Victrelis : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

a : Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

VICTRELIS^® (bocéprévir (BOC)) est indiqué pour : le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du virus de l’hépatite C (VHC), en association avec l’interféron alpha péguylé (IFNα péguylé) et la ribavirine (RBV), chez les adultes (18 ans et plus) atteints d’une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, qui n’ont jamais été traités ou qui ont déjà connu un échec thérapeutique (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Le traitement avec VICTRELIS^® doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C. Avant d’instaurer le traitement, il faut tenir compte des aspects suivants :

• VICTRELIS^® ne doit pas être administré en monothérapie, mais uniquement en association avec l’IFNα péguylé/RBV.
• L’efficacité de VICTRELIS^® n’a pas été évaluée chez les patients ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement incluant VICTRELIS^® ou d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du virus de l’hépatite C (VHC).
• Les patients démontrant une faible réponse à l’interféron traités au moyen de VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® (interféron alfa-2b péguylé/RBV) présentaient un taux plus faible de réponse virologique soutenue (RVS) et un taux plus élevé de substitutions associées à une résistance en cas d’échec du traitement, comparativement aux patients ayant montré une meilleure réponse à PEGETRON^® (voir ÉTUDES CLINIQUES et MICROBIOLOGIE, Résistance).

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques réalisées avec VICTRELIS^® ne comptaient qu’un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus. Avant de prescrire VICTRELIS^® chez les personnes âgées, il faut tenir compte du ralentissement des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence de maladies ou de traitements concomitants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants (< 18 ans)

Aucune donnée n’est disponible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

CONTRE-INDICATIONS

VICTRELIS^®, en association avec l’IFNα péguylé/RBV (pour de plus amples renseignements, consulter les monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine), est contre-indiqué dans les cas suivants :

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue au bocéprévir (BOC) ou à l’un des ingrédients du produit (y compris la capsule). Voir la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients;
• chez les patients atteints d’hépatite auto-immune;

• chez les patients qui présentent une décompensation hépatique (score de Child-Pugh > 6

  [classes B et C]);

• chez les femmes enceintes ou chez les hommes dont la partenaire est enceinte (voir MISES

  EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

• conjointement avec des médicaments dont la clairance dépend fortement de

  l’isoenzyme CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves ou mettant la vie en danger (indice thérapeutique étroit); le tableau 1 présente une liste de ces médicaments (voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament);

• conjointement avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4/5 et qui sont susceptibles d’entraîner une diminution considérable des concentrations plasmatiques du bocéprévir, et donc de son efficacité. Le tableau 1 présente une liste de ces médicaments (voir aussi INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). Tableau 1 – Médicaments contre-indiqués avec le bocéprévir

HAP = hypertension artérielle pulmonaire

a : Veuillez noter que le cisapride, l’astémizole et la terfénadine ne sont plus offerts sur le marché canadien.

Veuillez consulter les renseignements d’ordonnance de l’interféron alpha péguylé/ribavirine avant de commencer le traitement avec VICTRELIS^®.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Effets sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine

Les effets de VICTRELIS^®, en association avec l’IFNα péguylé/RBV, sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine n’ont fait l’objet d’aucune étude. Cependant, certains des effets indésirables rapportés peuvent altérer, chez certains patients, la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner une machine. Il faut informer les patients des effets suivants rapportés : fatigue, étourdissements, syncope, fluctuations de la tension artérielle et vision brouillée (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques).

Fonction hématologique

Anémie

Des cas d’anémie ont été rapportés avec l’administration conjointe de l’IFNα péguylé/RBV. L’ajout de VICTRELIS^® à un traitement au moyen de PEGETRON^® est associé à une diminution additionnelle des concentrations d’hémoglobine sérique (environ 10 g/L) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Dans le cadre d’une étude prospective, contrôlée et à répartition aléatoire visant à évaluer la prise en charge de l’anémie, il a été démontré qu’une réduction de la dose de ribavirine était comparable à l’administration d’érythropoïétine pour la prise en charge de l’anémie, les taux de RVS étant similaires, peu importe la stratégie utilisée pour la prise en charge de l’anémie. Dans cette étude, l’emploi d’érythropoïétine a été associé à un risque accru d’événements thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire, d’infarctus aigu du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de thrombose veineuse profonde, comparativement à une réduction de la dose de ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie). Dans le cadre d’études cliniques, l’intervalle médian entre l’instauration du traitement et la baisse de l’hémoglobine sous la valeur de 100 g/L chez les sujets recevant VICTRELIS^® en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV (71 jours;plage : 15 à 337 jours) était semblable à celle observée chez les sujets recevant l’IFNα2b péguylé/RBV (71 jours; plage : 8 à 337 jours).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie recommandée pour la prise en charge initiale d’une anémie liée au traitement. Si l’interruption permanente du traitement avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec l’interféron alpha péguylé et VICTRELIS^® doit également être interrompu.

Consulter la monographie de l’interféron alpha péguylé/ribavirine pour connaître les énoncés relatifs à la réduction de la dose ou à l’interruption du traitement.

Neutropénie

La neutropénie est un effet indésirable connu de l’interféron. Dans des études de phase 2 et de phase 3, le pourcentage de patients présentant un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/L était plus élevé dans le groupe recevant VICTRELIS^® (7 %), comparativement aux patients recevant uniquement PEGETRON^® (4 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques, Neutrophiles et plaquettes). Dans les principales études cliniques, trois patients ont souffert d’infections graves (2) ou potentiellement fatales (1) au cours des 14 jours d’une neutropénie de grade 3 ou 4, et deux patients ont présenté une neutropénie menaçant le pronostic vital lors d’un traitement associant VICTRELIS^® et PEGETRON^®.

Utilisation concomitante avec l’interféron alfa-2a péguylé (IFNα-2a péguylé)/RBV ou avec l’IFNα-2b péguylé/RBV

Dans une comparaison entre deux études, l’administration conjointe de VICTRELIS^® et de l’IFNα-2a péguylé/RBV a été associée à un taux plus élevé de neutropénie de grades 3 et 4 et à une fréquence légèrement plus élevée des infections graves, mais non des infections en général, comparativement au traitement associant VICTRELIS^® et l’IFNα-2b péguylé/RBV (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Une diminution du nombre de neutrophiles peut exiger une réduction de la dose d’interféron alpha péguylé ou l’interruption du traitement. Si l’interruption permanente du traitement avec l’interféron alpha péguylé est nécessaire, le traitement avec la ribavirine et VICTRELIS^® doit également être interrompu. Consulter les monographies de l’interféron alpha péguylé/ribavirine pour connaître les énoncés relatifs à la réduction de la dose ou à l’interruption du traitement.

Autres réactions hématologiques

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant VICTRELIS^® en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine après la commercialisation du médicament. Une formule sanguine complète (avec formule leucocytaire différentielle) doit être réalisée avant le traitement et aux semaines 2, 4, 8 et 12, et faire l’objet d’une surveillance étroite à d’autres moments lorsque cela est cliniquement justifié. Si l’interruption permanente du traitement avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec l’interféron alpha péguylé et VICTRELIS^® doit également être interrompu.

Fonction hépatique

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^®, en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir CONTRE-INDICATIONS).

Dans des études d’observation publiées menées auprès de patients présentant une cirrhose compensée traités avec VICTRELIS^® en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³ et un taux d’albumine sérique inférieur à 35 g/L constituaient des caractéristiques initiales permettant de prévoir un décès ou des complications graves (infection sévère ou décompensation hépatique) pendant le traitement.

Les risques et les bienfaits potentiels de VICTRELIS^®, en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, doivent être évalués avec soin avant d’amorcer le traitement chez les patients présentant une cirrhose compensée qui, au départ, présentent un nombre de plaquettes inférieur à 100 000/mm³ et un taux d’albumine sérique inférieur à 35 g/L. En cas de traitement, une surveillance étroite des signes d’infection ou d’aggravation de la fonction hépatique est nécessaire.

Système immunitaire

Des réactions graves et aiguës d’hypersensibilité (p. ex., de l’urticaire, un œdème angioneurotique) ont été observées pendant le traitement associant VICTRELIS^®, l’interféron alpha péguylé et la ribavirine. Si de telles réactions surviennent, il faut cesser l’administration du traitement d’association et instaurer immédiatement le traitement médical approprié (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Sensibilité/résistance

Inhibiteur de la protéase du virus de l’hépatite C en monothérapie

D’après les résultats des études cliniques, VICTRELIS^® ne doit pas être utilisé en monothérapie en raison du risque élevé de résistance accrue observée en l’absence d’un traitement d’association contre le VHC (voir MICROBIOLOGIE, Résistance).

On ignore quel sera l’effet de VICTRELIS^® sur l’activité des inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC qui seront administrés par la suite, y compris un nouveau traitement au moyen de VICTRELIS^®.

Fonction sexuelle/reproduction

Effets sur la fertilité

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet de VICTRELIS^® sur la fertilité chez l’humain. D’après les données sur la pharmacodynamie/toxicologie chez le rat, le bocéprévir et ses métabolites exercent des effets réversibles (chez les rates) et partiellement réversibles (chez les rats) sur la fertilité (voir TOXICOLOGIE).

Populations particulières

Femmes enceintes

Étant donné que VICTRELIS^® doit être administré en association avec l’IFNα péguylé/RBV, les CONTRE-INDICATIONS ET MISES EN GARDE qui valent pour ces médicaments s’appliquent également au traitement d’association. Les effets tératogènes et embryocides importants de la ribavirine ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à ce médicament et il a été démontré que les interférons avaient des effets abortifs chez les animaux. Pour obtenir plus de détails, consulter les renseignements d’ordonnance de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine.

Compte tenu de ces risques, VICTRELIS^® ne doit pas être employé conjointement avec l’IFNα péguylé/RBV par des femmes enceintes ou des hommes dont la partenaire est enceinte. Il faut prendre toutes les mesures qui s’imposent pour éviter une grossesse chez les femmes en âge de procréer et les partenaires féminines d’hommes traités au moyen de cette association – et ce, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de tout traitement. Dans le cas des patientes, le traitement d’association ne doit être amorcé que lorsqu’elles ont eu un résultat négatif au test de grossesse effectué immédiatement avant le début du traitement ainsi qu’aux tests de grossesse mensuels pendant le traitement et au cours des 6 mois suivant la fin de tout traitement.

Les contraceptifs hormonaux par voie générale pourraient ne pas être aussi efficaces chez les femmes qui reçoivent un traitement au moyen de VICTRELIS^® (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). Par conséquent, chez les femmes à qui l’on administre VICTRELIS^® conjointement avec l’IFNα péguylé/RBV, deux autres méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées, incluant les dispositifs intra-utérins et d’autres méthodes de barrière.

Aucune étude sur VICTRELIS^® n’a été réalisée chez des femmes enceintes.

Aucun effet sur le développement fœtal n’a été observé chez les rats et les lapins à des expositions au bocéprévir (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) environ 11,8 et 2,0 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez l’humain à la dose recommandée de 800 mg, trois fois par jour. Il a été démontré que, chez l’animal, le bocéprévir peut traverser le placenta et atteindre le sang et les tissus fœtaux (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

La décision de cesser l’allaitement ou le traitement au moyen de VICTRELIS^® doit être prise en tenant compte des effets indésirables potentiels pour le nourrisson allaité et des bienfaits du traitement pour la mère.

D’après les données sur la pharmacodynamie/toxicologie chez les animaux, le bocéprévir et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir TOXICOLOGIE). Par conséquent, l’existence d’un risque chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est pas exclue.

Enfants (< 18 ans)

^® chez les enfants de

Personnes âgées (> 65 ans)

Les données des études cliniques sur VICTRELIS^® recueillies chez les patients de 65 ans et plus sont limitées et, par conséquent, ne permettent pas d’établir si la réponse au traitement varie entre ces patients et ceux plus jeunes. En général, il faut tenir compte d’un ralentissement potentiel des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, et de la présence de maladies ou de traitements concomitants, chez les personnes âgées (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^® en monothérapie ou en association avec l’IFNα péguylé/RBV pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients présentant une co-infection par le VIH et par le VHC. Pour connaître les données concernant les interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux chez les sujets en santé, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Interactions médicament-médicament.

Co-infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^® en monothérapie ou en association avec l’IFNα péguylé/RBV pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients présentant une co-infection par le VHB et le VHC.

Patients ayant subi une greffe d’organes

L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^® en monothérapie ou en association avec l’IFNα péguylé/RBV pour le traitement de l’infection chronique par le génotype 1 du VHC n’ont pas été établies chez les patients ayant subi une greffe du foie ou d’un autre organe. Pour connaître les données concernant les interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Interactions médicament-médicament. Surveillance et analyses de laboratoire

Pour connaître les recommandations relatives aux épreuves de laboratoire initiales, pendant le traitement et après le traitement, y compris les analyses hématologiques et biochimiques (notamment, les tests de la fonction hépatique) et les tests de grossesse, veuillez vous reporter aux monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine.

Les taux d’ARN du VHC doivent être évalués aux semaines 8, 12 et 24, à la fin du traitement, au cours du suivi et à d’autres points d’évaluation si cela est indiqué sur le plan clinique. Chez les patients n’ayant jamais été traités qui ne présentent pas de cirrhose, il est recommandé d’évaluer les taux d’ARN du VHC à la semaine 4 afin de déterminer la réponse à l’interféron. Le recours à une méthode de transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR) en temps réel, particulièrement sensible, est recommandé pour effectuer la surveillance durant le traitement. La limite inférieure de quantification des taux d’ARN du VHC doit être égale ou inférieure à 25 UI/mL et le seuil de détection des taux d’ARN du VHC, d’environ 10 à 15 UI/mL. Afin de pouvoir évaluer les jalons du traitement axé sur la réponse, un résultat confirmant un taux d’ARN du VHC « détectable, mais inférieur au seuil de quantification » ne doit pas être considéré comme un taux d’ARN du VHC « indétectable ». Dans les études cliniques de base de phase 3, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS* TaqMan*, dont la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL et la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL.

Une formule sanguine complète (avec formule leucocytaire différentielle) doit être réalisée avant le traitement, aux semaines 2, 4, 8 et 12, et faire l’objet d’une surveillance étroite à d’autres moments lorsque cela est cliniquement justifié. Si la concentration d’hémoglobine sérique est inférieure à 100 g/L, il peut être nécessaire de diminuer la dose de ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés dans les études cliniques, Anémie). Une diminution du nombre des neutrophiles peut nécessiter une diminution de la dose ou un arrêt du traitement au moyen de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques). Si l’interruption permanente du traitement avec l’interféron alpha péguylé ou avec la ribavirine est nécessaire, le traitement avec VICTRELIS^®, en association avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine, doit également être interrompu.

Consulter les monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine pour connaître les énoncés relatifs à la réduction de la dose ou à l’interruption du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables graves, ou importants, suivants reliés au médicament sont abordés plus en détail dans une autre section de la monographie : Anémie et neutropénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables le plus souvent rapportés étaient similaires dans tous les groupes d’étude. Dans les études cliniques, les effets indésirables le plus souvent rapportés (fréquence > 35 %) et considérés par les investigateurs comme reliés à l’administration conjointe de VICTRELIS^® et de PEGETRON^® chez les adultes étaient les suivants : fatigue, anémie, nausées, céphalées et dysgueusie.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux approximatifs.

L’innocuité d’un traitement d’association composé de VICTRELIS^® à 800 mg trois fois par jour et de PEGETRON^® a été évaluée chez 2 095 patients atteints d’une infection chronique par le VHC dans une étude de phase 2 menée au su et deux études de phase 3 menées à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo. Dans le cadre de l’étude de phase 2 SPRINT-1 (P03523), on a évalué l’administration de VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® avec ou sans période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^®, comparativement à PEGETRON^® administré seul, chez des patients n’ayant jamais été traités. Dans les études de phase 3 SPRINT-2 (P05216 – patients n’ayant jamais été traités) et RESPOND-2 (P05101 – patients ayant déjà connu un échec thérapeutique), on a évalué l’administration conjointe de VICTRELIS^® à 800 mg trois fois par jour et PEGETRON^®, avec une période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^® seul comparativement à PEGETRON^® en monothérapie (voir ÉTUDES CLINIQUES). La population évaluée, dont l’âge moyen était de 49 ans (2 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans), était composée de 61 % d’hommes, de 82 % de patients de race blanche et de 15 % de patients de race noire; 7 % de la population présentait une cirrhose (selon l’histologie hépatique). Dans les trois études regroupées, l’exposition médiane était de 201 jours chez les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, et de 198 jours chez ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie.

Durant la période thérapeutique préliminaire de quatre semaines avec PEGETRON^® seul, 2 % (28/1 263) des patients du groupe recevant VICTRELIS^® ont présenté des effets indésirables ayant conduit à l’abandon du traitement. Durant toute la durée du traitement, la proportion de patients qui ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables était de 13 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, et de 12 % chez ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. Les événements ayant nécessité l’abandon du traitement étaient comparables à ceux observés dans des études antérieures avec PEGETRON^®. Seules l’anémie et la fatigue ont été rapportées comme des événements ayant nécessité l’abandon du traitement chez plus de 1 % des patients de tous les groupes.

Des effets indésirables ayant nécessité la modification de la dose de l’un ou l’autre médicament (principalement PEGETRON^®) sont survenus chez 39 % des patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, comparativement à 24 % des patients ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. L’anémie constituait la raison la plus fréquente d’une réduction de la dose, et elle est survenue plus souvent chez les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® que chez ceux ayant reçu PEGETRON^® seul.

Les effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme étant reliés à l’administration conjointe de VICTRELIS^® et de PEGETRON^®. Le tableau 2 présente les effets indésirables (par classe de système-organe) survenus à une fréquence ≥ 4 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, et supérieure à celle observée chez les patients recevant PEGETRON^® en monothérapie, dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2.

Tableau 2 – Effets indésirables liés au traitement survenus à une fréquence ≥ 4 % chez les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® et supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie^a,b

effets indésirables

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine

a : Comme VICTRELIS^® est prescrit avec l’IFNα péguylé/RBV, veuillez vous reporter aux monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine pour de plus amples renseignements.

b : Les réactions au point d’injection n’ont pas été incluses puisque VICTRELIS^® est administré par voie orale.

Effets indésirables graves

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 11 % des patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® et chez 8 % de ceux ayant reçu PEGETRON^®.

Dans ces études cliniques, huit décès sont survenus pendant le traitement ou la période de suivi. Quatre décès ont été observés chez les patients ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie (4/547, 1 %), et quatre autres décès chez ceux ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® (4/1 548, < 1 %).

Anémie

Chez les patients n’ayant jamais été traités, une anémie a été observée chez 50 % de ceux ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, comparativement à 30 % de ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie. Chez les patients ayant déjà été traités, une anémie a aussi été observée chez 45 % de ceux ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, comparativement à 20 % de ceux ayant reçu PEGETRON^® en monothérapie (voir le tableau 2). En recourant aux interventions pour corriger l’anémie dans les études cliniques, une diminution additionnelle moyenne d’environ 10 g/L de la concentration d’hémoglobine a été observée avec l’ajout de VICTRELIS^® à PEGETRON^®. La réduction moyenne des concentrations d’hémoglobine, par rapport aux valeurs initiales, était plus importante chez les patients ayant déjà été traités, comparativement à ceux qui ne l’avaient jamais été.

Les modifications de la dose (habituellement de PEGETRON^®) attribuables à l’anémie/anémie hémolytique étaient deux fois plus fréquentes chez les patients traités avec VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® (26 %), comparativement à ceux recevant PEGETRON^® en monothérapie (13 %). La proportion de patients qui ont arrêté de prendre le médicament à l’étude en raison d’une anémie était faible (1 % dans les deux groupes). Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l’anémie était de 3 % dans les groupes recevant un traitement comportant VICTRELIS^®, comparativement à moins de 1 % chez les patients traités avec PEGETRON^® en monothérapie. Bien que les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ne soient pas approuvés pour la prise en charge de l’anémie en tant qu’effet indésirable associé au traitement de l’hépatite C chronique, leur emploi était autorisé pour le traitement de l’anémie, à la discrétion de l’investigateur, avec réduction ou non de la dose de ribavirine, dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Le pourcentage de patients traités avec de l’érythropoïétine était de 43 % dans le groupe recevant un traitement comportant VICTRELIS^®, comparativement à 24 % chez les patients traités avec PEGETRON^®.

Une étude portant sur la prise en charge de l’anémie et réalisée chez des patients qui n’avaient jamais été traités a confirmé qu’une réduction de la dose de ribavirine est la stratégie recommandée pour la prise en charge initiale d’une anémie liée au traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique).

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques (≥ 1 % à < 4 %)

Les effets indésirables rapportés chez 1 % ou plus, mais moins de 4 %, des patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® et à une fréquence supérieure à celle observée chez les patients ayant reçu PEGETRON^®, dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2, sont énumérés ci-dessous. Le taux des effets indésirables chez les patients n’ayant jamais été traités et ceux ayant déjà connu un échec thérapeutique après avoir reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® figure entre parenthèses après chaque réaction.

Troubles cardiaques : Tachycardie (1 %, 1 %).

Troubles auriculaires et labyrinthiques : Acouphène (3 %, 2 %).

Troubles endocriniens : Hypothyroïdie (3 %, 2 %).

Troubles oculaires : Exsudat rétinien (1 %, 1 %) et déficience visuelle (2 %, 1 %).

Troubles gastro-intestinaux : Malaise abdominal (3 %, 2 %), distension abdominale (1 %, 2 %), malaise ano-rectal (1 %, 1 %), stomatite aphteuse (3 %, 2 %), chéilite (2 %, 1 %), flatulences (2 %, 2 %), gingivite (< 1 %, 2 %), glossodynie (2 %, 2 %), hémorroïdes (2 %, 1 %), ulcères buccaux (2 %, 2 %), douleur buccale (2 %, 1 %), ulcères de la langue (1 %, 2 %) et troubles dentaires (1 %, 3 %).

Troubles généraux et au site d’administration : Douleur thoracique (2 %, 1 %), sensation de variation de la température corporelle (< 1 %, 1 %), malaise (2 %, 2 %) et sécheresse des muqueuses (1 %, 2 %).

Infections et infestations : Cellulite (1 %, 1 %), herpès simplex (2 %, 2 %), grippe (1 %, 1 %), infection fongique buccale (2 %, 3 %), sinusite (2 %, 1 %) et infection urinaire (1 %, 1 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Déshydratation (1 %, 1 %) et hypertriglycéridémie (1 %, 1 %).

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Douleur au cou (1 %, 2 %).

Troubles du système nerveux : Amnésie (1 %, < 1 %), hypoesthésie (2 %, 1 %), parosmie (1 %, 3 %) et syncope (1 %, 2 %).

Troubles psychiatriques : Labilité affective (3 %, 2 %), agressivité (1 %, 1 %), colère (1 %, 2 %), état confusionnel (1 %, < 1 %), trouble de la libido (2 %, 2 %) et pensées suicidaires (1 %, 1 %).

Troubles rénaux et urinaires : Pollakiurie (2 %, 1 %).

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Dysfonction érectile (1 %, 1 %).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Gorge sèche (1 %, 1 %), douleur oropharyngée (3 %, 2 %), congestion des voies respiratoires (1 %, 2 %), congestion des sinus (1 %, 3 %) et respiration sifflante (1 %, 1 %).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Dermatite (2 %, 3 %), eczéma (3 %, 2 %), œdème périphérique (2 %, 2 %), érythème (2 %, 3 %), éruption érythémateuse (3 %, 1 %) et lésions cutanées (1 %, 1 %).

Troubles vasculaires : Hypotension (1 %, 2 %).

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Les effets indésirables rapportés chez moins de 1 % des patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® et à une fréquence supérieure à celle observée chez ceux ayant reçu PEGETRON^® dans les études SPRINT-1, SPRINT-2 et RESPOND-2 sont énumérés ci-dessous.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Diathèse hémorragique, hémolyse, lymphadénopathie et lymphopénie.

Troubles cardiaques : Infarctus du myocarde aigu, arythmie, fibrillation auriculaire, trouble cardiovasculaire, maladie coronarienne, palpitations, épanchement péricardique et péricardite.

Troubles auditifs et labyrinthiques : Surdité, malaise auriculaire et déficience auditive.

Troubles endocriniens : Goitre.

Troubles oculaires : Sensation anormale dans l’œil, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, douleur oculaire, prurit oculaire, œdème oculaire, œdème de la paupière, larmoiement accru, hyperémie oculaire, œdème papillaire, photophobie, ischémie rétinienne et rétinopathie.

Troubles gastro-intestinaux : Prurit anal, colite, sécheresse des lèvres, dysphagie, décoloration des selles, défécation fréquente, gastrite, saignement gingival, douleur gingivale, glossite, douleur dans le bas de l’abdomen, odynophagie, insuffisance pancréatique, pancréatite, proctalgie, hémorragie rectale, hypersécrétion salivaire, sensibilité des dents et décoloration de la langue.

Troubles hépatobiliaires : Cholécystite.

Troubles généraux et réactions au site d’administration : Gêne thoracique, trouble de guérison et douleur thoracique d’origine non cardiaque.

Troubles du système immunitaire : Sarcoïdose et porphyrie non aiguë.

Infections et infestations : Infection de l’oreille, épiglottite, infection fongique cutanée, gastroentérite, onychomycose, otite moyenne, pharyngite, infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie et infection cutanée.

Investigations : Souffle cardiaque.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Trouble de l’appétit, diabète, goutte, hypercalcémie et hypokaliémie.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Arthrite, douleur osseuse, œdème articulaire, faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique et douleur musculosquelettique.

Tumeurs bénignes, malignes et de nature non précisée (y compris kystes et polypes) :

Tumeur thyroïdienne.

Troubles du système nerveux : Ischémie cérébrale, encéphalopathie, hyperesthésie, troubles mentaux, névralgie, neuropathie périphérique et présyncope.

Troubles psychiatriques : Comportement anormal, agitation, apathie, hallucination auditive, trouble bipolaire, suicide, idées de meurtre, altération de l’état mental, crise de panique, paranoïa, décompensation psychiatrique, instabilité psychomotrice, tentative de suicide et hallucination visuelle.

Troubles rénaux et urinaires : Dysurie et nycturie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Aménorrhée et aspermie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dysphonie, sécrétion accrue dans les voies respiratoires supérieures, vésication oropharyngée, orthopnée, fibrose pleurale, douleur pleurétique, embolie pulmonaire et insuffisance respiratoire.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Réactions de photosensibilité, ulcère cutané et urticaire.

Troubles vasculaires : Fluctuations de la tension artérielle, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, pâleur, froideur des extrémités et thrombose veineuse.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau 3 présente quelques anomalies dans les constantes biologiques observées pendant le traitement chez les adultes ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®. En cas de diminution de l’hémoglobine, il peut être nécessaire de réduire la dose de ribavirine ou d’en cesser l’administration (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et ÉTUDES CLINIQUES).

Tableau 3 – Paramètres hématologiques choisis

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine

Neutrophiles et plaquettes

La proportion de patients présentant un nombre réduit de neutrophiles et de plaquettes était supérieure dans les groupes ayant reçu un traitement associant VICTRELIS^®, comparativement aux patients ayant reçu PEGETRON^® seul. Parmi les patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^®, 7 % présentaient un nombre de neutrophiles inférieur à 0,5 × 10⁹/L, comparativement à 4 % des patients ayant reçu PEGETRON^® seul. Trois pour cent (3 %) des patients ayant reçu VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® présentaient un nombre de plaquettes inférieur à 50 × 10⁹/L, comparativement à 1 % des patients recevant PEGETRON^® seul (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique, Neutropénie et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques).

Dans une comparaison entre deux études, l’administration conjointe de l’IFNα-2a péguylé, de la ribavirine et de VICTRELIS^® a été associée à un taux plus élevé de neutropénie de grades 3 et 4 et à une fréquence légèrement plus élevée des infections graves, mais non des infections en général, comparativement au traitement associant l’IFNα-2b péguylé, la ribavirine et VICTRELIS^® (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hématologique, Neutropénie).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés après la commercialisation du produit, indépendamment de la relation de cause à effet.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : Agranulocytose, pancytopénie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles gastro-intestinaux : Ulcères buccaux, stomatite.

Infections et infestations : Pneumonie, septicémie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Œdème angioneurotique, urticaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire), éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux (syndrome DRESS), éruptions exfoliatrices, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, éruptions cutanées toxiques et toxicodermie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves Médicaments contre-indiqués : alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine, amiodarone, propafénone, quinidine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampine, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine, cisapride, millepertuis (Hypericum perforatum), lovastatine, simvastatine, sildénafil ou tadalafil lorsqu’utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, pimozide, drospirénone, astémizole, terfénadine, midazolam (administration orale) et triazolam (administration orale) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Aperçu

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique de VICTRELIS^® VICTRELIS^® est principalement métabolisé par l’aldo-cétoréductase (AKR), partiellement métabolisé par le CYP3A4/5et on a montré qu’il est un substrat de la glycoprotéine p in vitro. L’administration concomitante de VICTRELIS^® et de médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur le CYP3A4/5 peut diminuer ou accroître l’exposition à VICTRELIS^®. L’administration de VICTRELIS^® est contre-indiquée en association avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5, susceptibles d’entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de VICTRELIS^®, et donc de son efficacité. Dans les études sur les interactions médicamenteuses en présence de diflunisal et d’ibuprofène, deux inhibiteurs de l’AKR, l’exposition à VICTRELIS^® n’a pas connu de hausse significative sur le plan clinique. VICTRELIS^® peut être administré conjointement avec des inhibiteurs de l’AKR (voir le tableau 1, CONTRE-INDICATIONS).

Effet de VICTRELIS^® sur la pharmacocinétique des autres médicaments VICTRELIS^® est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L’exposition aux médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 peut être accrue lorsque ces médicaments sont administrés conjointement avec VICTRELIS^®, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir le tableau 4). VICTRELIS^® n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP2E1 in vitro. En outre, VICTRELIS^® n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4/5 in vitro. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses en présence de digoxine, le potentiel d’inhibition de VICTRELIS^® sur la glycoprotéine P, à des concentrations cliniquement significatives, était limité.

Interactions médicament-médicament

VICTRELIS^® doit être administré conjointement avec l’IFNα-2b péguylé et la RBV. Se reporter à la monographie respective de l’IFNα-2b péguylé et de la RBV pour obtenir des renseignements sur les interactions médicamenteuses relatives à ces deux agents. Il convient de suivre les recommandations les plus prudentes.

L’administration de VICTRELIS^®, en association avec l’IFNα péguylé/RBV, avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 et des médicaments dont la clairance dépend fortement de l’isoenzyme CYP3A4/5, et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves ou mettant la vie en danger, est contre-indiquée (voir le tableau 1, CONTRE-INDICATIONS).

Le tableau 4 présente des recommandations cliniques au sujet d’interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes entre VICTRELIS^® et d’autres médicaments. Les augmentations cliniquement significatives des concentrations sont indiquées par une flèche orientée vers le haut (« ↑ ») et les diminutions cliniquement significatives par une flèche orientée vers le bas (« ↓ ») (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE; tableaux 19 et 20).

Tableau 4 – Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes : une modification de la dose ou du schéma thérapeutique peut être recommandée d’après les études portant sur les interactions médicamenteuses ou les interactions prédites (voir les tableaux 19 et 20)

FMF = fièvre méditerranéenne familiale; VIH = virus de l’immunodéficience humaine; HAP = hypertension artérielle pulmonaire

i.v. = intraveineuse

a : L’ampleur (rapports estimés) et l’orientation (↑, positif; ↓, négatif; ou ↔, absence d’effet) des interactions sont rapportées aux tableaux 19 et 20 (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicament-médicament). b : L’absence d’effet (↔) d’un rapport moyen estimé n’est pas considéré comme cliniquement significatif.

Interactions médicament-aliment

Une exposition accrue au bocéprévir a été observée après l’administration avec des aliments. VICTRELIS^® doit être administré avec des aliments. Le type d’aliments ne modifie pas l’exposition au bocéprévir (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Interactions médicament-herbe médicinale

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L’administration conjointe du millepertuis (Hypericum perforatum) et de VICTRELIS^® peut entraîner une perte de la réponse virologique à VICTRELIS^® (voir CONTRE-INDICATIONS).

Effets du médicament sur les constantes biologiques

Les effets du médicament sur les constantes biologiques n’ont pas été établis.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

VICTRELIS^® ne doit pas être administré en monothérapie mais uniquement en association avec l’IFNα péguylé/RBV. Les monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine doivent être consultées avant l’instauration d’un traitement avec VICTRELIS^®.

Il est important de prendre une dose de VICTRELIS^® (800 mg) trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures).

Dose recommandée

La dose recommandée de VICTRELIS^® est de 800 mg (quatre capsules de 200 mg) par voie orale trois fois par jour (toutes les 7 à 9 heures) avec des aliments (avec un repas ou une collation).

Consulter les renseignements d’ordonnance de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine pour obtenir les renseignements posologiques.

Pour certains sous-groupes, les recommandations posologiques suivantes diffèrent de celles étudiées dans les études cliniques de phase 3 (voir ÉTUDES CLINIQUES). Un traitement axé sur la réponse est recommandé pour la plupart des patients, mais un schéma thérapeutique prolongé est recommandé pour certains groupes cibles (p. ex. les patients atteints d’une cirrhose).

Patients sans cirrhose qui n’ont jamais été traités, qui ont partiellement répondu à un traitement antérieur ou qui ont connu une rechute après un traitement avec l’IFNα péguylé/RBV

• Amorcer le traitement avec l’IFNα péguylé/RBV pour quatre semaines (semaines de traitement 1 à 4).

• Ajouter VICTRELIS^® à 800 mg (quatre capsules de 200 mg), par voie orale, trois fois par jour

  (toutes les 7 à 9 heures) au traitement avec l’IFNα péguylé/RBV à partir de la semaine 5. Selon que les patients n’ont jamais été traités ou qu’ils ont déjà connu un échec thérapeutique et selon le taux d’ARN du VHC aux semaines 8, 12 et 24, se reporter aux directives suivantes du traitement axé sur la réponse (TAR) afin d’établir la durée du traitement (voir le tableau 5).

Tableau 5 – Durée du traitement, selon les directives du traitement axé sur la réponse, chez les patients sans cirrhose n’ayant jamais été traités et chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique (patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant connu une rechute^a)

a : Patients ayant déjà connu un échec thérapeutique avec l’IFNα péguylé/RBV : patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur (patients présentant une diminution de la charge virale de l’ARN du VHC ≥ 2 log₁₀ à la semaine 12, mais n’ayant jamais obtenu une réponse virologique soutenue); patients ayant connu une rechute (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, puis détectable par la suite). b : Dans les études cliniques, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche COBAS*

TaqMan* dont la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL et la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et analyses de laboratoire).

Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur

Les patients présentant une réduction de moins de 2 log₁₀ du taux d’ARN du VHC à la semaine 12 lors d’un traitement antérieur avec l’IFNα péguylé/RBV doivent recevoir l’IFNα péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis VICTRELIS^® à 800 mg (quatre capsules de 200 mg), par voie orale 3 f.p.j. (toutes les 7 à 9 heures) en association avec l’IFNα péguylé/RBV pendant 44 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES). Il est recommandé de cesser le traitement de VICTRELIS^® en association avec PEGETRON^® chez les patients ayant un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal à 1 000 UI/mL à la semaine 8, un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal à 100 UI/mL à la semaine 12 ou un taux confirmé et détectable d’ARN du VHC à la semaine 24.

Patients sans cirrhose n’ayant jamais été traités et présentant une faible réponse à l’interféron De plus, il faut envisager un traitement chez les patients n’ayant jamais été traités présentant une faible réponse à l’interféron (diminution < 1,0-log₁₀ de l’ARN du VHC à la semaine 4 avec l’IFNα péguylé/RBV seuls), qui consiste en IFNα péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis VICTRELIS^® à 800 mg (quatre capsules de 200 mg), par voie orale 3 f.p.j. (toutes les 7 à 9 heures) en association avec l’IFNα péguylé/RBV pendant 44 semaines (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Patients atteints de cirrhose

Les patients présentant une cirrhose compensée doivent recevoir l’IFNα péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis VICTRELIS^® à 800 mg (quatre capsules de 200 mg) par voie orale 3 f.p.j. (toutes les 7 à 9 heures) en association avec l’IFNα péguylé/RBV pendant 44 semaines. Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, Insuffisance hépatique.

Il est recommandé de cesser le traitement chez les patients ayant un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal à 1 000 UI/mL à la semaine 8, un taux d’ARN du VHC supérieur ou égal à 100 UI/mL à la semaine 12 ou un taux confirmé et détectable d’ARN du VHC à la semaine 24.

Ajustement de la posologie

Il n’est pas recommandé de réduire la dose de VICTRELIS^®.

VICTRELIS^® ne doit pas être administré sans IFNα péguylé/RBV.

^® n’est requis chez les patients atteints

(voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance hépatique). Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, Insuffisance hépatique. L’innocuité et l’efficacité de VICTRELIS^® n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients présentant une cirrhose décompensée. Consulter les monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine pour connaître les contre-indications dans les cas de décompensation hépatique.

Interruption du traitement selon la règle de futilité

Il est recommandé de cesser le traitement chez tous les patients ayant :

1. 1) un taux d’ARN du VHC ≥ 1 000 UI/mL à la semaine 8; ou
2. 2) un taux d’ARN du VHC ≥ 100 UI/mL à la semaine 12; ou
3. 3) un taux confirmé et détectable d’ARN du VHC à la semaine 24.

Dose oubliée

Si un patient oublie une dose et qu’il reste moins de deux heures avant la dose suivante, il ne doit prendre que la dose suivante.

Si un patient oublie une dose et qu’il reste plus de deux heures avant la dose suivante, il doit prendre la dose omise avec des aliments, puis reprendre l’horaire régulier.

Administration

Prendre par voie orale avec des aliments (avec un repas ou une collation).

SURDOSAGE

Des doses quotidiennes pouvant atteindre 3 600 mg ont été administrées à des volontaires en santé pendant 5 jours sans qu’aucun effet symptomatique ne soit observé.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec VICTRELIS^®. Lors d’un surdosage, un traitement d’appoint général doit être instauré, y compris une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. VICTRELIS^® n’est pas éliminé par dialyse.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Description

Le bocéprévir est composé d’un mélange de deux diastéréoisomères en quantités égales; l’un d’eux, le SCH 534128 (isomère-S), est pharmacologiquement actif alors que l’autre, le SCH 534129 (isomère-R), est inactif.

Mode d’action

VICTRELIS^® est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC. VICTRELIS^® se lie de façon covalente, mais réversible, à la sérine (Ser139) du site actif de la protéase NS3/4A par l’intermédiaire d’un groupement fonctionnel (alpha)-kétoamide afin d’inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC.

Pharmacodynamie

Évaluation de l’effet de VICTRELIS^® sur l’intervalle QTc

Dans une étude à quatre volets, avec permutation, à doses multiples, contrôlée par placebo et comparateur actif et avec répartition aléatoire, on a évalué l’effet du bocéprévir sur En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région. l’intervalle QT/QTc à des doses de 800 mg 3 f.p.j. (doses thérapeutiques) et à des doses de 1 200 mg 3 f.p.j. chez 36 sujets en santé ayant reçu des doses multiples pendant 5 jours. Les concentrations maximales moyennes aux doses de 800 mg et de 1 200 mg étaient de 1 690 ng/mL et de 1 940 ng/mL, respectivement.

Aucune différence significative n’a été observée entre le bocéprévir et le placebo quant à l’intervalle QTc. Aux concentrations maximales moyennes de 1 690 ng/mL et de 1 940 ng/mL de bocéprévir, atteintes 2 heures après l’administration de 800 mg et de 1 200 mg, les augmentations moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo, étaient de 4,5 et de 0,3 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 7,3 et de 3,1 ms, respectivement. Les augmentations maximales moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo, ont été notées 4 heures après l’administration de la dose et elles étaient de 5,8 et de 2,9 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 8,7 et de 5,7 ms, respectivement. Par conséquent, dans cette étude permettant de déceler de faibles effets, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l’intervalle QTc le plus long, ajusté en fonction du placebo et corrigé par rapport aux valeurs initiales, conformément à une méthode de correction individuelle, était inférieure à 10 ms, soit le seuil réglementaire. La dose de 1 200 mg est reliée à une augmentation maximale d’environ 15 % de l’exposition au bocéprévir, ce qui pourrait ne pas inclure les expositions imputables à l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou à l’administration chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Cependant, aux doses étudiées lors de l’étude rigoureuse sur l’intervalle QT, il ne semblait pas y avoir de lien entre la concentration et l’intervalle QT. On ne s’attend donc à aucun effet sur l’intervalle QTc dans les cas d’exposition plus élevée.

Pharmacocinétique

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Chaque capsule VICTRELIS^® contient un mélange de deux diastéréoisomères en quantités à peu près égales. Dans le plasma, le rapport de ces diastéréoisomères est d’environ 2:1 pour le SCH 534128, qui est pharmacologiquement actif. Les concentrations plasmatiques du bocéprévir présentées ci-dessous sont établies en tenant compte des deux diastéréoisomères.

Les propriétés pharmacocinétiques du bocéprévir ont été évaluées chez des adultes en santé et chez des patients infectés par le VHC (voir le tableau 6 ci-dessous et le tableau 17, PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique).

Tableau 6 – Sommaire des paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir à l’état d’équilibre chez des sujets en santé (n = 71)

ASC_(τ) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour chaque intervalle posologique à partir de 0

Le profil pharmacocinétique d’une dose unique et de doses multiples de bocéprévir de 50 mg à 800 mg et de 100 mg à 1 200 mg, respectivement, a été évalué. En général, les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets en santé et chez les patients infectés par le VHC.

Absorption

Après administration orale, le bocéprévir a été absorbé, sa concentration plasmatique maximale ayant été atteinte en 2 heures (T_max médian). L’ASC, la C_max et la C_min à l’état d’équilibre ont augmenté de façon inférieure et non proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient substantiellement à des doses de 800 mg et de 1 200 mg, ce qui semble indiquer une absorption réduite à des doses plus élevées. L’accumulation est minime, et l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint après environ un jour de traitement au moyen d’une dose administrée trois fois par jour.

La biodisponibilité absolue de VICTRELIS^® n’a pas été évaluée.

Effets des aliments sur l’absorption orale

VICTRELIS^® doit être administré avec des aliments. Les aliments ont entraîné une augmentation de l’exposition au bocéprévir pouvant atteindre 60 %, à la dose de 800 mg trois fois par jour, lorsque le médicament était administré avec un repas, comparativement à l’administration à jeun. La biodisponibilité du bocéprévir était similaire, peu importe le type de repas (p. ex., repas riche ou faible en matières grasses) ou que le médicament ait été pris 5 minutes avant, pendant ou immédiatement après le repas. Par conséquent, VICTRELIS^® peut être pris sans égard au type de repas ou au moment lors du repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du bocéprévir est d’environ 717 L (n = 71) à l’état d’équilibre. Chez l’humain, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 75 % après l’administration d’une dose unique de VICTRELIS^® de 800 mg. Le bocéprévir est administré sous forme de mélange composé, à proportion égale, de deux diastéréoisomères rapidement interconvertis dans le plasma : l’un des diastéréoisomères est pharmacologiquement actif alors que l’autre est inactif.

Métabolisme

Selon des études in vitro, le bocéprévir est principalement métabolisé par l’aldo-cétoréductase, en métabolites cétoniques inactifs contre le VHC. Après l’administration orale d’une dose unique de 800 mg de bocéprévir marqué au ¹⁴C, les métabolites les plus abondants dans la circulation étaient un mélange diastéréoisomérique de métabolites cétoniques correspondant à une exposition moyenne environ quatre fois plus importante que celle du bocéprévir. Le bocéprévir subit également, dans une moindre mesure, un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4/5.

Excrétion

La demi-vie plasmatique moyenne d’élimination (t½) du bocéprévir est d’environ 3,0 heures (n = 71). La clairance corporelle totale (CL/F) moyenne du bocéprévir est d’environ 159 L/h (n = 71). Après l’administration orale d’une dose unique de 800 mg de bocéprévir marqué au ¹⁴C, environ 79 % et 9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et l’urine, respectivement, et environ 8 % et 3 % de la dose ont été éliminés sous forme de bocéprévir dans les fèces et l’urine. Ces données indiquent que le bocéprévir est éliminé principalement par le foie.

Populations et situations particulières

Enfants

L’innocuité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de VICTRELIS^® n’ont pas été établis chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique de population de VICTRELIS^® indique que l’âge n’exerce aucun effet apparent sur l’exposition au médicament.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observée chez les adultes.

Race

L’analyse pharmacocinétique de population de VICTRELIS^® indique que la race n’exerce aucun effet apparent sur l’exposition au médicament.

Insuffisance hépatique

Dans une étude menée auprès de patients atteints à divers degrés (léger, modéré et grave) d’insuffisance hépatique chronique stable, aucune différence cliniquement significative n’a été observée quant aux paramètres pharmacocinétiques. Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance hépatique). Pour de plus amples renseignements concernant un traitement avec VICTRELIS^® chez des patients présentant une cirrhose compensée, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, Insuffisance hépatique. Consulter les monographies de l’interféron alpha péguylé et de la ribavirine pour connaître les contre-indications chez les patients présentant une décompensation hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal et les sujets en santé quant aux paramètres pharmacocinétiques (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique, Populations et situations particulières, Insuffisance rénale). Aucun ajustement de la posologie n’est requis chez ces patients et chez ceux atteints d’insuffisance rénale à divers degrés.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Les capsules VICTRELIS^® doivent être conservées au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C jusqu’à exécution de l’ordonnance.

Les patients doivent conserver le produit au réfrigérateur jusqu’à la date d’expiration figurant sur l’étiquette. Le produit peut également être conservé à la température ambiante (15 °C à 30 °C) pendant une période allant jusqu’à trois mois.

Conserver dans le contenant original.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

Jeter tout produit non utilisé ou tout déchet conformément aux règlements locaux.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

Les capsules VICTRELIS^® à 200 mg sont offertes sous forme de capsules de gélatine dure pour administration orale.

Composition

Chaque capsule comporte une coiffe opaque de couleur brun jaunâtre portant le logo de Merck inscrit à l’encre rouge et un corps opaque de couleur blanc cassé sur lequel figure le code « 314 » inscrit à l’encre rouge.

Chaque capsule VICTRELIS^® contient 200 mg de bocéprévir et les ingrédients inactifs suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé et laurylsulfate de sodium. L’enveloppe de la capsule contient les ingrédients suivants : gélatine, oxyde de fer rouge, dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. Les inscriptions sur la capsule sont inscrites à l’encre rouge. L’encre rouge contient les ingrédients suivants : oxyde de fer rouge et gomme laque.

Conditionnement

Les plaquettes alvéolées en aclar/PVC/aluminium détachables contiennent 12 capsules.

Chaque emballage externe contient deux boîtes pliantes contenant chacune sept plaquettes alvéolées.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : bocéprévir

Nom chimique : (1R,5S)-N-[3-amino-1- (cyclobutylméthyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[2(S)-[[[(1,1-diméthyléthyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-diméthyl-1-oxobutyl]-6,6-diméthyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-2(S)-carboxamide

Formule moléculaire et poids moléculaire : C₂₇H₄₅N₅O₅ 519,7

Formule développée :

N

HN

HN

O

O

HN

O

NH₂

O

O

Propriétés physicochimiques

Aspect physique : Le bocéprévir est une poudre amorphe blanche ou blanc cassé.

Solubilité : Le bocéprévir est très soluble dans le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, et légèrement soluble dans l’eau (1,5 mg/mL à 25 °C).

ÉTUDES CLINIQUES

L’efficacité du bocéprévir dans le traitement de l’infection chronique par le VHC (génotype 1) a été évaluée dans des études cliniques de phase 3 menées auprès d’environ 1 500 patients adultes n’ayant jamais été traités (étude SPRINT-2) ou ayant déjà connu un échec thérapeutique (étude RESPOND-2).

Patients n’ayant jamais été traités (SPRINT-2)

Données démographiques, caractéristiques de la maladie et protocole d’étude L’étude SPRINT-2 (P05216) a été menée auprès de patients qui présentaient une infection par le génotype 1 du virus de l’hépatite C et qui n’avaient jamais été traités. Le tableau 7 résume le protocole et les données démographiques de l’étude clinique. Les patients ont été divisés en deux cohortes (cohorte 1/patients de race autre que noire et cohorte 2/patients de race noire), puis stratifiés selon le génotype de VHC (1a ou 1b) et la charge virale de l’ARN du VHC (≤ 400 000 UI/mL vs > 400 000 UI/mL).

Tableau 7 – Étude P05216 (SPRINT-2) : Sommaire du protocole d’étude pour les cohortes 1 et 2 (tous les patients)

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine; Pbo = placebo f.p.j. = fois par jour; TAR = traitement axé sur la réponse (basé sur les résultats à la semaine 8); Race B/N/Autre = race blanche/noire/autre

a : Le chiffre indique le nombre de semaines de traitement.

b : Patients présentant une réponse rapide (taux indétectable d’ARN du VHC de la semaine 8 à la semaine 24). c : Patients présentant une réponse tardive (taux détectable d’ARN du VHC à la semaine 8 ou après, mais indétectable à la semaine 24).

Règle de futilité : Le traitement a été interrompu chez tous les patients qui présentaient un taux plasmatique d’ARN du VHC détectable à la semaine 24.

Tableau 8 – Caractéristiques initiales des patients présentant une infection chronique par le génotype 1 du VHC et n’ayant jamais été traités (SPRINT-2) dans la cohorte 1 et la cohorte 2 (tous les patients)

a : Le sous-type de VHC déterminé par la région 5NC (méthode TRUGENE) a été utilisé pour la stratification des patients.

b : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central. F0 = aucune fibrose,

F1 = fibrose portale sans septa, F2 = quelques septa, F3 = nombreux septa sans cirrhose (fibrose en pont), F4 = cirrhose (fibrose à un stade avancé).

c : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central concernant le pourcentage de cellules remplies de lipides. Score 0 = 0 %, score 1 = > 0 % et ≤ 5 %, score 2 = > 5 % et ≤ 32 %, score 3 = > 32 % et ≤ 66 %.

Au total, 2 % des patients n’ayant jamais été traités recevaient des statines ou un traitement de substitution des opioïdes.

Résultats de l’étude

L’ajout du bocéprévir à l’interféron alfa-2b péguylé et à la ribavirine a entraîné une augmentation significative du taux de réponse virologique soutenue (RVS), comparativement à l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine seuls, dans la cohorte totale (63 % et 66 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir vs 38 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48) des patients répartis au hasard ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral), ainsi qu’une diminution de la durée du traitement à 28 semaines chez les patients démontrant une réponse rapide (voir le tableau 9). Dans l’ensemble, le taux de réponse virologique soutenue était environ deux fois plus élevé chez les patients ayant reçu le bocéprévir avec l’IFNα-2b/RBV que dans le groupe témoin. Le taux de réponse virologique soutenue chez les sujets de race noire qui ont reçu le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV était de 42 % et de 53 %; ces taux étaient environ deux fois plus élevés que le taux de réponse virologique soutenue observé dans le groupe témoin recevant l’IFNα-2b péguylé/RBV-48 (23 %) (voir le tableau 9). Dans une analyse secondaire des patients ayant reçu au moins une dose de bocéprévir ou du placebo après une période de traitement préliminaire de quatre semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV (population en intention de traiter modifiée), les taux de réponse virologique soutenue dans la cohorte totale étaient de 67 % et de 68 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir, comparativement à 40 % dans le groupe témoin recevant l’IFNα-2b péguylé/RBV-48.

Tableau 9 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement, de rechute^a et d’abandon chez les patients n’ayant jamais été traités (SPRINT-2)

a : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

b : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 1 097) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir). c : Réponse virologique soutenue (RVS) : dernière valeur disponible pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24. En présence d’autres valeurs après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible dans la période après la semaine de suivi 24 a été utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 a été utilisée.

d : On a eu recours au test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté en fonction des facteurs de stratification initiaux : charge virale (> 400 000 vs ≤ 400 000 UI/mL) et génotype (1a vs 1b).

e : Patients ayant répondu à la fin du traitement.

Réponse virologique soutenue selon la réponse obtenue pendant la période préliminaire Lors des études cliniques, la période de traitement préliminaire au cours de laquelle l’association IFNα-2b péguylé/RBV a été administrée pendant quatre semaines a permis d’évaluer la réponse des patients à l’interféron immédiatement avant l’ajout du bocéprévir.

La réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) constituait un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont répondu au traitement avec l’interféron à la semaine 4 présentaient des taux de réponse virologique soutenue de 81 % (203/252) dans le groupe BOC-TAR et de 79 % (200/254) dans le groupe BOC-IR48, comparativement à 52 % (134/260) chez les patients recevant le traitement standard. Les patients traités avec le bocéprévir qui présentaient une réduction inférieure à 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4 du traitement (faible réponse au traitement avec l’interféron) ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 28 % (27/97) dans le groupe BOC-TAR et de 38 % (36/95) dans le groupe BOC-IR48, comparativement à 4 % (3/83) chez les patients recevant un traitement standard.

Réponse virologique soutenue selon le taux d’ARN du VHC à la semaine 8 Le traitement axé sur la réponse, d’après la réponse au traitement à la semaine 8, est aussi efficace que l’ajout du bocéprévir au traitement standard de 48 semaines. Parmi les patients du groupe BOC-TAR, 57 % (208/368) présentaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (patients démontrant une réponse rapide). En tenant compte des abandons, 44 % (162/368) des patients du groupe BOC-TAR ont atteint la semaine de traitement 24 et ont pu recevoir un traitement de courte durée (28 semaines) au moyen du bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV. Chez les patients présentant une réponse rapide au BOC-TAR, le taux de réponse virologique soutenue était semblable (156/162 ou 96 %) après 28 semaines de traitement à celui de la population appariée ayant reçu le BOC-IFNα-2b péguylé/RBV-48 (p. ex., patients du groupe recevant le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 qui présentaient également un taux d’ARN du VHC indétectable de la semaine 8 à la semaine 24) (155/161 ou 96 %) (voir le tableau 10).

Tableau 10 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement et de rechute chez les groupes expérimentaux présentant un taux d’ARN du VHC indétectable ou détectable de la semaine 8 à la semaine 24 chez les patients n’ayant jamais été traités de la cohorte totale

a : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 1 097) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir). b : Conformément au protocole de l’étude, les patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 et à tous les tests subséquents jusqu’à la semaine 24 ont cessé le traitement à la semaine 28 (durée du traitement assignée à l’aide du système de réponse vocale interactif [SRVI]).

c : BOC-TAR : Les patients ont reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis le BOC à 800 mg 3 f.p.j. +

IFNα-2b péguylé/RBV comme suit : BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 24 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (réponse rapide) et à tous les tests subséquents jusqu’à la semaine 24) ou BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 24 semaines, puis placebo + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 20 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable de la semaine 8 à la semaine 24; mais indétectable à la semaine 24).

d : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24.

En présence d’autres valeurs après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible dans la période après la semaine de suivi 24 a été utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 a été utilisée.

e : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

De même, les patients du groupe recevant le BOC-TAR qui présentaient un taux d’ARN du VHC détectable dans une des mesures de la semaine 8 à la semaine 24, mais un taux indétectable à la semaine 24 (82/368, 22 %), étaient considérés comme des patients présentant une réponse tardive au traitement; ceux-ci ont reçu un traitement initial de quatre semaines au moyen de l’IFNα-2b péguylé/RBV, puis un traitement de 24 semaines avec le BOC en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV et finalement un traitement de 20 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls. Ces patients du groupe BOC-TAR, présentant une réponse tardive et assignés au groupe BOC-TAR recevant un traitement de 48 semaines, présentaient également un taux de réponse virologique soutenue (72 %, 59/82) comparable à celui observé chez les patients appariés du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 (75 %, 55/73) (voir le tableau 10). Ces données appuient le concept selon lequel un traitement continu au moyen du bocéprévir ajouté au traitement standard avec l’IFNα-2b péguylé/RBV après la semaine 28 (tel que dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48) n’augmente pas le taux de réponse virologique soutenue chez les patients démontrant une réponse tardive et ayant reçu un traitement d’une durée totale de 48 semaines au moyen de l’IFNα-2b péguylé/RBV.

Réponse virologique soutenue selon les facteurs initiaux

Les taux de réponse virologique soutenue dans le groupe BOC-TAR et dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement aux patients ayant reçu l’association IFNα-2b péguylé/RBV seule, pour chacun des facteurs initiaux suivants étaient : taux initial d’ARN du VHC > 400 000 UI/mL (62 % [208/336] et 65 % [220/341] vs 34 % [116/337]), maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) (41 % [14/34] et 52 % [22/42] vs 38 % [9/24]), cirrhose (F4) (31 % [5/16] et 42 % [10/24] vs 46 % [6/13]), infection par le génotype 1a (59 % [139/234] et 62 % [147/237] vs 34 % [78/227]) et infection par le génotype 1b (71 % [88/124] et 73 % [85/117] vs 40 % [48/121]).

Parmi les patients n’ayant jamais été traités atteints d’une hépatopathie avancée (F3/F4), le taux de réponse virologique soutenue était plus élevé chez les patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant quatre semaines, puis le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 44 semaines (52 %) que chez ceux ayant reçu le BOC-TAR (41 %). Ces conclusions reposent toutefois sur un petit échantillon de patients atteints de fibrose à un stade avancé.

Échecs thérapeutiques antérieurs : Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur et patients ayant connu une rechute après un traitement associant l’interféron et la ribavirine (RESPOND-2)

Données démographiques, caractéristiques de la maladie et protocole de l’étude

L’étude RESPOND-2 (P05101) a été menée auprès de patients infectés par le génotype 1 du VHC déjà traités. Le tableau 11 résume le protocole et les données démographiques de l’étude clinique. Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport 1:2:2 et stratifiés selon leur réponse au traitement antérieur (rechute vs réponse partielle) et selon le sous-type de VHC (1a vs 1b).

Tableau 11 – Étude RESPOND-2 (P05101) : Résumé du protocole de l’étude

Posologie et voie d’administration

BOC = bocéprévir; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé; RBV = ribavirine; Pbo = placebo; f.p.j. = fois par jour; TAR = traitement axé sur la réponse (basé sur les résultats à la semaine 8); Race B/N/Autre = race blanche/noire/autre

a : Le chiffre indique le nombre de semaines de traitement.

b : Patients présentant une réponse rapide (taux indétectable d’ARN du VHC à la semaine 8). c : Patients présentant une réponse tardive (taux détectable d’ARN du VHC à la semaine 8, mais indétectable à la semaine 12).

Règle de futilité : Le traitement a été interrompu chez tous les patients qui présentaient un taux plasmatique d’ARN du VHC détectable à la semaine 12.

Tableau 12 – Caractéristiques initiales des patients atteints d’une infection chronique par le génotype 1 du VHC ayant déjà connu un échec thérapeutique (RESPOND-2)

a : Le sous-type de VHC déterminé par la région 5NC (méthode TRUGENE), a été utilisé pour la stratification des patients.

b : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central. F0 = aucune fibrose,

F1 = fibrose portale sans septa, F2 = quelques septa, F3 = nombreux septa sans cirrhose (fibrose en pont), F4 = cirrhose (fibrose à un stade avancé).

c : Histologie hépatique basée sur les observations du pathologiste au laboratoire central concernant le pourcentage de cellules remplies de lipides. Score 0 = 0 %, score 1 = > 0 % et ≤ 5 %, score 2 = > 5 % et ≤ 32 %, score 3 = > 32 % et ≤ 66 %, score 4 = > 66 %.

Au total, 3 % des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique recevaient des statines et 1 % recevaient un traitement de substitution des opioïdes.

Résultats de l’étude

L’ajout du bocéprévir à l’association IFNα-2b péguylé/RBV a entraîné une augmentation significative du taux de réponse virologique soutenue, comparativement à l’association IFNα-2b péguylé/RBV seule (59 % à 66 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir vs 21 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48), chez les patients répartis au hasard qui ont reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (ensemble d’analyse intégral), ainsi qu’une diminution de la durée du traitement à 36 semaines chez de nombreux patients ayant déjà connu un échec thérapeutique (voir le tableau 13). Dans l’ensemble, le taux de réponse virologique soutenue était environ trois fois plus élevé chez les patients ayant reçu l’association BOC/IFNα-2b péguylé/RBV, comparativement au groupe témoin. Dans une analyse secondaire des patients ayant reçu au moins une dose de bocéprévir ou du placebo après une période de traitement préliminaire de quatre semaines avec l’association IFNα-2b péguylé/RBV (population en intention de traiter modifiée), les taux de réponse virologique soutenue étaient de 61 % à 67 % dans les groupes recevant un traitement comportant le bocéprévir, comparativement à 22 % dans le groupe témoin IFNα-2b péguylé/RBV-48.

Tableau 13 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement et de rechute^a chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique

a : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

b : L’ensemble d’analyse intégral regroupait tous les patients répartis au hasard (n = 403) ayant reçu au moins une dose de tout médicament à l’étude (interféron alfa-2b péguylé, ribavirine ou bocéprévir). c : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24. En présence d’autres valeurs après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible dans la période après la semaine de suivi 24 a été utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 a été utilisée.

d : On a eu recours au test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté selon les facteurs de stratification initiaux : réponse au traitement antérieur (parfois négative vs jamais négative) et génotype (1a vs 1b).

Réponse virologique soutenue selon la réponse au traitement antérieur et la réponse pendant la période préliminaire

Chez les patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur, les taux de réponse virologique soutenue étaient de 69 % (72/105) dans le groupe BOC-TAR et de 75 % (77/103) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 29 % (15/51) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les taux de rechute étaient de 14 % (12/83) dans le groupe BOC-TAR et de 10 % (9/86) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 32 % (7/22) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Chez les patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur, les taux de réponse virologique soutenue étaient de 40 % (23/57) dans le groupe BOC-TAR et de 52 % (30/58) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 7 % (2/29) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les taux de rechute étaient de 18 % (5/28) dans le groupe BOC-TAR et de 14 % (5/35) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 33 % (1/3) dans le groupe IFNα-2b péguylé/RBV.

La réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) constituait un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue chez les patients qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur et chez ceux qui avaient partiellement répondu à un traitement antérieur. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont répondu au traitement avec l’interféron à la semaine 4 ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 73 % (80/110) dans le groupe BOC-TAR et de 79 % (90/114) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 25 % (17/67) chez les patients du groupe IFNα-2b péguylé/RBV. Les patients traités avec le bocéprévir qui ont présenté une faible réponse au traitement avec l’interféron (définie par une réduction ≤ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) ont obtenu des taux de réponse virologique soutenue de 33 % (15/46) dans le groupe BOC-TAR et de 34 % (15/44) dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement à 0 % (0/12) chez les patients du groupe IFNα-2b péguylé/RBV.

Réponse virologique soutenue selon le taux d’ARN du VHC à la semaine 8 Le traitement axé sur la réponse, d’après la réponse à la semaine 8, était aussi efficace que l’ajout du bocéprévir au traitement standard de 48 semaines. Quarante-six pour cent (74/162) des patients du groupe BOC-TAR et 52 % (84/161) des patients du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ont présenté une réponse rapide au traitement (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8). Parmi les patients présentant une réponse rapide, 71 patients du groupe BOC-TAR avaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 12, contre 81 dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48. Les patients du groupe BOC-TAR ayant répondu rapidement, qui ont reçu un traitement de 36 semaines (traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 32 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV), présentaient un taux de réponse virologique soutenue de 86 % (64/74), comparativement à 88 % (74/84) chez les patients appariés du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ayant reçu un traitement de 48 semaines (traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 44 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV) (voir le tableau 14).

Tableau 14 – Taux de réponse virologique soutenue, de réponse à la fin du traitement et de rechute dans les groupes expérimentaux présentant un taux d’ARN du VHC indétectable ou détectable à la semaine 8 chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique

a : BOC-TAR – Les patients ont reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 4 semaines, puis le BOC à 800 mg 3 f.p.j. + l’IFNα-2b péguylé/RBV comme suit : BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 32 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la semaine 8 (réponse rapide) et à la semaine 12) ou BOC à 800 mg 3 f.p.j. + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 32 semaines, puis placebo + IFNα-2b péguylé/RBV pendant 12 semaines (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8; mais indétectable à la semaine 12).

b : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24. En présence d’autres valeurs après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible dans la période après la semaine de suivi 24 a été utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 a été utilisée.

c : Le taux de rechute correspondait à la proportion de patients présentant un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement et un taux d’ARN du VHC détectable à la fin de la période de suivi parmi les patients qui présentaient un taux indétectable à la fin du traitement et pour qui il ne manquait aucune donnée à la fin de la période de suivi.

Chez les patients n’ayant pas obtenu une réponse rapide au traitement (patients présentant un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8), le taux de réponse virologique soutenu était de 40 % (29/72) dans le groupe BOC-TAR, comparativement à 43 % (30/70) dans la population appariée du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 (voir le tableau 15). Trente-huit (38) patients du groupe BOC-TAR et 37 patients du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 présentaient un taux d’ARN du VHC détectable à la semaine 8, puis indétectable à la semaine 12 (patients présentant une réponse tardive). Chez les patients du groupe BOC-TAR présentant une réponse tardive et ayant reçu un traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV, suivi d’un traitement de 32 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV et d’un traitement de 12 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls, le taux de réponse virologique soutenue était de 76 % (29/38), comparativement à 62 % (23/37) dans la population appariée du groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 ayant reçu un traitement initial de 4 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement de 44 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV. Ces données démontrent que, chez les patients qui présentent une réponse tardive, un traitement de 36 semaines avec le bocéprévir en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement de 12 semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV est adéquat, et que le traitement avec le bocéprévir peut être écourté à 32 semaines chez les patients ayant déjà été traités.

Une différence a été observée entre le groupe BOC-TAR et le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48 quant au nombre de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue. Cette différence est attribuable à des débalancements dans la réponse au traitement observé parmi les patients de chacun des groupes ayant reçu un traitement identique avant la semaine 36.

Réponse virologique soutenue selon les facteurs initiaux

Les taux de réponse virologique soutenue dans le groupe BOC-TAR et dans le groupe BOC/IFNα-2b péguylé/RBV-48, comparativement aux patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV seuls, pour chacun des facteurs initiaux suivants étaient : taux initial d’ARN du VHC > 400 000 UI/mL (57 % [88/155] et 66 % [102/154] vs 19 % [14/74]), maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) (44 % [14/32] et 68 % [21/31] vs 13 % [2/15]), cirrhose (F4) (35 % [6/17] et 77 % [17/22] vs 0 % [0/10]), infection par le génotype 1a (53 % [50/94] et 64 % [61/96] vs 24 % [11/46], et infection par le génotype 1b (67 % [44/66] et 70 % [43/61] vs 18 % [6/34]). Parmi les patients atteints d’une maladie hépatique à un stade avancé (F3/4) et ayant déjà connu un échec thérapeutique, les taux de réponse virologique soutenue étaient plus élevés chez les patients ayant reçu l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant quatre semaines, puis le BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 44 semaines (68 %) que chez ceux ayant reçu le BOC-TAR (44 %). Ces conclusions reposent toutefois sur un petit échantillon de patients atteints de fibrose à un stade avancé.

Réponse virologique soutenue avec VICTRELIS^® en association avec l’IFNα-2a péguylé/RBV Dans une étude (P05685) menée chez des patients ayant déjà été traités et recevant VICTRELIS^® en association avec l’IFNα-2a péguylé/RBV, les taux de réponse virologique soutenue correspondaient à ceux observés dans l’étude P05101 (RESPOND-2).

Patients ayant déjà connu un échec thérapeutique : Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur avec l’interféron et la ribavirine (PROVIDE)

L’étude PROVIDE (P05514) a été menée auprès de patients qui présentaient une infection par le génotype 1 du virus de l’hépatite C et qui avaient déjà été traités; le protocole de l’étude et les données démographiques sont présentés au tableau 15. Ces patients avaient reçu un traitement antérieur avec l’interféron alpha péguylé et la ribavirine d’une durée minimale de 12 semaines. Tableau 15 – Protocole de l’étude, données démographiques et caractéristiques de la maladie

a : f. p. j. = fois par jour.

b : Les données démographiques correspondent à la totalité des patients recrutés; B/N/Autre = race blanche/noire/autre.

c : Traitement standard : interféron alfa-2b péguylé (IFNα-2b péguylé) et ribavirine (RBV). d : Traitement : bocéprévir (BOC) en association avec l’interféron alfa-2b péguylé (IFNα-2b péguylé) et la ribavirine (RBV).

Au début de l’étude, dans le groupe de patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur, 65 % (34/52) présentaient une infection par le génotype 1a, 35 % (18/52) présentaient une infection par le génotype 1b et 6 % (3/52) étaient atteints de cirrhose et présentaient une moyenne géométrique de la charge virale de 6,53 log₁₀ UI/mL.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse virologique soutenue des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, qui avaient répondu partiellement à un traitement antérieur ou qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur dans le cadre de l’étude initiale étaient de 38 % (20/52), 67 % (57/85) et de 93 % (27/29), respectivement, tandis que les taux de rechute étaient de 13 % (3/23), de 15 % (10/67) et de 0 % (0/27), respectivement.

Les résultats thérapeutiques obtenus dans le cadre de l’étude, y compris jusqu’à la fin de la période de suivi, sont présentés au tableau 16.

Tableau 16 – Pourcentage des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique^a qui ont obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable^b

a : Les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique comprenaient ceux qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, ceux qui avaient partiellement répondu à un traitement antérieur et ceux qui avaient connu une rechute après un traitement antérieur. Le nombre total de patients (N = 168) incluait cinq (5) « autres patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur » (soit des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antérieur, mais qui ne satisfaisaient pas aux critères établis pour les autres catégories d’échec thérapeutique).

b : Dans le cadre des études cliniques, le taux plasmatique d’ARN du VHC a été mesuré au moyen du test Roche

COBAS TaqMan, dont la limite inférieure de quantification est de 25 UI/mL et la limite inférieure de détection est de 9,3 UI/mL.

c : Tous les patients traités : population en intention de traiter. Patients (N) qui ont reçu au moins une dose d’un médicament à l’étude. Les patients qui ont cessé le traitement rapidement étaient considérés comme manquants (échecs thérapeutiques). Si les données d’un patient n’étaient pas disponibles pour la semaine 24 du suivi, les données de la semaine 12 du suivi (si disponibles) étaient reportées en aval.

d : Patients n’ayant pas répondu à un traitement antérieur à la semaine 12 : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue et présentant une réduction du taux d’ARN du VHC < 2 log₁₀ à la semaine 12. e : Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue et présentant une réduction du taux d’ARN du VHC ≥ 2 log₁₀ à la semaine 12, mais dont le taux était détectable à la fin du traitement.

f : Patients ayant connu une rechute après un traitement antérieur : patients n’ayant pas obtenu une réponse virologique soutenue après un traitement antérieur d’au moins 12 semaines avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine, mais dont le taux d’ARN du VHC était indétectable à la fin du traitement. g : Fin du traitement : 44 semaines (patients recrutés dans les 2 semaines suivant la dernière dose d’interféron alfa-2b péguylé et de ribavirine) ou 48 semaines (patients recrutés après 2 semaines d’un traitement antérieur avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine) de traitement au moyen du bocéprévir en association avec l’interféron alfa-2b péguylé et la ribavirine; traitement préliminaire de 4 semaines suivi du traitement de 44 semaines.

h : Fin de la période de suivi : 24 semaines.

i : Réponse virologique soutenue : dernière valeur disponible pendant le suivi ou après la semaine de suivi 24. En présence d’autres valeurs après la semaine de suivi 24, la dernière valeur disponible dans la période après la semaine de suivi 24 a été utilisée. En l’absence de telles valeurs pendant ou après la semaine de suivi 24, la valeur de la semaine de suivi 12 a été utilisée.

j : Le taux de rechute correspondait au pourcentage de patients qui présentaient un taux d’ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, mais détectable à la fin de la période de suivi. Le taux était calculé en fonction des patients pour lesquels toutes les données étaient disponibles à la fin de la période de suivi.

Dans le sous-groupe de patients qui n’avaient pas répondu au traitement au cours de l’étude initiale, 38 % (20/52) ont obtenu une réponse virologique soutenue et 13 % (3/23) ont connu une rechute. Chez les patients ne faisant pas partie du sous-groupe de patients n’ayant pas répondu au traitement au cours de l’étude initiale, 67 % (57/85) ont obtenu une réponse virologique soutenue et 15 % (10/67) ont connu une rechute.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

Électrocardiogramme (ECG)

Trente-six (36) adultes en santé ont été admis à une étude à quatre volets, avec permutation, menée à l’insu de l’investigateur, à doses multiples, contrôlée par placebo et comparateur actif et avec répartition aléatoire parmi lesquels 31 patients ont terminé l’étude. Chacun des traitements consistait en un traitement oral de 5 jours au moyen : A) du bocéprévir à 800 mg 3 f.p.j.; B) du bocéprévir à 1 200 mg 3 f.p.j.; C) de la moxifloxacine à 400 mg 1 f.p.j.; et D) d’un placebo, accompagné d’une période de sevrage de sept jours entre chacune des périodes de traitement. Le groupe de traitement recevant la moxifloxacine a permis de valider le protocole de l’étude, car c’est au moyen de ce traitement que la prolongation de l’intervalle moyen QT/QTc a été mesurée. Le bocéprévir n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTcF à la dose de 800 mg (dose thérapeutique) ou de 1 200 mg, comparativement au placebo. Ni la dose de 800 mg ou de 1 200 mg de bocéprévir n’ont été liées à des effets d’importance clinique sur la conduction cardiaque.

Aux concentrations maximales moyennes de 1 690 et de 1 940 ng/mL du bocéprévir, atteintes 2 heures après l’administration de 800 mg et de 1 200 mg, les augmentations moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo, étaient de 4,5 et de 0,3 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 7,3 et de 3,1 ms, respectivement. Les augmentations maximales moyennes de l’intervalle QTcF ajusté en fonction du placebo, ont été notées 4 heures après l’administration de la dose et elles étaient de 5,8 et de 2,9 ms avec des limites supérieures de l’IC à 95 % de 8,7 et de 5,7 ms, respectivement. Par conséquent, dans cette étude permettant de déceler de faibles effets, la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l’intervalle QTc le plus long, ajusté en fonction du placebo et corrigé par rapport aux valeurs initiales, conformément à une méthode de correction individuelle, était inférieure à 10 ms, soit le seuil réglementaire. La dose de 1 200 mg est reliée à une augmentation maximale d’environ 15 % de l’exposition au bocéprévir, ce qui pourrait ne pas inclure les expositions imputables à l’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou à l’administration chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Cependant, aux doses étudiées lors de l’étude rigoureuse sur l’intervalle QT, il ne semblait pas y avoir de lien entre la concentration et l’intervalle QT. On ne s’attend donc à aucun effet sur l’intervalle QTc dans les cas d’exposition plus élevée.

Lors de l’analyse distincte de l’intervalle QTcF chez l’homme et la femme, des résultats similaires ont été obtenus. Aucune différence entre les hommes et les femmes n’a été observée quant aux effets liés à l’administration du placebo et du bocéprévir aux doses de 800 mg et de 1 200 mg.

Pharmacocinétique

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le tableau 17 présente le profil pharmacocinétique du bocéprévir administré à des sujets en santé et à des patients infectés par le VHC, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques de la population de l’étude. En général, les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets en santé et chez les patients infectés par le VHC.

Tableau 17 – Paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir chez les sujets en santé, chez les patients infectés par le VHC et estimations pharmacocinétiques de population

a : Prédiction individuelle des évaluations pharmacocinétiques de population à partir de quelques données. b : Paramètres obtenus à l’aide d’une analyse non compartimentale.

Absorption

Effets des aliments sur l’absorption orale

Le tableau 18 présente les paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir à la suite de l’administration à jeun ou avec des aliments (riches en matières grasses) chez des sujets en santé. Après son administration avec des aliments chez des sujets en santé, le bocéprévir a rapidement été absorbé, le T_max médian étant d’environ 2 heures. In vitro, le bocéprévir s’est avéré un substrat de la glycoprotéine P. On n’a observé aucun effet relié à la dose perceptible sur le T_max. À l’état d’équilibre, l’ASC, la C_max et la C_min moyennes du bocéprévir ont augmenté de façon inférieure et non proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient substantiellement à des doses de 800 mg et de 1 200 mg, ce qui semble indiquer une absorption réduite à des doses plus élevées. Le modèle logarithmique de série montre une augmentation de l’exposition au médicament de 27 % à 38 % entre des doses de 800 mg et 1 200 mg trois fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint environ un jour après l’administration trois fois par jour du médicament.

Tableau 18 – Paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir après l’administration à jeun ou avec des aliments (riches en matières grasses) chez des adultes en santé

D’après l’ASC, l’administration du bocéprévir avec des aliments, comparativement à l’administration à jeun, a augmenté la biodisponibilité orale de 40 % à 60 %. L’administration du bocéprévir avec des aliments a également retardé modestement le T_max médian d’environ 1 heure à environ 2 heures. Le type de repas et le moment de la prise par rapport au repas n’ont pas modifié de façon importante l’augmentation de l’exposition au médicament.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen chez les sujets nourris a montré une distribution importante, soit d’environ 717 L (n = 71). Le bocéprévir ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques chez l’humain. La fraction libre moyenne du bocéprévir dans le plasma était similaire chez les sujets en santé et chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRST).

Métabolisme

Les données cliniques montrent que le bocéprévir est rapidement transformé en métabolite cétonique inactif. Ce métabolite s’est avéré inactif en tant qu’inhibiteur de la sérine protéase dans une étude in vitro réalisée avec la protéase NS3/4A du VHC recombinant. Le T_max médian de ce métabolite était d’environ 3 heures. Ce métabolite est présent dans le plasma avec le bocéprévir selon un rapport d’environ 4:1 à une dose de 800 mg. D’après l’ensemble des données in vitro connues et les études cliniques sur les interactions médicamenteuses, il semble que, du point de vue clinique, le métabolisme du bocéprévir soit principalement assuré par les enzymes aldo-cétoréductase (AKR) et, dans une faible mesure, par une oxydation régie par les isoenzymes 3A4 et 3A5. Le profil des dérivés médicamenteux dans le plasma, l’urine et les fèces a montré que le bocéprévir marqué au ¹⁴C est largement métabolisé chez l’humain. En effet, plus de soixante métabolites ont été décelés chez l’humain. La transformation métabolique peut être associée à une ou plusieurs des cinq régions dans la molécule. La principale voie de biotransformation comporte une réduction du second groupement carbonyle de l’extrémité carboxamide, qui compte pour au moins ~22 % de la dose excrétée dans l’urine et les fèces. Parmi les autres voies métaboliques, on compte l’oxydation, le clivage, la dimérisation et une combinaison de ces processus, y compris la réduction. La plupart des métabolites obtenus par voie oxydative ont été excrétés dans les fèces. Environ 8 % de la dose de médicament a été décelée dans les fèces sous forme inchangée.

Excrétion

La demi-vie plasmatique moyenne d’élimination du bocéprévir était d’environ 3,0 heures (n = 71). La demi-vie d’élimination moyenne tendait à varier entre les études, et elle était associée à un coefficient de variation (CV) élevé de 90 %. Dans bon nombre d’études, la CL/F moyenne du bocéprévir était d’environ 159 L/h. L’accumulation du bocéprévir était minime après l’administration du médicament trois fois par jour pendant plusieurs jours, et l’état d’équilibre a été atteint après environ un jour à cette posologie. Dans une étude clinique réalisée avec le bocéprévir marqué au ¹⁴C, une moyenne totale de 88,2 % de la dose du médicament radiomarqué a été récupérée dans l’urine et les fèces 168 heures après l’administration d’une dose orale unique de 800 mg. La dose radiomarquée récupérée dans l’urine et les fèces comptait pour environ 9,28 % et 78,9 % de la dose, respectivement, avec environ 3 % et 8 % de la dose radiomarquée éliminée sous forme de bocéprévir dans l’urine et les fèces, respectivement. La plus grande partie de la dose radiomarquée a été excrétée dans l’urine au cours des douze premières heures. Par conséquent, il est vraisemblable de croire que la majorité des métabolites excrétés dans les fèces après l’administration du bocéprévir marqué au ¹⁴C doivent provenir du médicament absorbé.

Interactions médicament-médicament

Le bocéprévir est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L’exposition aux médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4/5 peut être accrue lorsque ces médicaments sont administrés avec le bocéprévir, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et les effets indésirables (voir CONTRE-INDICATIONS). Le bocéprévir n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP2E1 in vitro. En outre, le BOC n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A4/5 in vitro.

Le bocéprévir est métabolisé principalement par l’aldo-cétoréductase (AKR). Dans les études sur les interactions médicamenteuses menées avec le diflunisal et l’ibuprofène, deux inhibiteurs de l’AKR, l’exposition au bocéprévir n’a pas connu de hausse significative importante sur le plan clinique. Le bocéprévir peut être administré conjointement avec des inhibiteurs de l’AKR.

Le bocéprévir est partiellement métabolisé par le CYP3A4/5. C’est aussi un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante du bocéprévir et de médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur le CYP3A4/5 peut diminuer ou augmenter l’exposition au bocéprévir. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4/5 peuvent réduire considérablement les concentrations plasmatiques du bocéprévir et, par conséquent, son efficacité (voir CONTRE-INDICATIONS).

Des études portant sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées avec le bocéprévir et les médicaments qui sont le plus susceptibles d’être administrés conjointement avec le bocéprévir. Le tableau 19 résume les effets de l’administration conjointe avec d’autres médicaments sur la pharmacocinétique (ASC, C_max et C_min) du BOC, tandis que le tableau 20 résume les effets du bocéprévir sur d’autres médicaments. Pour obtenir de plus amples renseignements sur les recommandations cliniques, voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Tableau 19 – Interactions médicamenteuses; paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir en présence de médicaments concomitants

* Interaction de VICTRELIS^® avec d’autres produits médicinaux (variation du rapport moyen estimé de VICTRELIS^® en association avec le médicament administré conjointement /VICTRELIS^® seul) : ↓ correspond à une diminution du rapport moyen estimé supérieure à 20 %; ↑ correspond à une augmentation du rapport moyen estimé supérieure à 25 %; « aucun effet » (↔) correspond à une diminution du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 20 % ou à une augmentation du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 25 %.

BOC = bocéprévir; IC = intervalle de confiance; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé f.p.j. = fois par jour; s.-c. = sous-cutanée; S.O. = sans objet

a : ASC0–fin

b : C8 heures

Tableau 20 – Interactions médicamenteuses; paramètres pharmacocinétiques des médicaments concomitants administrés avec le bocéprévir

* Interaction de VICTRELIS^® avec d’autres produits médicinaux (variation du rapport moyen estimé de VICTRELIS^® en association avec le médicament administré conjointement /VICTRELIS^® seul) : ↓ correspond à une diminution du rapport moyen estimé supérieure à 20 %; ↑ correspond à une augmentation du rapport moyen estimé supérieure à 25 %; « aucun effet » (↔) correspond à une diminution du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 20 % ou à une augmentation du rapport moyen estimé inférieure ou égale à 25 %.

BOC = bocéprévir; IC = intervalle de confiance; IFNα-2b péguylé = interféron alfa-2b péguylé f.p.j. = fois par jour; s.-c. = sous-cutanée; S.O. = sans objet

a : ASC0-inf

b : ASC0-fin

c : 0 à 168 heures

d : ASC rapportée pour les cohortes regroupées de patients recevant 200 mg et 400 mg e : C8 heures

f : ASC, N = 9

Pharmacocinétique de population

Dans les études de phase 3, les analyses pharmacocinétiques de population vérifiaient systématiquement la présence d’effets importants sur la clairance générale, le volume de distribution et le taux d’absorption pour les caractéristiques suivantes : état de santé (patients infectés par le VHC vs sujets en santé), données démographiques (sexe, race noire ou asiatique, âge, poids et IMC), fonction hépatique (ASAT, ALAT) et fonction rénale (clairance de la créatinine). Les données démographiques et les mesures des fonctions rénale ou hépatique n’ont pas influencé la clairance générale et le volume de distribution, alors que le sexe a influé sur la clairance et le taux d’absorption, et l’état de santé, sur le volume central. Ces effets se situaient nettement à l’intérieur de la plage de variabilité estimée de l’exposition au bocéprévir d’un sujet à l’autre et pour un même sujet; par conséquent, ils n’ont pas été jugés cliniquement pertinents.

Populations et situations particulières

Sexe, âge, poids corporel, taille et indice de masse corporelle

D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 2, le sexe, le poids corporel, la taille et l’IMC n’ont exercé aucun effet significatif sur la CL/F ou le Vd/F du bocéprévir; cependant, on a observé un effet sur la CL/F lié à l’âge. On a estimé que cet effet sur la CL/F était de -0,291, ce qui montre une différence minime dans la CL/F liée à l’âge. Dans l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3, aucun effet lié à l’âge n’a été observé. Cependant, on a constaté des effets sur la clairance et sur l’absorption liés au sexe. Ces effets se situaient nettement à l’intérieur de la plage de variabilité estimée de l’exposition au bocéprévir d’un sujet à l’autre et pour un même sujet, ainsi qu’à l’intérieur des limites cliniques de comparaison; par conséquent, ils n’ont pas été jugés cliniquement pertinents.

Race

À la dose clinique cible de 800 mg administrée trois fois par jour avec des aliments, le bocéprévir a été administré pendant 7 jours à six patients de race blanche et à six patients japonais en santé, appariés selon l’âge, le poids et la taille. De façon générale, les paramètres pharmacocinétiques du bocéprévir étaient similaires chez les sujets de races blanche et japonaise après l’administration d’une dose unique ou de doses multiples avec des aliments ou à jeun; aucune accumulation de bocéprévir notable n’a été observée dans le plasma, et une CL/F similaire a été notée chez les sujets blancs et japonais. À la dose clinique cible de 800 mg administrée trois fois par jour avec des aliments, l’ASC et la C_max moyennes à l’état d’équilibre chez les sujets japonais étaient inférieures de 14 % et de 5 %, respectivement, comparativement aux sujets blancs appariés, et elles étaient nettement à l’intérieur des limites inférieures apparentes de la signification clinique. L’analyse des données regroupées normalisées en fonction de la dose indiquait que l’ASC et la C_max moyennes à l’état d’équilibre du bocéprévir augmentaient de façon inférieure et non proportionnelle à la dose, tant chez les sujets japonais que ceux de race blanche, après l’administration de doses multiples de bocéprévir de 200 mg, de 400 mg et de 800 mg. L’administration du bocéprévir avec des aliments, comparativement à l’administration à jeun, a entraîné une augmentation de l’exposition au médicament tant chez les sujets blancs que japonais, cette exposition accrue s’avérant plus apparente à des doses plus élevées. Après l’administration d’une dose unique de 800 mg, le rapport moyen estimé pour l’ASC variait de 142 % à 196 % chez les sujets nourris vs les sujets à jeun. Le bocéprévir doit être administré avec des aliments, et aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les personnes d’origine japonaise. Dans une étude de phase 1, l’ASC et la C_max moyennes étaient inférieures chez les sujets de race noire, comparativement aux sujets d’une autre race. Cependant, l’échantillon évalué pendant cette étude était de très petite taille. D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 2, la race n’exerce aucun effet significatif sur la CL/F ou le Vd/F du bocéprévir. Les sujets d’origine autre que caucasienne de cette sous-analyse n’étaient pas représentatifs des sujets de race noire, car ils comptaient trop peu de sujets de cette race parmi eux, mais ils comprenaient des sujets de l’ensemble des races autres que blanche. L’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3 indique que la race noire ou asiatique ne constituait pas une covariable significative de la pharmacocinétique du bocéprévir.

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée en vue d’évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique du bocéprévir chez les patients atteints à divers degrés d’insuffisance hépatique. Une dose unique de 400 mg de bocéprévir (forme pharmaceutique originale) a été administrée aux adultes à jeun non infectés par le VHC, hommes et femmes, atteints d’insuffisance légère (score de Child-Pugh : 5-6), modérée (score de Child-Pugh : 7-9) et grave (score de Child-Pugh : 10-12) ainsi qu’aux sujets appariés ayant une fonction hépatique normale. En présence d’une intensification de la gravité de l’insuffisance hépatique, on a observé une tendance vers une hausse de l’aire sous la courbe moyenne des concentrations plasmatiques en fonction du temps à partir du dernier échantillon quantifiable (ASC_[tf]) et de la C_max moyenne du bocéprévir (voir le tableau 21). Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave, on a observé une diminution de la CL/F moyenne. Cependant, la CL/F moyenne est restée à l’intérieur de la plage de la CL/F moyenne observée chez les sujets en santé d’autres études. Précisons que certaines modalités de l’étude, comme l’administration à des patients à jeun, la prise d’une dose inférieure à la dose thérapeutique, la forme pharmaceutique non définitive, ne permettent pas de généraliser ces conclusions.

Tableau 21 – Paramètres pharmacocinétiques de l’ASC_(tf) et de la C_max des patients atteints d’insuffisance hépatique comparativement à ceux des sujets en santé pour le diastéréoisomère actif du bocéprévir (534128)

Dans les études de phase 3, l’ASC maximale et la C_max à l’état d’équilibre estimées chez les patients infectés par le VHC étaient de 9 715 ng ● h/mL et de 2 377 ng/mL, respectivement. L’analyse des données pharmacocinétiques de population des études de phase 3 indique que la dysfonction hépatique n’est pas une covariable significative dans la pharmacocinétique du bocéprévir. Selon ces données, aucun ajustement de la posologie du bocéprévir n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, étant donné que l’administration de l’IFNα-2b péguylé/RBV est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’administration conjointe du bocéprévir et de l’IFNα-2b péguylé/RBV est également contre-indiquée dans cette population.

Insuffisance rénale

Dans une étude avec le bocéprévir marqué au ¹⁴C, les dérivés médicamenteux radiomarqués étaient principalement éliminés dans les fèces, moins de 10 % ayant été récupéré dans l’urine, ce qui indique que la clairance rénale constitue une voie d’élimination peu importante. Une étude a été menée afin d’évaluer l’innocuité, le profil de tolérance et la pharmacocinétique du bocéprévir chez les patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés. Une dose unique de 800 mg de bocéprévir a été administrée à des hommes et des femmes non infectés par le VHC atteints d’IRST nécessitant une hémodialyse, ainsi qu’à des sujets appariés ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’IRST ont reçu le médicament avant la dialyse (jour 1) et 4 heures avant la dialyse (jour 4). Aucune différence d’importance clinique n’a été observée, comparativement aux sujets en santé, quant à l’exposition au médicament, et la dialyse n’a exercé aucun effet sur la pharmacocinétique du bocéprévir (voir le tableau 22). Comme aucune différence relativement à l’exposition au médicament n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale à un stade plus avancé, aucun ajustement de la posologie du bocéprévir n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale à divers degrés.

Tableau 22 – Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques moyens (CV, %) du bocéprévir après l’administration d’une dose orale unique de 800 mg de bocéprévir chez des sujets en santé et des patients atteints d’IRST

a : Médiane (plage)

Pharmacologie chez l’animal

Après l’administration à jeun d’une dose unique de bocéprévir marqué au ¹⁴C, les concentrations plasmatiques de la dose radiomarquée étaient supérieures aux concentrations sanguines. La comparaison des concentrations plasmatiques et sanguines de la dose radiomarquée a montré une séparation mineure dans les composants sanguins cellulaires. L’exposition moyenne au bocéprévir dans le plasma représentait environ 26,2 % de la radioactivité totale décelée dans le plasma. Les rapports entre les concentrations plasmatiques et sanguines de la dose radiomarquée sont demeurés stables pendant les intervalles quantifiables suivant l’administration de la dose. On a effectué une autoradiographie quantitative de l’organisme entier chez des rats ayant reçu une dose orale unique de 25 mg/kg de bocéprévir marqué au ¹⁴C afin d’examiner la distribution tissulaire. Les concentrations maximales de la dose radiomarquée ont été observées dans le sang et la plupart des tissus 0,5 heure après l’administration de la dose, et elles sont passées sous le seuil quantifiable 24 heures après l’administration de la dose. Les concentrations les plus élevées de la dose radiomarquée ont été mesurées dans le foie, la paroi vésicale, les reins et la prostate. Aucun dérivé médicamenteux du bocéprévir marqué au ¹⁴C n’a été décelé dans le cerveau ou dans la moelle épinière. On n’a observé aucune différence qualitative entre les mâles et les femelles ou entre les rats pigmentés et ceux non pigmentés pour ce qui est de la distribution tissulaire. Dans les études précliniques, le pourcentage de liaison a augmenté avec la diminution de la concentration plasmatique du bocéprévir chez bon nombre d’espèces. Dans les études menées chez les rats, les chiens et les singes ayant reçu du bocéprévir marqué au ¹⁴C, les fèces constituaient également la principale voie d’élimination du médicament, une combinaison de l’excrétion biliaire et, chez les animaux ayant reçu une dose orale, de la fraction non absorbée du médicament. Moins de 10 % de la dose radiomarquée a été récupérée dans l’urine. La biodisponibilité absolue variait entre 26 % et 34 % chez des souris, des rats et des chiens à jeun, et elle était de 4 % chez les singes. En moyenne, 71 % de la dose radiomarquée a été décelée dans les fèces sous forme de métabolites.

Des études pharmacologiques d’innocuité ont été menées afin d’évaluer l’effet du bocéprévir sur le système cardiovasculaire, l’appareil respiratoire, le système nerveux central, l’appareil gastro-intestinal et l’appareil rénal. Aucun effet n’a été observé sur la fonction cardiaque ou sur les paramètres électrocardiographiques chez les chiens ayant reçu des doses orales de 3 ou de 50 mg/kg de bocéprévir. L’intervalle QT corrigé (QTc) n’a indiqué aucune différence significative entre le bocéprévir (75 ou 200 mg/kg) et l’excipient chez des macaques de Buffon. Aucune modification significative sur le plan statistique n’a été observée pour ce qui est de la fréquence respiratoire, du volume courant ou du volume minute chez des rats ayant reçu par voie orale (gavage) des doses uniques de 25, 75 ou 200 mg/kg de bocéprévir. L’administration du bocéprévir n’a entraîné aucun effet sur la fonction rénale, la vidange gastrique ou le transit intestinal. Le niveau sans effet nocif associé à l’activité pharmacologique sur le système nerveux central chez les rats est de 200 mg/kg en l’absence de modifications liées au bocéprévir.

MICROBIOLOGIE

Activité antivirale dans les cultures cellulaires

L’activité antivirale du bocéprévir a été évaluée au moyen d’un test biochimique visant à déceler les inhibiteurs de la protéase NS3/4A à liaison lente et d’un système de réplication du VHC. Les valeurs de la CI₅₀ et de la CI₉₀ pour le bocéprévir étaient d’environ 200 nM et 400 nM, respectivement, dans un test sur culture cellulaire de 72 heures. La perte de réplicons d’ARN semble être du premier ordre pour ce qui est de la durée du traitement. Un traitement de 72 heures à une CI₉₀ a entraîné une réduction de 1 log des réplicons d’ARN. Une exposition prolongée au médicament a entraîné une diminution de 2 logs du taux d’ARN au jour 15.

L’activité anti-VHC du bocéprévir dans les cultures cellulaires était environ deux fois plus faible dans le cas d’un réplicon de VHC provenant d’un seul isolat du génotype 1a, par rapport au réplicon issu d’un isolat 1b. Lors de tests de réplication, le bocéprévir avait une activité environ deux fois moins élevée contre un isolat du génotype 2a par rapport aux réplicons issus d’isolats des génotypes 1a et 1b. Lors d’un test biochimique, le bocéprévir avait une activité environ trois fois et deux fois moins élevée contre les protéases NS3/4A d’isolats uniques représentatifs du VHC de génotypes 2 et 3a, respectivement, par rapport à une protéase NS3/4A d’un isolat du génotype 1b. La présence de 50 % de sérum humain a réduit d’environ trois fois l’activité anti-VHC du bocéprévir dans les cultures cellulaires.

L’évaluation de différentes associations de bocéprévir et d’interféron alfa-2b ayant entraîné une suppression de 90 % des réplicons d’ARN a démontré l’existence d’un effet additif; aucun signe de synergie ou d’antagonisme n’a été observé.

Résistance

Études in vitro

L’activité du bocéprévir contre la protéase NS3/4A du VHC ou du réplicon du génotype 1b a été réduite (2 à 10 fois) en présence des substitutions d’acides aminés suivantes dans le domaine protéase NS3/4A : V36A/I/M, Q41R, F43C/S, T54A/S, V55A/I, R155K/M/Q, V158I, V170A/T et M175L. Une diminution de plus de 15 fois de l’activité anti-VHC du bocéprévir a été observée en raison de substitutions T54C, R155G/I/T et A156S/T/V. Le degré de réduction de l’activité anti-VHC du bocéprévir en raison des doubles substitutions associées à une résistance équivalait environ au produit de chacune des substitutions.

Virologie clinique

Une analyse des données regroupées a été menée dans le but de mettre en évidence l’existence d’un lien entre la détection de polymorphismes d’acides aminés de la NS3/4A au début de l’étude et les résultats thérapeutiques de deux études de phase 3, SPRINT-2 et RESPOND-2. Des polymorphismes conférant une résistance ont été décelés dans des virus provenant de 6,7 % des patients au début de l’étude; un virus du génotype 1a était présent chez 5,4 % des patients et des virus du génotype 1b étaient présents chez 1,3 % des patients. Dans l’ensemble, la présence de variants associés à une résistance (VAR) au début de l’étude n’a pas semblé avoir de répercussions significatives sur la réponse au traitement chez les patients ayant reçu le bocéprévir conjointement à l’association IFNα-2b péguylé/RBV.

Dans une analyse des données regroupées recueillies chez des patients n’ayant jamais été traités et des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique qui ont reçu un traitement de quatre semaines avec l’IFNα-2b péguylé/RBV suivi d’un traitement avec le bocéprévir à 800 mg 3 f.p.j. en association avec l’IFNα-2b péguylé/RBV dans deux études de phase 3, des motifs d’acides aminés conférant une résistance ont été décelés après le début de l’étude chez 53 % des patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue. Parmi les patients traités avec le bocéprévir, la réponse à l’interféron (définie par une diminution ≥ 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4) a été associée à la détection d’un nombre inférieur de VAR, présents chez 6 % de ces patients, comparativement à 41 % des patients présentant une diminution < 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4 (faible réponse à l’interféron). Chez les patients traités avec le bocéprévir dont les échantillons ont été analysés après le début de l’étude afin de déceler des variants d’acides aminés associés à une résistance, la réponse à l’interféron a été associée à la détection d’un nombre inférieur de VAR, 31 % des patients présentant de telles mutations après le début de l’étude, comparativement à 68 % des patients ayant une diminution < 1 log₁₀ de la charge virale à la semaine 4. Aucune différence significative dans les taux de VAR décelés chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue n’a été observée entre les groupes de traitement (traitement axé sur la réponse et BOC/IFNα-2b péguylé/RBV pendant 48 semaines). Les VAR les plus couramment décelés après le début de l’étude (> 25 % des patients) chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue étaient les substitutions d’acides aminés V36M (61 %) et R155K (68 %) chez les patients infectés par des virus de génotype 1a et T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) et V170A (32 %) chez les patients infectés par des virus de génotype 1b.

Persistance des mutations associées à une résistance

Les données d’une étude de suivi à long terme en cours menée chez des patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue dans les études de phase 2 sur le bocéprévir, dont la durée médiane de suivi est d’environ 2 ans, laissent croire que les populations infectées par le VHC, porteuses de certains variants d’acides aminés associés à une résistance à l’égard du bocéprévir, décelés après le début de l’étude, peuvent diminuer considérablement avec le temps. Toutefois, parmi les patients disposant de données, un ou plusieurs variants d’acides aminés associés à une résistance à l’égard du bocéprévir restaient détectables dans les séquençages de population chez 25 % des patients après une période de suivi de 2,5 ans. Les substitutions de la NS3/4A les plus fréquemment décelées après une période de suivi de 2,5 ans étaient T54S et R155K. Le fait de ne pas déceler de substitutions dans les séquençages de population ne signifie pas nécessairement que les populations virales portant cette substitution soient revenues à des niveaux existant avant le traitement. On ignore quel est l’effet clinique à long terme de l’émergence ou de la persistance de substitutions conférant une résistance au bocéprévir. Il n’existe aucune donnée concernant l’efficacité du bocéprévir chez les patients ayant déjà été exposés au bocéprévir ou ayant connu un échec thérapeutique dans le cadre d’un traitement contenant le bocéprévir. La majorité des patients ayant pris part à l’étude de suivi à long terme n’ont pas reçu la posologie recommandée de bocéprévir.

Effet des polymorphismes du VHC au début de l’étude sur la réponse au traitement

Une analyse des données regroupées a été menée dans le but de mettre en évidence l’existence d’un lien entre la détection de polymorphismes d’acides aminés de la NS3/4A au début de l’étude et les résultats thérapeutiques de deux études de phase 3, SPRINT-2 et RESPOND-2.

Des polymorphismes conférant une résistance ont été décelés au début de l’étude chez 7 % des patients au moyen d’une méthode de séquençage de population. Dans l’ensemble, la présence seule de ces polymorphismes n’a pas eu de répercussions sur les taux de réponse virologique soutenue obtenue chez les patients ayant reçu le bocéprévir. Toutefois, parmi les patients ayant obtenu une réponse relativement faible au traitement avec l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant la période préliminaire de 4 semaines, l’efficacité du bocéprévir a semblé moindre chez ceux présentant les substitutions V36M, T54A, T54S, V55A ou R155K au début de l’étude. Les patients présentant ces polymorphismes au début de l’étude ainsi qu’une réponse plus faible au traitement avec l’IFNα-2b péguylé/RBV représentaient environ 1 % de la population globale traitée avec le bocéprévir.

Résistance croisée

Il a été démontré que de nombreuses substitutions d’acides aminés de la NS3/4A, décelées chez les patients traités au moyen du bocéprévir qui n’ont pas obtenu de réponse virologique soutenue lors des études cliniques de phase 3, réduisent l’activité anti-VHC d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC. Aucune étude évaluant l’effet d’une exposition antérieure au bocéprévir ou d’un échec thérapeutique sur l’efficacité d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC n’a été réalisée. L’efficacité du bocéprévir n’a pas été établie chez les patients ayant été exposés à d’autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A du VHC. Aucune résistance croisée n’est anticipée entre le bocéprévir et les interférons, ou le bocéprévir et la ribavirine.

Pharmacogénomique

Il a été démontré qu’une variante génétique à proximité du gène codant pour l’interféron-lambda-3 (IL28B rs12979860, C/T) est un facteur prédictif important de la réponse à l’IFNα-2b péguylé/RBV. L’IL28B rs12979860 a été génotypé chez 653 des 1 048 (62 %) patients de l’étude SPRINT-2 (patients n’ayant jamais été traités) et chez 259 des 394 (66 %) patients de l’étude RESPOND-2 (patients ayant déjà connu un échec thérapeutique) (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Dans l’ensemble, chez les patients qui ont reçu au moins une dose du placebo ou de bocéprévir (population en intention de traiter modifiée) avec l’IFNα-2b péguylé/RBV pendant 48 semaines, les taux de réponse virologique soutenue avaient tendance à être plus bas chez les patients ayant les génotypes C/T et T/T, comparativement au génotype C/C, et ce, tant chez les patients n’ayant jamais été traités que chez ceux ayant déjà connu un échec thérapeutique. Les résultats de cette analyse rétrospective de sous-groupes doivent être utilisés avec prudence compte tenu de la petite taille de l’échantillon et des différences potentielles pouvant exister entre les caractéristiques démographiques ou cliniques de la population de la sous-étude et celles de la population générale de l’étude.

Tableau 23 – Taux de réponse virologique soutenue pour le génotype IL28B rs12979860

a : Pour une description de chacun des groupes de traitement, voir ÉTUDES CLINIQUES.

TOXICOLOGIE

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études sur la carcinogenèse d’une durée de deux ans ont été menées avec le bocéprévir chez des souris et des rats. Les souris ont reçu des doses pouvant atteindre 650 mg/kg. Les rats mâles et femelles ont reçu des doses pouvant atteindre 125 mg/kg et 100 mg/kg, respectivement. Chez les souris femelles, une dose élevée de 650 mg/kg a entraîné une hausse de l’incidence des adénomes hépatocellulaires, alors que l’exposition générale au médicament était 5,7 fois plus élevée que celle observée chez l’humain à la dose clinique recommandée de 800 mg trois fois par jour. Les adénomes hépatocellulaires n’ont été associés à aucune augmentation du taux de mortalité ou de cancers. L’induction des enzymes du CYP450 a été démontrée chez les souris ayant reçu le bocéprévir, et on sait que les tumeurs hépatiques sont une séquelle d’une exposition prolongée à un inducteur enzymatique. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez les souris mâles pendant l’étude, peu importe la dose administrée. Chez les rats, aucune augmentation des cas d’adénome ou de carcinome liée au traitement n’a été constatée à une exposition générale similaire à celle observée chez l’humain à la dose clinique recommandée de 800 mg trois fois par jour (l’exposition au médicament chez le rat est environ 0,9 fois celle observée chez l’humain). On ignore quelle est la pertinence clinique des adénomes hépatocellulaires observés chez les souris femelles, le cas échéant.

Le bocéprévir n’a exercé aucun effet mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo, y compris les épreuves de mutagenèse bactérienne, les tests sur des lymphocytes humains du sang périphérique et les tests du micronoyau chez les souris.

Effets toxiques sur la reproduction et le développement

Après l’administration d’une dose orale unique de 30 mg/kg de bocéprévir marqué au ¹⁴C, des dérivés médicamenteux radiomarqués ont été transférés dans le lait maternel de rates allaitantes et à 12 jours post-partum. Chez les ratons allaités, les concentrations sanguines maximales des dérivés médicamenteux radiomarqués étaient plus de 100 fois inférieures à celles observées chez les mères. On estime que l’exposition aux dérivés médicamenteux chez les nourrissons humains est inférieure à 1 % de la dose.

Chez les rats, le bocéprévir a exercé des effets réversibles sur la fertilité et les premiers stades du développement embryonnaire chez les rates, la dose sans effet étant de 75 mg/kg. À cette dose, l’exposition au médicament chez le rat est 1,3 fois plus élevée que l’exposition générale observée chez l’humain à la dose thérapeutique recommandée de 800 mg trois fois par jour. Une diminution de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, fort probablement en raison d’une dégénérescence testiculaire (y compris une vacuolisation des cellules de Sertoli, une atrophie de l’épithélium des tubules séminifères, des débris cellulaires dans l’épididyme, une hypospermie des épididymes, une dégénérescence des spermatides, un ramollissement des testicules et une diminution du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité), avec des signes de réversibilité partielle et une dose sans effet de 15 mg/kg (représentant, chez le rat, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour). Chez les jeunes rats, l’âge moyen de la séparation balano-préputiale était légèrement supérieur, comparativement au groupe témoin (46,1 vs 44,4 jours). Ce résultat s’accompagnait d’observations similaires à celles des rats adultes pour les testicules/l’épididyme, notamment un poids moyen des épididymes et des testicules moins élevé. La dose sans effet pour ces observations représente, chez le rat, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour. Aucune dégénérescence testiculaire n’a été observée chez les souris ou les singes et, par conséquent, on considère qu’elle est spécifique au rat. De plus, la surveillance clinique de l’inhibine B, un marqueur indirect, ainsi qu’une analyse du sperme n’ont pas permis de démontrer la pertinence clinique de ces observations chez les patients humains.

Chez les jeunes rats, le bocéprévir a entraîné une hyperplasie réversible des cellules folliculaires de la glande thyroïde ainsi qu’une hausse du poids du foie, avec une dose sans effet représentant, chez le rat, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour. Étant donné qu’aucun lien n’a été mis en évidence entre l’administration du bocéprévir et les cas d’hyperplasie thyroïdienne dans les études menées chez des rats, des souris et des singes adultes, on considère que ces modifications sont spécifiques à l’âge et à l’espèce (jeunes rats), et qu’elles ne soulèvent aucune crainte quant à l’innocuité du produit chez l’humain. Des épreuves de la fonction thyroïdienne ont été effectuées dans le cadre des études cliniques sur le bocéprévir et aucun changement thyroïdien n’a été démontré avec le bocéprévir.

Toxicité aiguë

Le bocéprévir présente une toxicité peu élevée à la suite de l’administration de doses orales uniques. Aucun effet indésirable n’a été observé après l’administration de doses de 2 000 mg/kg à des rates et de 1 000 mg/kg à des rats. Chez les singes, aucun effet indésirable n’a été observé à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg et seuls des signes cliniques mineurs, notamment des vomissements et des selles anormales, ont été constatés à des doses de 500 et de 1 000 mg/kg. Aucun effet indésirable n’a été noté après l’administration de doses de 100 mg/kg à des chiens et les seuls signes observés à la dose la plus élevée utilisée dans les études, soit 200 mg/kg, ont été des vomissements et des selles anormales.

Toxicité chronique

Dans les études toxicologiques non cliniques, les résultats observés à l’égard du bocéprévir ont tendance à être liés à la dose ou à l’espèce. Les effets surviennent après l’administration de doses qui sont soit légèrement plus élevées que la dose thérapeutique, soit équivalentes. Les cibles visées dans les études non cliniques sont, entre autres, la vésicule biliaire, le foie, l’appareil reproducteur et le temps de céphaline activée (TCA), un paramètre de coagulation, et sont observées principalement chez les rongeurs. Aucun de ces résultats non cliniques n’a été identifié sur le plan clinique.

Une décoloration de la vésicule biliaire a été observée dans une étude de 2 ans évaluant les effets carcinogènes chez la souris, sans que soient notés de corrélat histopathologique, d’inflammation, de signes de concrétions, d’effet à long terme sur l’intégrité de la vésicule biliaire ou de tumeurs vésiculaires. Dans des études de plus courte durée chez les souris (à des doses et à des expositions plus élevées) et des études chez les singes, aucune décoloration de la vésicule biliaire n’a été observée. La dose sans effet pour ce résultat représente, chez la souris, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour. Aucun effet indésirable lié à l’administration du bocéprévir n’évoque un dysfonctionnement de la vésicule biliaire.

Les réactions toxiques non cliniques reliées au foie incluaient des infiltrats neutrophiles en foyer (souris), une nécrose isolée des hépatocytes (souris), une accumulation de pigments dans les macrophages hépatiques (souris) et des hépatocytes multinucléés (rats mâles). Mis à part la présence d’hépatocytes multinucléés, pour l’ensemble des observations de nature hépatique, la dose sans effet représentait une exposition semblable ou supérieure, chez la souris ou le rat, à celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour. Les résultats des épreuves de la fonction hépatique ne soulevaient pas d’inquiétudes cliniques.

Des augmentations du paramètre de coagulation (TCA) ont été constatées chez les singes. Aucune modification quant aux autres paramètres de pathologie clinique ayant pu être évocateurs d’une hémorragie, ni aucun signe pathologique macroscopique d’une hémorragie ayant pu révéler la présence d’anomalies hémostatiques n’ont été observés. La dose sans effet pour ce résultat représente, chez le singe, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour. Le TCA a fait l’objet d’une surveillance clinique et aucun effet cliniquement significatif n’a été mis en évidence.

RÉFÉRENCES

1. 1. Chase R., Skelton A., Xia E., Curry S., Liu S., McMonagle P., et al. A novel HCV NS3 protease mutation selected by combination treatment of the protease inhibitor boceprevir and NS5B polymerase inhibitors. Antiviral Res. 84(2):178-84, 2009.
2. 2. Harrison SA, Rossaro L., Hu KQ, Patel K., Tillmann H., Dhaliwal S., et al. Serum cholesterol and statin use predict virological response to peginterferon and ribavirin therapy. Hepatol. 52(3):864-74, 2010.
3. 3. Kwo P., Lawitz E., McCone J., Schiff E., Vierling J., Pound D., et al. Efficacy of Boceprevir, an NS3 Protease Inhibitor, in Combination with Peginterferon alfa-2b and Ribavirin in Treatment-Naive Patients with Genotype 1 Hepatitis C Infection (SPRINT-1): an Open-Label, Randomised, Multicentre Phase 2 Trial. Lancet. 376:705-16, 2010.
4. 4. Qiu P., Sanfiorenzo V., Curry S., Guo Z., Liu S., Skelton A., et al. Identification of HCV protease inhibitor resistance mutations by selection pressure-based method. Nucleic Acids Res. 37(10):e74, 2009.
5. 5. Susser S., Welsch C., Wang Y., Zettler M., Domingues FS, Karey U., et al. Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus-infected patients. Hepatol. 50:1709-18, 2009.
6. 6.

   Poordad F., McCone J., Bacon B., Bruno S., Manns M., Sulkowski M., et al. Boceprevir for

   Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med. 364:1195-1206, 2011.

7. 7.

   Bacon B., Gordon S., Lawitz E., Marcellin, P., Vierling J., Zeuzem S., et al. Boceprevir for

   Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med. 364:1207-17, 2011.

8. 8.

   Maasoumy B, Port K, Markova AA, Serrano BC, Rogalska-Taranta M, Sollik L, et al.

   Eligibility and safety of triple therapy for hepatitis C: Lessons learned from the first experience in a real world setting. PLOS ONE 2013;8(2): e55285.

9. 9. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCVcirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013; 59:434-41.