Epclusa : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ..................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ...................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................. 4

1 INDICATIONS ................................................................................................................ 4

1.1 Enfants (âgés de moins de 18 ans) .............................................................. 4

1.2 Personnes âgées (65 ans et plus) ................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ..................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................ 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique ......................................... 5

4.5 Dose oubliée ................................................................................................ 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE7

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................ 8

7.1 Populations particulières ............................................................................ 10

7.1.1 Femmes enceintes ..................................................................................... 10

7.1.2 Allaitement ................................................................................................. 11

7.1.3 Enfants (âgés de moins de 18 ans) ............................................................ 11

7.1.4 Personnes âgées (65 ans et plus) .............................................................. 12

7.1.5 Autres ......................................................................................................... 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................ 12

8.1 Aperçu des effets indésirables .................................................................... 12

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques ............................... 13

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants ........ 15 8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ... 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données d’hématologie, de chimie clinique et autres données quantitatives ............................................................................... 17

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché ............................... 18

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 19

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................ 19

9.3 Interactions médicament-comportement ..................................................... 19

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................ 19

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................ 31

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................ 31

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................. 31

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................................................... 32

10.1 Mode d’action ............................................................................................. 32

10.2 Pharmacodynamie...................................................................................... 32

10.3 Pharmacocinétique ..................................................................................... 33

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ........................................................ 37

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................... 37

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE ...................................................................... 38

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE ......................................................................... 38

14 ESSAIS CLINIQUES ................................................................................................... 39

14.1 Essais cliniques selon les indications ......................................................... 39

Traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) .................. 39

15 MICROBIOLOGIE........................................................................................................ 57

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................. 63

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................... 66

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

EPCLUSA (sofosbuvir/velpatasvir) est indiqué pour le traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) :

• chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d’une cirrhose compensée;
• en association avec la ribavirine chez les adultes qui souffrent d’une cirrhose décompensée.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

L’innocuité et l’efficacité ont été établies chez les patients adultes infectés par le VHC, avec ou sans cirrhose, qui sont co-infectés par le VIH-1 (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas fait l’objet d’études chez les patients pédiatriques co-infectés par le VIH-1. Le traitement chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 30 kg et co-infectés par le VIH-1 est fondé sur l’extrapolation des données cliniques pertinentes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ESSAIS CLINIQUES).

1.1 Enfants (âgés de moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus recevant EPCLUSA une fois par jour ont été établies (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES et 14 ESSAIS CLINIQUES). Les expositions à EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg étaient semblables à celles observées chez les adultes.

L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées (65 ans et plus)

Les taux de réponse observés chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient semblables à ceux des patients plus jeunes, dans tous les groupes de traitement. EPCLUSA peut être administré aux patients gériatriques (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ESSAIS CLINIQUES).

2 CONTRE-INDICATIONS

EPCLUSA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l’un des composants du produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

Lorsque EPCLUSA est utilisé en combinaison avec la ribavirine, les contre-indications à la ribavirine s’appliquent également au régime posologique combiné. Veuillez consulter la monographie de produit contenant des renseignements sur la ribavirine pour obtenir une liste des contre-indications à la ribavirine.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

• Potentiel de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

Le dépistage de l’infection au VHB présente ou antérieure doit être effectué avant le début du traitement par EPCLUSA. Des cas de réactivation du VHB, y compris certains entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, ont été signalés pendant et(ou) après le traitement du VHC avec des antiviraux d’action directe (AAD) chez les patients co-infectés par le VHB (voir Potentiel de réactivation du VHB).

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2 Dose recommandée et modification posologique

EPCLUSA est un régime posologique à un seul comprimé. Aucune adaptation posologique n’est possible pour EPCLUSA.

La dose recommandée de EPCLUSA est d’un comprimé de 400 mg/100 mg de sofosbuvir et de velpatasvir, pris par voie orale une fois par jour, avec ou sans aliments (voir Effets des aliments).

La dose recommandée et la durée du traitement par EPCLUSA sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1. Dose et régime posologique recommandés pour les patients infectés uniquement par le VHC et les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1^a (tous les génotypes du VHC)

Population de patients Posologie recommandée et durée du traitement

Patients sans cirrhose et patients avec

cirrhose compensée

Un comprimé par jour de EPCLUSA pendant 12 semaines

Patients présentant une cirrhose

décompensée^b

Un comprimé par jour de EPCLUSA + ribavirine^c pendant 12 semaines

a. Consultez les tableaux 9 à 11 pour obtenir les recommandations posologiques pour les agents antiviraux contre le VIH-1 concomitants et pour les niveaux observés d’exposition au médicament lors d’une administration en concomitance avec des agents antiviraux contre le VIH (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). b. Données limitées pour les génotypes 2, 4, 5 et 6 (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 14 ESSAIS

CLINIQUES).

c. Lorsque la ribavirine est administrée en concomitance avec EPCLUSA, la dose recommandée est en fonction du poids des patients : 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg pour ceux pesant au moins 75 kg; fractionnée et administrée deux fois par jour avec des aliments. Pour les modifications à la dose de ribavirine, veuillez consulter la monographie de produit contenant des renseignements sur la ribavirine.

Populations particulières

Enfants (âgés de moins de 18 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg, la dose recommandée de EPCLUSA est d’un comprimé de 400/100 mg pris par voie orale une fois par jour, avec ou sans aliments, pendant 12 semaines. Aucune modification posologique n’est possible avec EPCLUSA.

EPCLUSA n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Aucune modification posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de EPCLUSA n’est nécessaire chez les patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B). En fonction des données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la dose pharmacocinétique de EPCLUSA n’est nécessaire chez les patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique (Child-Pugh C) [voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE]. Cependant, l’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA n’ont pas été établies chez les patients adultes présentant une cirrhose décompensée (Child-Pugh C).

Aucun ajustement de la dose de EPCLUSA n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh B ou C).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de EPCLUSA n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, quel que soit le stade, y compris l’IRT nécessitant une dialyse (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE et 14 ESSAIS CLINIQUES).

Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité chez les patients présentant à la fois une cirrhose décompensée (insuffisance hépatique de classe B ou C de Child-Pugh) et une insuffisance rénale grave, y compris l’IRT nécessitant une dialyse. De plus, il n’existe aucune donnée sur l’innocuité chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

Lorsque EPCLUSA est administré en association avec la ribavirine, consultez également la monographie de la ribavirine pour connaître les directives dans le cas des patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de EPCLUSA et qu’il s’est écoulé moins de 18 heures depuis l’heure à laquelle il la prend généralement, le patient doit prendre EPCLUSA dès que possible, puis prendre la dose suivante de EPCLUSA à l’heure habituelle.

Si un patient oublie de prendre une dose de EPCLUSA et qu’il s’est écoulé plus de 18 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais reprendre le rythme habituel. Il ne faut pas prendre une dose double de EPCLUSA.

Si un patient vomit moins de 3 heures après la prise d’une dose de EPCLUSA, il doit prendre une autre dose de EPCLUSA. Si un patient vomit plus de 3 heures après la prise d’une dose de EPCLUSA, il doit prendre la dose suivante au moment prévu initialement.

5 SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Il est possible d’administrer du charbon activé pour aider à éliminer toute substance active non absorbée. Des mesures de soutien générales, notamment la prise des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient, sont recommandées.

Il n’existe pas d’antidote particulier en cas de surdosage de EPCLUSA. En cas de surdosage, il faut surveiller le patient afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement d’un surdosage de EPCLUSA consiste en mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. L’hémodialyse peut efficacement éliminer (53 % de taux d’extraction) le métabolite prédominant en circulation GS-331007. Il est peu probable que l’hémodialyse permette d’éliminer une quantité importante de velpatasvir, car ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques.

Les doses documentées les plus élevées étaient une dose unique de 1 200 mg de sofosbuvir et une dose unique de 500 mg de velpatasvir. Lors de ces études portant sur des volontaires en bonne santé, aucun effet négatif n’a été observé à ces niveaux posologiques, et les effets indésirables présentaient une fréquence et une gravité semblables à celles signalées par les groupes prenant un placebo. On ne connaît pas les effets de doses ou d’expositions plus élevées.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau

2. Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

EPCLUSA est un régime posologique comprenant un seul comprimé de sofosbuvir et de velpatasvir qui doit être administré par la bouche.

Les comprimés de EPCLUSA sont roses, en forme de losange, et enrobés d’une pellicule portant la marque « GSI » d’un côté et « 7916 » de l’autre. Chaque flacon contient 28 comprimés et un tampon de polyester, et est muni d’une fermeture de sécurité-enfant.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES ».

Généralités

Le traitement par EPCLUSA doit être amorcé et surveillé par un médecin ayant de l’expérience dans la prise en charge de l’infection chronique par le VHC.

EPCLUSA ne doit pas être administré en association avec d’autres produits médicamenteux contenant du sofosbuvir.

Administration avec des inducteurs de la P-gp ou des inducteurs modérés à puissants du CYP

Les produits médicamenteux qui sont des inducteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) ou des inducteurs modérés à puissants du CYP2B6, CYP2C8, ou CYP3A4 (p. ex., rifampine, millepertuis [Hypericum perforatum] et carbamazépine) peuvent réduire considérablement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir ou de velpatasvir, entraînant une réduction de l’effet thérapeutique de EPCLUSA et une perte potentielle de la réponse virologique. Ces agents ne doivent pas être utilisés avec EPCLUSA (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Cardiovasculaire

Bradycardie symptomatique grave en cas d’administration concomitante avec de l’amiodarone

Des cas de bradycardie symptomatique post-commercialisation et des cas nécessitant l’implantation d’un stimulateur cardiaque ont été signalés lorsque l’amiodarone est administrée de façon concomitante avec le sofosbuvir en association avec le daclatasvir ou le siméprévir. Un cas d’arrêt cardiaque mortel a été signalé chez un patient sous amiodarone administrée en association avec un régime posologique contenant du sofosbuvir (HARVONI^MD [lédipasvir/sofosbuvir]). Une bradycardie est généralement survenue dans les heures ou jours suivants, mais des cas ont été observés jusqu’à 2 semaines après le début du traitement contre le VHC. Les patients prenant également des bêtabloquants ou présentant des comorbidités cardiaques sous-jacentes ou une maladie hépatique avancée courent un risque accru de bradycardie symptomatique grave en cas d’administration concomitante avec de l’amiodarone. La bradycardie disparaît généralement après l’arrêt du traitement contre le VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

L’administration concomitante de l’amiodarone avec EPCLUSA n’est pas recommandée. Chez les patients prenant de l’amiodarone et sans options thérapeutiques de rechange viables et qui recevront EPCLUSA de façon concomitante :

• Ils doivent être informés du risque de bradycardie symptomatique.
• Il est recommandé de procéder à une surveillance de la fonction cardiaque en milieu hospitalier dans les 48 premières heures, suivie par une surveillance en consultation externe ou une autosurveillance quotidienne du rythme cardiaque durant les 2 premières semaines de traitement.

Les patients sous EPCLUSA devant commencer un traitement par amiodarone en l’absence d’options thérapeutiques de rechange viables doivent faire l’objet d’une surveillance cardiaque telle que décrite ci-dessus.

En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, les patients qui interrompent la prise d’amiodarone juste avant le début du traitement avec EPCLUSA doivent faire l’objet d’une surveillance cardiaque telle que décrite ci-dessus.

Les patients qui développent des signes ou des symptômes de bradycardie doivent consulter immédiatement un médecin pour une évaluation. Les symptômes peuvent comprendre : quasi-évanouissement ou évanouissement, étourdissements ou vertiges, malaise, faiblesse, fatigue excessive, essoufflement, douleurs thoraciques, confusion ou troubles de la mémoire (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hépatique/biliaire/pancréatique

L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA n’ont pas été établies chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) [voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE].

EPCLUSA n’a pas fait l’objet d’études chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Il est recommandé de procéder à une surveillance de la fonction hépatique, y compris de la bilirubine directe chez les patients qui présentent une cirrhose décompensée.

Surveillance et tests de laboratoire

Si EPCLUSA est administré en association avec l’amiodarone, une surveillance étroite pour la bradycardie est recommandée. Reportez-vous à la monographie de l’amiodarone (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Il est recommandé de procéder à une surveillance de la fonction hépatique, y compris de la bilirubine directe, chez les patients qui présentent une cirrhose décompensée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

L’élimination du VHC peut conduire à une réplication du VHB accrue chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB. Ces derniers doivent faire l’objet d’une surveillance des signes cliniques et biologiques (p. ex., Ag HBs, anti-HBc, l’ADN du VHB, les taux d’aminotransférase sérique et de bilirubine) de poussées d’hépatite ou de réactivation du VHB pendant et après le traitement selon les besoins cliniques (voir Potentiel de réactivation du VHB).

Étant donné que la fonction hépatique peut s’améliorer pendant le traitement avec EPCLUSA, il peut s’avérer nécessaire de procéder à une surveillance de certains paramètres de laboratoire et/ou de certains médicaments concomitants. Pour les directives, voir Autres formes d’interactions.

Patients avec d’autres génotypes du VHC

Les données à l’appui du traitement des patients présentant une cirrhose décompensée et qui sont infectés par le VHC de génotype 2 ou de génotype 4 sont limitées et il n’existe aucune donnée concernant les patients présentant une cirrhose décompensée et qui sont infectés par le VHC de génotype 5 ou de génotype 6. L’indication du traitement pour ces patients est basée sur l’extrapolation des données cliniques et in vitro pertinentes (voir 14 ESSAIS CLINIQUES et 15 MICROBIOLOGIE).

Potentiel de réactivation du VHB

Des cas de réactivation du VHB, y compris certains entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, ont été signalés chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui recevaient ou avaient terminé un traitement avec des AAD, y compris EPCLUSA. Pour réduire le risque de réactivation du VHB chez les patients co-infectés par le VHB, un dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement du VHC par EPCLUSA. Les patients ayant une sérologie positive du VHB (Ag HBs positif) et ceux ayant une preuve sérologique d’une infection par le VHB résolue (c.-à-d. Ag HBs négatif et anti-HBc positif) devront être surveillés et traités selon les recommandations actuelles de pratique clinique pour gérer le risque de réactivation du VHB (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet du sofosbuvir et du velpatasvir sur la fertilité humaine. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez l’animal lors d’études avec le sofosbuvir et le velpatasvir (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Sensibilité/résistance

L’efficacité de EPCLUSA n’a pas été établie chez les patients ayant connu un échec thérapeutique avec d’autres traitements comprenant un inhibiteur de la NS5A (voir Résistance croisée).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Utilisation sans la ribavirine

La grossesse devrait être évitée pendant la prise de EPCLUSA, car il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de EPCLUSA chez les femmes enceintes. Il ne faut pas administrer EPCLUSA pendant la grossesse, à moins que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques pour le fœtus. Il faut demander aux patients d’informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé en cas de grossesse.

Aucun effet sur le développement prénatal ou postnatal n’a été observé avec le sofosbuvir aux doses maximales testées dans les études sur la reproduction animale. Les études sur les embryons et les fœtus du rat et du lapin et l’étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat ont porté sur l’exposition au métabolite prédominant en circulation GS-331007 à la dose maximale, qui a été, respectivement, environ 5 fois, 14 fois et 6 fois supérieure à l’exposition chez l’humain à la dose clinique recommandée.

Aucun effet sur le développement prénatal ou postnatal n’a été observé avec le velpatasvir aux doses maximales testées dans les études sur la reproduction animale. Les études sur les embryons et les fœtus de la souris, du rat et du lapin et l’étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat ont porté sur l’exposition au velpatasvir à la dose maximale, qui a été, respectivement, environ 31 fois, 6 fois, 0,7 fois et 5 fois supérieure à l’exposition chez l’humain à la dose clinique recommandée.

Utilisation avec la ribavirine

Si EPCLUSA est administré en association avec la ribavirine, les mises en garde et les précautions relatives à la ribavirine, en particulier l’avertissement d’éviter la grossesse, s’appliquent à ce régime posologique combiné. Les femmes en âge de procréer et leur partenaire masculin doivent utiliser deux formes efficaces de contraception au cours du traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement. Il faut procéder à des tests de grossesse de routine tous les mois pendant cette période. Reportez-vous à la monographie de produit de la ribavirine pour obtenir la liste complète des mises en garde et des précautions relatives à la ribavirine.

7.1.2 Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, le velpatasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le métabolite prédominant du sofosbuvir en circulation, GS-331007, et le velpatasvir sont présents dans le lait de rates allaitantes, mais n’ont eu aucun effet évident sur les ratons allaités. Comme il est impossible d’exclure le risque pour le nouveau-né ou le nourrisson, il faut recommander aux mères de ne pas allaiter si elles prennent EPCLUSA.

7.1.3 Enfants (âgés de moins de 18 ans)

L’innocuité, la pharmacocinétique et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus ont été établies dans le cadre d’un essai ouvert (étude GS-US-342-1143, cohorte 1) et sont comparables à celles observées chez les adultes (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, Populations et états pathologiques particuliers et 14 ESSAIS CLINIQUES). Les simulations faites dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué que les expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir chez les patients pédiatriques pesant au moins 30 kg qui recevaient une dose de sofosbuvir/velpatasvir de 400/100 mg une fois par jour par voie orale étaient semblables à celles observées chez les adultes.

Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n’ont pas fait l’objet d’études. L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées (65 ans et plus)

Les taux de réponse observés chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient semblables à ceux des patients plus jeunes, dans tous les groupes de traitement.

7.1.5 Autres

Patients concernés par une transplantation du foie

L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une infection récidivante par le VHC après une transplantation du foie.

Co-infection par le VHC et le VIH-1

L’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont été établies (voir Essai clinique chez les patients présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1 [ASTRAL-5]). Il a été démontré que l’éfavirenz fait diminuer de façon significative la concentration du velpatasvir. Par conséquent, l’administration concomitante de EPCLUSA et de régimes posologiques contre le VIH contenant de l’éfavirenz chez les adultes n’est pas recommandée (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’administration de EPCLUSA chez les patients pédiatriques co-infectés par le VIH-1 n’a pas fait l’objet d’études.

Co-infection par le VHC et le VHB

On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de EPCLUSA chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB. La réactivation du VHB a été signalée pendant et après le traitement avec des AAD chez les patients co-infectés par le VHB qui ne recevaient pas de traitement pour l’infection par le VHB (voir Potentiel de réactivation du VHB).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité globale de EPCLUSA a été établi dans les populations de patients suivantes : patients adultes non cirrhotiques et cirrhotiques (cirrhose compensée et décompensée) infectés par le VHC, patients adultes co-infectés par le VIH-1 (sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée) et patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus sans cirrhose décompensée.

L’évaluation de l’innocuité de EPCLUSA a été fondée sur les essais cliniques groupés de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3) auprès des patients adultes atteints de VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, y compris 1 035 patients à qui on a administré EPCLUSA pendant 12 semaines. La proportion de patients qui ont abandonné le traitement de façon permanente en raison d’effets indésirables s’établissait à 0,2 % pour les patients traités par EPCLUSA pendant 12 semaines. Parmi les 1 035 patients, 2 % ont connu au moins un effet indésirable grave et aucun patient n’a connu d’effet indésirable grave lié à un traitement.

L’innocuité de EPCLUSA a également été évaluée pour les patients adultes présentant une cirrhose décompensée (classe B de Child-Pugh) dans le cadre d’un essai de phase 3 (ASTRAL-4). Dans l’essai ASTRAL-4, la proportion de patients qui ont abandonné le traitement de façon permanente en raison d’effets indésirables s’établissait à 5 % (4/87) pour les patients traités par EPCLUSA + ribavirine (RBV) pendant 12 semaines, 1 % (1/90) pour les patients traités par EPCLUSA pendant 12 semaines et 4 % (4/90) pour les patients traités par EPCLUSA pendant 24 semaines. Des effets indésirables graves sont survenus chez 19 % (17/90), 16 % (14/87) et 18 % (16/90) des patients traités respectivement par EPCLUSA pendant 12 semaines, EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines, EPCLUSA pendant 24 semaines. Un seul patient (0,4 %) a connu des effets indésirables graves que l’on croit liés à EPCLUSA.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Patients adultes ne présentant pas de cirrhose et patients présentant une cirrhose compensée

Les effets indésirables (classes 2 à 4) observés chez au moins 2 % des patients recevant 12 semaines de traitement par EPCLUSA lors des essais cliniques sont énumérés dans le Tableau 3.

Tableau 3. Effets indésirables (classes 2 à 4) signalés chez au moins 2 % des patients recevant EPCLUSA^a pendant 12 semaines, pendant les essais groupés de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3)

EPCLUSA

12 semaines

Placebo 12 semaines

N = 1035 N = 116

Céphalées 4 % 3 % Fatigue 3 % 1 % a. La fréquence des effets indésirables est basée sur les effets indésirables imputables au traitement, attribués au médicament à l’étude par les chercheurs.

Patients adultes présentant une cirrhose décompensée

Les effets indésirables (classes 2 à 4) observés chez au moins 2 % des patients recevant 12 ou 24 semaines de traitement par EPCLUSA ou 12 semaines de traitement par EPCLUSA avec ribavirine lors de l’essai clinique ASTRAL-4 sont énumérés dans le Tableau 4.

Tableau 4. Effets indésirables (classes 2 à 4) signalés chez au moins 2 % des patients recevant EPCLUSA^a sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines ou EPCLUSA avec ribavirine pendant 12 semaines lors de l’essai clinique ASTRAL-4

EPCLUSA 24 semaines

N = 90

Anémie

0 Diminution de l’appétit

3 % Diarrhée

0 Dyspnée

0 Fatigue

3 % Céphalées

1 % Insomnie

1 % Éruption cutanée

0 a. La fréquence des effets indésirables est basée sur les effets indésirables imputables au traitement, attribués au médicament à l’étude par les chercheurs.

Patients adultes présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1

L’innocuité de EPCLUSA a été évaluée dans le cadre d’un essai ouvert auprès de 106 patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, qui suivaient un traitement antirétroviral stable (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Le profil d’innocuité chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC et traités par EPCLUSA. Les réactions indésirables les plus courantes, observées chez au moins 10 % des patients, étaient la fatigue (22 %) et les maux de tête (10 %). Aucun effet indésirable spécifique à EPCLUSA n’a été identifié.

Patients adultes présentant une insuffisance rénale

Consommateurs de drogues injectables (CDI), y compris ceux qui prennent des médicaments pour traiter un trouble lié à l’usage d’opioïdes

L’innocuité de EPCLUSA a été évaluée dans le cadre d’un essai ouvert (SIMPLIFY) mené auprès de 103 CDI

EPCLUSA pendant 12 semaines (

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Enfants (âgés de 12 ans et plus)

(voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

L’innocuité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale ou co-infectés par le VIH-1 n’a pas fait l’objet d’études.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables (classes 2 à 4) observés chez moins de 2 % des patients recevant un traitement de 12 semaines par EPCLUSA lors d’essais cliniques sont énumérés ci-dessous par système de l’organisme :

Tableau 5. Effets indésirables (classes 2 à 4) signalés chez moins de 2 % des patients recevant EPCLUSA^a pendant 12 semaines, pendant les essais groupés de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3)

Système de l’organisme EPCLUSA

12 semaines Troubles des systèmes

sanguin et lymphatique

Leucopénie

Troubles cardiaques Palpitations

Troubles de l’oreille et du

labyrinthe

Vertige

Troubles gastro-intestinaux Distension abdominale, douleurs abdominales, douleur abdominale supérieure, constipation, diarrhée, xérostomie (sécheresse de la bouche), dyspepsie, flatulences, reflux gastro-œsophagien, nausées, stomatite, langue saburrale, odontalgie, vomissements Troubles généraux et troubles

du site d’administration

Asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, symptômes pseudo-grippaux, douleur, pyrexie

Infections et infestations Infection des voies respiratoires inférieures, rhinopharyngite, sinusite

Investigations Électrocardiogramme à QT prolongé, perte de poids Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Diminution de l’appétit, goutte, augmentation de l’appétit

Troubles

musculosquelettiques et

des tissus conjonctifs

Arthralgie, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques, myalgie, douleur au cou, arthrose, douleurs aux extrémités, douleur dans la colonne vertébrale, douleur dans les tendons

Troubles du système

nerveux

Trouble de l’attention, étourdissements, dysgueusie, migraine, hyperactivité psychomotrice, somnolence

Troubles psychiatriques Anxiété, apathie, trouble de déficit de l’attention/d’hyperactivité, état confusionnel, humeur dépressive, dépression, insomnie, irritabilité, diminution de la libido, sautes d’humeur, trouble du sommeil Troubles respiratoires,

thoraciques et du médiastin

Toux, dyspnée, épistaxis, douleur oropharyngée

Système de l’organisme EPCLUSA

12 semaines Affections des tissus

cutanés et sous-cutanés

Alopécie, eczéma, prurit, prurit généralisé, éruption cutanée, éruption prurigineuse

Troubles vasculaires Hypertension, crise hypertensive, hypotension

a. La fréquence des effets indésirables est basée sur les effets indésirables imputables au traitement, attribués au médicament à l’étude par les chercheurs.

Effets indésirables des médicaments moins courants observés lors d’essais cliniques (< 2 %)

Les effets indésirables (classes 2 à 4) observés chez au moins 2 % des patients recevant EPCLUSA pendant 12 ou 24 semaines ou EPCLUSA avec ribavirine pendant 12 semaines lors de l’essai clinique ASTRAL-4 sont énumérés ci-dessous par système de l’organisme :

Tableau 6. Effets indésirables (classes 2 à 4) signalés chez moins de 2 % des patients recevant EPCLUSA^a pendant 12 ou 24 semaines ou EPCLUSA avec ribavirine pendant 12 semaines lors de l’essai clinique ASTRAL-4

Système de l’organisme

EPCLUSA 24 semaines Troubles cardiaques

S.O. Troubles gastro-intestinaux

Malaise abdominal, douleur abdominale dans le haut de l’estomac, reflux gastro-œsophagien Troubles généraux et troubles du site

d’administration

S.O.

Troubles hépatobiliaires

Syndrome hépato-rénal Infections et infestations

Péritonite, septicémie

Investigations

Perte de poids Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Troubles

musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

S.O.

Troubles du système nerveux

Maux de tête, sommeil de piètre qualité

Troubles psychiatriques

Anxiété, insomnie Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

S.O.

Affections des tissus cutanés et sous-cutanés

Dermatite de contact

Troubles vasculaires

Hypotension

S.O. = Sans objet

a. La fréquence des effets indésirables est basée sur les effets indésirables imputables au traitement, attribués au médicament à l’étude par les chercheurs.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données d’hématologie, de chimie clinique et autres données quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

La fréquence des anomalies biochimiques (classes 2 et 4) imputables au traitement et survenant chez au moins 2 % des patients ayant reçu 12 semaines de traitement par EPCLUSA est présentée au Tableau 7.

Tableau 7. Anomalies de laboratoire (classes 2 à 4) signalées chez au moins

2 % des patients recevant EPCLUSA pendant 12 semaines, pendant les essais groupés de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3)

Paramètres des anomalies de

laboratoire

EPCLUSA

12 semaines

Placebo 12 semaines

N = 1035 N = 116

Chimie

Hyperglycémie (> 8,91 mmol/L) 11 % 12 %

Hypoglycémie (< 3,03 mmol/L) 2 % < 1 %

Lipase (> 1,5 × LSN) 8 % 4 %

Hématologie

Plaquettes (< 100 x 10⁹/L) 2 % 4 %

LSN = limite supérieure de la valeur normale

Résultats anormaux d’hématologie et de chimie clinique

La fréquence des anomalies biochimiques (classes 2 et 4) imputables au traitement et survenant chez au moins 2 % des patients ayant reçu 12 ou 24 semaines de traitement par EPCLUSA ou 12 semaines de traitement par EPCLUSA + RBV est présentée dans le Tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8. Anomalies de laboratoire (classes 2 à 4) signalées chez au moins

2 % des patients recevant EPCLUSA pendant 12 ou 24 semaines ou EPCLUSA avec ribavirine pendant 12 semaines lors de l’essai clinique ASTRAL-4

Paramètres des anomalies de laboratoire

EPCLUSA 24 semaines

N = 90

Chimie

Albumine < 30 g/L)

17 %

Phosphatase alcaline (> 2,5 x LSN)

0

Amylase (> 1,5 × LSN)

10 %

AST (> 2,5 × LSN)

4 % Paramètres des anomalies de laboratoire

EPCLUSA 24 semaines

N = 90

Créatine kinase (≥ 6 x LSN)

3 %

GGT (> 2,5 × LSN)

3 %

Hyperbilirubinémie (> 1,5 × LSN)

13 %

Hyperglycémie (> 8,91 mmol/L)

47 %

Hypokaliémie (< 3,0 mmol/L)

1 %

Hypoglycémie (< 3,03 mmol/L)

7 %

Hyponatrémie (< 130 mmol/L)

9 %

Lipase (> 1,5 × LSN)

30 %

Hématologie

Hémoglobine (< 100 g/L)

11 %

RIN (> 1,5 × LSN)

2 %

Lymphocytes (< 0,6 x 10⁹/L)

23 %

Neutrophiles (< 1,0 x 10⁹/L)

9 %

Plaquettes (< 100 x 10⁹/L)

37 %

Globules blancs (< 2,0 x 10⁹/L)

7 %

LSN = limite supérieure de la valeur normale

Chez les patients atteints de cirrhose décompensée pendant l’essai ASTRAL-4, le taux de bilirubine directe est resté stable (variation inférieure à 17,1 µmol/L par rapport au début de l’étude pendant le traitement) pour la plupart des patients. Un patient randomisé pour recevoir 24 semaines de traitement par EPCLUSA a présenté une augmentation de plus de 17,1 µmol/L de la bilirubine directe par rapport au début de l’étude, de la semaine 6 à la semaine 10, pour laquelle aucune explication clinique n’a pu être identifiée; le patient a complété les 24 semaines de traitement.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Outre les effets indésirables relevés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été relevés au cours de la période d’utilisation qui a suivi l’homologation du sofosbuvir ou de EPCLUSA. Parce que les effets après commercialisation sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence de façon fiable ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Troubles cardiaques

Bradycardie symptomatique grave en cas d’administration concomitante de l’amiodarone avec le sofosbuvir et un autre AAD sur le VHC (voir Cardiovasculaire et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Affections des tissus cutanés et sous-cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson, éruptions cutanées (parfois accompagnées de cloques ou d’enflure rappelant un œdème de Quincke) et œdème de Quincke.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Comme EPCLUSA contient du sofosbuvir et du velpatasvir, toute interaction identifiée avec ces agents pris individuellement peut se produire avec EPCLUSA.

Après l’administration orale de EPCLUSA, le sofosbuvir est rapidement absorbé et fait l’objet d’une extraction hépatique importante à la première passe. Lors d’études pharmacologiques cliniques, le sofosbuvir et son métabolite prédominant en circulation, GS-331007 (métabolite nucléotidique déphosphorylé) ont été surveillés à des fins d’analyse pharmacocinétique.

9.3 Interactions médicament-comportement

Aucune interaction de EPCLUSA sur le plan des risques liés au comportement des patients n’a été établie.

9.4 Interactions médicament-médicament

Potentiel de EPCLUSA d’affecter d’autres médicaments

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), d’OATP1B1 et d’OATP1B3. L’administration concomitante de EPCLUSA avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs pourrait augmenter l’exposition à ces médicaments. Le potentiel d’interactions médicament-médicament du velpatasvir est limité aux processus présystémiques (sortie intestinale et captation hépatique); aucune interaction cliniquement pertinente dans la circulation systémique n’est prévue.

À des concentrations pertinentes sur le plan clinique, le velpatasvir n’est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques OATP1A2 ou OCT1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3 ou MATE1, ou des enzymes CYP ou UGT1A1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne constituent pas des inhibiteurs pertinents des transporteurs des médicaments de sortie P-gp et BCRP, du transporteur de sortie rénale MRP2, du transporteur de sortie hépatique BSEP, des transporteurs de captation hépatique OATP1B1, OATP1B3, OCT1, et le GS-331007 n’est pas un inhibiteur des transporteurs de captation rénale OAT1 et OCT2 et du transporteur de sortie rénale MATE1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP et UGT1A1.

Potentiel d’autres médicaments d’affecter EPCLUSA

Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats des transporteurs de sortie de médicaments P-gp et BCRP, alors que le GS-331007 n’en est pas un. Le GS-331007 n’est pas un substrat pour les transporteurs rénaux, y compris les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3, ou le transporteur de cations organiques OCT2. Le velpatasvir est mal transporté par OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, une rotation métabolique lente du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8, et le CYP3A4 a été observée.

Les produits médicamenteux qui sont des inducteurs de la P-gp ou des inducteurs modérés à puissants du CYP2B6, CYP2C8, ou CYP3A4 (p. ex., rifampine, millepertuis et carbamazépine) peuvent réduire considérablement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir ou de velpatasvir, entraînant une réduction de l’effet thérapeutique de EPCLUSA. L’utilisation de ces agents avec EPCLUSA n’est pas recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

L’administration concomitante avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, sans augmenter la concentration plasmatique de GS-331007. Les médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 pourraient augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir. EPCLUSA peut être administré en association avec des inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et du CYP.

Le Tableau 9 fournit une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont fondées sur les études menées sur EPCLUSA ou sur ses composants (sofosbuvir et velpatasvir) pris individuellement, ou sont des interactions médicamenteuses qui peuvent se produire avec EPCLUSA. Le tableau n’est pas exhaustif (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Tableau 9. Interactions médicamenteuses établies et autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes^a

Catégorie du médicament

concomitant :

Nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique Agents qui réduisent

l’acide :

Antiacides (p. ex.,

aluminium et hydroxyde

de magnésium)

Antagonistes des

récepteurs H2^c

(p. ex., famotidine)

Inhibiteurs de la pompe à

protons^c

(p. ex., oméprazole)

↓ velpatasvir

La solubilité du velpatasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient faire baisser la concentration du velpatasvir.

Il est recommandé de séparer l’administration de EPCLUSA et celle des antiacides d’au moins 4 heures.

Les antagonistes du récepteur H2 peuvent être administrés en même temps que EPCLUSA ou à une heure différente, à une dose ne dépassant pas les doses comparables à 40 mg de famotidine deux fois par jour.

Les doses d’inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg ou moins d’oméprazole peuvent être administrées avec EPCLUSA lorsque ce dernier est pris avec de la nourriture. Catégorie du médicament concomitant :

Nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique Antiarythmisants :

amiodarone

L’effet sur les

concentrations

d’amiodarone, de

sofosbuvir et de

velpatasvir est

inconnu

L’administration concomitante de l’amiodarone avec EPCLUSA peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. Le mécanisme de cet effet est inconnu. L’administration concomitante de l’amiodarone avec EPCLUSA n’est pas recommandée; si une administration concomitante est requise, une surveillance cardiaque est recommandée (voir Cardiovasculaire et 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). digoxine^c ↑ digoxine L’administration concomitante de EPCLUSA avec la digoxine peut augmenter la concentration de la digoxine, en raison de l’inhibition intestinale de la P-gp par le velpatasvir. La prudence est de mise et un suivi de la concentration thérapeutique de digoxine est recommandé en cas d’administration concomitante avec EPCLUSA.

Anticonvulsivants :

carbamazépine

phénytoïne

phénobarbital

oxcarbazépine

↓ sofosbuvir

↓ velpatasvir

L’administration concomitante de EPCLUSA avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l’oxcarbazépine devrait diminuer la concentration de sofosbuvir et/ou de velpatasvir, entraînant ainsi une diminution de l’effet thérapeutique de EPCLUSA. L’administration concomitante n’est pas recommandée. Antimycobactériens : rifabutine

rifampine^c

rifapentine

↓ sofosbuvir

↓ velpatasvir

L’administration concomitante de EPCLUSA et de rifabutine, de rifampine ou de rifapentine devrait diminuer la concentration de sofosbuvir et/ou de velpatasvir, entraînant ainsi une diminution de l’effet thérapeutique de EPCLUSA. L’administration concomitante n’est pas recommandée. Antirétroviraux :

éfavirenz^c

↓ velpatasvir L’administration concomitante de EPCLUSA avec l’éfavirenz pourrait augmenter la concentration de velpatasvir.

L’administration concomitante de EPCLUSA et de régimes posologiques contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée.

Régimes posologiques contenant du fumarate de ténofovir disoproxil^c (ténofovir DF)

↑ ténofovir

Il a été démontré que EPCLUSA peut augmenter l’exposition au ténofovir. Il faut surveiller les effets indésirables liés au ténofovir DF chez les patients qui reçoivent le ténofovir DF et EPCLUSA en association. Reportez-vous à la monographie des produits qui contiennent du ténofovir DF pour consulter les recommandations relatives à la surveillance de la fonction rénale.

Inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase :

rosuvastatine^c

↑ rosuvastatine

L’administration concomitante de EPCLUSA avec la rosuvastatine peut augmenter la concentration de rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. La rosuvastatine peut être administrée en association avec EPCLUSA à une dose ne dépassant pas 10 mg. Catégorie du médicament

concomitant :

Nom du médicament

Effet sur la

concentration^b Commentaire clinique atorvastatine^c ↑ atorvastatine L’administration concomitante de EPCLUSA avec l’atorvastatine peut être associée à une augmentation du risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse. Surveiller étroitement pour détecter des effets indésirables associés aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, comme la myopathie et la rhabdomyolyse. a. Ce tableau n’inclut pas toutes les interactions possibles.

b. ↑ = augmentation, ↓ = diminution.

c. Ces interactions ont été étudiées chez les adultes en bonne santé.

Médicaments sans interaction cliniquement significative avec EPCLUSA

Selon les études sur les interactions médicamenteuses menées avec les composants de EPCLUSA (sofosbuvir ou velpatasvir) ou EPCLUSA, aucune interaction médicamenteuse importante sur le plan clinique n’a été observée ou n’est prévue lors de l’utilisation de EPCLUSA avec les médicaments suivants : atazanavir/ritonavir, buprénorphine/naloxone, cyclosporine, darunavir/ritonavir, dolutégravir, elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide, emtricitabine, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, méthadone, contraceptifs oraux, pravastatine, raltégravir, rilpivirine ou tacrolimus (voir Autres formes d’interactions, Évaluation des interactions médicamenteuses et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Autres formes d’interactions

Étant donné que la fonction hépatique peut s’améliorer en raison du traitement de l’infection par le VHC avec des AAD, il est recommandé de surveiller étroitement :

• la mesure du rapport international normalisé (RIN) chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K;
• la glycémie chez les patients diabétiques;
• les concentrations médicamenteuses des immunosuppresseurs (p. ex., la cyclosporine et le tacrolimus, des inhibiteurs de la calcineurine) chez les patients qui reçoivent un traitement immunosuppresseur;
• les autres paramètres de laboratoire pertinents chez les patients vulnérables et/ou les autres médicaments concomitants qui sont affectés de façon significative par les variations de la fonction hépatique.

S’il y a lieu, les doses des antagonistes de la vitamine K, des antidiabétiques, des immunosuppresseurs ou des autres médicaments concomitants qui sont affectés de façon significative par les variations de la fonction hépatique doivent être modifiées.

Évaluation des interactions médicamenteuses

Les effets des médicaments administrés en concomitance sur l’exposition au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir sont indiqués au Tableau 10. Les effets du sofosbuvir, du velpatasvir ou de EPCLUSA sur l’exposition aux médicaments administrés en concomitance sont illustrés au Tableau 11.

Tableau 10. Interactions médicamenteuses : variation des paramètres

pharmacocinétiques du sofosbuvir et du métabolite prédominant en circulation GS-331007 et du velpatasvir en présence du médicament administré en concomitance^a

Catégorie du

médicament

concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétique du sofosbuvir, de GS-331007 et du velpatasvir avec ou sans médicament administré en concomitance

Aucun effet = 1,00

Cmin

Antibiotiques

Rifampine^f

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

Anticonvulsivants

Carbamazépine

S.O.

S.O.

Antimycobactériens

Rifabutine

S.O.

S.O.

Anti-VIH

Atazanavir/

ritonavir +

emtricitabine/

ténofovir DF

S.O.

1,42 (1,37, 1,49)

4,01 (3,57, 4,50) Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétique du sofosbuvir, de GS-331007 et du velpatasvir avec ou sans médicament administré en concomitance

Aucun effet = 1,00

Cmin

Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ ténofovir DF

S.O.

1,13 (1,06, 1,19)

1,01 (0,87, 1,18)

Dolutégravir

S.O.

0,99 (0,97, 1,01)

0,88 (0,82, 0,94)

Éfavirenz/ emtricitabine/ ténofovir DF^b

S.O.

1,01 (0,95, 1,07)

0,43 (0,36, 0,52)

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/

ténofovir alafénamide^c

S.O.

1,58 (1,52, 1,65)

1,60 (1,44, 1,78)

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ ténofovir DF^d

S.O.

1,45 (1,38, 1,52)

1,37 (1,22, 1,54) Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétique du sofosbuvir, de GS-331007 et du velpatasvir avec ou sans médicament administré en concomitance

Aucun effet = 1,00

Cmin

Emtricitabine/ rilpivirine/ ténofovir DF^e

S.O.

1,12 (1,07, 1,17)

1,02 (0,91, 1,15)

Lopinavir/ ritonavir + emtricitabine/ ténofovir DF

S.O.

1,15 (1,07, 1,25)

1,63 (1,43, 1,85)

Raltégravir + emtricitabine/ ténofovir DF

S.O.

1,08 (1,04, 1,13)

0,97 (0,87, 1,07)

Azoles antifongiques

Kétoconazole^f

S.O.

H₂-Antagonistes des récepteurs

Famotidine

S.O.

S.O.

S.O. Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétique du sofosbuvir, de GS-331007 et du velpatasvir avec ou sans médicament administré en concomitance

Aucun effet = 1,00

Cmin

S.O.

S.O.

S.O.

Immunodépresseurs

Cyclosporine^f

S.O.

S.O.

S.O.

Tacrolimus^f

S.O.

S.O.

Agonistes des opiacés

Méthadone^f

S.O.

S.O.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole

S.O.

S.O.

S.O. Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétique du sofosbuvir, de GS-331007 et du velpatasvir avec ou sans médicament administré en concomitance

Aucun effet = 1,00

Cmin

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O.

S.O. = non disponible/sans objet, ND = non dosé

a. Toutes les études d’interaction ont été effectuées chez des volontaires sains.

b. Administré en tant que ATRIPLA^MD (combinaison à dose fixe d’éfavirenz/d’emtricitabine/de ténofovir DF). c. Administré en tant que GENVOYA^MD (régime à comprimé unique à dose fixe d’elvitégravir/de

cobicistat/d’emtricitabine/de ténofovir alafénamide).

d. Administré en tant que STRIBILD^MD (régime à comprimé unique à dose fixe d’elvitégravir/de

cobicistat/d’emtricitabine/de ténofovir DF).

e. Administré en tant que COMPLERA^MD (combinaison à dose fixe d’emtricitabine/de rilpivirine/de ténofovir DF). f. Ces études n’ont pas été effectuées avec EPCLUSA; elles ont été effectuées avec soit le sofosbuvir, soit le

velpatasvir, administrés en tant qu’agents distincts.

Tableau 11. Variation des paramètres pharmacocinétiques du médicament

administré en concomitance en présence de sofosbuvir, de velpatasvir ou de EPCLUSA^a

Catégorie du

médicament

concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) de la PC du médicament administré en concomitance avec ou sans sofosbuvir, velpatasvir ou

EPCLUSA Aucun effet = 1,00

Cmin

Anti-VIH

Atazanavir/

ritonavir +

emtricitabine/

ténofovir DF^b

1,39 (1,20, 1,61)

1,29 (1,15, 1,44)

1,06 (1,02, 1,11)

1,39 (1,31, 1,48)

Darunavir/ ritonavir + emtricitabine/ ténofovir DF^c

0,87 (0,79, 0,95)

1,09 (1,02, 1,15)

1,04 (0,98, 1,09)

1,52 (1,45, 1,59)

Dolutégravir

1,04 (0,98, 1,10)

Éfavirenz/ emtricitabine/ ténofovir DF^d

0,90 (0,85, 0,95)

1,10 (0,97, 1,25)

2,21 (2,00, 2,43) Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) de la PC du médicament administré en concomitance avec ou sans sofosbuvir, velpatasvir ou

EPCLUSA Aucun effet = 1,00

Cmin

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/

ténofovir alafénamide^e

1,08 (0,97, 1,20)

2,03 (1,67, 2,48)

1,02 (0,97, 1,07)

S.O.

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ ténofovir DF^f

0,97 (0,91, 1,04)

1,71 (1,54, 1,90)

1,06 (1,01, 1,11)

1,45 (1,39, 1,51)

Emtricitabine/ rilpivirine/ ténofovir DF^g

1,05 (0,99, 1,11)

0,96 (0,90, 1,03)

1,84 (1,76, 1,92)

Lopinavir/ ritonavir + emtricitabine/ ténofovir DF

1,11 (0,96, 1,30)

1,07 (0,95, 1,20)

0,97 (0,91, 1,04)

1,28 (1,20, 1,37) Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) de la PC du médicament administré en concomitance avec ou sans sofosbuvir, velpatasvir ou

EPCLUSA Aucun effet = 1,00

Cmin

Raltégravir + emtricitabine/ ténofovir DF

1,02 (0,97, 1,08)

1,70 (1,61, 1,79)

0,79 (0,42, 1,48)

Glycosides cardiaques

Digoxine

S.O.

Contraceptifs à base d’œstrogène

Norelgestro-

mine^h

0,92 (0,83, 1,03)

1,07 (0,89, 1,28)

Norgestrel^h

0,92 (0,73, 1,18)

1,23 (1,00, 1,51)

Éthinyl estradiol^h

0,83 (0,65, 1,06)

0,99 (0,80, 1,23)

Immunodépresseurs

Cyclosporine^h

S.O.

S.O.

Tacrolimus^h

S.O. Catégorie du médicament concomitant :

Nom du

médicament

Rapport moyen (IC à 90 %) de la PC du médicament administré en concomitance avec ou sans sofosbuvir, velpatasvir ou

EPCLUSA Aucun effet = 1,00

Cmin

Agonistes des opiacés

R-Méthadone^h

0,94 (0,77, 1,14)

S-Méthadone^h

0,95 (0,74, 1,22) Statines

Atorvastatine

S.O.

Pravastatine^h

S.O.

Rosuvastatine

h

S.O.

S.O. = non disponible/sans objet, ND = non dosé

a. Toutes les études d’interaction ont été effectuées chez des volontaires sains.

b. Comparaison fondée sur les expositions en cas d’administration sous forme d’association atazanavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir DF.

c. Comparaison fondée sur les expositions en cas d’administration sous forme d’association darunavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir DF.

d. Administré en tant que ATRIPLA (combinaison à dose fixe d’éfavirenz/d’emtricitabine/de ténofovir DF). e. Administré en tant que GENVOYA (régime à comprimé unique à dose fixe d’elvitégravir/de

cobicistat/d’emtricitabine/de ténofovir alafénamide).

f. Administré en tant que STRIBILD (régime à comprimé unique à dose fixe d’elvitégravir/de cobicistat/ d’emtricitabine/de ténofovir DF).

g. Administré en tant que COMPLERA (combinaison à dose fixe d’emtricitabine/de rilpivirine/de ténofovir DF). h. Ces études n’ont pas été effectuées avec EPCLUSA; elles ont été effectuées avec soit le sofosbuvir, soit le velpatasvir, administrés en tant qu’agents distincts.

9.5 Interactions médicament-aliment

Aucune interaction entre EPCLUSA et les aliments n’a été relevée.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Le millepertuis ne doit pas être administré avec EPCLUSA.

L’administration concomitante de millepertuis, un inducteur de la P-gp et un puissant inducteur du CYP, peut diminuer les concentrations plasmatiques de sofosbuvir et de velpatasvir, risquant d’entraîner une perte d’effet thérapeutique (voir Généralités, Administration avec des inducteurs de la P-gp ou des inducteurs modérés à puissants du CYP).

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les interactions de EPCLUSA avec les essais en laboratoire n’ont pas été établies.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

EPCLUSA

EPCLUSA est un régime posologique comprenant un seul comprimé à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de la polymérase NS5B analogue nucléotidique. Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC.

Le sofosbuvir et le velpatasvir présentent une puissance et une spécificité élevées en tant qu’agents individuels contre le VHC et en tant que composés qui ciblent respectivement les protéines NS5B et NS5A du VHC. Les deux composés présentent une faible cytotoxicité dans plusieurs lignées cellulaires distinctes et ne présentent aucune activité antivirale contre d’autres virus testés. Les études combinées in vitro utilisant le sofosbuvir et le velpatasvir ont présenté un effet additif mesuré par les tests in vitro de réplicons cellulaires du VHC, sans antagonisme décelé. Individuellement, le sofosbuvir et le velpatasvir ont présenté une activité additive à synergique avec tous les autres agents contre le VHC.

Sofosbuvir

Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de la polymérase NS5B ARN-dépendante du virus de l’hépatite C. Le sofosbuvir est un promédicament nucléotide pyrimidique monophosphorylé qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique.

Velpatasvir

Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, ce qui est essentiel pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de la résistance et de résistance croisée indiquent que le velpatasvir cible la NS5A comme son mode d’action.

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur l’électrocardiogramme

Les effets de l’administration du sofosbuvir à des doses supérieures à la dose thérapeutique (1 200 mg) et du velpatasvir à des doses supérieures à la dose thérapeutique (500 mg) [pris individuellement] ont démontré l’absence d’effet du sofosbuvir ou du velpatasvir sur l’intervalle QTc.

10.3 Pharmacocinétique

L’ASC du sofosbuvir et celle de GS-331007 augmentent de façon presque proportionnelle dans la plage des doses allant de 200 à 1 200 mg. L’ASC du velpatasvir augmente de façon plus que proportionnelle de 5 à 50 mg, et de façon moins que proportionnelle de 50 à 450 mg, ce qui indique que l’absorption du velpatasvir est limitée par la solubilité.

La pharmacocinétique de EPCLUSA est présentée au Tableau 12.

Tableau 12. Résumé de la pharmacocinétique correspondant à l’administration une fois par jour de EPCLUSA chez des sujets adultes en bonne santé et des patients infectés par le VHC

Paramètres

pharmacocinétiques

Patients infectés par le VHC^b

EPCLUSA N = 1428 Moyenne géométrique (plage)

VEL^d ASC_0-24 (ng·h/mL)

2 967 (603, 11 503) C_max (ng/mL)

259 (39, 977)

C_min (ng/mL)

41 (5, 236) ND = non déterminé; SOF = sofosbuvir; VEL = velpatasvir

a. Analyse PK de population des études de phase 1.

b. Analyse PK de population des études de phase 2 et 3.

c. N = 982; 446 patients ne présentaient pas de paramètres pharmacocinétiques pouvant être estimés pour le SOF. d. N = 1 425; 3 patients ne présentaient pas de paramètres pharmacocinétiques pouvant être estimés pour le VEL.

Selon des analyses PK de population, l’ASC_0-24 et la C_max du sofosbuvir et du GS-331007 étaient semblables chez des participants adultes en santé et des patients infectés par le VHC. Par rapport aux participants en santé (N = 331), l’ASC_0-24 et la C_max du velpatasvir étaient inférieurs de 37 % et de 41 % respectivement chez les patients infectés par le VHC. L’âge, la race, l’IMC, le génotype de VHC et la présence ou l’absence de cirrhose n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.

Absorption

Après l’administration par voie orale de EPCLUSA, la concentration plasmatique médiane maximale de sofosbuvir a été observée 0,5 à 1,0 heure après l’administration. La concentration plasmatique médiane maximale du GS-331007 a été observée 3,0 heures après l’administration de la dose. La concentration plasmatique médiane maximale du velpatasvir a été observée à 3,0 heures après l’administration de la dose.

Effets des aliments

Par rapport aux conditions de jeûne, l’administration (à des sujets en bonne santé) d’une dose unique de EPCLUSA avec un repas à teneur moyenne (~600 kcal, 30 % de matières grasses) ou riche en matières grasses (~800 kcal, 50 % de matières grasses) a retardé l’absorption à la fois du sofosbuvir (t_max médian retardé de 0,5 à 2,0 heures) et du velpatasvir (t_max médian retardé de 3,0 à 4,0 heures).

Le degré d’absorption du sofosbuvir était significativement plus élevé lorsqu’il était administré en association avec des aliments (l’ASC augmentait de 60 % et de 78 % en association avec un repas à teneur modérée ou riche en matières grasses, respectivement) et la C_max était inchangée. Les aliments n’ont pas modifié l’ASC du GS-331007, mais ont entraîné une diminution de 25 % et de 37 % de la C_max, lorsque EPCLUSA était administré en association avec un repas à teneur modérée ou riche en matières grasses, respectivement.

Le degré d’absorption du velpatasvir augmentait davantage lorsqu’il était administré en association avec un repas à teneur modérée en matières grasses (l’ASC augmentait de 35 % et la C_max augmentait de 31 %) qu’avec un repas à teneur riche en matières grasses (l’ASC augmentait de 22 % et la C_max était inchangée).

Les taux de réponse dans les essais de phase 3 étaient semblables chez les patients infectés par le VHC qui ont pris EPCLUSA avec ou sans nourriture. Par conséquent, EPCLUSA peut être administré avec ou sans aliments.

Distribution

Le sofosbuvir est lié à environ 61 à 65 % aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante de la concentration médicamenteuse sur une plage de 1 µg/mL à 20 µg/mL. La liaison protéique du GS-331007 était minimale dans le plasma humain. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir à des sujets en bonne santé, le ratio sang-plasma du ¹⁴C radioactif était d’environ 0,7.

La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est de plus de 99,5 % et est indépendante de la concentration médicamenteuse sur une plage de 0,09 µg/mL à 1,8 µg/mL. Après l’administration d’une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir à des sujets en bonne santé, le ratio sang-plasma du [¹⁴C] radioactif se situait entre 0,52 et 0,67.

Métabolisme

Le sofosbuvir est métabolisé de façon importante dans le foie pour former l’analogue nucléosidique triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être rephosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité anti-VHC in vitro. Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, le GS-331007 représentait plus de 90 % de l’exposition systémique totale.

In vitro, une rotation métabolique lente du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8, et le CYP3A4 a été observée. Après l’administration d’une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir à des sujets en bonne santé de sexe masculin, la majorité (> 98 %) de la radioactivité dans le plasma était attribuable au médicament parent. Le velpatasvir non modifié est la principale espèce présente dans les fèces.

Élimination

Le sofosbuvir est principalement éliminé dans l’urine sous forme de GS-331007. La demi-vie terminale médiane du sofosbuvir et du GS-331007 après l’administration de EPCLUSA était de 0,5 et 25 heures, respectivement.

L’excrétion biliaire du médicament parent était la principale voie d’élimination du velpatasvir. La demi-vie terminale médiane du velpatasvir après l’administration de EPCLUSA était d’environ 15 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants (âgés de moins de 18 ans)

  Les expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir chez 102 patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus qui recevaient EPCLUSA dans le cadre de l’étude GS-US-342-1143 étaient semblables à celles observées chez les patients adultes après l’administration de EPCLUSA. Les simulations faites dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population ont indiqué que les expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir chez les patients pédiatriques pesant au moins 30 kg qui recevaient une dose de sofosbuvir/velpatasvir de 400/100 mg par voie orale une fois par jour étaient semblables à celles observées chez les adultes.

  La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg n’a pas été établie.

• Personnes âgées (65 ans et plus)

  L’analyse pharmacocinétique de la population a montré que l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir. Les études cliniques sur EPCLUSA ont inclus 156 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient semblables à ceux des patients âgés de moins de 65 ans, dans tous les groupes de traitement.

• Sexe

  Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative entre les hommes et les femmes n’a été observée pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir.

• Origine ethnique

  Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative attribuable à la race n’a été observée pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir.

• Insuffisance hépatique

  Des études sur l’insuffisance hépatique ont été réalisées avec chacun des médicaments, sofosbuvir et velpatasvir.

  La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh B ou C). Par rapport aux sujets dont la fonction hépatique était normale, l’ASC_0-24 du sofosbuvir était 126 % et 143 % supérieure en cas d’insuffisance hépatique modérée ou grave, alors que l’ASC_0-24 du GS-331007 était 18 % et 9 % supérieure, respectivement. Une insuffisance hépatique légère ne devrait pas modifier de façon importante la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007. L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

  La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après l’administration d’une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh B ou C). L’exposition plasmatique au velpatasvir (ASC_inf) était semblable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou une insuffisance hépatique grave et chez les sujets de contrôle dont la fonction hépatique était normale. L’analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition du velpatasvir.

• Insuffisance rénale

  Des études sur l’insuffisance rénale ont été réalisées avec EPCLUSA ou chacun des médicaments, sofosbuvir et velpatasvir.

  La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC souffrant d’insuffisance rénale légère (TeFG ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m²), modérée (TeFG ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m²), grave (TeFG < 30 mL/min/1,73 m²) et chez des sujets au stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir (N = 6/groupe). Par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (TeFG > 80 mL/min/1,73 m²), l’ASC_inf du sofosbuvir était 61 %, 107 % et 171 % supérieure en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave, alors que l’ASC_inf du GS-331007 était 55 %, 88 % et 451 % supérieure, respectivement. Chez les sujets au stade d’IRT, l’ASC_inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l’hémodialyse, comparativement à supérieure de 60 % lorsqu’il était administré 1 heure après l’hémodialyse. L’ASC_inf du GS-331007 chez les sujets au stade d’IRT ayant reçu du sofosbuvir 1 heure avant ou 1 heure après l’hémodialyse était supérieure d’au moins 10 fois et 20 fois, respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.

  Une hémodialyse peut éliminer avec efficacité (taux d’extraction de 53 %) le métabolite prédominant en circulation GS-331007. Après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une séance d’hémodialyse de quatre heures élimine environ 18 % de la dose administrée.

  Le velpatasvir est surtout excrété dans les fèces. L’insuffisance rénale grave n’a pas d’incidence significative sur l’exposition au velpatasvir. La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée après l’administration d’une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC souffrant d’insuffisance hépatique grave (TeFG < 30 mL/min selon Cockcroft-Gault). L’ASC et la C_max du velpatasvir étaient d’environ 50 % et 11 % plus élevées, respectivement, chez les sujets souffrant d’insuffisance rénale grave comparativement aux sujets témoins présentant une fonction rénale normale; ces différences n’ont pas de portée clinique significative.

  La pharmacocinétique du sofosbuvir, celle du GS-331007 et celle du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC qui présentaient une IRT nécessitant une dialyse et qui ont été traités par EPCLUSA pendant 12 semaines. Chez ces patients, les valeurs de l’ASC_tau du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir à l’état d’équilibre étaient, respectivement, 81 %, 1 719 % et 41 % plus élevées que celles des patients dont la fonction rénale était normale dans le cadre des essais de phases 2 et 3 portant sur le sofosbuvir et le velpatasvir.

  Aucun ajustement de la dose de EPCLUSA n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, quel que soit le stade, y compris l’IRT nécessitant une dialyse.

  Il n’existe pas de données concernant l’innocuité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.

• Co-infection par le VHC et le VIH-1

  La pharmacocinétique du sofosbuvir, celle de GS-331007 et celle du velpatasvir étaient similaires chez les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1 et chez les patients adultes infectés uniquement par le VHC.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Entreposer au-dessous de 30 °C (86 °F).

• Ne délivrer que dans le contenant d’origine.
• Ne pas utiliser si le sceau du flacon est brisé ou manquant.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas de consignes particulières de manipulation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : sofosbuvir

Nom chimique : (S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyltétrahydrofuran-2-yl)méthoxy)(phénoxy)phosphorylamino) propanoate

Formule moléculaire : C₂₂H₂₉FN₃O₉P

Masse moléculaire : 529,45

Formule de structure :

O N

F

HO

O

H N O

O

P

O

HN

O

O

O

Propriétés

physicochimiques :

Aspect Le sofosbuvir est un solide cristallin blanc à blanc cassé.

Solubilité Le sofosbuvir est légèrement soluble dans l’eau.

Nom propre : velpatasvir

Nom chimique : méthyl {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-

[(méthoxycarbonyl)amino]-3-méthylbutanoyl}-5-méthylpyrrolidin-2-yl]-1,11-dihydroisochroméno[4’,3’:6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-9-yl}-1H-imidazol-2-yl)-4-(méthoxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phényléthyl}carbamate

Formule moléculaire : C₄₉H₅₄N₈O₈

Masse moléculaire : 883,00

Formule de

structure : O

N

NH

N

HN N

O

HN

OCH₃

O N

H₃CO

O

NH

H₃CO

O

Propriétés

physicochimiques :

Aspect Le velpatasvir est un solide blanc à écru ou jaune.

Solubilité Le velpatasvir est presque insoluble (< 0,1 mg/mL) à un pH supérieur à 5, légèrement soluble (3,6 mg/mL) à un pH de 2,0, et soluble (> 36 mg/mL) à un pH de 1,2.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques selon les indications

Traitement d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC)

L’efficacité de EPCLUSA a été évaluée dans le cadre de trois essais de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3) auprès de 1 035 patients adultes atteints d’une infection par le VHC chronique de génotype 1 à 6, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. L’efficacité de EPCLUSA a également été évaluée dans le cadre d’un essai de phase 3 auprès de 267 patients adultes atteints d’une infection par le VHC, avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4). Les caractéristiques démographiques et initiales des patients participant aux études ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 et ASTRAL-4 étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement, comme le résument respectivement les Tableau 14, Tableau 17, Tableau 20 et Tableau 23.

L’efficacité de EPCLUSA chez 106 patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1, sans cirrhose ou atteints de cirrhose compensée, a été évaluée lors d’un essai ouvert de phase 3 (ASTRAL-5). Tous les patients participant à l’essai ont été traités par EPCLUSA pendant 12 semaines. Les aspects démographiques et les caractéristiques de base des patients dans l’étude ASTRAL-5 sont résumés dans le Tableau 26.

L’efficacité de EPCLUSA chez 59 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6, sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée et atteints d’une IRT nécessitant une dialyse a été évaluée dans le cadre d’un essai de phase 2 (étude GS-US-342-4062).

L’efficacité de EPCLUSA chez 103 CDI adultes (soit ceux

de drogues injectables au cours des 6 mois précédents)

patients prenant des médicaments pour traiter un trouble lié à l’usage d’opioïdes, qui présentaient une infection chronique par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée, a été évaluée dans le cadre d’un essai de phase 2 (SIMPLIFY).

La dose de RBV était calculée en fonction du poids (1 000 mg par jour, administrée en deux doses fractionnées, pour les patients adultes pesant moins de 75 kg et 1 200 mg pour ceux pesant 75 kg ou plus) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu’elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans le cadre des essais ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec EPCLUSA dans le cadre de l’essai ASTRAL-4. Les modifications à la dose de RBV ont été effectuées conformément à la monographie de produit de la RBV. Les valeurs sériques d’ARN du VHC ont été mesurées lors des essais cliniques en utilisant le test de VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI par mL.

La réponse virologique soutenue (RVS), définie comme l’ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après l’arrêt du traitement, était le principal objectif permettant de déterminer le taux de guérison du VHC.

L’efficacité de EPCLUSA chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus infectés par le VHC a été évaluée chez 102 patients dans le cadre d’un essai de phase 2 ouvert (étude GS-US-342-1143, cohorte 1).

Essais cliniques chez les patients adultes sans cirrhose et patients avec cirrhose compensée

Adultes infectés par le génotype 1, 2, 4, 5, 6 du VHC (ASTRAL-1)

Plan de l’essai

Tableau 13. Résumé du plan de l’essai chez les patients infectés par le génotype

1, 2, 4, 5, 6 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-1)

Plan de l’essai

Durée totale

Phase 3, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, multicentre

12 semaines

12 semaines

PO = par voie orale; QD = une fois par jour.

Les patients qui présentaient le génotype 1, 2, 4 ou 6 du VHC ont été répartis au hasard selon un rapport de 5:1 et ont reçu soit EPCLUSA pendant 12 semaines, soit un placebo pendant 12 semaines. Les patients qui présentaient le génotype 5 du VHC ont été inscrits dans le groupe recevant EPCLUSA. La répartition aléatoire était stratifiée par génotype de VHC (1, 2, 4, 6 et non déterminé) et par la présence ou l’absence de cirrhose.

Aspects démographiques et autres caractéristiques de base

Tableau 14. Aspects démographiques et autres caractéristiques de base des patients infectés par le génotype 1, 2, 4, 5, 6 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-1)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 624

Placebo 12 semaines

N = 116 Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

54 (18-82)

53 (25-74) Sexe, n (%)

Masculin

Féminin

374 (60) 250 (40)

68 (59) 48 (41) Race, n (%*)

Blanche

Noire

Asiatique

Autre

Non divulgué

493 (79) 52 (8)

62 (10) 14 (2)

3 (< 1)

90 (78) 11 (9) 11 (9) 4 (3)

0

IMC, n (%)

< 30 kg/m²

≥ 30 kg/m²

489 (78) 135 (22)

93 (80) 23 (20) Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL, moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%) ≥ 800 000 copies/mL, n (%)

6,3 ± 0,7

163 (26) 461 (74)

6,3 ± 0,6

29 (25) 87 (75) Génotype du VHC, n (%*)

1

1a

1b

2

4

5

6

328 (53) 210 (34) 118 (19) 104 (17) 116 (19) 35 (6)

41 (7)

65 (56) 46 (40) 19 (16) 21 (18) 22 (19)

0

8 (7)

IL28B, n (%*)

CC

Non-CC

Manquant

186 (30) 433 (69) 5 (< 1)

36 (31) 79 (68) 1 (< 1) Cirrhose, n (%*)

Oui (compensée)

Non

Manquant

121 (19) 501 (80) 2 (< 1)

21 (18) 95 (82)

0

Statut de traitement, n (%)

N’ayant jamais été traité Ayant déjà été traité

423 (68) 201 (32)

83 (72) 33 (28) Traitement antérieur contre le VHC, n (%)

AAD + IFN-Peg + RBV IFN-Peg+RBV

Autre

56/201 (28) 122/201 (61) 23/201 (11)

6/33 (18) 24/33 (73) 3/33 (9) Réponse antérieure du VHC, n (%*) Sans réponse

Rechute/percée

Sans objet

96/201 (48) 103/201 (51) 2/201 (< 1)

14/33 (42) 19/33 (58)

AAD = antiviral à action directe; IFN-Peg = interféron pégylé; RBV = ribavirine; ÉT = écart-type * Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse des groupes de traitement par EPCLUSA par génotype du VHC et pour certains sous-groupes dans le cadre de l’essai ASTRAL-1 sont présentés au Tableau 15. Le groupe prenant EPCLUSA pendant 12 semaines a atteint le principal objectif d’un taux de RVS12 statistiquement supérieur par rapport à l’objectif de performance prédéfini de 85 % (p < 0,001). Aucun patient inclus dans le groupe prenant EPCLUSA pendant 12 semaines n’a présenté d’échec virologique pendant le traitement (c.-à-d. percée virologique, rechute ou absence de réponse). Aucun patient faisant partie du groupe prenant un placebo n’a atteint la RVS12.

Tableau 15. RVS12^a et résultats du traitement chez les patients infectés par les génotypes 1, 2, 4, 5, 6 du VHC, avec ou sans cirrhose, et pour certains sous-groupes (ASTRAL-1)

EPCLUSA 12 semaines

(N = 624)

GT-6 (N = 41) % (n/N)

Résultats chez les patients ayant atteint une RVS12

RVS12

100 (41/41)

IC à 95 %^b

(91,4, 100,0) Cirrhose

Oui (compensée)

100 (6/6) Non

100 (35/35)

Manquant

Traitement antérieur contre le VHC

N’ayant jamais été

traité

100

(38/38)

Ayant déjà été

traité

100 (3/3)

Résultats chez les patients n’ayant pas obtenu de RVS

Échec virologique

global

Échec virologique en cours de

traitement

EPCLUSA 12 semaines

(N = 624)

GT-6 (N = 41) % (n/N)

Rechute^c

Autre^d

GT = génotype

a. RVS12 = Réponse virologique soutenue, définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ (limite inférieure de quantification, 15 UI/mL) à 12 semaines après l’arrêt du traitement.

b. L’IC exact à 95 % pour la proportion à l’intérieur du groupe de traitement était basé sur la méthode de Clopper-Pearson. c. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients dont le taux d’ARN du VHC est inférieur à la LIQ à la dernière évaluation en cours de traitement.

d. « Autre » comprend les sujets qui n’ont pas obtenu de RVS et n’ont pas répondu aux critères d’échec virologique.

Des taux élevés de RVS12 ont été atteints dans tous les sous-groupes pour tous les génotypes du VHC. Chez les patients faisant partie du groupe prenant EPCLUSA pendant 12 semaines, les taux de RVS12 dans certains sous-groupes étaient les suivants : avec l’allèle IL28B C/C (99,5 %), allèle autre que CC (C/T ou T/T) [98,8 %]; ARN du VHC au début de l’étude < 800 000 UI/mL (98,8 %), ARN du VHC au début de l’étude ≥ 800 000 UI/mL (99,1 %); IMC au début de l’étude < 30 kg/m² (99,0 %), IMC au début de l’étude ≥ 30 kg/m² (99,3 %); sexe (hommes [98,7 %], femmes [99,6 %]); et race (blanche [99,0 %], noire [98,1 %], autre [100,0 %]). Tous les patients ayant déjà été traités avec un AAD + IFN-Peg+RBV ont atteint la RVS12 (56 sur 56, 100 %), ce qui incluait 48, 6 et 2 patients présentant une infection par le génotype 1, 4 et 5, respectivement, du VHC.

Adultes infectés par le génotype 2 du VHC (ASTRAL-2)

Plan de l’essai

Tableau 16. Résumé du plan de l’essai chez les patients infectés par le génotype 2 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-2)

Plan de l’essai

Durée totale

Phase 3, à

répartition aléatoire, ouverte, multicentre

12 semaines

12 semaines

BID = deux fois par jour; PO = par voie orale; QD = une fois par jour; RBV = ribavirine; SOF = sofosbuvir

Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement par EPCLUSA pendant 12 semaines, soit SOF+RBV pendant 12 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée par la présence ou l’absence de cirrhose et les traitements précédents (n’ayant jamais été traité ou ayant déjà été traité).

Aspects démographiques et caractéristiques de base

Tableau 17. Aspects démographiques et autres caractéristiques de base des patients infectés par le génotype 2 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-2)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 134

SOF + RBV 12 semaines

N = 132 Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

57 (26-81)

57 (23-76)

Sexe, n (%)

Masculin

Féminin

86 (64)

48 (36)

72 (55)

60 (45)

Race, n (%*)

Blanche

Noire

Asiatique

Autre

Non divulgué

124 (93) 6 (4)

1 (< 1)

1 (< 1)

2 (1)

111 (84) 12 (9)

5 (4)

3 (2)

1 (< 1)

IMC, n (%)

< 30 kg/m²

≥ 30 kg/m²

95 (71)

39 (29)

84 (64) 48 (36)

Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL, moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%) ≥ 800 000 copies/mL, n (%)

6,5 ± 0,8

23 (17)

111 (83)

6,4 ± 0,7

31 (23) 101 (77) Génotype du VHC, n (%)

2

2 (aucun sous-type confirmé) 2a

2a/2c

2b

134 (100) 13 (10)

2 (1)

16 (12)

103 (77)

132 (100) 12 (9)

4 (3)

12 (9)

104 (79) IL28B, n (%)

CC

Non-CC

55 (41)

79 (59)

46 (35) 86 (65)

Cirrhose, n (%*)

Oui (compensée)

Non

Manquant

19 (14)

115 (86)

0

19 (14)

112 (85) 1 (< 1)

Traitement antérieur contre le VHC, n (%)

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

115 (86) 19 (14)

112 (85) 20 (15)

Traitement antérieur contre le VHC, n (%)

IFN-Peg+RBV

Autre

16/19 (84) 3/19 (16)

15/20 (75) 5/20 (25) Réponse antérieure du VHC, n (%) Sans réponse

Rechute/percée

3/19 (16) 16/19 (84)

3/20 (15) 17/20 (85) IFN-Peg= interféron pégylé; RBV = ribavirine; ÉT = écart-type; SOF = sofosbuvir. * Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse des groupes de traitement et pour certains sous-groupes dans l’essai ASTRAL-2 sont présentés au Tableau 18. Le traitement par EPCLUSA pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistique (p = 0,018) par rapport au traitement par SOF+RBV pendant 12 semaines (différence entre les traitements +5,2 %; intervalle de confiance de 95 % :

Tableau 18. RVS12^a et résultats du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 du VHC, avec ou sans cirrhose et pour certains sous-groupes (ASTRAL-2)

EPCLUSA 12 semaines

N = 134 % (n/N)

SOF + RBV 12 semaines

N = 132 % (n/N)

Résultats chez les patients ayant atteint une RVS12

RVS12 99 (133/134) 94 (124/132)

IC à 95 %^b (95,9, 100,0) (88,4, 97,3) Génotype

2 (aucun sous-type confirmé)

2a

2a/2c

2b

100 (13/13) 100 (2/2) 100 (16/16) 99 (102/103)

92 (11/12) 100 (4/4) 92 (11/12) 94 (98/104) Cirrhose

Oui (compensée)

Non

Manquant

100 (19/19) 99 (114/115)

95 (18/19) 94 (105/112) 100 (1/1) Traitement antérieur contre le VHC

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

Sans réponse

Rechute/percée

99 (114/115) 100 (19/19) 100 (3/3) 100 (16/16)

96 (107/112) 85 (17/20) 67 (2/3) 88 (15/17) Résultats chez les patients n’ayant

pas obtenu de RVS

Échec virologique global 0/134 5 (6/132)

Échec virologique en cours de

traitement 0/134 0/132

Rechute^c 0/133 5 (6/132)

Autre^d < 1 (1/134) 2 (2/132)

RBV = ribavirine; SOF = sofosbuvir

a. RVS12 = Réponse virologique soutenue, définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ (limite inférieure de quantification, 15 UI/mL) à 12 semaines après l’arrêt du traitement.

b. L’IC exact à 95 % pour la proportion à l’intérieur du groupe de traitement était basé sur la méthode de

Clopper-Pearson.

c. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients dont le taux d’ARN du VHC est inférieur à la LIQ à la dernière évaluation en cours de traitement.

d. « Autre » comprend les sujets qui n’ont pas obtenu de RVS et n’ont pas répondu aux critères d’échec virologique.

Chez les patients qui ont reçu EPCLUSA pendant 12 semaines, les taux de RVS12 dans certains sous-groupes étaient les suivants : avec l’allèle IL28B C/C (100,0 %), allèle autre que CC (C/T ou T/T) [98,7 %]; ARN du VHC au début de l’étude < 800 000 UI/mL (100,0 %), ARN du VHC au début de l’étude ≥ 800 000 UI/mL (99,1 %); IMC au début de l’étude < 30 kg/m² (98,9 %), IMC au début de l’étude ≥ 30 kg/m² (100,0 %); sexe (hommes [98,8 %], femmes [100,0 %]); et race (blanche [100,0 %], noire [83,3 %], autre [100,0 %]).

Adultes infectés par le génotype 3 du VHC (ASTRAL-3)

Plan de l’essai

Tableau 19. Résumé du plan de l’essai chez les patients infectés par le génotype 3 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-3)

Plan de l’essai

Durée totale

Phase 3, à

répartition aléatoire, ouverte, multicentre

12 semaines

24 semaines

BID = deux fois par jour; PO = par voie orale; QD = une fois par jour; RBV = ribavirine; SOF = sofosbuvir

Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit un traitement par EPCLUSA pendant 12 semaines, soit SOF+RBV pendant 24 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée par la présence ou l’absence de cirrhose et les traitements précédents (n’ayant jamais été traité ou ayant déjà été traité).

Aspects démographiques et autres caractéristiques de base

Tableau 20. Aspects démographiques et autres caractéristiques de base des patients infectés par le génotype 3 du VHC, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-3)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 277

SOF + RBV 24 semaines

N = 275

Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

49 (21-76)

50 (19-74)

Sexe, n (%)

Masculin

Féminin

170 (61) 107 (39)

174 (63)

101 (37)

Race, n (%*)

Blanche

Noire

Asiatique

Autre

Non divulgué

250 (90) 3 (1)

23 (8)

1 (< 1)

0

239 (87)

1 (< 1)

29 (11)

5 (2)

1 (< 1)

IMC, n (%)

< 30 kg/m²

≥ 30 kg/m²

226 (82) 51 (18)

214 (78)

61 (22)

Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL,

moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%)

≥ 800 000 copies/mL, n (%)

6,2 ± 0,7

86 (31)

191 (69)

6,3 ± 0,7

81 (29)

194 (71)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 277

SOF + RBV 24 semaines

N = 275

Génotype du VHC, n (%*)

3

3a

3b

3h

3k

3 (aucun sous-type confirmé)

277 (100) 265 (96)

2 (< 1)

0

1 (< 1)

9 (3)

275 (100) 250 (91)

5 (2)

2 (< 1)

0

18 (7)

IL28B, n (%)

CC

Non-CC

105 (38) 172 (62)

111 (40) 164 (60)

Cirrhose, n (%)

Oui (compensée)

Non

Manquant

80 (29)

197 (71)

0

83 (30)

187 (68)

5 (2)

Traitement antérieur contre le VHC,

n (%)

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

206/277 (74) 71/277 (26)

204/275 (74) 71/275 (26) Traitement antérieur contre le VHC,

n (%*)

AAD+IFN-Peg+RBV

IFN-Peg+RBV

Autre

1/71 (1)

64/71 (90) 6/71 (8)

65/71 (92) 6/71 (8)

Réponse antérieure du VHC, n (%)

Sans réponse

Rechute/percée

20/71 (28) 51/71 (72)

24/71 (34) 47/71 (66) AAD = antiviral à action directe; IFN-Peg = interféron pégylé; RBV = ribavirine; ÉT = écart-type; SOF = sofosbuvir * Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse des groupes de traitement et pour certains sous-groupes dans l’essai ASTRAL-3 sont présentés au Tableau 21. Le traitement par EPCLUSA pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistique (p < 0,001) par rapport au traitement par SOF+RBV pendant 24 semaines (différence entre les traitements +14,8 %; intervalle de confiance de 95 % : +9,6 % à +20,0%).

Tableau 21. RVS12^a et résultats du traitement chez les patients infectés par le génotype 3 du VHC, avec ou sans cirrhose et pour certains sous-groupes (ASTRAL-3)

AAD = antiviral à action directe; IFN-Peg = interféron pégylé; RBV = ribavirine; SOF = sofosbuvir a. RVS12 = Réponse virologique soutenue, définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ (limite inférieure de quantification, 15 UI/mL) à 12 semaines après l’arrêt du traitement.

b. L’IC exact à 95 % pour la proportion à l’intérieur du groupe de traitement était basé sur la méthode de

Clopper-Pearson.

c. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients dont le taux d’ARN du VHC est inférieur à la LIQ à la dernière évaluation en cours de traitement.

d. « Autre » comprend les sujets qui n’ont pas obtenu de RVS et n’ont pas répondu aux critères d’échec virologique.

Chez les patients qui ont reçu EPCLUSA pendant 12 semaines, les taux de RVS12 dans certains sous-groupes étaient les suivants : avec l’allèle IL28B C/C (94,3 %), allèle autre que CC (C/T ou T/T) [95,9 %]; ARN du VHC au début de l’étude < 800 000 UI/mL (98,8 %), ARN du VHC au début de l’étude ≥ 800 000 UI/mL (93,7 %); IMC au début de l’étude < 30 kg/m² (94,7 %), IMC au début de l’étude ≥ 30 kg/m² (98,0 %); sexe (hommes [93,5 %], femmes [98,1 %]); et race (blanche [95,2 %], noire [100,0 %], autre [95,8 %]). Les taux de RVS12 chez les patients cirrhotiques (91,3 %) et chez les patients ayant déjà suivi un traitement (90,1 %) étaient plus élevés chez le groupe ayant pris EPCLUSA pendant 12 semaines que chez le groupe ayant pris SOF + RBV pendant 24 semaines.

La RVS12 globale (cure virologique) sur les trois essais (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3) s’établissait à 98 % (1 015/1 035).

Essai clinique chez les patients adultes présentant une cirrhose décompensée (ASTRAL-4)

Plan de l’essai

Tableau 22. Résumé du plan de l’essai chez les patients présentant une cirrhose décompensée (ASTRAL-4)

Plan de l’essai

Durée totale

Phase 3, à

répartition aléatoire, ouverte, multicentre

12 semaines

12 semaines

24 semaines BID = deux fois par jour; PO = par voie orale; QD = une fois par jour; RBV = ribavirine; SOF = sofosbuvir

Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport de 1:1:1 et ont reçu soit EPCLUSA pendant 12 semaines, soit EPCLUSA+RBV pendant 12 semaines, soit EPCLUSA pendant 24 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée par génotype de VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 et non déterminé). Aucun patient présentant le génotype 5 du VHC n’a été inscrit.

Aspects démographiques et autres caractéristiques de base

Tableau 23. Aspects démographiques et autres caractéristiques de base des patients infectés par le VHC et présentant une cirrhose décompensée (ASTRAL-4)

Caractéristiques

EPCLUSA 24 semaines

N = 90 Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

58 (46-72)

Sexe, n (%)

Masculin Féminin

63 (70) 27 (30) Race, n (%)

Blanche

Noire

Asiatique Autre

Non divulgué

81 (90) 6 (7) 2 (2) 0

1 (1) IMC, n (%)

< 30 kg/m² ≥ 30 kg/m²

52 (58) 38 (42) Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL, moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%) ≥ 800 000 copies/mL, n (%)

5,9 ± 0,6

45 (50) 45 (50) Caractéristiques

EPCLUSA 24 semaines

N = 90 Génotype du VHC, n (%*)

1

1a

1b

2

3

4

6

71 (79) 55 (61) 16 (18) 4 (4) 12 (13) 2 (2) 1 (1) IL28B, n (%)

CC

Non-CC Manquant

20 (22) 68 (76) 2 (2) Catégorie de score de CPT initial, n (%*)

CPT A [5-6]

CPT B [7-9]

CPT C [10-12]

7 (8) 77 (86) 6 (7)

Catégorie de score MELD initial, n (%*)

< 10

10-15

16-20

21-25

26 (29) 59 (66) 5 (6) 0

Traitement antérieur contre le VHC, n (%*)

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

AAD+IFN-Peg+RBV

IFN-Peg+RBV

Autre

Manquant

48 (53) 42 (47) 7/42 (17) 28/42 (67) 7/42 (17)

0

Réponse antérieure du VHC, n (%*) Sans réponse

Rechute/percée

Sans objet

Manquant

27/42 (64) 12/42 (29) 3/42 (7)

0

CPT = Child-Pugh Turcotte; AAD = antiviral à action directe; MELD = modèle d’insuffisance hépatique en phase terminale; IFN-Peg = interféron pégylé; RBV = ribavirine; ÉT = écart-type

* Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

Résultats de l’étude

Le Tableau 24 présente la RVS12 pour l’essai ASTRAL-4 par génotype du VHC, la RVS12 pour les patients infectés par le génotype 1 ou 3 du VHC stratifiés par traitement antérieur du VHC, ainsi que les résultats virologiques. Les trois groupes de traitement ont atteint leur principal objectif d’efficacité, avec des taux de RVS12 statistiquement supérieurs par rapport au taux spontané présumé de 1 %. La valeur p était inférieure à 0,001 pour la comparaison avec la RVS12 pour chaque groupe de traitement.

Tableau 24. RVS12 et résultats du traitement pour l’essai ASTRAL-4 par génotype du VHC et pour certains sous-groupes

EPCLUSA

12 semaines

(N = 90) % (n/N)

EPCLUSA + RBV

12 semaines

(N = 87)

% (n/N)

EPCLUSA 24 semaines

(N = 90) % (n/N) Résultats chez les patients ayant atteint une RVS12 RVS12 globale

IC à 95 %^a

86 (77/90) (76,6, 92,1)

Génotype 1

92 (65/71)

Génotype 1a

93 (51/55)

Génotype 1b

88 (14/16)

Génotype 3

50 (6/12)

Génotypes 2, 4 et 6

86 (6/7)^d

Traitement antérieur du VHC^e

N’ayant jamais été

traité

Génotype 1

Génotype 3

92 (22/24) 50 (3/6)

93 (25/27) 80 (8/10)

89 (33/37) 60 (3/5)

Ayant déjà été traité

Génotype 1

Génotype 3

86 (38/44) 50 (4/8)

98 (40/41) 100 (3/3)

94 (32/34) 43 (3/7)

Échec virologique chez les patients infectés par le génotype 1 et 3 du VHC^f

Génotype 1^g

4 (3/71)

Génotype 1a

4 (2/55)

Génotype 1b

6 (1/16)

Génotype 3

42 (5ⁱ/12)

RBV = ribavirine

a. L’IC exact à 95 % pour la proportion à l’intérieur du groupe de traitement était basé sur la méthode de Clopper-Pearson. b. N = 4 pour le génotype 2 et N = 4 pour le génotype 4.

c. N = 4 pour le génotype 2 et N = 2 pour le génotype 4.

d. N = 4 pour le génotype 2, N = 2 pour le génotype 4 et N = 1 pour le génotype 6.

e. Les données pour les génotypes 2, 4 et 6 ne sont pas incluses.

f. Les patients infectés par le génotype 1 et 3 du VHC qui n’ont pas obtenu du RVS et qui n’ont pas présenté d’échec virologique ne sont pas inclus dans ce tableau.

g. Aucun patient infecté par le génotype 1 du VHC n’a présenté d’échec virologique en cours de traitement. h. Un patient a présenté un échec virologique en cours de traitement. Les données pharmacocinétiques pour ce patient correspondaient à une non-observance.

i. Un patient a présenté un échec virologique en cours de traitement.

Remarque : Aucun patient n’était inscrit avec le génotype 5 de l’infection.

La RVS12 globale (guérison virologique) dans l’essai ASTRAL-4 pour le régime de traitement recommandé s’établissait à 94 % (82/87). Aucun patient présentant le génotype 2, 4 ou 6 du VHC n’a connu d’échec virologique.

Chez les patients qui ont reçu EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines, les taux de RVS12 dans certains sous-groupes étaient les suivants : avec l’allèle IL28B C/C (100,0 %), allèle autre que CC (C/T ou T/T) [92,3 %]; ARN du VHC au début de l’étude < 800 000 UI/mL (95,2 %), ARN du VHC au début de l’étude ≥ 800 000 UI/mL (93,3 %); IMC au début de l’étude < 30 kg/m² (92,6 %), IMC au début de l’étude ≥ 30 kg/m² (97,0 %); sexe (hommes [92,4 %], femmes [100,0 %]); et race (blanche [93,7 %], noire [100,0 %], autre [100,0 %]).

Les variations du modèle MELD et du score de CPT entre le début de l’étude et la semaine 12 après la fin du traitement (objectif secondaire) ont été analysées chez tous les patients qui ont obtenu une RVS12 et pour lesquels des données étaient disponibles (N = 234) afin d’évaluer l’effet de la RVS12 sur la fonction hépatique après le traitement. Des 82 patients ayant reçu EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines et qui ont obtenu une RVS12, 81 ont subi des évaluations MELD et CPT au début de l’étude et à la semaine 12 après la fin du traitement.

Variation du score MELD : Parmi ceux qui ont obtenu une RVS12 à la suite d’un traitement de 12 semaines par l’association EPCLUSA + RBV, respectivement 51 % (41/81) et 15 % (12/81) ont présenté une amélioration ou aucune variation du score MELD entre le début de l’étude et la semaine 12 après la fin du traitement; sur les 10 patients dont le score MELD était ≥ 15 au début de l’étude, 40 % (4/10) affichaient un score MELD < 15 à la semaine 12 après la fin du traitement. L’amélioration du score MELD était attribuable à une amélioration (diminution) de la bilirubine.

Variation du score de CPT : Parmi ceux qui ont obtenu une RVS12 à la suite d’un traitement de 12 semaines par EPCLUSA+RBV, respectivement 41 % (33/81) et 49 % (40/81) ont présenté une amélioration ou aucune variation du score CPT entre le début de l’étude et la semaine 12 après la fin du traitement. Des 72 patients qui présentaient une cirrhose CPT-B au début de l’étude, 11 % (8/72) présentaient une cirrhose CPT-A à la semaine 12 après la fin du traitement. L’amélioration du score CPT était attribuable à une amélioration de la bilirubine (diminution) et de l’albumine (augmentation).

Des proportions semblables de patients traités par EPCLUSA pendant 12 ou 24 semaines ont présenté des améliorations des scores MELD et CPT par rapport aux patients traités par EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines.

Essai clinique chez les patients adultes présentant une co-infection par le VHC et le VIH-1 (ASTRAL-5)

Plan de l’essai

Tableau 25. Résumé du plan de l’essai chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1^a, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-5)

Plan de l’essai

Posologie et voie d’administration

Durée totale

Essai ouvert de phase 3, multicentre

12 semaines

PO = par voie orale; QD = une fois par jour. a. Les patients suivaient un traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 qui comprenait de l’emtricitabine/ du fumarate de ténofovir disoproxil ou de l’abacavir/ de la lamivudine, administré avec de l’atazanavir/du ritonavir, du darunavir/du ritonavir, du lopinavir/du ritonavir, de la rilpivirine, du raltégravir ou de l’elvitégravir/du cobicistat.

Aspects démographiques et autres caractéristiques de base

Tableau 26. Aspects démographiques et autres caractéristiques au début de l’étude des patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, avec ou sans cirrhose (ASTRAL-5)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 106 Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

54 (25-72) Sexe, n (%)

Masculin

Féminin

91 (86) 15 (14) Race, n (%)

Blanche

Noire

Asiatique

Autre

54 (51) 48 (45) 3 (3)

1 (1)

IMC, n (%)

< 30 kg/m²

≥ 30 kg/m²

83 (78) 23 (22) Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL, moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%)

≥ 800 000 copies/mL, n (%)

6,3 ± 0,57 28 (26) 78 (74) Génotype du VHC, n (%*)

1

1a

1b

2

3

4

78 (74) 66 (62) 12 (11) 11 (10) 12 (11) 5 (5)

IL28B, n (%)

CC

Non-CC

24 (23) 82 (77) Numération de base des cellules T CD4

(cellules/μL)

Moyenne (fourchette)

598 (183-1 513) Catégorie de numération de base

des cellules T CD4 (cellules/μL), n (%)

100 ≤ 200

201 ≤ 350

351 ≤ 500

> 500

2 (2)

17 (16) 27 (25) 60 (57) Cirrhose, n (%)

Oui (compensée)

Non

19 (18) 87 (82) Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 106 Statut de traitement du VHC, n (%)

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

75 (71) 31 (29) Traitement antérieur contre le VHC, n (%)

AAD+IFN-Peg+RBV

IFN-Peg+RBV

Autre

1/31 (3) 21/31 (68) 9/31 (29) Réponse antérieure du VHC, n (%*)

Sans réponse

Rechute/percée

Autre

11/31 (35) 9/31 (29) 11/31 (35) AAD = antiviral à action directe; IFN-Peg = interféron pégylé; RBV = ribavirine; ÉT = écart-type * Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

Résultats de l’étude

Le Tableau 27 présente la RVS12 pour l’essai ASTRAL-5 par génotype du VHC et pour certains sous-groupes.

Tableau 27. RVS12^a et résultats du traitement chez les patients co-infectés par le

VHC et le VIH-1^b, avec ou sans cirrhose, et pour certains sous-groupes (ASTRAL-5)

EPCLUSA 12 semaines

(N = 106)

GT-4 (N = 5) % (n/N)

Résultats chez les patients ayant atteint une RVS12

RVS12

IC à 95 %^c

100

(5/5)

(47,8, 100,0) Cirrhose

Oui (compensée)

100 (1/1) Non

100 (4/4) Traitement antérieur contre le VHC

N’ayant jamais été traité

100 (2/2) Ayant déjà été traité

100 (3/3) Résultats chez les patients n’ayant pas obtenu de RVS

Échec virologique

en cours de

traitement

Rechute^d

EPCLUSA 12 semaines

(N = 106)

GT-4 (N = 5) % (n/N)

Autre^f

a. RVS12 = Réponse virologique soutenue, définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ (limite inférieure de quantification, 15 UI/mL) à 12 semaines après l’arrêt du traitement.

b. Les patients suivaient un traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 qui comprenait de l’emtricitabine/du ténofovir ou de l’abacavir/de la lamivudine, administré avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir, de la rilpivirine, du raltégravir ou de l’elvitégravir/du cobicistat/de l’emtricitabine/du fumarate de ténofovir disoproxil.

c. L’IC exact à 95 % pour la proportion à l’intérieur du groupe de traitement était basé sur la méthode de Clopper-Pearson.

d. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients dont le taux d’ARN du VHC est inférieur à la LIQ à la dernière évaluation en cours de traitement.

e. Un patient ayant le génotype 1a a abandonné l’étude en raison d’un événement indésirable. f. « Autre » comprend les sujets qui n’ont pas obtenu de RVS et n’ont pas répondu aux critères d’échec virologique.

Chez les patients qui ont reçu EPCLUSA pendant 12 semaines, les taux de RVS12 dans certains sous-groupes étaient les suivants : avec l’allèle IL28B C/C (95,8 %), allèle autre que CC (C/T ou T/T) [95,1 %]; ARN du VHC au début de l’étude < 800 000 UI/mL (96,4 %), ARN du VHC au début de l’étude ≥ 800 000 UI/mL (94,9 %); IMC au début de l’étude < 30 kg/m² (96,4 %), IMC au début de l’étude ≥ 30 kg/m² (91,3 %); sexe (hommes [96,7 %], femmes [86,7 %]); et race (blanche [96,3 %], noire [93,8 %], autre [100,0 %]).

Aucun patient n’a présenté de rechute du VIH-1 pendant l’étude, et la numération des cellules CD4+ est restée stable pendant le traitement.

Essai clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale

L’étude GS-US-342-4062 était un essai clinique ouvert visant à évaluer un traitement de 12 semaines par EPCLUSA chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Les proportions de patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 6 ou indéterminé étaient de 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % et 9 %, respectivement. Au début de l’étude, 29 % des patients présentaient une cirrhose, 22 % avaient déjà été traités, 32 % avaient reçu une greffe de rein, 92 % étaient sous hémodialyse et 8 % étaient sous dialyse péritonéale; la durée moyenne de la dialyse était de 7,3 années (intervalle : 0 à 40 années). Le taux global de RVS était de 95 % (56/59); parmi les trois patients n’ayant pas obtenu une RVS12, un patient avait terminé le traitement par EPCLUSA et présenté une rechute et deux ne répondaient pas aux critères d’échec virologique.

Essai clinique chez les consommateurs de drogues injectables (CDI), y compris ceux qui prennent des médicaments pour traiter un trouble lié à l’usage d’opioïdes

SIMPLIFY était un essai clinique ouvert dont l’objectif était d’évaluer 12 semaines de traitement par EPCLUSA chez 103 CDI adultes (c.-à-d. des personnes ayant rapporté avoir fait usage de drogues injectables au cours des 6 mois précédents) infectés par le VHC, y compris 58 patients qui prenaient des médicaments pour traiter un trouble lié à l’usage d’opioïdes. Les proportions de patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 étaient de 35 %, 5 %, 58 % et 2 %, respectivement. L’âge médian était de 48 ans (fourchette de 24 à 67 ans); 71 % étaient des hommes; 89 % étaient de race blanche et 2 %, de race noire. Au début de l’étude, 74 % et 26 % des patients ont déclaré avoir fait usage de drogues injectables ou usage quotidien de drogues injectables, respectivement, au cours du mois précédent; 54 % et 60 % des patients ont déclaré avoir fait usage de drogues non injectables ou d’alcool, respectivement, au cours du mois précédent; 56 % présentaient un ARN du VHC d’au moins 800 000 UI/mL au début de l’étude; 10 % présentaient une cirrhose compensée et aucun des patients n’avait été exposé au sofosbuvir ou à un inhibiteur de la NS5A du VHC. Les patients qui prenaient des médicaments pour traiter un trouble lié à l’usage d’opioïdes ont signalé avoir fait un usage concomitant de méthadone (76 %) et de buprénorphine/naloxone (17 %) pendant le traitement par EPCLUSA. En tout, 99/103 sujets (96 %) ont reçu EPCLUSA pendant les 12 semaines. Le taux global de RVS était de 94 % (97/103; intervalle de confiance à 95 % : 87,8 % à 97,8 %). Un patient a terminé le traitement par EPCLUSA et a été réinfecté; les 5 autres patients qui n’avaient pas obtenu une RVS12 ne répondaient pas aux critères d’échec virologique.

Essai clinique chez les enfants

Plan de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

L’efficacité de EPCLUSA administré une fois par jour pendant 12 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus infectés par le VHC a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique de phase 2 ouvert (étude GS-US-342-1143, cohorte 1) auprès de 102 patients pédiatriques infectés par le VHC. Les patients pédiatriques co-infectés par le VIH-1 étaient exclus de l’étude. Les aspects démographiques et les caractéristiques de base de cette population de patients sont résumés dans le Tableau 28.

Tableau 28. Aspects démographiques et autres caractéristiques de base des patients pédiatriques (GS-US-342-1143, cohorte 1)

Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 102 Âge (ans)

Moyenne (fourchette)

15 (12-17) Sexe, n (%)

Masculin

Féminin

50 (49) 52 (51) Race, n (%^a)

Blanche

Noire

Asiatique

Autre

74 (73) 9 (9)

11 (11) 8 (8)

IMC (kg/m²)

Moyenne (fourchette)

23 (13-49) Poids (kg)

Moyenne (fourchette)

61 (22-147) Charge virale

ARN du VHC en log10 UI/mL, moyenne ± ÉT

< 800 000 copies/mL, n (%)

≥ 800 000 copies/mL, n (%)

6,1 ± 0,59 43 (42) 59 (58) Caractéristiques

EPCLUSA 12 semaines

N = 102 Génotype du VHC, n (%^a)

1

2

3

4

6

Manquant^b

75 (74) 6 (6)

12 (12) 2 (2)

6 (6)

1 (1)

Cirrhose, n (%)

Oui (compensée)

Non

Non déterminée

0 (0)

40 (39) 62 (61) Statut de traitement du VHC, n (%)

N’ayant jamais été traité

Ayant déjà été traité

80 (78) 22 (22) a. Le pourcentage total peut ne pas égaler 100 % à cause de l’arrondissement.

b. En ce qui concerne le seul patient pour lequel le génotype du VHC était manquant au début de l’étude, il a été confirmé ultérieurement que le patient était infecté par le VHC de génotype 1b.

Résultats de l’étude

Les taux de réponse des patients pédiatriques par génotype du VHC sont présentés au Tableau 29. Le taux global de RVS était de 95 % (97/102; intervalle de confiance à 95 % : 88,9 % à 98,4 %). Un patient ayant abandonné le traitement a ultérieurement présenté une rechute à la semaine 4; les quatre autres patients n’ayant pas obtenu une RVS12 ne répondaient pas aux critères d’échec virologique (p. ex., patients perdus de vue au cours du suivi).

Tableau 29. Réponse virologique soutenue (RVS12)^a chez les patients pédiatriques

(GS-US-342-1143, cohorte 1)

EPCLUSA 12 semaines

(N = 102)

GT-6 (N = 6)

% (n/N)

Résultats chez les patients ayant atteint une RVS12

RVS12

100 (6/6)

a. RVS12 = Réponse virologique soutenue, définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ (limite inférieure de quantification, 15 UI/mL) à 12 semaines après l’arrêt du traitement.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale en culture cellulaire

Les valeurs de la CE₅₀ du sofosbuvir et du velpatasvir par rapport aux réplicons pleine longueur et aux réplicons chimériques codant les séquences de la NS5B et de la NS5A provenant des souches de laboratoire sont présentées dans le Tableau 30. Les valeurs de la CE₅₀ du sofosbuvir et du velpatasvir par rapport aux isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 31.

Tableau 30. Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de laboratoire pleine longueur ou chimériques

Génotype du réplicon Sofosbuvir

CE₅₀, nM^a

Velpatasvir CE₅₀, nM^a

1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005-0,016^c 2b 15^b 0,002-0,006^c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d ND 0,004 5a 15^b 0,021-0,054^d 6a 14^b 0,006-0,009 6e ND 0,130^d ND = non disponible

a. Valeur moyenne provenant de plusieurs expériences sur le même réplicon de laboratoire. b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes de la NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les essais.

c. Données provenant de différentes souches de réplicons pleine longueur de la NS5A ou de réplicons chimériques de la NS5A portant le gène pleine longueur de la NS5A qui contient les polymorphismes L31 ou M31. d. Données provenant d’un réplicon chimérique de la NS5A portant les aminoacides 9-184 de la NS5A.

Tableau 31. Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires contenant la NS5A ou la NS5B provenant d’isolats cliniques

Génotype du

réplicon

Réplicons contenant la NS5A provenant d’isolats cliniques

CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) 1a

0,019 (0,011-0,078)

1b

0,012 (0,005-0,500)

2a

0,011 (0,006-0,364)

2b

0,002 (0,0003-0,007)

3a

0,005 (0,002-1,871)

4a

0,002 (0,001-0,004)

4d

0,007 (0,004-0,011)

4r

0,003 (0,002-0,006)

5a

0,005 (0,001-0,019)

6a

0,007 (0,0005-0,113) Génotype du

réplicon

Réplicons contenant la NS5A provenant d’isolats cliniques

CE50 médiane du velpatasvir, nM (plage) 6e

0,024 (0,005-0,433)

ND = non disponible

Résistance

En culture cellulaire

Les réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite envers le sofosbuvir ont été sélectionnés en culture cellulaire pour plusieurs génotypes, notamment 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La sensibilité réduite envers le sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B dans tous les génotypes des réplicons examinés. La mutagenèse dirigée sur le site de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes conférait une sensibilité réduite de 2 à 18 fois envers le sofosbuvir et réduisait la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Lors d’essais biochimiques, la polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a présenté une susceptibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Une sélection in vitro de réplicons du VHC ayant une sensibilité réduite envers le velpatasvir a été effectuée en culture cellulaire pour plusieurs génotypes, notamment 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variantes ont été sélectionnées aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93 associées à la résistance à la NS5A. Les variantes associées à la résistance (VAR) sélectionnées dans au moins 2 génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. Depuis les études de mutagenèse dirigée sur le site, les VAR de la NS5A qui présentaient une réduction plus de 2,5 fois supérieure de la sensibilité au velpatasvir figurent dans le Tableau 32 ci-dessous. Aucune substitution individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n’a conféré une sensibilité réduite de plus de 100 fois envers le velpatasvir (voir Résistance, Lors d’essais cliniques, Effet des variantes associées à la résistance du VHC au début de l’étude sur le résultat du traitement). Des combinaisons de ces variantes présentaient souvent une réduction plus importante de la sensibilité envers le velpatasvir que chaque VAR pris en isolation.

Tableau 32. Changement phénotypique des substitutions de la NS5A des génotypes 1 à 6 au velpatasvir

Génotype

1a

1b

2a

2b

3a

4a

5a

6a

^a L’accroissement a été calculé comme le rapport de la CE50 du mutant sur la CE50 du type sauvage.

Lors d’essais cliniques

Études réalisées chez des patients adultes présentant une cirrhose compensée

Dans une analyse groupée menée sur des patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée qui ont reçu EPCLUSA pendant 12 semaines dans le cadre d’essais de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3), 12 patients (2 présentant le génotype 1 et 10 présentant le génotype 3) se sont qualifiés pour une analyse de la résistance en raison d’un échec virologique. Un patient supplémentaire présentant le génotype 3 du VHC au moment de la sélection et ayant eu un échec virologique a été réinfecté par le génotype 1a du VHC lors de l’échec virologique et a été exclu de l’analyse virologique. Aucun patient présentant le génotype 2, 4, 5 ou 6 du VHC n’a présenté d’échec virologique.

Des deux patients présentant le génotype 1 qui ont eu un échec virologique, un patient présentait un virus avec une VAR Y93N émergente de la NS5A et l’autre patient présentait un virus avec des VAR L31I/V et Y93H émergentes de la NS5A lors de l’échec virologique. Au moment de la sélection, les deux patients présentaient des virus qui hébergeaient des VAR de la NS5A. Aucune VAR aux inhibiteurs nucléosidiques (IN) de la NS5B n’a été observée lors de l’échec virologique chez les deux patients.

Des dix patients présentant le génotype 3 qui ont eu un échec virologique, Y93H a été observé chez les 10 patients lors de l’échec (dans 6 cas, Y93H a émergé après le traitement et dans 4 cas, Y93H était présent au moment de la sélection et après le traitement). Aucune VAR aux IN de la NS5B n’a été observée lors de l’échec virologique chez les 10 patients.

Études chez les patients adultes avec cirrhose décompensée

Dans le cadre de l’essai ASTRAL-4 mené sur des patients avec cirrhose décompensée qui ont reçu EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (un présentant le génotype 1 et deux présentant le génotype 3) se sont qualifiés pour une analyse de la résistance en raison d’un échec virologique. Aucun patient présentant une infection par le génotype 2 ou 4 du VHC dans le groupe ayant reçu EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines n’a présenté d’échec virologique.

Le seul patient qui présentait le génotype 1 du VHC qui a démontré un échec virologique n’avait pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B lors de l’échec virologique.

Des deux patients présentant le génotype 3 et ayant démontré un échec virologique, une VAR Y93H de la NS5A a émergé au moment de l’échec. Un autre patient présentait un virus avec Y93H au moment de la sélection et a démontré un échec virologique, et a également développé des niveaux peu élevés (inférieurs à 5 %) de VAR aux IN de la NS5B N142T et E237G au moment de l’échec. Les données pharmacocinétiques pour ce patient correspondaient à une non-observance.

Dans le cadre de l’essai ASTRAL-4, deux patients traités par EPCLUSA pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient des niveaux peu élevés (inférieurs à 5 %) de VAR de la NS5B S282T émergente, avec la L159F.

Effets des variantes associées à la résistance au VHC au moment de la sélection sur le résultat du traitement

Adultes

Études réalisées chez des patients présentant une cirrhose compensée

Des analyses ont été effectuées pour explorer l’association entre les VAR de la NS5A qui existaient au moment de la sélection et le résultat du traitement pour les patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Des 1 035 patients traités par EPCLUSA dans le cadre des essais ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3, 1 023 patients ont été inclus dans l’analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus, car ils n’ont ni atteint la RVS12, ni démontré un échec virologique, et 5 patients supplémentaires ont été exclus en raison de l’échec du séquençage génétique de la NS5A. Lors de l’analyse groupée des essais de phase 3, les virus de 380 patients sur 1 023 (37 %) présentaient des VAR de la NS5A au moment de la sélection. Les patients infectés par le génotype 2, 4 et 6 du VHC présentaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 % et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par le génotype 1 (23 %), le génotype 3 (16 %), et le génotype 5 (18 %) du VHC.

La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A au moment de la sélection dans le cadre des essais ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3 est présentée dans le Tableau 33.

Tableau 33. RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A par génotype du VHC (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

EPCLUSA 12 semaines

RVS12

Total

Avec une VAR quelconque de la NS5A au moment de la sélection

98 % (373/380)

Sans VAR de la NS5A au moment de la sélection

99 % (637/643)

VAR = variantes associées à la résistance; RBV = ribavirine; RVS = réponse virologique soutenue

Parmi les 75 patients présentant le génotype 1 qui ont démontré des VAR de la NS5A au moment de la sélection, la RVS12 était de 97 % (67/69) et de 100 % (6/6) chez les patients démontrant des VAR de la NS5A au moment de la sélection qui confèrent une sensibilité réduite de 100 fois ou moins et de plus de 100 fois, respectivement, envers le velpatasvir. Parmi les 43 patients présentant le génotype 3 qui ont démontré des VAR de la NS5A au moment de la sélection, la RVS12 était de 94 % (15/16) et de 85 % (23/27) chez les patients démontrant des VAR de la NS5A qui confèrent une sensibilité réduite de 100 fois ou moins et de plus de 100 fois, respectivement, envers le velpatasvir. Les quatre patients présentant le génotype 3 qui ont démontré des VAR de la NS5A au moment de la sélection qui confèrent une sensibilité réduite de plus de 100 fois envers le velpatasvir et qui n’ont pas démontré une RVS12 avaient tous une substitution Y93H dans la NS5A au moment de la sélection. Vingt et un des 25 patients qui présentaient le génotype 3 avec une substitution Y93H dans la NS5A au moment de la sélection ont démontré une RVS12.

La VAR de la NS5B aux IN S282T n’a pas été détectée dans la séquence initiale de la NS5B des patients ayant participé aux essais de phase 3. Une RVS12 a été démontrée chez les 77 patients qui présentaient une VAR aux IN de la NS5B au moment de la sélection, y compris N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I et S282G+V321I.

Études chez les patients avec cirrhose décompensée

Des analyses ont été effectuées pour explorer l’association entre les VAR de la NS5A qui existaient au moment de la sélection et le résultat du traitement pour les patients avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4). Des 87 patients traités par EPCLUSA + RBV dans le cadre de l’essai ASTRAL-4, 85 patients ont été inclus dans l’analyse des VAR de la NS5A; 2 patients ont été exclus, car ils n’ont ni atteint la RVS12, ni démontré un échec virologique. Des patients traités par EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) présentaient un virus au moment de la sélection qui démontrait des VAR de la NS5A (29 % [19/66], 75 % [3/4], 15 % [2/13], et 50 % [1/2]) pour les patients présentant le génotype 1, 2, 3 et 4 du VHC respectivement).

La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A au moment de la sélection dans le groupe recevant EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines dans le cadre de l’essai ASTRAL-4 est présentée dans le Tableau 34.

Tableau 34. RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A par génotype du VHC (ASTRAL-4)

EPCLUSA + RBV 12 semaines

Total

Avec une VAR quelconque de la NS5A au moment de la sélection

96 % (24/25)

Sans VAR de la NS5A au moment de la sélection

98 % (58/60)

VAR = variantes associées à la résistance; RBV = ribavirine

Le seul patient présentant le génotype 3 qui avait des VAR de la NS5A au moment de la sélection et qui n’a pas démontré une RVS12 avait une substitution Y93H de la NS5A au moment de la sélection, et les données pharmacocinétiques de ce patient correspondaient à une non-observance.

Trois patients dans le groupe ayant reçu EPCLUSA + RBV pendant 12 semaines présentaient des VAR aux IN de la NS5B (N142T et L159F), et tous les trois ont démontré une RVS12.

Enfants

Dans le cadre de l’étude GS-US-342-1143, la présence de VAR dans les protéines NS5A et NS5B n’a eu aucun effet sur les résultats du traitement; tous les patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans présentant des VAR aux IN de la NS5A ou de la NS5B (16,3 % [16/98] et 5,2 % [5/97], respectivement) au moment de la sélection ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par EPCLUSA.

Résistance croisée

Le sofosbuvir est demeuré actif contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B associées à la résistance à d’autres inhibiteurs nucléosidiques. Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent la résistance au lédipasvir et au daclatasvir sont restées susceptibles au velpatasvir. Le velpatasvir était entièrement actif contre la substitution S282T dans la NS5B associée à la résistance contre le sofosbuvir, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance contre le velpatasvir dans la NS5A étaient complètement susceptibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient entièrement actifs contre les substitutions associées à la résistance à d’autres AAD avec différents modes d’action, comme les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de la protéase de la NS3. L’efficacité de EPCLUSA n’a pas été établie chez les patients pour lesquels le traitement antérieur par d’autres régimes posologiques qui comprenaient un inhibiteur de la NS5A a échoué.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale :

Études de toxicité à doses répétées

Sofosbuvir

Le sofosbuvir ou GS-9851, un mélange diastéréomérique 1:1 du sofosbuvir et de son stéréo-isomère, a fait l’objet d’une évaluation dans le cadre d’études de la toxicité à dosage répété pendant un maximum de 13 semaines sur des souris, 26 semaines sur des rats, et 39 semaines sur des chiens. Les principaux organes cibles identifiés étaient les systèmes gastro-intestinal (GI) et hématopoïétique (érythroïde). Lors d’études de toxicité avec le GS-9851 menées sur 7 jours, des doses de 1 500 mg/kg/jour ont entraîné (mais sans s’y limiter) une augmentation des sécrétions de mucus dans l’estomac, une déplétion de glycogène et une augmentation des taux d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST) et de bilirubine, en plus d’occasionner des anomalies histopathologiques hépatiques connexes et un accroissement des intervalles QT/QTc chez les chiens. À la dose nuisible, les niveaux d’exposition lors des études de toxicité du GS-331007 lors de l’étude chez les chiens étaient au moins 63 fois supérieurs à l’exposition humaine chez les patients infectés par le VHC et recevant EPCLUSA une fois par jour. Lors d’études de la toxicité chronique chez des rats (26 semaines) et des chiens (39 semaines), les effets du sofosbuvir comprenaient (sans s’y limiter) des signes cliniques GI (p. ex., fèces molles et vomissements) et une légère diminution (p. ex., environ 10 %) des indices érythrocytaires moyens, qui ont été observés principalement dans le groupe de chiens à dose élevée. Un chien mâle moribond avec hémorragie intestinale fit l’objet d’euthanasie. Le lien avec le sofosbuvir était indéterminé. En général, les niveaux d’exposition lors des études de toxicité chronique, à la dose sans effet nocif observé, étaient au moins 5 fois (en fonction de l’ASC du GS-331007) supérieurs à l’exposition humaine chez des patients infectés par le VHC et recevant EPCLUSA une fois par jour.

Velpatasvir

Le velpatasvir était bien toléré lors d’études durant jusqu’à 4 semaines chez la souris, 26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le chien. Aucun organe cible n’a été identifié à la dose la plus élevée évaluée dans chaque étude de toxicité à doses répétées, correspondant à des marges d’exposition de 74 fois, 5 fois et 10 fois supérieures chez la souris, le rat et le chien, respectivement, par rapport à celle des patients infectés par le VHC et recevant EPCLUSA une fois par jour.

Cancérogénicité :

Sofosbuvir

Le sofosbuvir n’était pas cancérogène dans les études de 2 ans de cancérogénicité chez des rats et des souris, à des doses entraînant une exposition au GS-331007 jusqu’à 15 fois (souris) et jusqu’à 9 fois (rats) supérieure à l’exposition humaine à une dose de 400 mg.

Velpatasvir

Le velpatasvir n’était pas cancérogène dans l’étude de 26 semaines menée sur des souris transgéniques et dans les études de cancérogénicité de 2 ans menées sur des rats à des expositions correspondant à jusqu’à 91 fois et 7 fois, respectivement, l’exposition chez l’humain.

Génotoxicité :

Sofosbuvir

Le sofosbuvir, lorsqu’administré en tant que mélange diastéréomérique GS-9851, n’était pas génotoxique dans un test de mutagénicité bactérienne, dans un test in vitro d’aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes de sang périphérique humain et dans des tests in vivo des micronoyaux chez la souris.

Velpatasvir

Le velpatasvir n’était pas génotoxique dans une série de tests in vitro ou in vivo, y compris un test de mutagénicité bactérienne, un test d’aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes de sang périphérique humain et des tests in vivo des micronoyaux de rats.

Toxicologie pour la reproduction et le développement :

Sofosbuvir

Le sofosbuvir n’a eu aucun effet sur la fertilité lorsqu’il a été évalué sur les rats à des expositions (ASC) du métabolite prédominant en circulation GS-331007 au moins 4 fois supérieures à l’exposition chez l’humain à la dose clinique recommandée.

La fertilité était normale chez la descendance de rates exposées quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) jusqu’au 20^e jour d’allaitement à des niveaux d’exposition quotidienne au GS-331007 (ASC) environ 6 fois plus élevés que l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.

Velpatasvir

Le velpatasvir n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité chez le rat à des expositions (ASC) d’environ 6 fois supérieures à l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.