Moderiba : monographie de produit

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

MODERIBA^MC (ribavirine) est indiqué en association avec d’autres agents pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) chez les adultes, y compris les patients qui présentent une cirrhose compensée.

Le traitement par MODERIBA doit être amorcé et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Personnes âgées (> 65 ans) :

En général, il convient d’administrer MODERIBA avec prudence chez les personnes âgées, vu la fréquence plus grande d’anémie, d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d’affections ou de pharmacothérapies concomitantes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Enfants (< 18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de MODERIBA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

CONTRE-INDICATIONS

MODERIBA^MC (ribavirine) doit être utilisé en association avec d’autres agents thérapeutiques pour le traitement de l’hépatite C chronique. Les contre-indications qui s’appliquent à ces agents s’appliquent donc également au traitement d’association par la ribavirine. Il faut consulter la monographie des autres agents utilisés en association avec la ribavirine avant d’amorcer le traitement par MODERIBA.

MODERIBA est contre-indiqué chez les patients suivants :

• Patients qui présentent une hypersensibilité au médicament, à l’un des ingrédients de ce dernier ou à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
• Femmes enceintes et hommes dont la partenaire est enceinte, en raison du risque d’anomalies congénitales et de mort du fœtus (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).
• Patients atteints d’hémoglobinopathies (p. ex., thalassémie ou drépanocytose [anémie falciforme]).
• Patients prenant de la didanosine, parce que l’exposition au métabolite actif de la didanosine (didésoxyadénosine 5′-triphosphate) est augmentée. Des cas d’insuffisance hépatique mortelle, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie/acidose lactique symptomatique ont été signalés chez des patients recevant de la didanosine en concomitance avec de la ribavirine.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Il faut consulter la monographie des agents utilisés en association avec la ribavirine avant d’amorcer le traitement par MODERIBA.

Appareil cardiovasculaire

Bien que la ribavirine n’agisse pas directement sur la fonction cardiovasculaire, l’anémie qui accompagne le traitement par ce médicament peut aggraver une cardiopathie et entraîner un infarctus du myocarde mortel ou non mortel. Par conséquent, MODERIBA doit être administré avec prudence aux patients atteints d’une cardiopathie. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement et surveillés de manière adéquate pendant celui-ci. Si l'état cardiovasculaire se détériore en raison d'une anémie, le traitement par MODERIBA doit être interrompu temporairement ou définitivement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Modification de la dose).

MODERIBA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une cardiopathie grave, non maîtrisée ou instable.

Système hématopoïétique

Le principal effet toxique de la ribavirine est l'anémie hémolytique. L’anémie associée à MODERIBA apparaît de une à deux semaines après le début du traitement. Étant donné que la diminution initiale soudaine du taux d'hémoglobine peut être importante, il est conseillé de demander la mesure du taux d’hémoglobine ou de l’hématocrite avant le traitement, ainsi que deux et quatre semaines après le début du traitement ou plus souvent lorsque le tableau clinique le justifie. Le patient devrait ensuite être suivi comme il convient.

Des précautions s’imposent lorsqu’on amorce le traitement chez tout patient ayant un risque d’anémie grave au départ (p. ex., sphérocytose, antécédents d’hémorragie gastro-intestinale). MODERIBA doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est inférieur à 100 g/L.

La baisse de la concentration d'hémoglobine dans le sang pendant le traitement peut nécessiter l'ajustement de la dose de MODERIBA (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Modification de la dose).

On a rapporté des cas de pancytopénie (diminution marquée du nombre d’érythrocytes, de neutrophiles et de plaquettes) et de dépression médullaire se produisant dans un intervalle de trois à sept semaines après l’administration concomitante de ribavirine et d’azathioprine. Cette myélotoxicité s’est révélée réversible dans les quatre à six semaines suivant l’arrêt du traitement antiviral contre le VHC et de la prise concomitante d’azathioprine, et n’est pas réapparue à la reprise de chacun de ces traitements administré seul (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Le comportement pharmacocinétique d’une dose unique de ribavirine chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh) est semblable à celui de témoins dont la fonction hépatique est normale. L’innocuité et l’efficacité de la ribavirine n’ont pas été établies chez les patients souffrant d’une cirrhose décompensée.

Fonction rénale

MODERIBA ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. La clairance de la ribavirine est considérablement réduite chez les patients dont la créatininémie est supérieure à 177 μmol/L ou dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. L’hémodialyse a des effets négligeables sur la concentration plasmatique de ribavirine.

Fonction sexuelle/reproduction

On a montré que la ribavirine avait un pouvoir tératogène et (ou) embryocide important chez toutes les espèces animales ayant fait l’objet d’études adéquates, et ce, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'humain. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, des mâchoires, des membres, du squelette, du système nerveux central et de l’appareil digestif ont été observées. La fréquence et la gravité des effets tératogènes augmentaient en parallèle avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et des petits était réduite.

La ribavirine s’accumule dans l'espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l’organisme. Dans les études chez les animaux, la ribavirine a produit des changements dans le sperme à des doses s’approchant de la dose clinique. On ignore si la ribavirine contenue dans le sperme exerce ses effets tératogènes connus après la fécondation de l’ovule. En raison du risque de tératogénicité, il est recommandé que les patients des deux sexes utilisent une méthode de contraception efficace (au moins deux formes fiables, une pour chaque partenaire) pendant le traitement par la ribavirine et pendant les six mois qui suivent la fin du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Populations particulières

Femmes enceintes

Avant la mise en route du traitement par la ribavirine, le médecin doit pleinement informer les patients des deux sexes du risque tératogène de MODERIBA, de la nécessité d'utiliser de manière continue deux formes de contraception efficaces, de la possibilité que les méthodes de contraception échouent et des conséquences possibles d'une grossesse si elle se produisait pendant le traitement. Pour les tests de surveillance de la grossesse, voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire.

Patientes

MODERIBA ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes (voir CONTRE-INDICATIONS). La ribavirine peut causer des anomalies congénitales et (ou) la mort d'un fœtus qui y serait exposé. Une grande prudence s'impose pour éviter la grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin étant donné que d'importants effets tératogènes et (ou) embryocides ont été mis en évidence chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par MODERIBA ne doit être amorcé que si un résultat négatif à un test de grossesse a été obtenu juste avant. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser au moins deux formes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins six mois (c'est-à-dire, 15 demi-vies d'élimination de la ribavirine) après la fin de ce dernier. Si une grossesse survient durant le traitement ou au cours des six mois qui suivent son arrêt, la patiente ou le patient doit être informé du risque tératogène important que représente MODERIBA pour le fœtus. Des tests de grossesse mensuels doivent être effectués de façon systématique au cours de cette période (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire).

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Une extrême prudence s'impose pour éviter les grossesses chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin qui prennent MODERIBA. Dans les études chez les animaux, la ribavirine a produit des changements dans le sperme à des doses inférieures à la dose clinique. On ignore si la ribavirine contenue dans le sperme exerce ses effets tératogènes connus après la fécondation de l’ovule. Il faut donc conseiller aux patients de sexe masculin et à leurs partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MODERIBA et pendant les six mois qui suivent la fin du traitement. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement.

Femmes qui allaitent

On ignore si la ribavirine est excrétée dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et pour éviter tout risque d’effet indésirable résultant de la prise de MODERIBA chez le nourrisson allaité, il faut décider s'il convient d’interrompre l'allaitement ou de mettre fin au traitement par MODERIBA en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité de MODERIBA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de MODERIBA est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

Il convient d’administrer MODERIBA avec prudence chez les personnes âgées, vu la fréquence plus grande d’anémie, d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d’affections ou de pharmacothérapies concomitantes dans cette population. Le risque de réactions toxiques à ce produit peut donc augmenter chez les personnes dont la fonction rénale est altérée.

Co-infection par le VIH ou le VHB

L'innocuité et l'efficacité de MODERIBA en traitement d’association n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite B (VHB).

Greffe de foie

L'innocuité et l'efficacité de MODERIBA en traitement d’association n'ont pas été établies chez les patients qui ont reçu une greffe de foie.

Surveillance et examens de laboratoire

Les analyses biochimiques standards du sang (hémogramme et numération leucocytaire, numération plaquettaire, électrolytes, glycémie, créatininémie, fonction hépatique, acide urique) doivent être réalisées chez tous les patients avant la mise en route du traitement et pendant ce dernier, en fonction de l'état clinique du patient.

Un test de grossesse doit être effectué chez les femmes en âge de procréer. Un test de grossesse doit être effectué tous les mois durant le traitement d’association par MODERIBA et pendant les six mois qui suivent la fin du traitement, tant chez les patientes que chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin.

Les patients qui présentent des anomalies cardiaques préexistantes devraient subir un électrocardiogramme avant le traitement par MODERIBA et faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

La section des effets indésirables de la monographie des agents utilisés en association avec MODERIBA^MC (ribavirine) devrait également être consultée.

Pour des renseignements détaillés sur les effets indésirables rapportés chez des patients traités par MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK, veuillez consulter la monographie d’HOLKIRA PAK.

Chez les sujets recevant MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 10 % des sujets) et considérés comme liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres ont été la fatigue, les céphalées, les nausées, le prurit et l’insomnie. La proportion de sujets ayant cessé définitivement le traitement en raison d’effets indésirables liés au médicament a été de 0,8 % (17/2044). Par ailleurs, 0,5 % des sujets (11/2044) ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables liés au médicament. Enfin, la dose de ribavirine a été réduite chez 3,5 % des sujets (72/2044) en raison d'effets indésirables liés au médicament.

Le profil d'innocuité de MODERIBA et d’HOLKIRA PAK chez les sujets atteints de cirrhose était semblable à celui des sujets qui ne souffraient pas de cirrhose.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

La ribavirine est utilisée en association avec d’autres agents. Veuillez consulter la monographie des agents en question pour obtenir la liste complète des effets indésirables observés au cours des études cliniques.

Ribavirine en association avec HOLKIRA PAK

Le Tableau 1 présente les effets indésirables du médicament (grades 2 à 4) observés chez ≥ 3 % des sujets au cours des études de phase III.

La gravité de la majorité des effets indésirables notés dans les études de phase III était de grade 1. Le profil d'innocuité d’HOLKIRA PAK administré en association avec la ribavirine concordait avec le profil d'innocuité connu de la ribavirine. Dans ces études cliniques de phase III, la dose quotidienne de MODERIBA utilisée était de 1000 mg chez les patients dont le poids était inférieur à 75 kg et de 1200 mg chez ceux dont le poids était égal ou supérieur à 75 kg, et elle a été administrée par voie orale en deux doses fractionnées.

Tableau 1. Présentation côte à côte des taux d’effets indésirables (grades 2 à 4) observés chez ≥ 3 % des sujets au cours des études de phase III*

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques (< 3 %)

Les effets indésirables apparus en cours de traitement (grades 2 à 4), considérés comme au moins possiblement liés au médicament à l’étude par les investigateurs des centres et qui se sont produits chez moins de 3 % des sujets au cours des études de phase III sont énumérés ci-dessous par système organique (Tableau 2).

Tableau 2. Effets indésirables (grades 2 – 4) observés chez < 3 % des sujets au cours des études de phase III

Effets indésirables

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Anomalies des résultats des examens de laboratoire

Les variations de la valeur de certains paramètres de laboratoire sont décrites au Tableau 3. Ces données sont présentées côte à côte par souci de simplicité; il est déconseillé de procéder à des comparaisons directes d’études dont la méthodologie diffère.

Tableau 3. Anomalies de certains résultats d’examens de laboratoire apparues en cours de traitement

Élévations du taux sérique d'ALT

Consulter la monographie d’HOLKIRA PAK.

Hémoglobine

Le traitement par la ribavirine en association avec HOLKIRA PAK pour l’infection par le VHC a été associé à une diminution graduelle du taux d'hémoglobine. L’anémie attribuable à une hémolyse est l’effet toxique le plus important du traitement par la ribavirine. La diminution la plus rapide du taux d'hémoglobine s’est produite au cours des 4 premières semaines de traitement (voir le Tableau 3 et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Modification de la dose).

Élévations du taux sérique de bilirubine

Des élévations transitoires du taux de bilirubine (principalement de la bilirubine libre) ont été observées chez des sujets recevant HOLKIRA PAK avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et l'hémolyse provoquée par la ribavirine. Les élévations du taux de bilirubine sont survenues après le début du traitement, ont atteint un sommet à la semaine 1 de l’étude et se sont généralement résorbées avec la poursuite du traitement. Les élévations du taux de bilirubine n'étaient pas associées à des élévations du taux des aminotransférases.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Les effets indésirables du médicament observés dans le cadre de la pharmacovigilance ne sont pas encore connus pour les traitements d’association comprenant la ribavirine et HOLKIRA PAK.

Les effets indésirables suivants ont été mis en évidence et signalés dans le cadre de l’emploi du traitement d’association par l’interféron alpha2a pégylé et la ribavirine après l’approbation de ce traitement. Comme il s’agit de déclarations volontaires d’effets indésirables survenus dans une population dont on ignore la taille, il est impossible d’en estimer avec précision la fréquence ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition aux médicaments.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

MODERIBA^MC (ribavirine) doit être utilisé en association avec d’autres produits. Veuillez consulter la monographie des produits en question pour obtenir une liste détaillée de leurs interactions médicamenteuses.

MODERIBA n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450. Le risque d’interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

L’administration concomitante de ribavirine avec un antiacide contenant du magnésium, de l’aluminium et de la méthicone a réduit la biodisponibilité de la ribavirine (diminution de 14 % de l’ASC_tf). Ce changement n’est pas considéré comme important sur le plan clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique entre des produits contenant de l’interféron alpha et la ribavirine n’a été observée au cours des études cliniques dans lesquelles les deux agents étaient utilisés en traitement d’association. MODERIBA n’est pas éliminé par les mêmes voies qu’HOLKIRA PAK et n’interagit pas avec HOLKIRA PAK, pas plus qu’il ne contribue à ses interactions médicamenteuses.

Aucune donnée n’indique que la ribavirine interagit avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ou les inhibiteurs de la protéase (c.-à-d., les inhibiteurs de la protéase du VIH).

Compte tenu de la longue demi-vie de la ribavirine (environ 300 heures suivant l’administration de doses multiples), toute interaction médicamenteuse potentielle peut persister pendant une période allant jusqu’à deux mois (5 fois la demi-vie de la ribavirine) après la fin du traitement.

Interactions médicament–médicament

Tableau 4. Interactions médicamenteuses établies ou possibles

Interactions médicament–aliment

La biodisponibilité de MODERIBA augmente avec l’ingestion d’aliments. MODERIBA doit être pris avec de la nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption, Effets des aliments sur l'absorption orale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Administration).

Interactions médicament–plante médicinale

Les interactions entre MODERIBA et les plantes médicinales n’ont pas été établies.

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire

Les effets de MODERIBA sur les résultats des examens de laboratoire n’ont pas été établis.

Interactions du médicament sur le mode de vie

Les patients qui présentent des étourdissements, de la confusion, de la somnolence et de la fatigue doivent être avisés d’éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Interactions médicament-alcool

Les patients doivent être avisés de ne pas consommer d’alcool, étant donné que ce dernier peut exacerber l’infection chronique par le virus de l’hépatite C.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

La ribavirine en monothérapie n’est pas efficace et MODERIBA^MC (ribavirine) doit être utilisé uniquement en association avec d’autres agents pour le traitement de l’hépatite C chronique.

Pour des instructions détaillées sur la posologie et l'administration de MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK, veuillez consulter la monographie d’HOLKIRA PAK.

Posologie recommandée et ajustement posologique

La dose recommandée et la durée du traitement par MODERIBA doivent être personnalisées selon le poids corporel, les caractéristiques de la maladie au départ (p. ex., génotype), la réponse au traitement et les affections sous-jacentes. Selon l’agent ou les agents utilisés dans l’association, la dose de MODERIBA varie entre 800 mg et 1200 mg par jour (et peut aller jusqu’à 1400 mg dans certains cas). Pour obtenir de l’information sur la posologie et la durée du traitement par la ribavirine en association avec d’autres agents chez les patients atteints d’une hépatite C chronique, veuillez consulter la monographie des produits utilisés.

La dose quotidienne de MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK est de 1000 mg chez les patients dont le poids est inférieur à 75 kg et de 1200 mg chez les patients dont le poids est égal ou supérieur à 75 kg; elle s’administre par voie orale en deux doses fractionnées.

Pour maximiser son absorption, MODERIBA administré en association avec HOLKIRA PAK doit être pris avec de la nourriture, peu importe sa teneur en matières grasses ou en calories (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption, Effets des aliments sur l’absorption orale).

Le Tableau 5 présente le schéma thérapeutique et la durée du traitement recommandés selon la population de patients.

Tableau 5. Traitement par MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK : schéma thérapeutique et durée du traitement selon la population de patients

Modification de la dose

En général, la dose de MODERIBA devrait être ajustée en fonction de la tolérance du patient au médicament. En cas d’effets indésirables graves ou d’anomalies importantes des résultats des examens de laboratoire, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être interrompu temporairement jusqu'à ce que les effets indésirables s’atténuent ou diminuent en intensité. Si l'intolérance persiste après la modification de la dose, l’arrêt du traitement par la ribavirine pourrait être nécessaire.

Des lignes directrices ont été élaborées pour la modification de la dose de MODERIBA (voir le Tableau 6).

Tableau 6. Lignes directrices pour la modification de la dose des comprimés MODERIBA pour la prise en charge de l’anémie survenant en cours de traitement

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de MODERIBA chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique de MODERIBA en fonction de l’âge n’est justifié chez les patients âgés. Au cours des études cliniques de phase III, 8,5 % des sujets (174/2053) étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence n'a été observée sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et les données sur l’utilisation clinique rapportées par ailleurs n'ont révélé aucune différence de réponse entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes. Cela dit, il convient d’administrer MODERIBA avec prudence chez les personnes âgées, vu la fréquence plus grande d’anémie, d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque et d’affections ou de pharmacothérapies concomitantes dans cette population.

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique n'a pas d’incidence sur le comportement pharmacocinétique de la ribavirine. Par conséquent, aucun ajustement posologique de MODERIBA n'est requis dans les cas d’insuffisance hépatique. L’innocuité et l’efficacité de la ribavirine n’ont pas été établies chez les patients souffrant d’une cirrhose décompensée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique de MODERIBA n’est requis chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min. MODERIBA ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.

Sexe

Aucun ajustement posologique de MODERIBA n’est requis en fonction du sexe.

Race

Aucun ajustement posologique de MODERIBA n’est requis en fonction de la race.

Arrêt de l’administration

Si le traitement par les autres agents utilisés en association avec MODERIBA est arrêté de façon définitive, il faut également cesser l’administration de MODERIBA.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de MODERIBA et qu’il s’en rend compte dans les six heures qui suivent, il doit la prendre le plus tôt possible. Si plus de six heures se sont écoulées depuis le moment où il prend habituellement MODERIBA, la dose oubliée NE doit PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Il ne faut jamais prendre deux doses à la fois.

Administration

MODERIBA est administré par voie orale, en deux doses fractionnées (le matin et le soir), avec de la nourriture. En raison du pouvoir tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être brisés en morceaux ni broyés.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage par la ribavirine n'a été rapporté au cours des études cliniques. De l’hypocalcémie et de l’hypomagnésémie ont été observées chez des personnes ayant pris des doses de ribavirine supérieures à la dose recommandée. Dans la plupart de ces cas, la ribavirine avait été administrée par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre et, dans certains cas, dépasser quatre fois la dose quotidienne maximale recommandée par voie orale. Le traitement du surdosage par la ribavirine doit être constitué de mesures de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage par la ribavirine. En raison du volume de distribution élevé de la ribavirine, l’hémodialyse ne permet pas de retirer efficacement des quantités importantes du médicament.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse qui s’est révélé actif in vitro à l’égard de certains virus à acide ribonucléique (ARN) et à acide désoxyribonucléique (ADN). Il a été démontré que la ribavirine en association avec HOLKIRA PAK produisait une inhibition additive, voire synergique, du réplicon du VHC de génotype 1 à la majorité des concentrations de médicament étudiées dans le cadre d’épreuves en cultures cellulaires de courte durée.

Le mode d’action par lequel la ribavirine contribue à l’efficacité antivirale n’est pas entièrement compris. Il fait probablement intervenir l’inhibition directe de la réplication du VHC, l’inhibition de l'inosine monophosphate déshydrogénase, l’induction de la mutagenèse et l’immunomodulation.

Pharmacodynamie

La forme orale de la ribavirine est utilisée en association avec d’autres agents pour le traitement de l’hépatite C chronique. La ribavirine seule a un effet limité sur les taux d’ARN du VHC et sur l’amélioration de l’histologie hépatique, comme l’ont démontré des études à répartition aléatoire contrôlées par placebo menées chez des patients atteints d’une hépatite C chronique confirmée.

Pharmacocinétique

Absorption

La ribavirine est rapidement absorbée et le T_max est de 1 à 2 heures. De multiples administrations de ribavirine deux fois par jour entraînent une importante accumulation du médicament et une exposition à l’état d’équilibre significativement plus élevée que les valeurs observées avec une dose unique. Chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1 qui ont reçu 1000 ou 1200 mg/jour de ribavirine en association avec HOLKIRA PAK dans le cadre des études de phase III, l'exposition à la ribavirine se caractérisait par une ASC₂₄ à l'état d'équilibre de 47 800 ng·h/mL, une C_max de 2120 ng/mL et une C_min de 1870 ng/mL.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'absorption de la ribavirine est accentuée par la consommation d’aliments ou d’un repas riche en matières grasses. Pour atteindre les concentrations plasmatiques de ribavirine optimales, il est recommandé de prendre la ribavirine avec de la nourriture.

Distribution

L’élimination de la ribavirine est multiphasique. La ribavirine est largement distribuée; le volume de distribution est élevé et serait d’environ 4500 litres, ce qui reflète le mécanisme d’absorption cellulaire du médicament à travers les membranes, principalement par un transporteur équilibrant type 1 de nucléosides qui est présent dans presque tous les types de cellule. Ainsi, la ribavirine s’accumule dans les érythrocytes, les ovules et les spermatozoïdes. Les nucléotides de la ribavirine sont séquestrés dans les érythrocytes; la concentration de ribavirine est environ 60 fois plus élevée dans le sang entier que dans le plasma. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible et 2) une voie de dégradation par déribosylation suivie de l’hydrolyse du groupement amide pour donner un métabolite, l’acide triazole carboxylique.

Excrétion

La ribavirine et ses métabolites, le triazole carboxamide et le diphosphate, sont principalement excrétés dans l'urine, la majeure partie de la dose étant éliminée sous forme de métabolites. Chez les patients infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale moyenne de la ribavirine est d'environ 300 heures.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

Le comportement pharmacocinétique de MODERIBA^MC (ribavirine) n'a pas été établi chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants [< 18 ans]).

Personnes âgées

Des évaluations pharmacocinétiques spécifiques n’ont pas été effectuées chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que la fonction rénale, et non l’âge, est le facteur déterminant du comportement pharmacocinétique de la ribavirine.

Insuffisance hépatique

Le comportement pharmacocinétique d’une dose unique de ribavirine chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh) est semblable à celui que l’on observe chez des témoins dont la fonction hépatique est normale.

Les analyses pharmacocinétiques des populations des études de phase III sur HOLKIRA PAK indiquent que l'exposition à la ribavirine était comparable (différence < 6 %) chez les sujets infectés par le VHC et atteints de cirrhose (classe A de Child-Pugh) et les sujets exempts de cirrhose. L'exposition à la ribavirine chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou grave s'est également révélée semblable à celle observée chez les sujets témoins dont la fonction hépatique était normale. Par conséquent, aucun ajustement posologique de MODERIBA n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L’innocuité et l’efficacité de la ribavirine n’ont pas été établies chez les patients souffrant d’une cirrhose décompensée.

Insuffisance rénale

Les sujets dont la clairance de la créatinine était supérieure à 50 mL/min présentaient une différence minime sur le plan de l’exposition à la ribavirine (8 %) comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Le comportement pharmacocinétique d’une dose unique de ribavirine a été altéré chez les patients présentent un dysfonctionnement rénal. Des augmentations considérables des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées suivant la prise de ribavirine au schéma posologique recommandé chez les patients dont la créatininémie est supérieure à 2 mg/dL (> 177 µmol/L) ou dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (0,83 mL/s). MODERIBA ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Modification de la dose, Insuffisance rénale et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

CONSERVATION ET STABILITÉ

Garder MODERIBA^MC (ribavirine) à la température ambiante entre 15 et 30 ºC. Garder le flacon soigneusement fermé pour protéger le produit de l’humidité.

PARTICULARITÉS DE MANIPULATION DU PRODUIT

Il n'y a pas de particularités de manipulation du produit.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MODERIBA^MC (ribavirine) est offert en comprimés dosés à 200 mg, à 400 mg et à 600 mg.

Les comprimés MODERIBA à 200 mg sont des comprimés enrobés de couleur bleu clair, en forme de capsule, portant l’inscription « 200 » gravée sur une face et le logo « 3RP » sur l'autre. Chaque flacon contient 168 comprimés.

Les comprimés MODERIBA à 400 mg sont des comprimés enrobés de couleur bleu moyen, en forme de capsule, portant l’inscription « 400 » gravée sur une face et le logo « 3RP » sur l'autre. Chaque flacon contient 56 comprimés.

Les comprimés MODERIBA à 600 mg sont des comprimés enrobés de couleur bleu foncé, en forme de capsule, portant l’inscription « 600 » gravée sur une face et le logo « 3RP » sur l'autre. Chaque flacon contient 56 comprimés.

Liste des ingrédients non médicinaux

Un comprimé MODERIBA à 200 mg contient 200 mg de ribavirine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cire de carnauba, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, polyéthylèneglycol 3350, povidone, talc, dioxyde de titane et laque d'aluminium carmin d'indigo.

Un comprimé MODERIBA à 400 mg contient 400 mg de ribavirine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cire de carnauba, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, polyéthylèneglycol 3350, povidone, talc, dioxyde de titane et laque d'aluminium bleu brillant FCF.

Un comprimé MODERIBA à 600 mg contient 600 mg de ribavirine ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cire de carnauba, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, polyéthylèneglycol 3350, povidone, talc, dioxyde de titane et laque d'aluminium bleu brillant FCF.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ÉTUDES CLINIQUES

Veuillez consulter la monographie des produits utilisés en association avec MODERIBA^MC (ribavirine) pour obtenir de l’information sur les études cliniques pertinentes.

Études cliniques : Ribavirine en association avec HOLKIRA PAK^MC

Méthodologie des études

L'efficacité et l’innocuité de MODERIBA en association avec HOLKIRA PAK ont été évaluées dans six études cliniques à répartition aléatoire de phase III, dont une réalisée exclusivement chez des sujets atteints de cirrhose (classe A de Child-Pugh), chez plus de 2300 sujets présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, comme le résume le Tableau 7.

Tableau 7. Résumé de la méthodologie des études cliniques sur le traitement de l’infection chronique par le VHC de génotype 1

La réponse virologique soutenue (RVS) (guérison virologique) était définie par un taux d’ARN du VHC non quantifiable ou indétectable 12 semaines après la fin du traitement (RVS₁₂) dans les études de phase III. La durée du traitement était fixe dans chaque étude et ne dépendait pas des taux d'ARN du VHC des sujets (pas d'algorithme de traitement selon la réponse). Les taux plasmatiques d’ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques au moyen du test COBAS TaqMan HCV (version 2.0) pour utilisation avec le système High Pure. Le seuil inférieur de quantification du dosage était de 25 UI/mL.

Études cliniques chez des adultes n'ayant jamais été traités

L'étude SAPPHIRE-I était une étude multicentrique internationale, à double insu, à répartition aléatoire et comparative avec placebo, menée chez 631 adultes atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et n'ayant jamais été traités auparavant. HOLKIRA PAK a été administré pendant 12 semaines en association avec la ribavirine (RBV). Les sujets affectés de façon aléatoire au placebo ont reçu un placebo pendant 12 semaines, après quoi ils ont reçu HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine en mode ouvert pendant 12 semaines.

Les études PEARL-III et PEARL-IV étaient des études multicentriques internationales, à double insu, à répartition aléatoire et comparatives, menées chez 419 adultes exempts de cirrhose n'ayant jamais été traités auparavant et atteints d'une infection chronique par le VHC de sous-type 1b (PEARL-III) et chez 305 adultes exempts de cirrhose n'ayant jamais été traités auparavant et atteints d'une infection chronique par le VHC de sous-type 1a (PEARL-IV). Les sujets ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport de 1:1 (PEARL-III) ou de 1:2 (PEARL-IV) pour recevoir HOLKIRA PAK avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des sujets des études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV, n'ayant jamais été traités auparavant, sont présentées au Tableau 8.

Tableau 8. Données démographiques et caractéristiques initiales des sujets des études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV exempts de cirrhose et n’ayant jamais été traités auparavant

Résultats des études

Le Tableau 9 présente les taux de RVS₁₂ chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1, qui n'avaient jamais été traités et qui ont reçu HOLKIRA PAK avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines dans le cadre des études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV. Tous les groupes de traitement ont satisfait au principal paramètre d'évaluation de l'efficacité. Dans l'étude PEARL-III, HOLKIRA PAK sans ribavirine a procuré des taux de RVS₁₂ (99,0 %) semblables à ceux obtenus avec HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine (99,5 %). Dans l'étude PEARL-IV, HOLKIRA PAK sans ribavirine n'a pas satisfait aux critères préétablis de non-infériorité à HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine.

Tableau 9. Taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et n'ayant jamais été traités auparavant

Le Tableau 10 présente les taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1 et n'ayant jamais été traités auparavant.

Tableau 10. Taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-I, PEARL-III et PEARL-IV chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et n'ayant jamais été traités auparavant

Ces caractéristiques initiales du virus (sous-type du génotype 1, charge virale au départ) et de l’hôte (sexe, race, origine ethnique, âge, allèle de l’IL28B, indice de masse corporelle au départ, antécédents de dépression ou de trouble bipolaire, stade de la fibrose) n'étaient pas associées à des taux inférieurs de RVS₁₂ dans les sous-groupes.

En outre, les sujets dont la dose de ribavirine avait été modifiée n'ont pas obtenu des taux de RVS₁₂ inférieurs.

Études cliniques chez des adultes ayant déjà été traités

L'étude SAPHIRE-II était une étude multicentrique internationale, à double insu, à répartition aléatoire et comparative avec placebo, menée chez 394 sujets atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et n’ayant pas obtenu de RVS lors d'un traitement antérieur par l’interféron pégylé et la ribavirine (IFN-peg/RBV). HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine a été administré pendant 12 semaines. Les sujets affectés de façon aléatoire au placebo ont reçu un placebo pendant 12 semaines, après quoi ils ont reçu HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

L'étude PEARL-II était une étude multicentrique internationale à répartition aléatoire et ouverte, menée chez 179 adultes atteints d'une infection chronique par le VHC de sous-type 1b, exempts de cirrhose et n’ayant pas obtenu de RVS lors d'un traitement antérieur par l’IFN-peg/RBV. Les sujets ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport de 1:1 pour recevoir HOLKIRA PAK avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des sujets des études SAPPHIRE-II et PEARL-II ayant déjà été traités auparavant sont présentées au Tableau 11.

Tableau 11. Données démographiques et caractéristiques initiales des sujets des études SAPPHIRE-II et PEARL-II exempts de cirrhose et ayant déjà été traités auparavant

Résultats des études

Le Tableau 12 présente les taux de RVS₁₂ observés chez des sujets infectés par le VHC de génotype 1 et ayant déjà été traités, qui ont reçu HOLKIRA PAK en association avec la ribavirine pendant 12 semaines dans le cadre des études SAPPHIRE-II et PEARL-II, et HOLKIRA PAK seul dans l'étude PEARL-II. Tous les groupes de traitement ont satisfait au principal paramètre d'évaluation de l'efficacité.

Tableau 12. Taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-II et PEARL-II chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et ayant déjà été traités auparavant

Le Tableau 13Error! Reference source not found.présente les taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-II et PEARL-II chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1 et ayant déjà été traités auparavant.

Tableau 13. Taux de RVS₁₂ notés dans les études SAPPHIRE-II et PEARL-II chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1, exempts de cirrhose et ayant déjà été traités auparavant

Ces caractéristiques initiales du virus (sous-type du génotype 1, charge virale au départ) et de l’hôte (réponse à un traitement antérieur, sexe, race, origine ethnique, âge, allèle de l’IL28B, indice de masse corporelle au départ, antécédents de dépression ou de trouble bipolaire, stade de la fibrose) n'étaient pas associées à des taux inférieurs de RVS₁₂ dans les sous-groupes.

En outre, les sujets dont la dose de ribavirine avait été modifiée n'ont pas obtenu des taux de RVS₁₂ inférieurs.

Étude clinique chez des sujets atteints de cirrhose L'étude TURQUOISE-II était une étude multicentrique internationale ouverte à répartition aléatoire menée exclusivement chez 380 adultes infectés par le VHC de génotype 1 et atteints de cirrhose (classe A de Child-Pugh) qui n'avaient jamais été traités ou qui n'avaient pas obtenu de RVS lors d'un traitement antérieur par l’IFN-peg/RBV. HOLKIRA PAK a été administré en association avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des sujets de l'étude TURQUOISE-II infectés par le VHC de génotype 1 et atteints de cirrhose sont présentées au Tableau 14.

Tableau 14. Données démographiques et caractéristiques initiales des sujets de l'étude TURQUOISE-II atteints de cirrhose

Résultats de l'étude

Le Tableau 15 présente les taux de RVS₁₂ chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1 atteints de cirrhose qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par l’IFN-peg/RBV. Les deux groupes de traitement ont satisfait au principal paramètre d'évaluation de l'efficacité.

Tableau 15. Taux de RVS12 notés dans l’étude TURQUOISE-II chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1, atteints de cirrhose et n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par l’IFN-peg/RBV

Le Tableau 16 présente les taux de RVS₁₂ chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1 et atteints de cirrhose qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient déjà été traités par l’IFN-peg/RBV.

Tableau 16. Taux de RVS₁₂ notés dans l’étude TURQUOISE-II chez certains sous-groupes de sujets infectés par le VHC de génotype 1, atteints de cirrhose et n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités par l’IFN-peg/RBV

Les sujets dont la dose de ribavirine avait été modifiée n'ont pas obtenu des taux de RVS₁₂ inférieurs.

Analyses groupées des études cliniques

Durabilité de la réponse

Au total, on disposait des données sur l'ARN du VHC chez 660 sujets des études cliniques de phases II et III pour l’évaluation de la RVS₁₂ et de la RVS₂₄. Chez ces sujets, la valeur prédictive positive de la RVS₁₂ pour la RVS₂₄ était de 99,8 %.

Analyse groupée de l'efficacité

Au cours des études cliniques de phase III, 1096 sujets (dont 202 atteints de cirrhose) ont reçu le schéma thérapeutique recommandé selon leur sous-type du VHC, la présence ou l'absence de cirrhose et le traitement antérieur. Le Tableau 17 présente les taux de RVS chez ces sujets. Chez les sujets qui ont reçu le schéma thérapeutique recommandé au cours des études cliniques de phase III, 97 % ont obtenu une RVS (95 % avec cirrhose et 97 % sans cirrhose), tandis que 0,5 % ont présenté un échappement virologique et 1,6 %, une rechute après le traitement.

Tableau 17. Taux de RVS pour les schémas thérapeutiques recommandés

Conséquence de l'ajustement de la dose de ribavirine sur la probabilité de l’obtention d’une RVS

Au cours des études cliniques de phase III, 91,5 % des sujets n'ont pas eu besoin d'ajustements de la dose de ribavirine pendant le traitement. Chez les 8,5 % de sujets dont la dose de ribavirine a été ajustée durant le traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des sujets dont la dose de ribavirine initiale a été maintenue pendant tout le traitement.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacodynamie

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse qui s'est révélé actif in vitro à l’égard de certains virus à ADN et à ARN. Elle n'est pas incorporée dans l'ARN ou l'ADN. De plus, la ribavirine et ses métabolites nucléotidiques intracellulaires n'inhibent pas d'enzymes spécifiques du VHC ni la réplication du VHC aux concentrations physiologiques.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des études portant sur l'administration d'une dose unique ont été réalisées. La dose létale orale (DL₅₀) était ≥ 5000 mg/kg chez les rongeurs, > 480 mg/kg chez le chien et > 10 000 mg/kg chez le singe. Lorsque le produit était administré par voie parentérale (intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse), la DL₅₀ était ≥ 800 mg/kg chez les espèces étudiées.

Toxicité chronique

Des études de toxicologie générale ont été effectuées chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les études les plus longues ainsi que la dose élevée utilisée et le lien avec la dose maximale recommandée chez l’humain (1400 mg) exprimée en mg/m² sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les principaux effets toxiques touchaient l'érythron et les testicules. Des effets érythroïdes (baisse du nombre de globules rouges, du taux d’hémoglobine et (ou) de l'hématocrite) ont été observés dans les études sur les rongeurs comportant l'administration répétée du médicament. De l'anémie a été notée aux doses plus élevées. Les effets érythroïdes observés sont semblables à ceux qui ont été rapportés dans la littérature chez les singes et chez les patients après l'administration de ribavirine, bien qu'il ait été suggéré que ces effets érythroïdes dépendaient de la dose et de la durée du traitement, qu'ils étaient réversibles après une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement, et qu'il y avait des différences entre les espèces. Au cours des études à doses répétées chez la souris, des anomalies du sperme se sont produites à des doses s’approchant des doses thérapeutiques chez l'humain. À l'arrêt du traitement, les effets toxiques de la ribavirine sur les testicules se sont essentiellement entièrement résorbés en l’espace d’un à deux cycles de spermatogenèse. Les effets sur les paramètres érythroïdes et les testicules se sont produits à des doses de ribavirine inférieures à la dose maximale chez l’humain.

Mutagénicité et carcinogénicité

Mutagénicité

Une activité génotoxique a été observée dans des tests de transformation de cellules Balb/3T3 in vitro, un test in vitro sur des cellules de lymphome de souris et des tests in vivo du micronoyau chez la souris. Dans le test in vivo du micronoyau, la dose élevée était de 2000 mg/kg. La dose estimative équivalente chez l’humain était de 167 mg/kg, après ajustement en fonction de la surface corporelle chez un adulte de 60 kg, soit environ sept fois la dose maximale recommandée exprimée en mg/m². La ribavirine a donné des résultats négatifs dans le test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames). Dans une étude chez le rat, il a été conclu que la ribavirine administrée à des doses allant jusqu’à 200 mg/kg ne provoquait pas de létalité dominante. La dose estimative équivalente chez l’humain était de 33 mg/kg, après ajustement en fonction de la surface corporelle chez un adulte de 60 kg, soit environ 1,4 fois la dose quotidienne maximale recommandée de ribavirine.

Carcinogénicité

La ribavirine ne s'est pas révélée cancérogène dans une étude de deux ans chez le rat à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour ni dans une étude de six mois chez des souris nullizygotes pour le gène p53 à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Les doses estimatives équivalentes chez l’humain étaient de 10 et 8,3 mg/kg, respectivement, après ajustement en fonction de la surface corporelle chez un adulte de 60 kg, soit environ 0,4 fois la dose quotidienne maximale recommandée de ribavirine.

Reproduction et effets tératogènes

La fertilité a été évaluée dans une étude au cours de laquelle les mâles ont reçu de la ribavirine par voie orale pendant huit semaines et les femelles pendant deux semaines, avant l'accouplement, pendant l'accouplement (mâles) et jusqu'au jour 14 de la gestation (femelles). Les mâles des groupes recevant 60 et 90 mg/kg/jour ont présenté une toxicité paternelle consistant en une diminution du gain de poids corporel; aucun signe de toxicité maternelle n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé selon les paramètres d'accouplement et le nombre de femelles gravides à des doses de ribavirine atteignant 90 mg/kg/jour. Les taux de résorption étaient plus élevés à 90 mg/kg/jour, selon l'évaluation réalisée le jour 14 de la gestation. Les doses sans effet nocif observable (DSENO) pour la toxicité paternelle et maternelle étaient respectivement de 30 et de 90 mg/kg/jour. La DSENO sur les paramètres d'accouplement et de fertilité chez les rats mâles et femelles adultes était de 90 mg/kg/jour.

La ribavirine entraîne une embryolétalité et (ou) des effets tératogènes chez la plupart des espèces examinées, et les doses où ces effets sont observés sont inférieures à la dose recommandée chez l'humain. Les malformations observées chez plus d'une espèce de rongeur comprennent la fente palatine, des anomalies squelettiques et des anomalies du système nerveux central. La fréquence et la gravité des effets tératogènes augmentaient en parallèle avec la dose. La DSENO sur le développement embryofœtal chez le rat était de 1 mg/kg/jour.

Bien qu'aucun effet sur la parturition ou l'allaitement n'ait été signalé parmi les réactions maternelles dans une étude où ont été évalués des paramètres du développement prénatal et postnatal, une augmentation de la mortinatalité et des pertes postnatales entre la naissance et le sevrage le jour 21 ont été observées à 60 et à 90 mg/kg/jour. Ces observations sont conformes aux observations des études de toxicité développementale et ne sont que des manifestations tardives de la même activité. Dans cette étude, la DSENO sur la viabilité et la croissance de la progéniture a été de 30 mg/kg/jour.

RÉFÉRENCES

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