 mL (150 mg/mL) administré au moyen du stylo prérempli a également été démontrée.

Maladie de Crohn

• La perfusion intraveineuse de Skyrizi à 600 mg au moyen du flacon et l’injection sous-cutanée de Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) au moyen de la seringue préremplie doivent être pratiquées uniquement par un professionnel de la santé.
• Le patient peut s’injecter lui-même Skyrizi par voie sous-cutanée au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps avec cartouche contenant 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL) si son médecin juge cette démarche appropriée et qu’il assure un suivi, au besoin, après qu’on aura montré la bonne technique d’injection sous-cutanée au patient. Les patients doivent lire les Directives d’utilisation avant l’administration.
• Si le patient utilise Skyrizi à 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL), il faut lui dire de s’administrer le contenu de 1 cartouche préremplie au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps pour recevoir la dose complète de 360 mg.
• Si le patient reçoit Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL), le professionnel de la santé doit administrer le contenu de 4 seringues préremplies pour que le patient reçoive la dose complète de 360 mg.
• Il faut envisager de commander des tests de la fonction hépatique, conformément aux modalités de prise en charge habituelles, avant d’entreprendre le traitement par Skyrizi chez les patients atteints de la maladie de Crohn. (Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables observés au cours d’études sur la maladie de Crohn.)

Colite ulcéreuse

• La perfusion intraveineuse de Skyrizi à 600 mg au moyen du flacon et l’injection sous-cutanée de Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) au moyen de la seringue préremplie doivent être pratiquées uniquement par un professionnel de la santé.
• Le patient peut s’injecter lui-même Skyrizi par voie sous-cutanée au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps avec cartouche contenant 180 mg/1,2 mL (150 mg/mL) ou 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL) si son médecin juge cette démarche appropriée et qu’il assure un suivi, au besoin, après qu’on aura montré la bonne technique d’injection sous-cutanée au patient. Les patients doivent lire les Directives d’utilisation avant l’administration.
• Pour la dose de 180 mg, il faut dire au patient de s’administrer le contenu de 1 cartouche préremplie contenant 180 mg/1,2 mL au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps.
• Pour la dose de 360 mg, il faut dire au patient de s’administrer le contenu de 1 cartouche préremplie contenant 360 mg/2,4 mL au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps.
• Si le patient reçoit Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL), le professionnel de la santé doit administrer le contenu de 4 seringues préremplies pour que le patient reçoive la dose complète de 360 mg.
• Il faut envisager de commander des tests de la fonction hépatique, conformément aux modalités de prise en charge habituelles, avant d’entreprendre le traitement par Skyrizi chez les patients atteints de colite ulcéreuse. (Voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Effets indésirables observés au cours d’études sur la colite ulcéreuse.)

Chaque stylo prérempli, chaque seringue préremplie, chaque injecteur à appliquer sur le corps avec cartouche préremplie et chaque flacon sont destinés à un usage unique.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Psoriasis en plaques

• La posologie recommandée de Skyrizi est de 150 mg administrés par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, et toutes les 12 semaines par la suite.

Rhumatisme psoriasique

• La posologie recommandée de Skyrizi est de 150 mg administrés par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, et toutes les 12 semaines par la suite.

Maladie de Crohn

• La posologie recommandée de Skyrizi est de 600 mg administrés par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivis de 360 mg administrés par injection sous-cutanée à la semaine 12, et toutes les 8 semaines par la suite.

Colite ulcéreuse

• La posologie recommandée de Skyrizi est de 1 200 mg administrés par perfusion intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivis de 180 mg ou de 360 mg administrés par injection sous-cutanée à la semaine 12, et toutes les 8 semaines par la suite. Utiliser la posologie efficace la plus faible permettant de conserver la réponse thérapeutique.

Enfants (< 18 ans)

L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique ou de colite ulcéreuse.

Parmi les 1 574 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à Skyrizi, 12 étaient âgés de 16 ou 17 ans.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Santé Canada dispose de très peu de données sur les patients de ce groupe d’âge. Aucun ajustement posologique n’est requis (voir 1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) (≥ 65 ans) et 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude particulière n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique ou rénale sur le comportement pharmacocinétique de Skyrizi (voir 10.3 Pharmacocinétique).

4.3 Reconstitution

Consignes pour diluer la solution pour perfusion intraveineuse

1. 1. Skyrizi doit être préparé par un professionnel de la santé en utilisant une technique aseptique avant la date de péremption indiquée sur l’étiquette du produit.
2. 2. Skyrizi doit être dilué avant l’administration.
3. 3. Il convient de suivre les instructions ci-dessous pour diluer Skyrizi et obtenir une concentration finale de médicament d’environ 1,2 mg/mL à 6 mg/mL :

Indication

1. 4. Il ne faut pas agiter la solution dans le flacon et les solutions diluées.
2. 5.

   Une fois diluée, la solution peut être conservée (à l’abri de la lumière du soleil) à la température ambiante (entre 15 et 30 °C [59 et 86 °F]) pour une administration dans les

   1. 4 heures (temps cumulé entre le début de la dilution et le début de la perfusion) ou réfrigérée immédiatement pendant une période maximale de 20 heures, à une température comprise entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F) pour une administration ultérieure. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution diluée doit être administrée dans les 4 heures. L’exposition à une source de lumière intérieure pendant la conservation et l’administration à température ambiante est acceptable. Ne pas congeler la solution diluée.
3. 6. Avant d’entreprendre la perfusion intraveineuse, le contenu du sac ou du flacon de verre pour perfusion doit être à la température ambiante.
4. 7. La solution diluée doit être perfusée sur une période d’au moins 1 heure dans le cas de la dose de Skyrizi de 600 mg et d’au moins 2 heures dans le cas de la dose de Skyrizi de 1 200 mg.
5. 8. Skyrizi ne doit pas être administré avec d’autres produits médicinaux dans la même tubulure intraveineuse.
6. 9. Chaque flacon est à usage unique. Tout médicament non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément aux exigences locales en vigueur.

4.4 Administration

Psoriasis en plaques et rhumatisme psoriasique

Skyrizi s’administre par injection sous-cutanée. Les patients ne doivent pas pratiquer les injections dans des régions où la peau est sensible, meurtrie, érythémateuse, indurée ou touchée par le psoriasis. Skyrizi est destiné à être utilisé selon les directives et sous la supervision d’un médecin. Skyrizi peut être administré par un professionnel de la santé ou encore par le patient ou son aidant après qu’on leur aura montré la bonne technique d’injection sous-cutanée.

Si l’administration de 2 injections est nécessaire pour que le patient reçoive la dose complète de 150 mg, les injections doivent être pratiquées dans des régions anatomiques différentes (comme les cuisses ou l’abdomen). Skyrizi ne peut être administré dans la partie externe du haut du bras que par un professionnel de la santé ou un aidant.

Préparation pour l’injection

Avant de pratiquer une injection au moyen du stylo prérempli, le patient doit retirer la boîte du réfrigérateur, la mettre à l’abri de la lumière directe du soleil et attendre qu’elle atteigne la température ambiante (de 30 à 90 minutes), sans retirer le stylo prérempli de la boîte.

Avant de pratiquer une injection au moyen de la seringue préremplie, afin de favoriser le confort, le patient peut retirer la boîte du réfrigérateur, la mettre à l’abri de la lumière directe du soleil et attendre qu’elle atteigne la température ambiante (de 15 à 30 minutes), sans retirer la seringue préremplie de la boîte.

Il faut inspecter visuellement Skyrizi avant l’administration, afin de vérifier qu’il n’y a pas de particules ni de coloration anormale. La solution à 150 mg/1 mL (150 mg/mL) est incolore à jaune et limpide à légèrement opalescente. La solution à 75 mg/0,83 mL (90 mg/mL) est incolore à jaunâtre et limpide à légèrement opalescente. La solution peut contenir quelques particules translucides ou blanches dérivées du produit. Ne pas utiliser si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient de grosses particules.

Maladie de Crohn et colite ulcéreuse

La dose d’induction est administrée par perfusion intraveineuse après la dilution (voir 4.3 Reconstitution). La perfusion intraveineuse de Skyrizi doit être pratiquée par un professionnel de la santé. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose d’induction de 600 mg doit être administrée sur une période d’au moins 1 heure. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la dose d’induction de 1 200 mg doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures.

La dose d’entretien s’administre par injection sous-cutanée au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps avec cartouche préremplie contenant 180 mg/1,2 mL (150 mg/mL) ou 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL) ou de la seringue préremplie contenant 90 mg/1 mL (90 mg/mL).

Administration au moyen de l’injecteur à appliquer sur le corps avec cartouche préremplie contenant 180 mg/1,2 mL (150 mg/mL) ou 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL)

Les patients ne doivent pas pratiquer les injections dans des régions où la peau est sensible, meurtrie, érythémateuse ou indurée, ou présente une lésion. Skyrizi peut être administré par voie sous-cutanée par un professionnel de la santé ou encore par le patient ou son aidant après qu’on leur aura montré la bonne technique d’injection sous-cutanée.

Préparation pour l’injection

Avant d’utiliser l’injecteur à appliquer sur le corps avec la cartouche préremplie, il faut retirer la boîte du réfrigérateur, la mettre à l’abri de la lumière directe du soleil et attendre qu’elle atteigne la température ambiante (de 45 à 90 minutes), sans retirer l’injecteur à appliquer sur le corps ni la cartouche de la boîte.

Administration au moyen de la seringue préremplie contenant 90 mg/1 mL (90 mg/mL)

Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) en seringue préremplie doit être préparé et administré par un professionnel de la santé. Il faut utiliser 4 seringues préremplies à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) pour administrer 360 mg par voie sous-cutanée, et injecter le contenu de chaque seringue, l’une après l’autre, dans des régions anatomiques différentes (comme les cuisses ou l’abdomen). Il ne faut pas pratiquer les injections dans des régions où la peau est sensible, meurtrie, érythémateuse ou indurée ou présente une lésion.

Préparation pour l’injection

Avant de pratiquer les injections, il faut retirer la boîte du réfrigérateur, sans retirer les seringues préremplies de la boîte. Attendre que Skyrizi atteigne la température ambiante à l’abri de la lumière directe du soleil (de 15 à 30 minutes).

Il faut inspecter visuellement Skyrizi avant l’administration, afin de vérifier qu’il n’y a pas de particules ni de coloration anormale. La solution à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) est incolore à jaunâtre et limpide à légèrement opalescente. La solution peut contenir quelques particules translucides ou blanches dérivées du produit. Ne pas utiliser si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient de grosses particules.

4.5 Dose omise

Si une dose est omise, elle doit être administrée aussitôt que possible. La dose suivante doit ensuite être administrée selon le calendrier d’injection prévu.

5 SURDOSAGE

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’effet indésirable chez le patient et d’instaurer immédiatement le traitement symptomatique approprié.

Dans les études cliniques, des doses uniques de risankizumab allant jusqu’à 1 800 mg par voie intraveineuse et des doses multiples de risankizumab allant jusqu’à 360 mg par voie sous-cutanée ont été administrées sans qu’une toxicité limitant la dose soit observée (voir 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

1. Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Description

Injection sous-cutanée

Skyrizi (risankizumab injectable) à 150 mg/1 mL (150 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution pour injection dans un stylo prérempli ou une seringue préremplie munie d’un dispositif de protection de l’aiguille contenant 150 mg de risankizumab dans 1 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque stylo prérempli et chaque seringue préremplie sont à usage unique.

Skyrizi à 150 mg/1 mL (150 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 1 stylo prérempli ou 1 seringue préremplie.

Ne contient pas de caoutchouc naturel (latex).

Skyrizi (risankizumab injectable) à 180 mg/1,2 mL (150 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution pour injection dans une cartouche préremplie contenant 180 mg de risankizumab dans 1,2 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque cartouche préremplie est à usage unique.

Skyrizi à 180 mg/1,2 mL (150 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 1 cartouche préremplie et 1 injecteur à appliquer sur le corps.

Ne contient pas de caoutchouc naturel (latex).

Skyrizi (risankizumab injectable) à 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution pour injection dans une cartouche préremplie contenant 360 mg de risankizumab dans 2,4 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque cartouche préremplie est à usage unique.

Skyrizi à 360 mg/2,4 mL (150 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 1 cartouche préremplie et 1 injecteur à appliquer sur le corps.

Ne contient pas de caoutchouc naturel (latex).

Skyrizi (risankizumab injectable) à 90 mg/1 mL (90 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution pour injection dans une seringue préremplie munie d’un dispositif de protection de l’aiguille. Chaque seringue préremplie contient 90 mg de risankizumab dans 1 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque seringue préremplie est à usage unique.

Skyrizi à 90 mg/1 mL (90 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 4 seringues préremplies.

Ne contient pas de caoutchouc naturel (latex).

Skyrizi (risankizumab injectable) à 75 mg/0,83 mL (90 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution pour injection dans une seringue préremplie munie d’un dispositif de protection de l’aiguille. Chaque seringue préremplie contient 75 mg de risankizumab dans 0,83 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque seringue préremplie est à usage unique.

Skyrizi à 75 mg/0,83 mL (90 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 2 seringues préremplies.

Ne contient pas de caoutchouc naturel (latex).

Perfusion intraveineuse

Skyrizi (risankizumab pour injection) à 600 mg/10 mL (60 mg/mL)

Skyrizi est offert en solution concentrée à diluer pour perfusion intraveineuse dans un flacon contenant 600 mg dans 10 mL de solution stérile. Skyrizi ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, chaque flacon est à usage unique.

Skyrizi à 600 mg/10 mL (60 mg/mL) est conditionné en boîtes contenant 1 flacon.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Infections

Skyrizi (risankizumab injectable) peut augmenter le risque d’infections (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Skyrizi ne doit pas être administré chez les patients atteints d’une infection évolutive importante sur le plan clinique tant que l’infection n’est pas guérie ou adéquatement traitée. Chez les patients atteints d’une infection chronique ou ayant des antécédents d’infections récurrentes, il faut prendre en considération les risques et les bienfaits avant de prescrire Skyrizi. Il faut dire au patient de consulter un médecin s’il remarque l’apparition de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection importante sur le plan clinique. Si un patient contracte une telle infection ou s’il ne répond pas au traitement habituel contre l’infection, il doit être étroitement surveillé, et Skyrizi ne devrait pas être administré avant que l’infection se résorbe.

Dans les études cliniques portant sur le psoriasis en plaques, des infections sont survenues chez 22 % des patients appartenant au groupe traité par Skyrizi à 150 mg, comparativement à 15 % des patients ayant reçu le placebo, sur une période de 16 semaines de traitement. Les infections des voies respiratoires supérieures ont été le type d’infection le plus couramment rapporté chez les patients traités par Skyrizi à 150 mg (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

Tuberculose

Skyrizi ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose évolutive. Avant d’instaurer le traitement par Skyrizi, il faut effectuer le dépistage de la tuberculose chez les patients en suivant les directives des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse. Il convient d’amorcer le traitement de la tuberculose latente avant le traitement par Skyrizi. Il faut envisager un traitement antituberculeux avant d’instaurer un traitement par Skyrizi chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose latente ou évolutive et pour lesquels il est impossible de confirmer qu’ils ont reçu un traitement approprié. Chez les patients recevant Skyrizi, il faut surveiller les signes et les symptômes de tuberculose évolutive pendant et après le traitement.

Système immunitaire

Vaccination

Avant l’instauration du traitement par Skyrizi, l’administration de tous les vaccins appropriés doit être envisagée conformément aux lignes directrices actuelles en la matière. Skyrizi ne doit pas être administré en même temps que des vaccins vivants. Il n’existe aucune donnée sur la réponse aux vaccins vivants ou inactivés.

Si un patient a reçu un vaccin vivant (viral ou bactérien), il est recommandé d’attendre au moins 4 semaines avant de commencer un traitement par Skyrizi.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

  Les effets de Skyrizi sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. En outre, aucune étude portant précisément sur la fertilité n’a été effectuée chez des animaux. Dans les études sur la toxicité de doses répétées d’une durée de 26 semaines réalisées chez le macaque de Buffon, aucun effet indésirable n’a été observé sur les organes reproducteurs mâles ou femelles, ou sur des paramètres de la fertilité chez les mâles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité et résistance

Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, y compris Skyrizi, il existe un risque d’anaphylaxie. Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction allergique grave survient, il faut interrompre l’administration de Skyrizi immédiatement et instaurer le traitement médical approprié.

Il faut informer les patients et les aidants des signes et des symptômes d’anaphylaxie et de réaction d’hypersensibilité, et leur dire de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de tout signe ou symptôme.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

L’utilisation de Skyrizi chez les femmes enceintes n’a pas été étudiée.

Au cours d’une étude approfondie du développement prénatal et postnatal chez des macaques de Buffon, des pertes fœtales et des cas de mortalité néonatale ont été observés chez des guenons gravides après des injections sous-cutanées hebdomadaires de risankizumab à 5 mg/kg ou à 50 mg/kg du début de l’organogenèse jusqu’à la parturition produisant des expositions de 0,6 et 5 fois celles observées chez l’être humain durant le traitement d’induction administré à la dose maximale recommandée chez l’humain de 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et de 4 et

32 fois celles observées chez l’être humain durant le traitement d’entretien administré à la dose maximale recommandée de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, selon l’aire sous la courbe (ASC). Aucun effet néfaste sur le développement n’a été observé chez les singes nouveau-nés survivants. En outre, le risankizumab a été détecté dans le sérum des singes nouveau-nés (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Les études animales ne permettent pas toujours de se prononcer sur l’effet du traitement chez l’humain; par conséquent, on ignore si Skyrizi peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Les femmes aptes à procréer doivent employer une méthode de contraception adéquate pendant le traitement par Skyrizi et continuer d’utiliser cette méthode pendant au moins 20 semaines après la dernière dose du médicament.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’existe pas de données sur le passage du risankizumab dans le lait maternel humain, sur les effets sur le nourrisson allaité ou sur les effets sur la production de lait. Étant donné que les immunoglobulines G (IgG) humaines sont sécrétées dans le lait maternel humain, la prudence s’impose. Il faut prendre en considération les bienfaits de l’allaitement sur le développement et la santé du nourrisson ainsi que tout effet indésirable possible du médicament sur l’enfant allaité.

7.1.3 Enfants (< 18 ans)

Skyrizi n’est pas indiqué chez les enfants atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique ou de colite ulcéreuse, étant donné que son efficacité et son innocuité n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.

Parmi les 1 574 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à Skyrizi, 12 étaient âgés de 16 ou 17 ans. L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi n’ont pas encore été évaluées chez les patients de moins de 16 ans atteints de la maladie de Crohn.

7.1.4 Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il y a très peu de données sur les patients de ce groupe d’âge (voir 1.2 Personnes âgées (≥ 65 ans) (≥ 65 ans) et 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament le plus souvent signalés (≥ 10 %) ont été les infections des voies respiratoires supérieures. La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée.

Durant la période comparative avec placebo des études de phase III, la proportion de patients qui ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables a été de 0,5 % chez les patients traités par Skyrizi à 150 mg et de 3,0 % chez les patients ayant reçu un placebo dans les études sur le psoriasis en plaques, ainsi que de 0,7 % chez les patients traités par Skyrizi à 150 mg et de 1,4 % chez les patients ayant reçu un placebo dans les études sur le rhumatisme psoriasique. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2,4 % des patients traités par Skyrizi à 150 mg et chez 4,0 % des patients ayant reçu un placebo durant les études sur le psoriasis en plaques, ainsi que chez 3,0 % des patients traités par

Skyrizi à 150 mg et chez 4,4 % des patients ayant reçu un placebo durant les études sur le rhumatisme psoriasique.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant d’études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Effets indésirables observés au cours d’études sur le psoriasis en plaques

Au total, 2 234 patients ont été traités par Skyrizi dans le cadre des études de développement clinique sur le psoriasis en plaques, ce qui représente 2 167 patients-années d’exposition. De ceux-ci, 1 208 patients (54 %) atteints de psoriasis ont été exposés à Skyrizi pendant au moins 1 an. Les résultats relatifs à l’innocuité obtenus chez 111 patients exposés à Skyrizi pendant 104 semaines dans le cadre de l’étude IMMHANCE concordent avec le profil d’innocuité de Skyrizi observé dans les autres études sur le psoriasis.

Les données d’études comparatives avec un placebo ou un agent actif ont été groupées pour l’évaluation de l’innocuité de Skyrizi pendant au plus 16 semaines. Au total, 1 306 patients ont été évalués dans le groupe traité par Skyrizi à 150 mg.

Les effets indésirables qui sont survenus chez au moins 1 % des patients et à une fréquence plus élevée dans le groupe traité par Skyrizi que dans le groupe ayant reçu un placebo au cours de la phase comparative de 16 semaines des études cliniques groupées sont résumés au Tableau 2.

1. Tableau 2 – Effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients atteints de psoriasis en plaques jusqu’à la semaine 16

Effets indésirables observés au cours d’études sur le rhumatisme psoriasique

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité observé chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par Skyrizi correspondait à celui observé chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Le profil d’innocuité de Skyrizi après une exposition pouvant atteindre 52 semaines correspondait à celui observé jusqu’à la semaine 24.

Au total, 1 407 patients ont été traités par Skyrizi dans le cadre des études de développement clinique de phase III sur le rhumatisme psoriasique. Les données de 2 études comparatives avec placebo, KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2, ont été groupées pour l’évaluation de l’innocuité de Skyrizi pendant au plus 24 semaines.

Les effets indésirables qui sont survenus chez au moins 1 % des patients et à une fréquence plus élevée dans le groupe traité par Skyrizi que dans le groupe ayant reçu le placebo au cours de la phase comparative de 24 semaines des études cliniques groupées KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2 sont résumés au Tableau 3.

Tableau 3 – Effets indésirables survenus chez au moins 1 % des patients atteints de rhumatisme psoriasique jusqu’à la semaine 24

Effets indésirables observés au cours d’études sur la maladie de Crohn

Le profil des effets indésirables observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par Skyrizi correspondait généralement à celui observé chez les patients atteints de psoriasis en plaques. Une élévation des taux d’enzymes hépatiques a été signalée chez des patients atteints de la maladie de Crohn pendant le traitement d’induction. Il faut envisager la surveillance des taux d’enzymes hépatiques si cela est indiqué sur le plan clinique.

Effets indésirables observés au cours d’études sur la colite ulcéreuse

Le profil des effets indésirables observé chez les patients atteints de colite ulcéreuse traités par Skyrizi correspondait à celui observé chez l’ensemble des patients recevant Skyrizi, quelle que soit l’indication. Aucun nouvel effet indésirable n’a été signalé avec Skyrizi dans le cadre des études sur la colite ulcéreuse. Une élévation des taux d’enzymes hépatiques a été signalée chez des patients atteints de colite ulcéreuse. Il faut envisager la surveillance des taux d’enzymes hépatiques si cela est indiqué sur le plan clinique. De l’eczéma, des éruptions cutanées et de l’urticaire ont été signalés chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Infections

Psoriasis en plaques

Au cours des 16 premières semaines, des infections sont survenues chez 22,1 % (288/1 306) des patients dans le groupe traité par Skyrizi à 150 mg (90,8 événements par 100 patients-années), comparativement à 14,7 % (44/300) des patients dans le groupe ayant reçu le placebo (56,5 événements par 100 patients-années). La majorité des cas d’infection étaient d’intensité légère à modérée, n’étaient pas graves et n’ont entraîné aucun abandon du traitement par Skyrizi. Généralités

InfectionsDes infections graves ont été signalées chez 5 patients (0,4 %) traités par Skyrizi à 150 mg et chez 1 patient (0,3 %) ayant reçu le placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Durant l’ensemble du programme d’études sur le psoriasis, y compris durant l’exposition de longue durée à Skyrizi à 150 mg, le taux d’infections a été de 48 % (759/1 590, soit 79 infections par 100 patients-années); le taux d’infections graves a été de 1,4 % (22/1 590, soit 1,6 infection par 100 patients-années).

Rhumatisme psoriasique

Au cours des 24 premières semaines, des infections sont survenues chez 19,0 % des patients dans le groupe traité par Skyrizi à 150 mg, comparativement à 19,3 % des patients dans le groupe ayant reçu le placebo. Les infections les plus courantes, signalées comme effet indésirable, dans le groupe traité par Skyrizi (≥ 1 % des sujets) ont été l’infection des voies respiratoires supérieures (4,1 %), la rhinopharyngite (3,5 %) et la gastro-entérite (1,0 %). La majorité des cas d’infection étaient d’intensité légère à modérée, n’étaient pas graves et n’ont entraîné aucun abandon du traitement par Skyrizi. Des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients traités par Skyrizi à 150 mg et chez 1,6 % des patients ayant reçu le placebo.

Maladie de Crohn

Le taux d’infections d’après les données groupées des études sur le traitement d’induction de 12 semaines a été de 19,2 % (83,3 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 600 mg par voie intraveineuse, comparativement à 24,4 % (117,7 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo. Le taux d’infections graves a été de 0,9 % (3,4 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 600 mg par voie intraveineuse, comparativement à 3,6 % (16,7 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo.

Le taux d’infections dans le cadre de l’étude sur le traitement d’entretien de 52 semaines a été de 34,1 % (57,7 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée après le traitement d’induction par Skyrizi, comparativement à 40,2 % (76,0 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo après le traitement d’induction par Skyrizi. Le taux d’infections graves a été de 4,5 % (6,0 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée après le traitement d’induction par Skyrizi, comparativement à 3,8 % (5,0 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo après le traitement d’induction par Skyrizi.

La majorité des cas d’infection étaient d’intensité légère à modérée, n’étaient pas graves et n’ont entraîné aucun abandon du traitement par Skyrizi.

Colite ulcéreuse

La majorité des cas d’infection étaient d’intensité légère à modérée, n’étaient pas graves et n’ont entraîné aucun abandon du traitement par Skyrizi.

Le taux d’infections d’après les données groupées de l’étude sur le traitement d’induction de 12 semaines a été de 14,9 % (77,5 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 1 200 mg par voie intraveineuse, comparativement à 16,7 % (75,4 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo. Le taux d’infections graves a été de 0,7 % (2,9 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 1 200 mg par voie intraveineuse, comparativement à 1,0 % (5,1 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo.

Le taux d’infections dans le cadre de l’étude sur le traitement d’entretien de 52 semaines a été de 32,1 % (67,4 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 180 mg par voie sous-cutanée et de 34,4 % (56,5 événements par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée après le traitement d’induction par Skyrizi, comparativement à 37,2 % (64,6 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo après le traitement d’induction par Skyrizi. Le taux d’infections graves a été de 1,0 % (1,1 événement par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 180 mg par voie sous-cutanée et de 0,5 % (0,6 événement par 100 patients-années) chez les sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée après le traitement d’induction par Skyrizi, comparativement à 2,0 % (2,3 événements par 100 patients-années) chez les sujets ayant reçu le placebo après le traitement d’induction par Skyrizi.

Immunogénicité

Comme c’est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques, Skyrizi est associé à un risque d’immunogénicité. Les tests d’immunogénicité sont généralement propres au produit et dépendent dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité de la méthode utilisée. C’est pourquoi la comparaison d’incidences de formation d’anticorps dirigés contre des produits différents et décelés au moyen de tests différents peut donner des résultats trompeurs.

Psoriasis en plaques

Chez les patients traités par Skyrizi à la dose clinique recommandée pendant une période allant jusqu’à 52 semaines dans les études cliniques sur le psoriasis, des anticorps dirigés contre le médicament apparus en cours de traitement ont été détectés chez 24 % (263/1 079) des patients évalués. Parmi les patients chez qui des anticorps dirigés contre le médicament ont été détectés, environ 57 % avaient des anticorps classés comme neutralisants; ce groupe représentait 14 % (150/1 079) de tous les patients traités par Skyrizi.

Les anticorps dirigés contre le risankizumab, y compris les anticorps neutralisants, n’étaient généralement pas associés à des changements au niveau de la réponse clinique ou de l’innocuité. Chez les quelques patients (environ 1 %; 7/1 000 à la semaine 16 et 6/598 à la semaine 52) ayant des titres d’anticorps élevés (> 128), la réponse clinique semblait réduite.

Rhumatisme psoriasique

Chez les patients traités par Skyrizi à la dose clinique recommandée pendant une période allant jusqu’à 28 semaines dans les études cliniques portant sur le rhumatisme psoriasique, des anticorps dirigés contre le médicament apparus en cours de traitement et des anticorps neutralisants ont été détectés chez 12,1 % (79/652) et 0 % (0/652) des patients évalués, respectivement. Dans les études cliniques, rien n’indiquait que l’apparition d’anticorps dirigés contre le médicament avait un quelconque effet sur l’efficacité. Une proportion plus élevée de sujets qui avaient des anticorps dirigés contre le médicament ont présenté des réactions d’hypersensibilité (6,3 % [5/79]) et des réactions au point d’injection (2,5 % [2/79]), comparativement aux sujets qui n’avaient pas d’anticorps dirigés contre le médicament (3,8 % [22/574] ayant présenté des réactions d’hypersensibilité et 0,7 % [4/574], des réactions au point d’injection). Aucune de ces réactions n’a mené à l’abandon du traitement par le risankizumab.

Maladie de Crohn

Des anticorps dirigés contre le médicament apparus en cours de traitement ont été détectés d’une part chez 2,1 % (13/607) des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu Skyrizi à 600 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines durant les 12 premières semaines du traitement d’induction et d’une autre part chez 0,9 % (1/107) des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée (peu importe le traitement d’induction) durant les 52 semaines du traitement d’entretien. Parmi ceux-ci, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 0,3 % (2/607) des patients ayant reçu la dose de 600 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines, et chez aucun des patients ayant reçu la dose de 360 mg par voie sous-cutanée.

Les anticorps dirigés contre le risankizumab n’étaient pas associés à des changements au chapitre de la réponse clinique ou de l’innocuité chez les patients atteints de la maladie de Crohn d’après ces données limitées.

Colite ulcéreuse

Chez les patients traités par Skyrizi aux doses recommandées dans le cadre du traitement d’induction et du traitement d’entretien (180 mg ou 360 mg) administrées par voie intraveineuse pendant une période atteignant 64 semaines dans les études cliniques sur la colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre le médicament apparus en cours de traitement et des anticorps neutralisants ont été détectés chez 8,9 % (8/90) et 6,7 % (6/90) des patients évalués ayant reçu la dose de 180 mg par voie sous-cutanée, respectivement, et chez 4,4 % (4/91) et 2,2 % (2/91) des patients évalués ayant reçu la dose de 360 mg par voie sous-cutanée, respectivement.

Les anticorps dirigés contre le risankizumab n’étaient pas associés à des changements au chapitre de la réponse clinique ou de l’innocuité chez les patients atteints de colite ulcéreuse d’après ces données limitées.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables survenus à des fréquences inférieures à 1 % :

Infections et infestations : folliculite (chez des patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique), infections à dermatophytes (incluant onychomycose, tinea cruris chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : réactions au point d’injection (érythème, prurit et enflure au point d’injection chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été rapportés lors de l’utilisation postcommercialisation de Skyrizi. Étant donné que ces réactions ont été signalées volontairement parmi une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer avec fiabilité leur fréquence ni d’établir un rapport de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : eczéma, éruption cutanée et urticaire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Skyrizi ne devrait pas être métabolisé par les enzymes hépatiques ou éliminé par les reins. Il ne devrait pas non plus y avoir des interactions médicamenteuses entre Skyrizi et des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

Les interactions entre le médicament et le comportement n’ont pas été étudiées.

9.4 Interactions médicament-médicament

Vaccins vivants

Des vaccins vivants ne doivent pas être administrés durant le traitement par Skyrizi (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONSError! Reference source not found.Error! Reference source not found.Error! Reference source not found.Error! Reference source not found.).

Traitement immunosuppresseur

L’innocuité et l’efficacité de Skyrizi en association avec des immunosuppresseurs, y compris des médicaments biologiques, ou avec une photothérapie n’ont pas été évaluées.

Interactions avec des substrats des enzymes du CYP450

La formation des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) peut être altérée par des taux accrus de certaines cytokines (p. ex. interleukine [IL] β, IL-6, facteur de nécrose tumorale [TNF] et interféron) durant l’inflammation chronique. Des études sur les interactions médicamenteuses ont été effectuées chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse afin d’évaluer l’effet de l’administration répétée de risankizumab par injection sur le comportement pharmacocinétique de substrats sensibles aux enzymes du cytochrome P450. L’exposition des patients à la caféine (substrat de la CYP1A2), à la warfarine (substrat de la CYP2C9), à l’oméprazole (substrat de la CYP2C19), au métoprolol (substrat de la CYP2D6) et au midazolam (substrat de la CYP3A) après l’administration de risankizumab par injection était comparable à l’exposition observée avant l’injection de risankizumab, ce qui indique l’absence d’interactions par l’intermédiaire de ces enzymes.

Des analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l’exposition au risankizumab n’était pas significativement altérée d’un point de vue clinique par des traitements médicamenteux concomitants (metformine, atorvastatine, lisinopril, amlodipine, ibuprofène, acétylsalicylate, lévothyroxine et vitamines du complexe B) utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques au cours des études cliniques. De façon similaire, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur l’exposition au risankizumab avec l’utilisation concomitante de méthotrexate chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, avec l’utilisation concomitante de corticostéroïdes chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou avec l’utilisation concomitante de médicaments (aminosalicylates, immunomodulateurs et antibiotiques liés à la colite ulcéreuse) utilisés par certains patients atteints de colite ulcéreuse, dans le cadre des analyses pharmacocinétiques de population.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions entre le médicament et les aliments n’ont pas été étudiées.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le médicament et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été étudiées.

9.7 Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les effets du médicament sur les résultats d’épreuves de laboratoire n’ont pas été étudiés.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le risankizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 (immunoglobuline G1) humanisé qui se lie sélectivement avec une grande affinité à la sous-unité p19 de l’IL-23 humaine et qui inhibe la voie de signalisation de l’IL-23 dans des tests menés sur des cellules, y compris la libération de la cytokine pro-inflammatoire IL-17. L’IL-23 est une cytokine d’origine naturelle qui joue un rôle dans les réponses inflammatoires et immunitaires. Il a été démontré que le risankizumab ne se lie pas à l’IL-12 humaine in vitro.

10.2 Pharmacodynamie

Aucune étude pharmacodynamique officielle n’a été menée sur le risankizumab.

10.3 Pharmacocinétique

Le comportement pharmacocinétique du risankizumab était comparable chez les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints de rhumatisme psoriasique, ainsi que chez les patients atteints de la maladie de Crohn et les patients atteints de colite ulcéreuse.

Le comportement pharmacocinétique du risankizumab est linéaire, et l’exposition augmente proportionnellement à la dose pour les plages de doses allant de 18 mg à 360 mg et de 0,25 mg/kg à 1 mg/kg après l’administration par voie sous-cutanée, ainsi que pour les plages de doses allant de 200 mg à 1 800 mg et de 0,01 mg/kg à 5 mg/kg après l’administration par voie intraveineuse.

Tableau 4 – Paramètres pharmacocinétiques non compartimentaux après l’administration de 1 seule dose de risankizumab chez des sujets sains

Absorption

Après l’administration sous-cutanée du risankizumab, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte entre 3 et 14 jours, et la biodisponibilité absolue est estimée à 74 à 89 % selon des analyses pharmacocinétiques de population.

Environ 7 jours après 1 seule injection sous-cutanée de 300 mg de risankizumab chez des sujets sains de race blanche, la C_max moyenne (± écart-type [ÉT]) du médicament s’élevait à 20,4 ± 8,02 mcg/mL.

Dans le cas du schéma posologique des patients atteints de psoriasis en plaques (150 mg aux semaines 0 et 4, et toutes les 12 semaines par la suite), la C_max et la concentration plasmatique minimale (C_min) moyennes (± ÉT) à l’état d’équilibre ont été estimées par analyse pharmacocinétique de population à 11,9 ± 3,06 mcg/mL et à 1,91 ± 1,17 mcg/mL, respectivement. Le comportement pharmacocinétique du risankizumab était comparable chez les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Chez les sujets atteints de la maladie de Crohn ayant reçu la dose d’induction de 600 mg par voie intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivie de la dose d’entretien de 360 mg par voie sous-cutanée à la semaine 12 et toutes les 8 semaines par la suite, les valeurs médianes de la C_max et de la C_min sont estimées à 156 mcg/mL et à 38,8 mcg/mL, respectivement, durant la période d’induction (semaines 8 à 12), tandis que les C_max et C_min médianes à l’état d’équilibre sont estimées à 28,0 mcg/mL et à 8,13 mcg/mL, respectivement, durant la période d’entretien (semaines 40 à 48), d’après une modélisation pharmacocinétique de population.

Chez les sujets atteints de colite ulcéreuse ayant reçu la dose d’induction de 1 200 mg par voie intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivie de la dose d’entretien de 180 mg ou de 360 mg par voie sous-cutanée à la semaine 12 et toutes les 8 semaines par la suite, les valeurs médianes de la C_max et de la C_min sont estimées à 350 mcg/mL et à 87,7 mcg/mL, respectivement, durant la période d’induction (semaines 8 à 12), tandis que les C_max et C_min médianes à l’état d’équilibre sont estimées à 19,6 mcg/mL et à 4,64 mcg/mL avec la dose de 180 mg et à 39,2 mcg/mL et à 9,29 mcg/mL avec la dose de 360 mg, respectivement, durant la période d’entretien (semaines 40 à 48).

Distribution

Selon des analyses pharmacocinétiques de population, chez un patient type de 90 kg atteint de psoriasis, le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd_éq) était de 11,2 L. Chez un sujet type de 70 kg atteint de la maladie de Crohn, le Vd_éq était de 7,68 L.

Métabolisme

La voie métabolique exacte du risankizumab n’a pas été caractérisée. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques de type IgG sont généralement dégradés en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

Après 1 seule injection sous-cutanée de 300 mg de risankizumab chez des sujets sains de race blanche, la demi-vie d’élimination terminale (T_½) moyenne était d’environ 29 jours. Selon des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance (Cl) générale du risankizumab était de 0,31 L/jour, et sa T_½, de 28 jours chez un patient type de 90 kg atteint de psoriasis. Chez un sujet type de 70 kg atteint de la maladie de Crohn, la Cl était de 0,30 L/jour et la T_½, de 21 jours.

Populations particulières et états pathologiques

• Enfants

  Le comportement pharmacocinétique du risankizumab n’a pas été évalué chez les enfants de moins de 16 ans. L’âge ne s’est pas avéré avoir un effet important sur l’exposition au risankizumab chez les sujets âgés de 16 ans ou plus, d’après les analyses pharmacocinétiques de population.

• Personnes âgées

  Des 2 234 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Skyrizi, 243 avaient 65 ans ou plus et 24 avaient 75 ans ou plus. Des 1 574 sujets atteints de la maladie de Crohn exposés à Skyrizi, 72 avaient 65 ans ou plus. Des 1 512 patients atteints de colite ulcéreuse exposés à Skyrizi, 103 avaient 65 ans ou plus et 8 avaient 75 ans ou plus. Selon des analyses pharmacocinétiques de population dans cette population de patients limitée, il n’y avait pas de différence importante sur le plan clinique quant à l’exposition au risankizumab entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients adultes.

• Sexe

  Selon des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance du risankizumab n’a pas été influencée de manière significative par le sexe chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.

• Origine ethnique

  Aucune différence d’importance clinique dans l’exposition au risankizumab n’a été observée entre 19 sujets d’origine chinoise ou 36 sujets d’origine japonaise et 12 sujets de race blanche dans une étude clinique sur le comportement pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains. Selon des analyses pharmacocinétiques de population, la race et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis en plaques, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.

• Insuffisance hépatique

  Aucune étude particulière n’a été réalisée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur le comportement pharmacocinétique du risankizumab. Le risankizumab étant un anticorps monoclonal de type IgG1, il n’est pas censé être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450.

• Insuffisance rénale

  Aucune étude particulière n’a été réalisée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur le comportement pharmacocinétique du risankizumab. Le risankizumab étant un anticorps monoclonal de type IgG1, il n’est pas censé être éliminé par les reins.

• Obésité

  La clairance et le volume de distribution du risankizumab augmentent parallèlement au poids corporel. Les données provenant d’un nombre limité de patients atteints de psoriasis en plaques (N = 38) indiquent qu’un poids corporel élevé (> 130 kg) pourrait avoir pour conséquence une réduction de l’efficacité du médicament.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Température

Toutes les présentations de Skyrizi doivent être gardées au réfrigérateur entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F). Ne pas congeler Skyrizi.

Stylo prérempli, seringue préremplie et injecteur à appliquer sur le corps de 150 mg/mL

Skyrizi à 150 mg/mL, en stylo prérempli ou en seringue préremplie, et Skyrizi à 180 mg/1,2 mL ou à 360 mg/2,4 mL, en cartouche préremplie, peuvent être conservés à l’extérieur du réfrigérateur (à une température maximale de 25 °C [77 °F]) pendant au plus 24 heures dans leur boîte d’origine afin de les protéger de la lumière.

Flacon de 60 mg/mL

Il ne faut pas agiter la solution dans le flacon et les solutions diluées.

Après la reconstitution, Skyrizi à 60 mg/mL, en flacon pour perfusion intraveineuse, peut être conservé à la température ambiante (entre 15 et 30 °C [59 et 86 °F]) pour une administration dans les 4 heures (temps cumulé entre le début de la dilution et le début de la perfusion) ou réfrigéré immédiatement pendant une période maximale de 20 heures, à une température comprise entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F) pour une administration ultérieure. Une fois retirée du réfrigérateur, la solution diluée doit être administrée dans les 4 heures.

Ne pas congeler la solution diluée.

Lumière

Garder le médicament dans son emballage pour le protéger de la lumière.

La solution diluée pour perfusion intraveineuse doit être protégée de la lumière directe et indirecte, et de la lumière du soleil. L’exposition à une source de lumière intérieure pendant la conservation et l’administration à température ambiante est acceptable.

Autre

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Tout produit médicinal non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément aux exigences locales en vigueur.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Études cliniques par indication

Psoriasis en plaques

L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi (risankizumab injectable) ont été évaluées chez 2 109 patients adultes atteints d’une forme modérée à grave de psoriasis en plaques dans le cadre de 4 études multicentriques à répartition aléatoire et à double insu (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE et IMMVENT). Les patients inscrits étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints de psoriasis en plaques touchant ≥ 10 % de la surface corporelle (SC), avaient un score à l’évaluation globale statique par le médecin (ÉGMs) ≥ 3 (psoriasis modéré) sur une échelle de gravité de 5 points ainsi qu’un score à l’indice de l’étendue et de la gravité du psoriasis (score PASI, ou Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 et étaient candidats à un traitement à action générale ou à une photothérapie. Les patients atteints de psoriasis en gouttes, de psoriasis érythrodermique ou de psoriasis pustuleux ont été exclus des études.

Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, 997 patients ont été répartis de façon aléatoire (598 patients ont reçu 150 mg de Skyrizi, 199 ont reçu 45 mg [poids corporel ≤ 100 kg] ou 90 mg [poids corporel > 100 kg] d’ustékinumab, et 200 ont reçu un placebo). Le traitement a été administré à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines par la suite.

Dans l’étude IMMHANCE, 507 patients ont été répartis de façon aléatoire (407 patients ont reçu 150 mg de Skyrizi et 100 ont reçu un placebo). Le traitement a été administré à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines par la suite. Les patients ayant d’abord reçu Skyrizi et dont la réponse selon le score ÉGMs correspondait à la disparition complète (score de 0) ou quasi complète (score de 1) des lésions à la semaine 28 ont été de nouveau répartis de façon aléatoire pour continuer à recevoir Skyrizi toutes les 12 semaines ou pour cesser le traitement.

Dans l’étude IMMVENT, 605 patients ont été répartis de façon aléatoire (301 patients ont reçu Skyrizi et 304 ont reçu de l’adalimumab). Les patients répartis de façon aléatoire au traitement par Skyrizi ont reçu une dose de 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4 et toutes les 12 semaines par la suite. Les patients répartis de façon aléatoire au traitement par l’adalimumab ont reçu 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 1 et toutes les 2 semaines par la suite, jusqu’à la semaine 15. À partir de la semaine 16, les patients recevant l’adalimumab ont continué à le recevoir ou sont passés à Skyrizi en fonction de leur réponse :

• les patients ayant obtenu une réponse PASI de < 50 sont passés à Skyrizi;
• les patients ayant obtenu une réponse PASI de 50 à < 90 ont été de nouveau répartis de façon aléatoire pour continuer le traitement par l’adalimumab ou passer à Skyrizi;
• les patients ayant obtenu une réponse PASI de 90 ont continué à recevoir l’adalimumab.

Dans les 4 études de phase III, la répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du poids (≤ 100 kg ou > 100 kg) et de l’exposition antérieure à des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) (0 ou ≥ 1).

Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, les paramètres d’évaluation principaux conjoints pour la comparaison de Skyrizi à un placebo étaient les proportions de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 et un score ÉGMs de 0 ou de 1 à la semaine 16. De même, dans l’étude IMMHANCE, les paramètres d’évaluation principaux conjoints pour la comparaison de Skyrizi à un placebo étaient les proportions de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 et un score ÉGMs de 0 ou de 1 à la semaine 16. Dans l’étude IMMVENT, les paramètres d’évaluation principaux conjoints pour la comparaison de Skyrizi à l’adalimumab étaient les proportions de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 et un score ÉGMs de 0 ou de 1 à la semaine 16.

Les autres paramètres d’évaluation comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75, une réponse PASI 100 et un score ÉGMs de 0 (disparition complète des lésions). Les résultats déclarés par le patient ont été évalués à l’aide de l’indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI, ou Dermatology Life Quality Index) et de l’échelle des symptômes du psoriasis (PSS, ou Psoriasis Symptom Scale).

Les données démographiques (Tableau 5) et les caractéristiques de la maladie au départ étaient généralement comparables dans les différents groupes et les différentes études. La majorité des patients répartis de façon aléatoire pour recevoir le traitement par Skyrizi étaient de sexe masculin (69,5 %) et de race blanche (78,1 %). Dans l’ensemble, au début, le score PASI médian était de 17,8, et la médiane de la SC touchée par la maladie était de 20,0 %. Selon le score ÉGMs, l’atteinte était grave chez 19,3 % des patients au début. Enfin, 9,8 % des patients avaient des antécédents de rhumatisme psoriasique diagnostiqué.

Dans l’ensemble des études, 38,1 % des patients avaient déjà reçu une photothérapie, 48,3 %, un traitement à action générale non biologique, et 42,1 %, un médicament biologique pour le traitement du psoriasis. Parmi les patients qui avaient déjà reçu un médicament biologique, 23,7 % avaient reçu au moins 1 anti-TNF alpha.

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des participants aux études cliniques sur le psoriasis en plaques

Les résultats des études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2 sont présentés au Tableau 6 et au Tableau 7.

Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, Skyrizi s’est révélé supérieur au placebo selon les paramètres d’évaluation principaux conjoints, soit la réponse PASI 90 et le score ÉGMs de 0 ou de 1 (disparition complète ou quasi complète des lésions) à la semaine 16 (Tableau 6).

Tableau 6 – Résultats de l’évaluation des paramètres principaux conjoints à la semaine 16 (INR^a) chez des adultes atteints de psoriasis en plaques dans le cadre des études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2

Tableau 7 – Résultats de l’évaluation des paramètres secondaires (INR^a) chez des adultes atteints de psoriasis en plaques dans le cadre des études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2

Les résultats de l’étude IMMHANCE sont présentés au Tableau 8 et au Tableau 9.

Tableau 8 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité chez des adultes atteints de psoriasis en plaques à la semaine 16 (INR^a) dans l’étude IMMHANCE

Tableau 9 – Résultats aux semaines 52 et 104 (INR^a) chez des adultes atteints de psoriasis en plaques considérés comme des répondeurs (obtention d’un score ÉGMs de 0 ou de 1 à la semaine 28) et de nouveau répartis de façon aléatoire dans le cadre de l’étude IMMHANCE

Les résultats de l’étude IMMVENT sont présentés au Tableau 10 et à la Figure 1.

Tableau 10 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité chez des adultes atteints de psoriasis en plaques à la semaine 16 (INR^a) dans l’étude IMMVENT

Chez les patients qui avaient obtenu une réponse PASI de 50 à < 90 à la semaine 16 du traitement par l’adalimumab et qui ont été de nouveau répartis de façon aléatoire, 66,0 % (35/53) et 39,6 % (21/53) de ceux qui ont été affectés de manière aléatoire à Skyrizi ont obtenu une réponse PASI 90 et une réponse PASI 100, respectivement, à la semaine 44 comparativement à 21,4 % (12/56) et à 7,1 % (4/56) des patients qui avaient continué de recevoir l’adalimumab.

Figure 1 – Proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 90 après la 2^e répartition aléatoire dans l’étude IMMVENT

ADA/ADA : Patients répartis de façon aléatoire à l’adalimumab et qui ont poursuivi ce traitement.

ADA/RZB : Patients répartis de façon aléatoire à l’adalimumab qui sont passés à Skyrizi.

p < 0,05 à la semaine 4 et p < 0,001 à chaque période d’évaluation à partir de la semaine 8.

Maintien et durabilité de la réponse

Les patients de l’étude IMMHANCE ayant d’abord reçu Skyrizi et considérés comme des répondeurs (obtention d’un score ÉGMs de 0 ou de 1 à la semaine 28) ont été de nouveau répartis de façon aléatoire pour continuer à recevoir Skyrizi toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 88 (n = 111) ou pour cesser le traitement (n = 225). Parmi les patients considérés comme des répondeurs et qui ont connu une récidive (score ÉGMs ≥ 3) après l’arrêt du traitement par Skyrizi, 83,7 % (128/153) ont obtenu de nouveau 16 semaines après la reprise du traitement un score ÉGMs de 0 ou de 1.

La perte d’un score ÉGMs de 0 ou de 1 a été observée dès la 12^e semaine après l’omission d’une dose. Parmi les sujets qui ont été de nouveau répartis de façon aléatoire pour cesser le traitement, 80,9 % (182/225) ont connu une récidive, et le temps médian écoulé avant la récidive a été de 42 semaines. Aucune caractéristique permettant de prédire le temps écoulé avant la perte de la réponse ou la probabilité de répondre de nouveau au traitement n’a été établie chez chaque patient.

Qualité de vie et résultats déclarés par les patients

Dans les études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, le pourcentage de patients ayant un score de 0 ou de 1 à l’indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI, ou Dermatology Life Quality Index) (aucun impact sur la qualité de vie liée à la santé) à la semaine 16 était respectivement de 65,8 % et de 66,7 % dans les groupes traités par Skyrizi, de 7,8 % et de 4,1 % dans les groupes ayant reçu le placebo, et de 43,0 % et de 46,5 % dans les groupes traités par l’ustékinumab.

Dans le cadre des études ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, les symptômes du psoriasis (démangeaisons, douleur, rougeur et sensation de brûlure) ont été évalués au moyen de l’échelle PSS. Dans les études

ULTIMMA-1 et ULTIMMA-2, respectivement 29,3 % et 31,3 % des patients des groupes Skyrizi, et 2,0 % et 0 % des patients des groupes placebo ont rapporté un score PSS total de 0 à la semaine 16.

Rhumatisme psoriasique

L’innocuité et l’efficacité de Skyrizi ont été évaluées chez 1 407 patients de 18 ans ou plus atteints de rhumatisme psoriasique évolutif dans le cadre de 2 études comparatives avec placebo, à répartition aléatoire et à double insu (964 dans l’étude KEEPsAKE-1 et 443 dans l’étude KEEPsAKE-2) (Tableau 11).

Les participants à ces études avaient reçu un diagnostic de rhumatisme psoriasique depuis au moins 6 mois selon les critères de classification CASPAR (Criteria for Psoriatic Arthritis – critères de classification du rhumatisme psoriasique), et présentaient une antériorité médiane de la maladie de 4,9 ans au début de l’étude, ≥ 5 articulations sensibles, ≥ 5 articulations enflées ainsi qu’un psoriasis unguéal ou un psoriasis en plaques évolutif au début de l’étude. Par ailleurs, 55,9 % des patients présentaient un psoriasis en plaques évolutif touchant ≥ 3 % de la SC. Une enthésite et une dactylite étaient présentes chez 63,4 % et 27,9 % des patients, respectivement. Dans l’étude KEEPsAKE-1, qui prévoyait une évaluation plus approfondie du psoriasis unguéal, 67,3 % des patients étaient atteints de cette affection.

Dans l’étude KEEPsAKE-1, tous les patients n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou avaient présenté une intolérance aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) non biologiques et n’avaient jamais reçu de traitement biologique. Dans l’étude KEEPsAKE-2, 53,5 % des patients n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou avaient présenté une intolérance aux ARMM non biologiques, et 46,5 % des patients n’avaient pas répondu de façon satisfaisante ou avaient présenté une intolérance à un traitement biologique.

Dans les 2 études, 59,6 % des patients ont reçu le méthotrexate (MTX) en concomitance, 11,6 % ont reçu un ARMM non biologique autre que le MTX en concomitance et 28,9 % ont reçu Skyrizi en monothérapie.

Dans les 2 études, les patients ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir Skyrizi à 150 mg ou un placebo aux semaines 0, 4 et 16. À partir de la semaine 28, tous les patients ont reçu Skyrizi toutes les 12 semaines.

Le paramètre d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 (amélioration ≥ 20 % d’après les critères de réponse de l’American College of Rheumatology) à la semaine 24.

Tableau 11 – Résumé des données démographiques des participants aux études cliniques sur le rhumatisme psoriasique

Dans les 2 études sur le rhumatisme psoriasique (KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2), le traitement par Skyrizi s’est traduit par une amélioration cliniquement importante de la valeur des mesures de l’activité de la maladie, comparativement au placebo, à la semaine 24.

Le début d’action a été rapide au regard de toutes les mesures, un taux de réponse ACR 20 plus important ayant été observé par rapport au placebo dès la semaine 4 chez 25,7 % et 19,6 % des participants à l’étude KEEPsAKE-1 et à l’étude KEEPsAKE-2, respectivement.

Dans les 2 études, des taux de réponse similaires ont été observés sans égard à l’utilisation concomitante d’ARMM non biologiques, au nombre d’ARMM non biologiques utilisés antérieurement, à l’âge, au sexe, à la race et à l’indice de masse corporelle. Dans l’étude KEEPsAKE-2, une réponse a été observée, peu importe qu’un traitement biologique ait été utilisé antérieurement ou non.

Tableau 12 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité dans les études KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2

Une analyse exploratoire des données issues d’études ouvertes non comparatives menées chez des patients qui ont reçu Skyrizi pendant 52 semaines a montré que la réponse ACR20 s’était maintenue à la semaine 52 chez 89,1 % (238/267) et 74,8 % (83/111) des patients qui étaient des répondeurs à la semaine 24 dans les études KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2, respectivement.

Dactylite et enthésite

Dans une analyse des données groupées des études KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2 à la semaine 24, 48,4 % et 34,8 % des patients ayant été traités par Skyrizi et ayant reçu le placebo, respectivement, ont présenté une résolution de l’enthésite (score à l’indice LEI [Leeds Enthesitis Index – indice d’enthésite de Leeds] = 0) et 68,1 % et 51,0 % ont obtenu une résolution de la dactylite (score à l’indice LDI [Leeds Dactylitis Index – indice de dactylite de Leeds] = 0) à la semaine 24.

Des améliorations ont été observées dans les 2 études à la semaine 24 pour tous les critères de réponse ACR, y compris l’évaluation de la douleur par le patient (voir le Tableau 13).

Tableau 13 – Variation moyenne des critères de réponse ACR par rapport au début de l’étude

Psoriasis cutané

Dans le sous-ensemble de patients dont la surface corporelle atteinte par le psoriasis était ≥ 3 % au début de l’étude, un pourcentage plus élevé de patients du groupe risankizumab que du groupe placebo des études KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2 a obtenu une réponse PASI 100 à la semaine 24. Les sujets du groupe ayant reçu le risankizumab dans les 2 études ont également obtenu des améliorations plus importantes au chapitre de la surface corporelle atteinte par le psoriasis à la semaine 24.

Psoriasis unguéal

À la semaine 24, le traitement par Skyrizi a donné lieu à une amélioration du psoriasis unguéal évalué à l’aide de l’indice modifié de la gravité du psoriasis unguéal (mNAPSI ou modified Nail Psoriasis Severity Index) et de l’échelle de 1 à 5 de l’évaluation globale du psoriasis unguéal des doigts par le médecin chez les patients atteints de psoriasis unguéal (67,3 %) au début de l’étude KEEPsAKE-1 (voir le Tableau 14).

Tableau 14 – Résultats de l’évaluation de l’efficacité chez des patients atteints de psoriasis unguéal dans l’étude KEEPsAKE-1

Évaluation radiographique de la réponse

Dans l’étude KEEPsAKE-1, l’inhibition de l’évolution des lésions structurelles a été évaluée par radiographie et par la variation de la cote globale de Sharp modifiée à la semaine 24, comparativement au début de l’étude. La cote globale de Sharp modifiée a été adaptée pour l’évaluation du rhumatisme psoriasique par l’ajout des articulations interphalangiennes distales de la main. Skyrizi a donné lieu à une réduction numérique de l’évolution moyenne des lésions structurelles à la semaine 24, comparativement au placebo (la variation moyenne de la cote globale de Sharp modifiée était de 0,23 dans le groupe Skyrizi, comparativement à 0,32 dans le groupe placebo, par rapport au début de l’étude). La proportion de patients ne présentant aucune évolution radiographique (définie par une variation de la cote globale de Sharp modifiée ≤ 0 par rapport au début de l’étude) était plus élevée dans le groupe traité par Skyrizi (92,4 %) que dans le groupe ayant reçu le placebo (87,7 %) à la semaine 24.

Capacités physiques fonctionnelles et qualité de vie liée à la santé

Dans les études KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2, les capacités physiques fonctionnelles et l’invalidité ont été évaluées à l’aide du questionnaire HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index – indice d’invalidité du questionnaire d’évaluation de l’état de santé) et de la 2^e version du questionnaire abrégé sur la santé à 36 questions (SF-36 V2 – 36-Item Short Form Health Survey Version 2). La fatigue a été évaluée à l’aide du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue – questionnaire d’évaluation des capacités fonctionnelles dans le cadre du traitement des maladies chroniques – fatigue).

Dans l’étude KEEPsAKE-1, les patients traités par Skyrizi ont obtenu une amélioration par rapport au début de l’étude des capacités physiques fonctionnelles évaluées à l’aide du score à l’indice HAQ-DI à la semaine 24 (-0,31), comparativement au groupe placebo (-0,11) (valeur de p ≤ 0,001). Dans l’étude KEEPsAKE-2, les patients traités par Skyrizi ont obtenu une amélioration par rapport au début de l’étude du score HAQ-DI à la semaine 24 (-0,22), comparativement au groupe placebo (-0,05) (valeur de p ≤ 0,001). Dans les 2 études, une plus grande proportion de patients du groupe Skyrizi ont obtenu une réduction cliniquement importante d’au moins 0,35 du score HAQ-DI par rapport au début de l’étude, comparativement au groupe placebo à la semaine 24.

Dans les 2 études à la semaine 24, les patients traités par Skyrizi ont également obtenu une amélioration du score au sommaire des aspects physiques du questionnaire SF-36 V2 et du score FACIT-F, comparativement aux patients qui ont reçu le placebo.

Au début de l’étude, une spondylarthrite psoriasique a été signalée chez 19,6 % et 19,6 % des patients dans l’étude KEEPsAKE-1 et KEEPsAKE-2, respectivement. Les patients atteints de spondylarthrite psoriasique ayant été traités par Skyrizi ont obtenu une amélioration par rapport au début de l’étude du score à l’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – indice de Bath d’activité de la spondylarthrite ankylosante) et du score ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – score d’activité de la spondylarthrite ankylosante), comparativement aux patients ayant reçu le placebo, à la semaine 24.

Maladie de Crohn

L’efficacité et l’innocuité du risankizumab ont été évaluées chez 1 419 sujets atteints de la maladie de Crohn modérément à fortement évolutive dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo. Les sujets inscrits étaient âgés d’au moins 16 ans, présentaient un score à l’indice CDAI (Crohn’s Disease Activity Index – indice d’activité de la maladie de Crohn) compris entre 220 et 450, une fréquence quotidienne moyenne des selles ≥ 4 et (ou) un score quotidien moyen des douleurs abdominales ≥ 2, ainsi qu’un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease – score endoscopique simple pour la maladie de Crohn) ≥ 6, ou ≥ 4 chez les sujets présentant une atteinte iléale isolée, en excluant la composante concernant la sténose, confirmée par un examinateur central.

ADVANCE et MOTIVATE étaient des études de 12 semaines sur le traitement d’induction qui ont évalué la capacité du risankizumab administré par voie intraveineuse à produire des changements au niveau de la qualité de vie et des signes cliniques et endoscopiques associés à la maladie de Crohn. FORTIFY était une étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien qui a évalué de façon similaire le risankizumab administré par voie sous-cutanée chez des sujets qui avaient obtenu une réponse clinique (réduction ≥ 30 % de la fréquence des selles et [ou] réduction ≥ 30 % du score des douleurs abdominales, les valeurs ne pouvant pas être pires que celles observées au début de l’étude dans les

2 cas) après avoir reçu un traitement de 12 semaines par le risankizumab par voie intraveineuse dans le cadre des études sur le traitement d’induction.

Tableau 15 – Résumé des données démographiques des participants aux études cliniques sur la maladie de Crohn

Études ADVANCE et MOTIVATE

Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les sujets ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir Skyrizi à 600 mg par voie intraveineuse, Skyrizi à 1 200 mg par voie intraveineuse ou un placebo aux semaines 0, 4 et 8. La dose de 1 200 mg ne s’est traduite par aucun bienfait thérapeutique additionnel comparativement à la dose de 600 mg et n’est pas recommandée en traitement d’induction.

Dans le cadre de l’étude ADVANCE, 58 % des sujets (491/850) n’avaient pas répondu ou avaient présenté une intolérance au traitement antérieur par au moins 1 médicament biologique (patients avec antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique), tandis que 42 % (359/850) n’avaient pas répondu ou avaient présenté une intolérance au traitement classique, mais avaient répondu au traitement par un médicament biologique ou l’avaient toléré (patients sans antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique). De plus, 87 % des sujets (314/359) qui n’avaient pas d’antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique n’avaient jamais reçu de médicament biologique, tandis que les 13 % restants avaient suivi un traitement par un médicament biologique et y avaient répondu ou n’avaient pas présenté d’intolérance à ce traitement. Tous les sujets ayant participé à l’étude MOTIVATE avaient des antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique. Au début de l’étude, 32 % et 23 % des sujets prenaient des corticostéroïdes et (ou) des immunomodulateurs en concomitance, respectivement.

Les paramètres d’évaluation principaux conjoints étaient la rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales ainsi que la réponse endoscopique, à la semaine 12. La rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales était définie comme une fréquence des selles ≤ 2,8 et un score des douleurs abdominales ≤ 1, sans aggravation par rapport au début de l’étude dans les 2 cas. La réponse endoscopique était définie comme une réduction > 50 % du score SES-CD par rapport au début de l’étude, ou une diminution d’au moins 2 points dans le cas des sujets dont le score initial était de 4 et qui présentaient une atteinte iléale isolée. Dans les 2 études, un pourcentage plus important de sujets ayant reçu Skyrizi ont présenté une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement au groupe placebo. Les paramètres d’évaluation secondaires clés mesurés à la semaine 12 comprenaient le pourcentage de sujets ayant présenté une rémission clinique d’après le score CDAI, une rémission endoscopique et une réponse clinique d’après le score CDAI, pourcentage qui a été constamment en faveur de Skyrizi par rapport au placebo (Tableau 16).

Tableau 16 – Résultats pour les paramètres d’évaluation de l’efficacité clés à la semaine 12 chez des sujets atteints de la maladie de Crohn dans le cadre des études ADVANCE et MOTIVATE

La réponse clinique et la rémission clinique ont été observées à la semaine 4 chez un pourcentage plus important de sujets traités par Skyrizi que de patients ayant reçu le placebo.

Dans le cadre des études ADVANCE et MOTIVATE, un pourcentage plus élevé de sujets traités par Skyrizi (21 % et 14 %, respectivement) que de patients ayant reçu le placebo (8 % et 4 %, respectivement) ont obtenu une absence d’ulcères à la semaine 12 (sous-score SES-CD décrivant la surface ulcérée de 0 chez les sujets dont le sous-score était ≥ 1 au début de l’étude).

Parmi les sujets de l’étude ADVANCE ayant reçu Skyrizi et ayant des antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique (N = 195), 41 % ont obtenu une rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales et 33 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 23 % et à 11 % des sujets ayant reçu le placebo, respectivement (N = 97). Parmi les sujets ayant reçu Skyrizi et ayant des antécédents d’échec d’un traitement classique mais pas d’un traitement par un médicament biologique (N = 141), 48 % ont obtenu une rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales et 50 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 12, comparativement à 21 % et à 13 % des sujets ayant reçu le placebo, respectivement (N = 78).

Dans le cadre des études ADVANCE et MOTIVATE, la variation selon la moyenne des moindres carrés du score IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – questionnaire sur la maladie inflammatoire de l’intestin) à la semaine 12 par rapport au départ a été de 44,3 et 39,6 chez les sujets traités par Skyrizi, et de 23,6 et 27,2 chez les sujets ayant reçu le placebo. La variation selon la moyenne des moindres carrés du score FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue – questionnaire d’évaluation des capacités fonctionnelles dans le cadre du traitement des maladies chroniques – fatigue) à la semaine 12 par rapport au départ a été de 11,2 et 10,5 chez les sujets traités par Skyrizi, et de 6,0 et 7,7 chez les sujets ayant reçu le placebo.

Étude FORTIFY

L’étude FORTIFY a évalué 462 sujets ayant obtenu une réponse clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales après qu’ils ont reçu un traitement d’induction de 12 semaines par Skyrizi par voie intraveineuse dans le cadre des études ADVANCE et MOTIVATE. La réponse clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales était définie comme une réduction ≥ 30 % de la fréquence quotidienne moyenne des selles et (ou) une réduction ≥ 30 % du score quotidien moyen des douleurs abdominales, les valeurs ne pouvant pas être pires que celles observées au début de l’étude sur le traitement d’induction. Les sujets ont été répartis aléatoirement pour recevoir Skyrizi à 360 mg ou à 180 mg par voie sous-cutanée, ou un placebo par voie sous-cutanée, toutes les 8 semaines en traitement d’entretien, pendant une période maximale de 52 semaines. La dose de 180 mg administrée par voie sous-cutanée ne s’est pas traduite par un bienfait thérapeutique uniforme comparativement au placebo et n’est pas recommandée en traitement d’entretien.

Les paramètres d’évaluation principaux conjoints étaient la rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales, ainsi que la réponse endoscopique, à la semaine 52. Ces paramètres ont également été mesurés chez les sujets avec ou sans antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique.

Un pourcentage plus important de sujets ayant reçu Skyrizi ont présenté une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 52, comparativement au groupe placebo. Les paramètres d’évaluation secondaires clés mesurés à la semaine 52 comprenaient le pourcentage de sujets ayant présenté une rémission clinique d’après le score CDAI, une rémission endoscopique, une cicatrisation de la muqueuse (absence d’ulcères à l’endoscopie) ainsi qu’une réponse clinique d’après le score CDAI (Tableau 17).

Tableau 17 – Résultats pour les paramètres d’évaluation de l’efficacité clés à la semaine 52 chez des sujets atteints de la maladie de Crohn dans le cadre de l’étude FORTIFY

Parmi les sujets de l’étude FORTIFY ayant reçu Skyrizi et ayant des antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique (N = 102), 48 % ont obtenu une rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales et 44 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 52, comparativement à 34 % et à 20 % des patients ayant reçu le placebo, respectivement (N = 123). Parmi les sujets ayant reçu Skyrizi et ayant des antécédents d’échec d’un traitement classique mais pas d’un traitement par un médicament biologique (N = 39), 62 % ont obtenu une rémission clinique d’après la fréquence des selles / le score des douleurs abdominales et 54 % ont obtenu une réponse endoscopique à la semaine 52, comparativement à 56 % et à 27 % des patients ayant reçu le placebo, respectivement (N = 41).

La rémission clinique (à la semaine 52 chez les sujets qui étaient en rémission clinique à la semaine 0 de l’étude FORTIFY) s’est maintenue chez 69 % des sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée (N = 72) et chez 51 % des sujets ayant reçu le placebo (N = 91).

Colite ulcéreuse

L’efficacité et l’innocuité de Skyrizi ont été évaluées chez des sujets atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive dans le cadre de 2 études cliniques multicentriques à répartition aléatoire, à double insu et comparatives avec placebo (INSPIRE et COMMAND). Les sujets inscrits étaient âgés d’au moins 18 ans et d’au plus 80 ans, avaient obtenu un score Mayo adapté compris entre 5 et 9 et un sous-score endoscopique de 2 ou 3. Le score Mayo adapté repose sur le système de notation Mayo, mais exclut l’évaluation globale par le médecin. Il va de 0 à 9 et comprend 3 sous-scores, chacun allant de 0 (état normal) à 3 (état le plus grave) : le sous-score de fréquence des selles, le sous-score de rectorragie et le sous-score endoscopique confirmé par un examinateur central. Un sous-score endoscopique de 2 se définit par la présence d’un érythème marqué, d’une friabilité et d’érosions, et par l’absence de réseau vasculaire, tandis qu’un sous-score de 3 se définit par la présence d’hémorragies spontanées et d’une ulcération.

INSPIRE était une étude sur le traitement d’induction qui a évalué la capacité de Skyrizi administré par voie intraveineuse à produire une rémission clinique. Elle a été suivie de l’étude de retrait du traitement COMMAND, une étude de 52 semaines sur le traitement d’entretien (64 semaines de traitement continu) qui a évalué la capacité de Skyrizi administré par voie sous-cutanée à produire une rémission clinique chez les sujets qui avaient obtenu une réponse clinique après 12 semaines de traitement par Skyrizi dans le cadre de l’étude sur le traitement d’induction.

Ont été admis à l’étude les sujets qui n’ont pas répondu de façon satisfaisante ou qui présentaient une intolérance aux aminosalicylates, aux corticostéroïdes, aux immunomodulateurs, aux médicaments biologiques et (ou) aux inhibiteurs de Janus kinases (JAK).

Tableau 18 – Résumé des données démographiques des participants aux études cliniques sur la colite ulcéreuse

Étude INSPIRE (traitement d’induction)

Dans l’étude INSPIRE, 975 sujets ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir Skyrizi à 1 200 mg ou un placebo par voie intraveineuse en traitement d’induction aux semaines 0, 4 et 8. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du nombre de traitements par des médicaments biologiques ayant échoué (0, 1 vs > 1), de l’utilisation initiale de corticostéroïdes (oui vs non) et du score Mayo adapté initial (≤ 7 vs > 7).

Dans le cadre de cette étude, 52 % des sujets (503/975) avaient connu un échec du traitement (réponse insatisfaisante ou intolérance) par au moins un traitement de pointe. Parmi ces 503 sujets, 488 (97 %) avaient connu un échec du traitement par des médicaments biologiques et 90 (18 %), par des inhibiteurs de JAK.

Les sujets inscrits étaient autorisés à prendre des corticostéroïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou l’équivalent), des immunomodulateurs et des aminosalicylates, à condition que la dose soit stable. Au début de l’étude INSPIRE, 36 % des sujets recevaient des corticostéroïdes, 17 % recevaient des immunomodulateurs et 73 % recevaient des aminosalicylates. La maladie était modérément évolutive (score Mayo adapté ≤ 7) chez 58 % des sujets et fortement évolutive (score Mayo adapté > 7) chez 42 % des sujets.

1. Le principal paramètre d’évaluation de l’efficacité de l’étude était le pourcentage de sujets ayant présenté une rémission clinique à la semaine 12. La rémission clinique a été définie d’après le score Mayo adapté (définie comme un sous-score de fréquence des selles ≤ 1 et non supérieur à la valeur initiale, un sous-score de rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 sans signes de friabilité). Les paramètres d’évaluation secondaires clés comprenaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse clinique, ayant présenté une amélioration à l’endoscopie et ayant présenté une amélioration de la muqueuse à l’examen histologique et à l’endoscopie. Les résultats relatifs au paramètre d’évaluation principal et aux paramètres d’évaluation secondaires clés sont résumés au Tableau 19.

Tableau 19 – Résultats pour les paramètres d’évaluation de l’efficacité clés à la semaine 12 chez des sujets atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de l’étude INSPIRE

1. Activité clinique de la maladie et symptômes
2. Le score Mayo partiel adapté comprend 2 sous-scores, celui de la fréquence des selles et celui de la rectorragie. La réponse clinique selon le score Mayo partiel adapté se définit comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par rapport au début de l’étude, et comme une diminution du sous-score de rectorragie ≥ 1 point ou un sous-score de rectorragie absolu ≤ 1. La réponse clinique selon le score Mayo partiel adapté a été observé à la semaine 4 chez 52 % des sujets traités par Skyrizi et chez 31 % des sujets ayant reçu le placebo.
3. Évaluation endoscopique et histologique
4. La rémission endoscopique (normalisation de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie) était définie comme un sous-score endoscopique de 0. À la semaine 12, une rémission endoscopique a été obtenue chez 11 % des sujets traités par Skyrizi et chez 3 % des sujets ayant reçu le placebo.
5. Besoin urgent d’aller à la selle
6. À la semaine 12, 44 % des sujets traités par Skyrizi et 28 % des sujets ayant reçu le placebo n’ont signalé aucun besoin urgent d’aller à la selle.

Étude COMMAND (étude sur le traitement d’entretien)

1. L’étude COMMAND sur le traitement d’entretien a été menée auprès de 548 sujets qui ont reçu l’un des trois schémas de traitement d’induction par Skyrizi administré par voie intraveineuse, y compris la dose de 1 200 mg utilisée dans le cadre de l’étude INSPIRE, et qui ont obtenu une réponse clinique d’après le score Mayo adapté après 12 semaines. Les sujets ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement d’entretien, soit 180 mg ou 360 mg de Skyrizi toutes les 8 semaines par voie sous-cutanée, ou arrêter le traitement d’induction par Skyrizi et recevoir un placebo par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une période maximale de 52 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée en fonction des antécédents d’échec d’un traitement par un médicament biologique au début du traitement d’induction (oui vs non), de la dernière dose de risankizumab administrée par voie intraveineuse durant le traitement d’induction et de la rémission clinique d’après
2. le score Mayo adapté (interprétée localement) à la dernière visite dans le cadre du traitement d’induction.
3. Dans l’étude COMMAND, 75 % des sujets (411/548) avaient connu un échec du traitement par un ou plusieurs traitements de pointe (réponse insatisfaisante ou intolérance) avant le début du traitement d’induction. Parmi ces 411 sujets, 407 (99 %) avaient connu un échec du traitement par des médicaments biologiques et 78 (19 %), par des inhibiteurs de JAK.
4. Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était le pourcentage de sujets ayant obtenu une rémission clinique à la semaine 52. La rémission clinique a été définie d’après le score Mayo adapté (définie comme un sous-score de fréquence des selles ≤ 1 et non supérieur à la valeur initiale, un sous-score de rectorragie de 0 et un sous-score endoscopique ≤ 1 sans signes de friabilité). Les paramètres d’évaluation secondaires clés comprenaient le pourcentage de sujets ayant obtenu une rémission clinique sans corticothérapie, ayant présenté une amélioration à l’endoscopie et ayant présenté une amélioration de la muqueuse à l’examen histologique et à l’endoscopie à la semaine 52. Les résultats relatifs au paramètre d’évaluation principal et aux paramètres d’évaluation secondaires clés sont résumés au Tableau 20.

Tableau 20 – Résultats pour les paramètres d’évaluation de l’efficacité clés à la semaine 52 (64 semaines à compter de la première dose dans le cadre du traitement d’induction par Skyrizi) chez des sujets atteints de colite ulcéreuse dans le cadre de l’étude COMMAND

Dans l’étude COMMAND, le maintien de la rémission clinique (rémission clinique d’après le score Mayo adapté à la semaine 52 parmi les sujets qui avaient obtenu une rémission clinique à la fin du traitement d’induction par Skyrizi) a été observé chez 70 % des sujets traités par Skyrizi à 180 mg administré par voie sous-cutanée (N = 44), chez 50 % des sujets traités par Skyrizi à 360 mg par voie sous-cutanée (N = 40) et chez 40 % des sujets ayant reçu le placebo (N = 53).

1. Évaluation endoscopique

La rémission endoscopique (normalisation de l’aspect de la muqueuse à l’endoscopie) était définie comme un sous-score endoscopique de 0. À la semaine 52, une rémission endoscopique a été obtenue

chez 23 % des sujets traités par Skyrizi à 180 mg, chez 24 % des sujets traités par Skyrizi à 360 mg et chez 15 % des sujets ayant reçu le placebo.

15 MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dans une étude de toxicité de doses répétées d’une durée de 26 semaines chez le macaque de Buffon, le risankizumab a été bien toléré à des doses hebdomadaires allant jusqu’à 50 mg/kg. Aucun effet indésirable lié au risankizumab n’a été observé, y compris sur la fonction de l’appareil cardiovasculaire, de l’appareil respiratoire et du système nerveux. À la dose sans effet nocif observé (DSENO) de 50 mg/kg 1 fois par semaine, l’aire sous la courbe (ASC) correspondait à environ 3 fois l’exposition clinique observée durant le traitement d’induction administré à la dose maximale recommandée chez l’humain de 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et à 23 fois l’exposition clinique observée durant le traitement d’entretien administré à la dose maximale recommandée de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines.

Cancérogénicité

Le risankizumabn’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité.

Génotoxicité

Le risankizumab n’a fait l’objet d’aucune étude de génotoxicité.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Dans le cadre d’une étude approfondie de l’effet de la toxicité sur le développement prénatal et postnatal chez le macaque de Buffon, des femelles gravides (21, 22 et 21 femelles dans les groupes recevant respectivement 0 mg/kg, 5 mg/kg et 50 mg/kg) ont reçu du risankizumab par voie sous-cutanée 1 fois par semaine du début de l’organogenèse jusqu’à la parturition. Des morts néonatales sont survenues chez les petits de 1 des 18 guenons témoins, chez les petits de 2 des 17 guenons traitées par la faible dose de risankizumab et chez les petits de 3 des 15 guenons qui ont reçu la dose élevée de risankizumab. Ces morts néonatales ont été attribuées à la négligence maternelle, à un traumatisme et (ou) à une parturition prématurée ou tardive, bien qu’un effet lié au médicament n’ait pu être écarté. Une augmentation du taux de pertes fœtales (avortements spontanés, y compris mortinatalité) a aussi été observée aux 2 doses évaluées. Même si dans chacun des groupes, le taux d’incidence de pertes fœtales se situait dans les limites observées dans les groupes témoins historiques de l’établissement où a été réalisée l’étude, un effet lié au médicament n’a pu être écarté. La portée clinique de ces observations n’est pas connue. Aucun effet indésirable lié au risankizumab, y compris sur le développement neurocomportemental ou immunologique, n’a été observé chez les nourrissons survivants, de leur naissance jusqu’à l’âge de 6 mois. Les expositions générales à des doses de 5 mg/kg et de 50 mg/kg ont été de 0,6 et 5 fois celles observées chez l’être humain durant le traitement d’induction administré à la dose maximale recommandée chez l’humain de 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et de 4 et 32 fois celles observées chez l’être humain durant le traitement d’entretien administré à la dose maximale recommandée de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, selon l’ASC.

Chez les petits, la concentration sérique moyenne augmentait en fonction de la dose et représentait environ de 20 à 90 % de la concentration maternelle. La plupart des mères et tous les petits des groupes qui ont reçu le risankizumab avaient une concentration sérique de risankizumab mesurable jusqu’à 91 jours après la mise bas. La concentration sérique était en deçà de la limite de détection 180 jours après la parturition chez tous les petits et chez toutes les mères sauf une.

Aucune étude portant précisément sur la fertilité n’a été effectuée chez des animaux; toutefois, l’examen histopathologique des organes reproducteurs femelles chez le macaque de Buffon n’a révélé aucun effet indésirable pertinent à une dose de 50 mg/kg au terme des 26 semaines d’une étude de toxicité à doses répétées. De plus, lors d’une autre étude à doses répétées de 26 semaines réalisée chez des macaques de Buffon mâles sexuellement matures, aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres de la fertilité des mâles à une dose de 50 mg/kg. Plus précisément, aucun effet indésirable lié au risankizumab n’a été observé sur le volume testiculaire, sur le spermogramme (nombre, concentration, motilité et morphologie des spermatozoïdes), sur la concentration sérique de testostérone, ou sur le poids ou l’histopathologie des organes reproducteurs. Les marges d’exposition à la dose de 50 mg/kg correspondaient à 3 fois l’exposition chez l’humain durant le traitement d’induction à une dose de 1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines et à 23 fois l’exposition chez l’humain à la dose recommandée la plus élevée dans le cadre du traitement d’entretien de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, selon l’ASC.

Toxicité chez les jeunes animaux

Le risankizumab n’a fait l’objet d’aucune étude de toxicité chez les jeunes animaux.