Vascepa : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE ...........................................................................................................................2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ..............4

1 INDICATIONS....................................................................................................................4

1.1 Enfants .........................................................................................................................4 1.2 Personnes âgées ...........................................................................................................4

2 CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................4

4.1 Considérations posologiques .......................................................................................4 4.2 Dose recommandée et ajustement posologique ..........................................................5 4.4 Administration ............................................................................................................5 4.5 Dose omise ..................................................................................................................5

5 SURDOSAGE ....................................................................................................................5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .................................................................................................................................5

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................6

7.1 Populations particulières ..............................................................................................7 7.1.1 Femmes enceintes ................................................................................................. 7 7.1.2 Femmes qui allaitent ............................................................................................. 7 7.1.3 Enfants ................................................................................................................... 7 7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................................... 7

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...............................................................................................8

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament ............................................................8 8.2 Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques .......................................8 8.3 Effets indésirables moins fréquents pendant les études cliniques ...............................9 8.4 Effets indésirables après la mise en marché ................................................................9

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................10

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................10 9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................................10 9.4 Interactions médicament-médicament .......................................................................10

9.5 Interactions médicament-aliment ...............................................................................10

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ...................................................................................11

10.1 Mode d’action ..........................................................................................................11 10.3 Pharmacocinétique ...................................................................................................11

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION ...................................................12

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT ........................................12

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ...................................................................13

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ...................................................................13

14 ESSAIS CLINIQUES ......................................................................................................14

14.1 Essais cliniques par indication ..................................................................................14

15 MICROBIOLOGIE ...........................................................................................................19

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE..................................................................................19

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ..............................................................21

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

VASCEPA^MD (icosapent éthyl) est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé, à risque élevé d’événements cardiovasculaires causés par :

• une maladie cardiovasculaire établie ou
• le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée, donc Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pédiatrique.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : VASCEPA peut être utilisé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les études cliniques et l’expérience permettent de croire que l’administration du produit à des patients âgés n’est pas associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité, mais une plus grande sensibilité chez certains patients plus âgés ne peut pas être exclue.

2 CONTRE-INDICATIONS

VASCEPA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité (p. ex., réaction anaphylactique) à ce médicament ou à l’un des ingrédients contenus dans la formulation, y compris les ingrédients non médicamenteux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• VASCEPA doit être administré en concomitance avec un traitement par une statine.
• Les patients ne doivent pas prendre d’autres produits contenant des acides gras oméga-3 pendant la prise de VASCEPA sans consulter au préalable leur médecin traitant.
• Il faut écarter la possibilité de grossesse avant que VASCEPA soit administré.

• Il faut écarter la possibilité d’hypersensibilité au poisson et/ou aux crustacés avant que

  VASCEPA soit administré.

• Avant l’instauration du traitement par VASCEPA :

  • Évaluer les taux de lipides avant d’entreprendre le traitement. Cerner les autres causes du taux élevé de triglycérides (p. ex., diabète, hypothyroïdie ou médicaments) et les prendre en charge s’il y a lieu.
  • Les patients doivent se conformer à un apport nutritionnel et à un degré d’activité physique appropriés avant de recevoir VASCEPA et pendant leur traitement par VASCEPA.

4.2 Dose recommandée et ajustement posologique

• La dose de VASCEPA est de 4 grammes par jour, c’est-à-dire deux capsules de 1 g deux fois par jour avec de la nourriture.
• Arrêter le traitement en cas de réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité.
• Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants (voir 1 INDICATIONS).

4.4 Administration

Les patients doivent être avertis qu’il faut avaler les capsules VASCEPA entières. Ne pas ouvrir, écraser, dissoudre ni mâcher VASCEPA.

4.5 Dose omise

Si une dose est oubliée, les patients devraient la prendre aussitôt qu’ils s’en aperçoivent. Cependant, s’ils manquent un jour de traitement par VASCEPA, ils ne doivent pas doubler la dose suivante.

5 SURDOSAGE

Il n’existe aucun traitement précis pour les surdoses de VASCEPA. Étant donné que le métabolite actif, l’acide eicosapentaénoïque, est un acide gras essentiel, aucune limite supérieure de tolérabilité n’a été établie en ce qui a trait à la dose. En cas de surdose, le patient doit être surveillé et traité de manière symptomatique par la mise en place de mesures de soutien en fonction des besoins (p. ex., possibilité de troubles gastro-intestinaux, saignements, fibrillation ou flutter auriculaire, etc.). En raison de la liaison considérable du médicament aux protéines plasmiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement la clairance de VASCEPA.

Pour la prise en charge d’un surdosage médicamenteux suspecté, communiquez avec votre centre antipoison régional.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Forme posologique, concentration et composition

La dose de 1 g est disponible en plaquettes alvéolées de 8 capsules et en flacons de 120 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

L’icosapent éthyl n’est pas la même chose que les autres produits qui contiennent des acides gras oméga-3, ne devrait pas être substitué par eux et ne devrait pas être combiné avec ceux-ci. Les patients doivent être interrogés sur les produits de santé naturels ou les compléments alimentaires qu’ils pourraient prendre et être avertis de ne pas prendre d’autres produits contenant des acides gras oméga-3 pendant la prise de VASCEPA sans consulter au préalable leur médecin traitant.

Saignements

Le traitement par VASCEPA a été associé à une incidence accrue de saignements (voir

). Les patients prenant VASCEPA ainsi que des agents antithrombotiques, c’est-à-dire des antiplaquettaires, y compris l’aspirine, ou des anticoagulants, peuvent présenter des risques accrus de saignements. Il est recommandé de bien surveiller ces patients.

Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune donnée sur la cancérogénicité ni la mutagénicité chez les humains n’est disponible (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Appareil cardiovasculaire

Lors d’un essai à double insu contrôlé par placebo, l’icosapent éthyl a été associé à un risque accru de fibrillation ou de flutter auriculaire nécessitant l’hospitalisation. L’incidence de fibrillation auriculaire était plus élevée chez les patients qui avaient des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire. Les patients, plus particulièrement ceux qui ont des antécédents médicaux pertinents, doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler tout signe clinique de fibrillation ou de flutter auriculaire (p. ex., dyspnée, palpitations, syncope ou étourdissements, gêne thoracique, variation de la tension artérielle ou pouls irrégulier). Un électrocardiogramme doit être effectué lorsque l’état clinique du patient le justifie.

Système immunitaire

Il n’a pas été établi si les patients allergiques au poisson ou aux fruits de mer sont plus susceptibles d’avoir une réaction allergique à VASCEPA, qui est un produit dérivé de poisson. Des réactions anaphylactiques ont été signalées après la commercialisation du produit chez des patients traités par VASCEPA. Il faut informer les patients présentant une hypersensibilité connue au poisson et/ou aux crustacés de la possibilité de réactions allergiques et leur indiquer de cesser l’administration de VASCEPA et de consulter un médecin advenant une telle réaction.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, les niveaux d’alanine aminotransférase (ALT) et l’aspartate transaminase (AST) doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement avec VASCEPA.

Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes

• Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité chez les humains n’est disponible. Aucun effet significatif sur la fertilité n’a été observé chez les rats recevant de l’ester éthylique d’acide eicosapentaénoïque par voie orale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Il existe très peu de données sur l’utilisation de VASCEPA pendant la grossesse. Aucune étude spécifique et contrôlée évaluant l’utilisation de VASCEPA n’a été menée chez les femmes enceintes. Dans les études sur la reproduction animale effectuées sur des rates gravides, l’administration par voie orale d’icosapent éthyl ou d’ester éthylique d’acide eicosapentaénoïque (AEP) au cours de l’organogenèse a entraîné des anomalies viscérales ou squelettiques chez le fœtus, une augmentation de l’incidence de nerfs optiques absents et d’atrophies unilatérales des testicules, même à des doses inférieures à l’équivalent de la dose clinique de 4 g/jour d’après une comparaison de la surface corporelle pour un humain de 60 kg (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). L’acide éthyl-eicosapentaénoïque marqué au carbone 14 administré par voie orale à des rates gravides était transféré au fœtus, particulièrement au début de la gestation (12^e jour de gestation), où les concentrations maximales chez le fœtus et dans le placenta atteignaient 1,9 et 3,6 fois la concentration dans le plasma maternel, respectivement, 24 heures après l’administration.

Par conséquent, l’utilisation de VASCEPA n’est pas recommandée pendant la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Il n’existe aucune information sur la présence de VASCEPA dans le lait maternel, ses effets sur le nourrisson allaité, ni ses effets sur la production de lait. Cependant, des études réalisées avec d’autres les esters éthyliques d’acides oméga-3 ont montré une excrétion dans le lait maternel, donc il se peut que VASCEPA soit aussi excrété dans le lait maternel. Une étude chez des rates en lactation ayant reçu par gavage oral une dose de l’acide éthyl-eicosapentaénoïque marqué au carbone 14 a montré que les concentrations d’AEP étaient de 6 à 14 fois plus élevées dans le lait que dans le plasma à leur maximum, soit 24 heures après l’administration. Après 96 heures (4 jours), la concentration d’AEP mesurée dans le lait était toujours à 20 % des valeurs maximales.

L’utilisation de VASCEPA chez les femmes qui allaitent n’est pas recommandée (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée, donc Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pédiatrique.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Du nombre total de patients ayant participé aux essais cliniques contrôlés sur VASCEPA, 45 % avaient 65 ans ou plus. L’efficacité a été observée de manière cohérente entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucune différence globale d’innocuité n’a été observée entre les groupes d’âge.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de VASCEPA a été évaluée chez 8 179 patients dans le cadre de l’essai REDUCE-IT sur les complications cardiovasculaires au cours duquel 4 089 patients ont été répartis au hasard pour recevoir VASCEPA, et 4 090 patients, pour recevoir un placebo. La durée médiane du suivi était de 4,9 ans. Le taux global d’effets indésirables était semblable chez les patients traités par VASCEPA (82 %) et chez les patients prenant le placebo (81 %), tandis que l’incidence d’effets indésirables graves était la même chez les patients traités par VASCEPA (31 %) que chez ceux traités par le placebo (31 %). L’incidence d’effets indésirables graves menant à l’arrêt du médicament à l’étude a également été la même chez les patients traités par VASCEPA (8 %) que chez ceux traités par le placebo (8 %).

Les effets indésirables les plus graves associés à VASCEPA ont été les saignements (voir Saignements) ainsi que la fibrillation ou le flutter auriculaire (voir Appareil cardiovasculaire).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été l’œdème périphérique (6,5 %), la constipation (5,4 %) et la fibrillation auriculaire (5,3 %).

8.2 Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques

Les études cliniques étant menées dans des conditions très précises, il est possible que les taux d’effets indésirables observés dans ces études cliniques ne reflètent pas les taux observés dans la pratique. Ils ne doivent pas être comparés aux taux des études cliniques d’un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables obtenues lors des études cliniques sont utiles pour identifier les effets indésirables liés au médicament et pour évaluer les taux.

Réactions indésirables lors de l’essai REDUCE-IT

Lors d’un essai sur les complications cardiovasculaires à double insu, randomisé et contrôlé par placebo, 4 089 patients ont été aléatoirement désignés pour recevoir VASCEPA, et 4 090 patients ont reçu un placebo (voir

). L’âge médian des patients de l’étude était de 64 ans (de 44 à 92 ans), et 46 % d’entre eux avaient 65 ans ou plus. Approximativement 29 pour cent (28,8 %) étaient des femmes, 90,2 % étaient des Blancs, 5,5 % étaient des Asiatiques, 1,9 % étaient des Noirs, et 4,2 % étaient d’origine hispanique. Les patients ont été exposés à VASCEPA ou à un placebo pendant une période médiane de 4,3 ans. Parmi eux, 87 % ont été exposés pendant 12 mois ou plus, 77 % ont été exposés pendant 24 mois ou plus, 65 % ont été exposés pendant 36 mois ou plus, 54 % ont été exposés pendant 48 mois ou plus, et 29 % ont été exposés pendant 60 mois ou plus.

Tableau 2 – Réactions indésirables apparaissant à une incidence ≥ 5 % et significativement plus importante que celle du placebo lors de REDUCE-IT

Troubles cardiovasculaires

Fibrillation auriculaire : Lors de l’essai REDUCE-IT, des événements avérés de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire ont été observés plus souvent dans le groupe sous VASCEPA (3,1 %) que dans le groupe sous placebo (2,1 %) (p = 0,004). L’incidence d’événements indésirables de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire était également considérablement plus élevée dans le groupe sous VASCEPA (5,8 %) que dans le groupe sous placebo (4,5 %) (p = 0,008).

Troubles hématologiques

Saignements : Lors de l’essai REDUCE-IT, une incidence significativement supérieure d’événements de saignements a été observée chez les patients sous VASCEPA (11,8 %) par rapport à ceux sous placebo (9,9 %) (p = 0,006). Des événements indésirables de saignements graves ont été observés chez 2,7 % des patients exposés à VASCEPA par rapport à 2,1 % pour le placebo (p = 0,06). Aucune différence significative n’a été observée entre le groupe traité par VASCEPA et le groupe sous placebo en ce a trait aux taux d’apoplexies hémorragiques avérées, (0,3 % et 0,2 %, p = 0,54) ou de saignements gastro-intestinaux graves (1,5 % et 1,1 %, p = 0,15).

8.3 Effets indésirables moins fréquents pendant les études cliniques

Les effets indésirables moins fréquents suivants, dont l’incidence est inférieure à 5 % dans le groupe sous VASCEPA et supérieure d’au moins 1 % à celle du groupe sous placebo sont présentés ci-dessous.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : goutte

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : douleur musculosquelettique

8.4 Effets indésirables après la mise en marché

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées des suites de l’utilisation de VASCEPA après sa mise en marché. Cependant, ces effets sont rapportés volontairement par une population d’une taille incertaine, ce qui signifie que l’estimation fiable de leur fréquence ou l’établissement d’une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament n’est pas toujours possible : arthralgie, diarrhée, gêne abdominale et extrémités douloureuses.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

VASCEPA a été associé à un risque accru de saignements lors de l’essai pivot REDUCE‐IT. L’incidence des saignements était supérieure chez les patients recevant en concomitance des médicaments antithrombotiques, comme de l’aspirine, du clopidogrel ou de la warfarine (voir Saignements et 8.2 Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques).

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune différence significative n’a été observée dans les effets indésirables selon que les patients consommaient ou non de l’alcool ou des produits du tabac.

9.4 Interactions médicament-médicament

VASCEPA a été étudié à la dose de 4 g/jour, pris en concomitance avec les médicaments suivants, qui constituent des substrats d’enzymes du cytochrome P450, et aucune interaction médicamenteuse n’a été observée :

• Oméprazole : Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse portant sur 28 sujets adultes en bonne santé, 4 g/jour de VASCEPA à l’état d’équilibre n’ont pas significativement modifié l’ASCτ ni la Cmax d’omeprazole à l’état d’équilibre lors de l’administration concomitante de 40 mg/jour jusqu’à état stationnaire.
• Rosiglitazone : Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse portant sur 28 sujets adultes en bonne santé, 4 g/jour de VASCEPA à l’état d’équilibre n’ont pas significativement modifié l’ASC ni la Cmax de la dose unique de rosiglitazone à 8 mg.
• Warfarine : Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse portant sur 25 sujets adultes en bonne santé, 4 g/jour de VASCEPA à l’état d’équilibre n’ont pas significativement modifié l’ASC ni la Cmax de la dose unique de warfarine R et S ni les propriétés pharmacodynamiques d’anticoagulation de la warfarine coadministrée en tant que warfarine racémique à 25 mg.
• Atorvastatine : Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse portant sur 26 sujets adultes en bonne santé, 4 g/jour de VASCEPA à l’état d’équilibre n’ont pas significativement modifié l’ASCτ ni la Cmax à l’état d’équilibre d’atorvastatine, de 2-hydroxyatorvastatin ou de 4-hydroxyatorvastatin lors de l’administration concomitante d’atorvastatine à 80 mg/jour jusqu’à état stationnaire.

9.5 Interactions médicament-aliment

VASCEPA a été administré avec ou après un repas dans toutes les études cliniques; aucune étude d’effet alimentaire n’a été réalisée.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’icosapent éthyl est un ester éthylique stable de l’acide eicosapentaénoïque (AEP), un acide gras oméga-3. Les mécanismes contribuant à la réduction des événements cardiovasculaires avec l’icosapent éthyl ne sont pas complètement compris. L’AEP étant un acide gras polyinsaturé, il s’intègre aux membranes des cellules, ce qui pourrait contribuer à des effets multifactoriels sur différents tissus. Les modes d’action observés sous certaines conditions comprennent l’amélioration du profil lipoprotéique grâce à une réduction des lipoprotéines riches en triglycérides, l’amélioration de la fonction endothéliale, et la réduction de l’accumulation de macrophages, des médiateurs de l’inflammation, de l’agrégation plaquettaire et du volume des plaques d’athérosclérose. La signification clinique de ces observations individuelles demeure toutefois obscure.

10.3 Pharmacocinétique

Tableau 3 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l’icosapent éthyl chez des volontaires sains

Résultats relatifs à la quantité totale d’acide eicosapentaénoïque dans le plasma (corrigés en fonction de la valeur initiale)

ASC = aire sous la courbe; CL = clairance; C_max = concentration plasmatique maximale observée; t_1/2 = demi-vie d’élimination; T_max = temps écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale; Vd = volume de distribution. Les valeurs de tous les paramètres sont des moyennes, sauf la valeur du T_max qui est une médiane.

Absorption : Après administration orale, VASCEPA est désestérifié au cours du processus d’absorption, puis le métabolite actif, l’acide eicosapentaénoïque, est absorbé dans l’intestin grêle et pénètre dans la circulation systémique principalement par le système lymphatique du conduit thoracique. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide eicosapentaénoïque ont été atteintes environ 5 heures après l’administration de doses orales de VASCEPA.

Distribution : Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre de l’acide eicosapentaénoïque est d’environ 88 litres. La majorité de l’acide eicosapentaénoïque circulant dans le plasma est incorporée dans des phospholipides, des triglycérides et des esters de cholestérol, et moins de 1 % est présent sous forme d’acide gras non estérifié. Plus de 99 % de l’acide eicosapentaénoïque non estérifié est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme : L’acide eicosapentaénoïque est principalement métabolisé par le foie sous l’action d’une bêta-oxydation similaire aux acides gras alimentaires. La bêta-oxydation divise la longue chaîne carbonée de l’acide eicosapentaénoïque en acétylcoenzyme A, qui est convertie en énergie par le cycle de Krebs.

Élimination : Le métabolisme induit par le cytochrome P450 est une voie mineure d’élimination de l’acide eicosapentaénoïque. La clairance plasmatique totale de l’acide eicosapentaénoïque à l’état d’équilibre est de 684 mL/h. La demi-vie d’élimination plasmatique (t1/2) de l’acide eicosapentaénoïque est d’environ 89 heures. VASCEPA ne subit pas d’excrétion rénale.

Populations et situations particulières

Patients pédiatriques : La pharmacocinétique de VASCEPA chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.

Sexe : Lors des études cliniques sur l’administration de VASCEPA, les concentrations plasmatiques totales d’acide eicosapentaénoïque ne différaient pas de manière significative entre les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique : VASCEPA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale : VASCEPA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET ÉLIMINATION

Conservez le médicament à la température ambiante (de 20 à 25 °C). Gardez hors de la portée des enfants.

Jetez les médicaments périmés ou devenus inutiles de manière sécuritaire.

12 PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Chaque capsule de VASCEPA^MD contient 1 gramme d’icosapent éthyl (dans une capsule de 1 g).

Dénomination commune : icosapent éthyl

Nom chimique : -5,8,11,14,17-Icosapentaénoate d’éthyl

Formule moléculaire : C₂₂H₃₄O₂

Masse moléculaire : 330,512 g/mol

Formule structurelle :

Propriétés physicochimiques : icosapent éthyl (IPE) est un liquide transparent, d’incolore à jaune clair, insoluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Prévention des événements cardiovasculaires

Tableau 4 – Résumé des données démographiques dans les essais cliniques sur la réduction du risque cardiovasculaire

L’étude REDUCE-IT était un essai à double insu, randomisé et contrôlé par placebo réalisé auprès de 8 179 patients adultes traités avec des statines, dont les taux de triglycérides sériques étaient élevés (≥ 1,5 mmol/L et < 5,6 mmol/L) et qui présentaient un risque élevé d’accidents athérothrombotiques. Soit les patients étaient atteints de maladies cardiovasculaires établies (70,7 %), ceux-ci constituant la cohorte de prévention secondaire, soit ils présentaient des risques élevés de maladies cardiovasculaires (29,3 %), ceux-ci constituant la cohorte de prévention primaire. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie étaient âgés d’au moins 45 ans et avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, de maladie cérébrovasculaire ou carotidienne ou encore de maladie artérielle périphérique. Les patients présentant d’autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire avaient au moins 50 ans et souffraient de diabète et d’au moins un facteur de risque cardiovasculaire majeur supplémentaire. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir VASCEPA à 4 grammes par jour, en deux capsules de 1 gramme deux fois par jour avec de la nourriture, ou le placebo. La durée médiane de suivi était de 4,9 ans. Au total, 99,8 % des patients ont été suivis pour établir leur statut vital jusqu’à la fin de l’essai ou le décès.

Au départ, l’âge médian était de 64 ans (de 44 à 92 ans); 46 % avaient au moins 65 ans, et 28,8 % étaient des femmes. La population étudiée était composée à 90,2 % de Blancs, à 5,5 % d’Asiatiques, à 1,9 % de Noirs et à 4,2 % d’Hispaniques.

Parmi les patients inclus dans l’essai, 46,7 % avaient déjà souffert d’un infarctus du myocarde, 9,2 % souffraient d’une maladie artérielle périphérique symptomatique, 6,2 % avaient déjà subi

un accident ischémique cérébral, et 4,6 % avaient déjà subi un accident ischémique transitoire (AIT). Parmi les facteurs de risque supplémentaires au début de l’étude, citons l’hypertension (86,6 %), le diabète sucré (58,5 %), un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² (22,2 %), l’insuffisance cardiaque congestive (17,7 %) et le tabagisme quotidien non cessé (15,2 %). Au départ, la plupart des patients prenaient au moins un autre médicament traitant des problèmes cardiovasculaires, y compris des antihypertenseurs (95 %), des antiplaquettaires (79,4 %), des bêtabloquants (70,7 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (51,9 %) et des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA) (27,0 %); 77,5 % prenaient un inhibiteur de l’ECA ou un BRA.

Au départ, lorsque le traitement hypolipidémiant de fond était stable, le taux de C-LDL était de 1,9 mmol/L, tandis que le taux médian de triglycérides sériques à jeun était de 2,4 mmol/L. Les taux de triglycérides au départ variaient de 0,92 à 15,8 mmol/L.

Le critère d’évaluation composite primaire (délai avant la première occurrence d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’une revascularisation myocardique ou d’une hospitalisation pour angine de poitrine instable) est survenu à un taux d’événement de 4,3 par 100 années-patient chez les patients traités par VASCEPA par rapport à 5,7 par 100 années-patient chez les patients sous placebo (p <0,0001) tandis que le critère d’évaluation composite secondaire (délai avant la première occurrence d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral) est survenu à un taux d’événement de 2,7 par 100 années-patient chez les patients traités par VASCEPA par rapport à 3,7 par 100 années-patient chez les patients sous placebo (p <0,0001).

Les résultats des critères d’évaluation primaire et secondaire sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous, tandis que les estimations de Kaplan-Meier de l’incidence cumulative des critères d’évaluation composites primaire et secondaire au fil du temps sont illustrées aux figures 1 et 2 ci-dessous.

Tableau 5. Effet de VASCEPA sur le délai d’apparition des premiers événements cardiovasculaires chez les patients présentant une MCV établie ou un risque élevé de MCV et des taux de triglycérides élevés lors de REDUCE-IT

Figure 1. Incidence cumulative estimée selon Kaplan-Meier du critère d’évaluation composite primaire dans REDUCE-IT

RRR = réduction du risque relatif; RRA = risque relatif absolu; NAT = nombre à traiter

Rapport de risque, 0,75 (IC à 95 %, 0,68-0,83) RRR = 24,8 %

RRA = 4,8 %

NAT = 21 (IC à 95 %, 15-33) p < 0,0001

Années depuis la randomisation _Pat^ien

t

s

ave

c un

é

vén

em

en^t

(

%⁾

Nombre à risque

Figure 2. Incidence cumulative estimée selon Kaplan-Meier du critère d’évaluation composite secondaire dans REDUCE-IT

RRR = réduction du risque relatif; RRA = risque relatif absolu; NAT = nombre à traiter

La différence médiane entre VASCEPA et le placebo quant au taux de triglycérides entre le début et la fin du mois 4 était de -20,1 % (p < 0,001) et entre le début et la fin du mois 12 de -19,7 % (p < 0,001), en faveur de VASCEPA. Au mois 12, le taux de triglycérides médian était de 2,0 mmol/L dans le groupe VASCEPA; 35,9 % des patients ayant des mesures disponibles présentaient un taux de triglycérides < 1,7 mmol/L, et 61,3 % présentaient un taux de triglycérides < 2,3 mmol/L. Les analyses préspécifiées de l’effet de VASCEPA sur les complications cardiovasculaires lors de l’essai REDUCE-IT n’ont pas démontré de corrélation entre la réaction des triglycérides et l’effet cardiovasculaire d’après les taux de triglycérides de départ ou les variations sous traitement des taux de triglycérides.

La différence médiane entre VASCEPA et le placebo quant au taux de C-LDL entre le début et la fin du mois 12 était de -6,6 % (p < 0,001), en faveur de VASCEPA. Au mois 12, le taux de C-LDL médian était de 2,0 mmol/L dans le groupe VASCEPA; 35,5 % des patients ayant des mesures disponibles présentaient un taux de C-LDL < 1,8 mmol/L, et 79,9 % présentaient un taux de triglycérides < 2,6 mmol/L.

Années depuis la randomisation _Pat^ien

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Rapport de risque, 0,74 (IC à 95 %, 0,68-0,83) RRR = 26,5 %

RRA = 3,6 %

NAT = 28 (IC à 95 %, 20-47) p < 0,0001

Nombre à risque

15 MICROBIOLOGIE

Sans objet.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Dans le cadre d’une étude portant sur des chiens d’une durée de 39 semaines, de l’icosapent éthyl a été administré à des chiens Beagle à des doses de 0,3, 1 ou 2 g/kg/jour. Les variations pharmacologiques prévues de concentrations plasmatiques en lipides (taux inférieurs de cholestérol total, de C-HDL, de C-LDL et de triglycérides) ont été observées à tous les niveaux de dose. À des doses ≥ 1 g/kg/jour, les taux de phosphatase alcaline et de l’aspartate transaminase ont augmenté. La dégénération vacuolaire des glandes surrénales dépendait de la dose. La DSENO était de 0,3 g/kg/jour (2,5 fois la dose clinique de 4 g/jour sur la base d’une comparaison de la surface corporelle, pour un humain de 60 kg).

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat avec des doses de gavage oral de 0,09, 0,27 et 0,91 g/kg/jour d’icosapent éthyl, une augmentation considérable de la mortalité a été observée chez les femelles en lien avec le traitement. L’adénome pituitaire du lobe frontal était la cause la plus fréquente de décès chez les femelles ayant reçu la dose la plus élevée et qui sont mortes prématurément. Une augmentation statistiquement significative liée à la dose des hémangiomes des ganglions mésentériques, le site d’absorption du médicament, a été observée chez les mâles et les femelles. L’incidence chez les femelles recevant des doses moyennes était supérieure à celle des sujets de contrôle à une exposition équivalente à 2,7 fois l’exposition à la dose clinique de 4 g/jour (d’après l’ASC), tandis que l’incidence chez les mâles traités était supérieure à celle des sujets de contrôle seulement à la dose la plus élevée, où l’exposition était 6,8 fois supérieure à la dose clinique de 4 g/jour L’incidence globale d’hémangiomes et d’hémangiosarcomes dans tous les tissus vasculaires n’a pas augmenté avec le traitement.

Dans une étude de cancérogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques Tg.rasH2, des doses de gavage oral de 0,5, 1, 2 et 4,6 g/kg/jour d’icosapent éthyl, des incidences de papillomes des cellules squameuses associés au traitement ont été observées sur la peau et l’hypoderme de la queue des souris mâles ayant reçu une dose élevée. Les papillomes ont été considérés comme développant une irritation chronique de la queue proximale associée à une excrétion fécale d’huile et ne sont donc pas cliniquement pertinents. Aucun néoplasme associé au traitement n’a été observé chez les souris femelles.

Génotoxicité

Icosapent éthyl n’est pas mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagenèse bactérienne (Ames). Un test d’aberration chromosomique dans des cellules ovariennes de hamster chinois s’est révélé positif pour la clastogénicité avec et sans activation métabolique, mais icosapent éthyl n’induisait pas de micronucleus in vivo chez la souris.

Toxicologie pour l’appareil reproducteur et le développement

Seul un rapport d’étude complet conforme aux bonnes pratiques de laboratoire a été soumis. Dans cette étude, icosapent éthyl a été administré par gavage oral à des rats femelles du jour 6 au jour 16 de la gestion à des doses de 0,3, 1,0 ou 2,0 g/kg/jour. Parmi les anomalies mineures, citons une réduction des 13^e côtes, des lobes de foie supplémentaires, testicules médialement déplacés ou non descendus dans les groupes traités, y compris à la dose la plus faible de 0,3 g/kg/jour équivalant à 0,7 fois la dose recommandée de 4 g/jour d’icosapent éthyl chez un humain de 60 kg sur la base d’une comparaison de la surface corporelle.

En ce qui concerne la fertilité chez les rats mâles et femelles, le gavage oral d’ester éthylique d’AEP à des doses de 0,3, 1,0 ou 3,0 g/kg/jour pendant neuf semaines (mâles) ou deux semaines (femelles) avant l’accouplement n’a pas été associé à une réduction considérable des taux de copulation ou de fertilité. Une augmentation de la distance anogénitale a été observée chez les rats femelles recevant une dose élevée, et les anomalies squelettiques (côtes cervicales, corps vertébral en forme d’haltère) étaient plus courantes chez la progéniture des groupes de traitement que chez celle des groupes de contrôle. Lors de deux études de suivi, la progéniture exposée à l’ester éthylique d’AEP in utero présentait des taux de fertilité inférieurs, même à la faible dose, des taux de copulation inférieurs lorsqu’accouplés ensemble ou un taux d’implantation réduit.

Lors de deux études complémentaires, l’ester éthylique d’AEP administré à des doses de 0,3, 1,0 ou 3,0 g/kg/jour par gavage oral à des rats au début (du jour 7 au jour 17) ou à la fin de la gestation et pendant la période d’allaitement (du jour 17 au 20^e jour suivant la naissance) a produit des effets différents sur la progéniture. La progéniture exposée tôt pendant la gestation présentait une plus grande incidence d’anomalies mineures (comme des atrophies unilatérales des testicules, des nerfs optiques absents, une poussée précoce des incisives, une ossification incomplète ou anormale de divers os du squelette, une incidence accrue de côtes cervicales et de sternèbre mal ossifié ainsi que des taux inférieurs d’ouverture du foramen transversaire sous la septième vertèbre cervicale). La progéniture exposée plus tard pendant la gestation et avant le sevrage ne présentait pas de malformations. Dans les deux études, des effets indésirables ont été observés chez la progéniture à la dose la plus faible testée, soit 0,3 g/kg/jour, ce qui équivaut environ à 0,7 fois la dose recommandée de 4 g/jour d’icosapent éthyl chez un humain de 60 kg.

De même, lors d’une étude complémentaire où de l’ester éthylique d’AEP avait été administré par gavage oral à des doses de 0,1, 0,3 ou 1,0 g/kg/jour à des lapins du jour 6 au jour 18 de la gestation, la dose élevée (1,0 g/kg/jour) avait causé une augmentation des morts fœtales mises en relation avec une toxicité maternelle supérieure (perte de poids et consommation d’aliments réduite). Des taux supérieurs d’anomalies squelettiques (13^e côte) ont été observés dans les groupes recevant la dose moyenne ou la dose élevée. La dose moyenne équivaut à 1,5 fois la dose recommandée d’icosapent éthyl chez un humain de 60 kg.