Apo-Nortriptyline : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne s’appliquent pas au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .......................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............................................ 4

1 INDICATION ....................................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................................. 4

1.2 Personnes âgées .............................................................................................................. 4

2 CONTRE-INDICATIONS ........................................................................................................ 4

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ....................................... 5

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION....................................................................................... 5

4.1 Considérations posologiques ........................................................................................... 5

4.2 Dose recommandée et modification posologique .......................................................... 5

4.2.1 Arrêt du traitement ......................................................................................................... 6

4.4 Administration ................................................................................................................. 6

4.5 Dose oubliée .................................................................................................................... 6

5 SURDOSAGE ...................................................................................................................... 6

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .................... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 8

7.1 Populations particulières ............................................................................................... 14

7.1.1 Femmes enceintes ......................................................................................................... 14

7.1.2 Femmes qui allaitent ..................................................................................................... 14

7.1.3 Enfants ........................................................................................................................... 14

7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................................ 15

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 15

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................................... 15

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques................................................... 15

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ..................... 15

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives .................................................................................................................. 15

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché .................................................. 16

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................. 17

9.1 Interactions médicamenteuses graves .......................................................................... 17

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................................. 17

9.3 Interactions médicament-comportement ..................................................................... 18

9.4 Interactions médicament-médicament ......................................................................... 18

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................................. 27

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ................................................................ 27

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................................. 27

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................................................................ 27

10.1 Mode d’action ............................................................................................................... 27

10.2 Pharmacodynamie ......................................................................................................... 28

10.3 Pharmacocinétique ........................................................................................................ 28

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ....................................................................... 29

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................................... 29

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES .................................................................................... 31

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ................................................................................ 31

14 ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 31

14.1 Essais cliniques par indication ....................................................................................... 31

14.2 Études de biodisponibilité comparative ........................................................................ 31

15 MICROBIOLOGIE .............................................................................................................. 32

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ........................................................................................... 32

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN ........................................................................ 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ........................................................ 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATION

APO-NORTRIPTYLINE (chlorhydrate de nortriptyline) est indiqué pour le soulagement des symptômes de la dépression. Le soulagement est plus probable en cas de dépression endogène qu’en cas d’autres états dépressifs.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données soumises que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’APO-NORTRIPTYLINE chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies; c’est pourquoi Santé Canada n’a pas approuvé une indication de ce médicament en pédiatrie. (Voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Les données probantes d’études cliniques et l’expérience acquise semblent indiquer que l’utilisation du médicament chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité ou d’efficacité (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique; 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

APO-NORTRIPTYLINE est contre-indiqué :

• chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, voir la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE. Une hypersensibilité croisée peut exister entre la nortriptyline et d’autres dibenzazépines;
• en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), ou dans les 14 jours précédant ou suivant celui-ci, car il peut augmenter le risque de toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique; 9.1 Interactions médicamenteuses graves; 9.4 Interactions médicament-médicament; 5 SURDOSAGE).
• durant la phase aiguë de rétablissement faisant immédiatement suite à un infarctus du myocarde.

3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• L’utilisation d’APO-NORTRIPTYLINE n’est pas recommandée chez les enfants

  (voir 1.1 Enfants; 7.1.3 Enfants).

• APO-NORTRIPTYLINE est contre-indiqué en cas d’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la MAO (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). APO-NORTRIPTYLINE ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’instauration ou l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de la MAO.
• L’ajustement posologique devrait reposer davantage sur les observations cliniques que sur les concentrations plasmatiques.
• Des ajustements posologiques sont recommandés pour les patients âgés et les adolescents (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).
• L’administration de doses plus faibles est plus importante chez les sujets en consultation externe que chez les patients hospitalisés, car ces derniers sont traités sous étroite surveillance.
• La posologie doit être adaptée en commençant par une dose faible et en l’augmentant graduellement sur plusieurs semaines, tout en surveillant attentivement la réponse clinique et en notant tout signe d’intolérance. Il se peut qu’aucune amélioration ne se produise au cours des premières semaines de traitement ou plus.

• Lors de l’arrêt d’APO-NORTRIPTYLINE, la posologie doit être réduite progressivement (voir

  4.2.1 Arrêt du traitement; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Symptômes de sevrage).

• Une fois le patient rétabli, il peut être nécessaire d’administrer pendant une longue période un traitement d’entretien à la dose la plus faible permettant de maintenir la rémission.
• En cas d’effets indésirables mineurs, réduire la posologie. En cas de réaction indésirable grave ou de manifestation allergique, interrompre le traitement sans tarder.

4.2 Dose recommandée et modification posologique

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru d’automutilation, de faire du mal à autrui, de pensées et de comportements suicidaires avec la prise d’antidépresseurs. Surveiller de près tous les patients traités par des antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’émergence de pensées et de comportements suicidaires ou de type agitation (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation).

• Adultes (≥ 18 ans) : La dose recommandée d’APO-NORTRIPTYLINE est de 25 mg, prise 3 à

  4 fois par jour par voie orale. Lors de l’instauration du traitement par APO-NORTRIPTYLINE, la posologie initiale doit être faible et augmentée graduellement, selon les besoins. L’administration de doses quotidiennes supérieures à 100 mg n’est pas recommandée.

• Enfants (< 18 ans) : Santé Canada n’a pas autorisé d’indication chez les enfants.

  L’utilisation d’APO-NORTRIPTYLINE chez les enfants n’est pas recommandée. Lorsqu’on envisage l’administration de nortriptyline à des adolescents, le besoin clinique doit l’emporter sur les risques et les incertitudes potentiels. La posologie chez l’adolescent doit être réduite à 30 à 50 mg/jour, en doses fractionnées (voir 1.1 Enfants; 7.1.3 Enfants).

• Personnes âgées : Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’APO-NORTRIPTYLINE chez les patients âgés. La posologie chez les patients âgés doit être limitée à 30 à 50 mg/jour, en doses fractionnées (voir 7.1.4 Personnes âgées).

• Insuffisance hépatique : La nortriptyline est fortement métabolisée dans le foie (voir

  10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Il faut faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement par APO-NORTRIPTYLINE chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Il peut s’avérer nécessaire d’employer des doses plus faibles.

4.2.1 Arrêt du traitement

Lors de l’arrêt d’APO-NORTRIPTYLINE, le patient doit être étroitement surveillé, tandis que la posologie est progressivement réduite sur plusieurs semaines. Bien que cela ne constitue pas des signes de de dépendance, l’interruption brusque d’un traitement après un traitement prolongé peut produire des symptômes de sevrage, notamment des symptômes pseudo- grippaux, des étourdissements, des nausées, des maux de tête, de l’agitation, des malaises et des crampes abdominales. Comme avec d’autres antidépresseurs, l’arrêt soudain du traitement par la nortriptyline peut également augmenter le risque de rechute (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dépendance/Tolérance; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Symptômes de sevrage).

4.4 Administration

APO-NORTRIPTYLINE est administré par voie orale, sous forme de capsules.

4.5 Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose d’APO-NORTRIPTYLINE, lui indiquer de sauter la dose oubliée et de prendre la dose suivante selon le schéma posologique établi.

5 SURDOSAGE

Le surdosage d’antidépresseurs tricycliques peut être manifeste avec des doses de seulement 50 mg chez l’enfant.

Des décès par surdosage délibéré ou accidentel sont survenus avec cette classe de médicaments. Parmi les patients en vie au moment de la consultation initiale, un taux de mortalité compris entre 0 % et 15 % a été rapporté.

La propension au suicide étant élevée chez les patients déprimés, une tentative de suicide par d’autres moyens peut survenir pendant la phase de rétablissement.

Signes et symptômes

Les symptômes du surdosage d’antidépresseurs tricycliques peuvent apparaître dans les heures qui suivent leur prise par voie orale. Les symptômes et les signes peuvent inclure la vision trouble, la confusion, l’agitation, les étourdissements, l’hypothermie, l’hyperthermie, les l’agitation, vomissements, les réflexes hyperactifs, la dilatation des pupilles, la fièvre, une fréquence cardiaque rapide, une diminution des bruits intestinaux, la sécheresse buccale, l’incapacité à uriner, des secousses myocloniques, des convulsions, une dépression respiratoire, une insuffisance rénale myoglobinurique, le nystagmus, l’ataxie, la dysarthrie, la choréo- athétose, le coma, l’hypotension et les arythmies cardiaques.

On peut observer un effet sur la conduction cardiaque semblable à celui obtenu avec la quinidine : ralentissement de la conduction, prolongement du complexe QRS et des intervalles QT, bloc de branche droit et bloc AV, tachyarythmies ventriculaires (y compris torsade de pointes et fibrillation) et décès Tout prolongement du complexe QRS de plus de 0,1 seconde évoque une toxicité plus grave. L’absence de tachycardie sinusale n’est pas une garantie d’évolution bénigne. L’hypotension peut être causée par la vasodilatation, le blocage alpha- adrénergique central et périphérique et la dépression cardiaque. Chez un sujet jeune en bonne santé, une réanimation prolongée peut être efficace; un patient aurait d’ailleurs survécu après un massage cardiaque de cinq heures.

Traitement

Pour la prise en charge des surdosages, envisager la possibilité d’un surdosage de plusieurs médicaments, des interactions médicamenteuses, ainsi que des cinétiques médicamenteuses inhabituelles. Protéger les voies respiratoires du patient, administrer une ventilation assistée et faciliter l’irrigation. Surveiller attentivement les signes vitaux, les gaz sanguins, les électrolytes sériques, etc. du patient, et faire en sorte qu’ils se maintiennent dans les limites acceptables.

L’absorption des médicaments à partir du tractus gastrointestinal peut diminuer à la suite de l’administration de charbon activé qui, dans de nombreux cas, est plus efficace que l’émèse ou le lavage; envisager le charbon plutôt qu’une vidange gastrique. Des doses répétées de charbon au fil du temps peuvent accélérer l’élimination de certains médicaments pris par le patient. Assurer la perméabilité des voies respiratoires du patient en cas d’administration de charbon. L’émèse est contre-indiquée.

Les arythmies ventriculaires, notamment lorsqu’elles sont accompagnées d’allongement des intervalles QRS, peuvent réagir à une alcalinisation par hyperventilation ou administration de bicarbonate de soude. Il est important de surveiller et de prendre en charge les taux d’électrolytes sériques. Les arythmies réfractaires peuvent réagir au propranolol, au brétylium ou à la lidocaïne.

En général, la quinidine et le procaïnamide ne doivent pas être utilisés, car ils peuvent exacerber des arythmies et la conduction, qui est déjà ralentie à cause du surdosage.

Chez les patients souffrant de dépression du SNC, une intubation précoce est conseillée en raison du risque de détérioration brutale. Les convulsions doivent être contrôlées avec des benzodiazépines (par exemple, le diazépam) ou, si celles-ci sont inefficaces, avec d’autres anticonvulsivants (par exemple, le phénobarbital).

Puisqu’il a été rapporté que la physostigmine peut provoquer une bradycardie grave, une asystolie et des convulsions, son utilisation n’est pas recommandée en cas de surdosage d’antidépresseurs tricycliques. L’utilisation de phénytoïne est également déconseillée en cas de surdosage avec des antidépresseurs tricycliques.

La diurèse et la dialyse permettent d’éliminer une faible quantité d’antidépresseurs tricycliques présents dans l’organisme d’un patient qui en a fait une surdose. L’avantage de l’hémoperfusion n’a pas été démontré. Tout patient qui a pris une surdose d’agents tricycliques doit être surveillé de près, du moins jusqu’à ce que la durée du complexe QRS soit normale.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes pharmaceutiques, concentrations, composition et conditionnement

APO-NORTRIPTYLINE en capsules de 10 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque maïs, portant l’inscription « NT », et « 10 mg » sur « 709 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé, contient du chlorhydrate de nortriptyline équivalant à 10 mg de nortriptyline base.

APO-NORTRIPTYLINE en capsules de 25 mg : Chaque capsule de gélatine dure composée d’un corps opaque blanc et d’une coiffe opaque maïs, portant l’inscription « NT », et « 25 mg » sur « 710 » et remplie d’une poudre blanche à blanc cassé, contient du chlorhydrate de nortriptyline équivalant à 25 mg de nortriptyline base.

Sans tartrazine. Offert en bouteilles de 100, 250, 500 ou 1 000 capsules.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter 3 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

Effets dentaires : Un traitement prolongé par des antidépresseurs tricycliques peut entraîner une incidence accrue des caries dentaires.

Effets cardiovasculaires

APO-NORTRIPTYLINE est contre-indiqué durant la phase aiguë de rétablissement faisant Pour traiter une surdose présumée, contacter le centre antipoison de la région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1-844 POISON-X (1-844-764-7669). immédiatement suite à un infarctus du myocarde (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Étant donné la tendance du médicament à entraîner une tachycardie sinusale et à prolonger le temps de conduction, l’administration de nortriptyline doit être faite uniquement sous étroite surveillance chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Effets cardiovasculaires). Des cas d’infarctus du myocarde, d’arythmie et d’accident vasculaire cérébral (AVC) ont été observés. (Voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Effets cardiovasculaires).

L’action antihypertensive de la guanéthidine et des agents similaires peut être bloquée par l’utilisation concomitante de nortriptyline (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il convient de faire preuve d’une grande prudence en cas d’administration de nortriptyline à des patients présentant une hyperthyroïdie ou à des patients recevant des médicaments pour la thyroïde, car des arythmies cardiaques peuvent survenir (voir 9.4 Interactions médicament- médicament).

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'une association possible entre le traitement par nortriptyline et le démasquage du syndrome de Brugada. Le syndrome de Brugada est un trouble caractérisé par une syncope, des résultats électrocardiographiques anormaux (ECG) et un risque de mort subite. APO-NORTRIPTYLINE doit généralement être évité chez les patients atteints du syndrome de Brugada ou ceux suspectés d’être atteints du syndrome de Brugada.

Dépendance/tolérance

Bien que cela ne soit pas indicatif d’une dépendance, l’arrêt brusque d’un traitement prolongé peut entraîner des symptômes de sevrage, y compris un syndrome pseudo-grippal, des étourdissements, des nausées, des maux de tête, de l’agitation, des malaises et des crampes abdominales. Comme avec d’autres antidépresseurs, l’arrêt soudain du traitement par la nortriptyline peut également augmenter le risque de rechute. Lors de l’arrêt du traitement par APO-NORTRIPTYLINE, il faut assurer une surveillance étroite du patient et diminuer graduellement la dose sur plusieurs semaines (voir 4.1 Considérations posologiques; 4.2.1 Arrêt du traitement; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Symptômes de sevrage).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La nortriptyline peut causer de la somnolence, des étourdissements et de la confusion. Il faut faire preuve de prudence lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines potentiellement dangereuses.

Endocrinien/métabolisme

Chez les patients présentant une hyperthyroïdie ou chez les patients recevant des médicaments pour la thyroïde, APO-NORTRIPTYLINE peut provoquer des arythmies cardiaques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Effets cardiovasculaires; 9.4 Interactions médicament-médicament).

La nortriptyline peut avoir des effets sur la glycémie. Des cas d’augmentation et de diminution de la glycémie ont été signalés avec la nortriptyline (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Investigations). Un cas d’hypoglycémie importante a été signalé après l’ajout de la nortriptyline (125 mg/jour) au schéma thérapeutique d’un patient atteint de diabète de type 2 et recevant des doses d’entretien de chlorpropamide (250 mg/jour).

Les patients présentant une activité réduite de certains enzymes qui métabolisent les médicaments, comme l’isoenzyme P450 2D6 du cytochrome P450 (débrisoquine hydroxylase), peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées de nortriptyline lorsqu’ils reçoivent les doses habituelles. Ces patients peuvent nécessiter des doses plus faibles que celles habituellement prescrites pour APO-NORTRIPTYLINE (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

Une hyponatrémie et/ou un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique peut survenir avec les antidépresseurs tricycliques, y compris la nortriptyline (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables; 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché). Les patients âgés, les patients prenant des diurétiques et les patients présentant une hypovolémie peuvent être plus à risque de subir cet événement.

Lactose : APO-NORTRIPTYLINE contient du monohydrate de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce produit.

Appareil gastro-intestinal

L’APO-NORTRIPTYLINE doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de sténose du pylore ou d’iléus paralytique.

Les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer un iléus paralytique, surtout chez les personnes âgées et les patients hospitalisés. Le risque peut être accru chez les patients qui prennent en concomitance des anticholinergiques. Une surveillance étroite et un ajustement adéquats de la posologie sont nécessaires dans cette situation (voir 9.4 Interactions médicament-médicament). Des mesures appropriées doivent être prises en cas de constipation.

Génito-urinaire

En raison de son activité anticholinergique, la nortriptyline peut provoquer une rétention urinaire (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Troubles rénaux et urinaires). L’APO-NORTRIPTYLINE doit être utilisée avec extrême prudence chez les patients qui ont des antécédents de rétention urinaire, en particulier en présence d’une hypertrophie de la prostate. La posologie doit être ajustée soigneusement et le patient surveillé de près lorsque la nortriptyline est utilisée en concomitance avec d’autres anticholinergiques (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Hématologie

Des cas isolés d’aplasie médullaire, y compris d’agranulocytose, de leucopénie, d’éosinophilie, de purpura, de thrombopénie, ont été signalés avec les antidépresseurs tricycliques (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

La nortriptyline doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de troubles sanguins. Il est recommandé de surveiller périodiquement la numération et la formule leucocytaires chez ces patients.

Utilisation concomitante avec des agents coumariniques : Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l’effet anticoagulant des agents coumariniques (p. ex. la warfarine). Il est recommandé de surveiller de près la prothrombine plasmatique lors de l’instauration ou l’interruption d’un traitement par APO-NORTRIPTYLINE chez les patients qui prennent des agents coumariniques en concomitance.

Surveillance et essais de laboratoire

Les concentrations plasmatiques sont difficiles à mesurer. Les professionnels de la santé devraient s’en remettre à un laboratoire spécialisé. L’ajustement posologique devrait reposer davantage sur les observations cliniques que sur les concentrations plasmatiques (voir 4.1 Considérations posologiques).

Appareil locomoteur

L’exposition à des antidépresseurs tricycliques peut augmenter le risque de fracture osseuse. Il faut prendre en considération le risque de fractures chez les patients traités par APO-NORTRIPTYLINE. Les patients âgés et les patients présentant des facteurs de risque importants de fractures osseuses doivent être avisés de possibles événements indésirables qui augmentent le risque de chutes, comme les étourdissements et l’hypotension orthostatique.

Neurologique

Crises convulsives : La nortriptyline est connue pour abaisser le seuil épileptogène. Il faut user d’une extrême prudence lors de l’utilisation d’APO-NORTRIPTYLINE chez des patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux pendant leur traitement par la nortriptyline.

La nortriptyline peut entraîner un comportement hostile pénible chez certains patients. Son administration peut s’accompagner de crises épileptiformes, comme c’est le cas des autres médicaments de cette classe.

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique : La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est une affection potentiellement mortelle qui a été signalée avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques.

La toxicité sérotoninergique se caractérise par une excitation neuromusculaire, une stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état mental (p. ex. anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunter, le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsque, après l’administration d’au moins un médicament sérotoninergique, on observe l’un des signes suivants :

• Clonus spontané
• Clonus inductible ou clonus oculaire avec agitation ou diaphorèse
• Tremblements et hyperréflexie
• Hypertonie, température corporelle > 38 °C et clonus oculaire ou clonus inductible

Si le traitement concomitant par APO-NORTRIPTYLINE et d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé de surveiller le patient de près, particulièrement au moment d’amorcer le traitement et d’augmenter la dose (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 4.1 Considérations posologiques; 9.4 Interactions médicament-médicament). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques doit être envisagé.

Thérapie électroconvulsive (TEC) : L’expérience clinique concernant l’administration concomitante d’antidépresseurs et d’une TEC est limitée. Lorsqu’une TEC est essentielle, APO-NORTRIPTYLINE peut être administré en même temps que la TEC. Toutefois, il faut envisager la possibilité que ses risques l’emportent sur ses avantages. Si cela est possible, on doit interrompre la prise du médicament plusieurs jours avant la TEC.

Ophtalmologie

Glaucome à angle fermé : Comme avec d’autres antidépresseurs, l’APO-NORTRIPTYLINE peut provoquer une mydriase, ce qui peut déclencher une crise à angle fermé chez un patient présentant des angles oculaires anatomiquement étroits. Les prestataires de soins de santé doivent informer les patients de consulter immédiatement un médecin s’ils ressentent une douleur oculaire, des changements dans la vision ou un gonflement ou une rougeur dans ou autour de l’œil.

Effets anticholinergiques : En raison de son activité anticholinergique, la nortriptyline peut provoquer une augmentation de la pression intraoculaire. L’APO-NORTRIPTYLINE ne doit pas être utilisée chez les patients atteints ou présentant un risque de glaucome (voir 8.1 Aperçu des effets indésirables).

En raison de leurs propriétés anticholinergiques, les antidépresseurs tricycliques entraînent une baisse de la sécrétion de larmes et une accumulation des sécrétions mucoïdes pouvant causer des lésions épithéliales de la cornée chez les patients portant des lentilles cornéennes.

Considérations périopératoires

Le traitement par l’APO-NORTRIPTYLINE doit être interrompue dès que possible (pendant plusieurs jours, si possible) avant une chirurgie non urgente en raison d’interactions médicamenteuses possibles et d’effets cardiovasculaires (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Effets cardiovasculaires ; 9.4 Interactions médicament-médicament). Les anesthésiques administrés pendant un traitement par un antidépresseur tricyclique peuvent augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension. Le traitement par APO-NORTRIPTYLINE doit, si possible, être interrompu plusieurs jours avant une intervention non urgente.

Psychiatrie

Association possible avec des changements comportementaux et émotionnels, y compris l’automutilation :

Enfants : données provenant d’essais cliniques contrôlés par placebo

Des analyses récentes des bases de données provenant des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’innocuité des ISRS et des autres nouveaux antidépresseurs suggèrent que l’utilisation de ces médicaments chez des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotifs, incluant un risque accru de pensées et de comportements suicidaires par rapport au placebo.

Les faibles dénominateurs dans la base de données des essais cliniques, en plus de la variabilité des taux obtenus avec les placebos, empêchent d’arriver à des conclusions fiables sur les profils d’innocuité des médicaments de cette classe.

Adultes et enfants : données supplémentaires

Il existe des rapports d’essais cliniques et des rapports après la commercialisation portant sur les ISRS et les antidépresseurs plus récents, signalant chez les enfants et les adultes des effets indésirables de type agitation grave parallèlement à des blessures infligées à soi- même ou aux autres. Les manifestations de type agitation comprennent : acathisie/agitation psychomotrice, agitation, désinhibition, labilité émotionnelle, hostilité, comportement agressif, dépersonnalisation. Dans certains cas, ces manifestations se sont produites plusieurs semaines après le début du traitement.

Il est recommandé d’effectuer une surveillance clinique rigoureuse des idées suicidaires ou d’autres indicateurs de risques de comportement suicidaire chez les patients de tout âge. Cela comprend la surveillance des modifications comportementales et émotionnelles de type agitation.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur les antidépresseurs et menés chez des adultes âgés de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques, effectuée par la Food and Drug Administration (FDA), a révélé que l’usage de ces agents est associé à un risque accru de comportement suicidaire comparativement au placebo.

Tous les patients traités par des antidépresseurs doivent être surveillés de manière appropriée et être observés de près pour déceler une aggravation clinique, des idées et comportements suicidaires et des changements inhabituels du comportement, surtout au cours des premiers mois d’un traitement médicamenteux ou au moment des changements de la dose, qu’il s’agisse d’augmentations ou de réductions.

Des symptômes d’anxiété, d’agitation, d’attaques de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité (agressivité), d’impulsivité, d’acathisie (agitation psychomotrice), d’hypomanie et de manie ont été signalés chez des adultes, des adolescents et des enfants traités par antidépresseurs pour un trouble dépressif majeur ainsi que pour d’autres indications, tant psychiatriques que non psychiatriques. Surveiller de près tous les patients traités par antidépresseurs pour déceler une aggravation clinique et l’apparition d’un type d’agitation et/ou de pensées et comportements suicidaires (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »).

Le patient doit être averti du risque de réaction exagérée à l’alcool. La consommation de quantités excessives d’alcool pendant un traitement par la nortriptyline peut avoir un effet potentialisateur susceptible d’augmenter le risque de survenue d’un comportement et de pensées suicidaires, (voir 3 ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »), et/ou de surdosage, en particulier chez les patients qui ont des antécédents de troubles émotifs ou d’idéation suicidaire (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

Comme le risque de tentative de suicide demeure présent après le début du traitement, il est important de ne donner aux patients déprimés que la plus petite quantité de médicament possible à la fois.

Psychose, manie/hypomanie et autres phénomènes neuropsychiatriques : L’emploi de la nortriptyline chez les patients schizophrènes peut entraîner une exacerbation de la psychose ou déclencher l’apparition de symptômes schizophréniques latents. Les patients hyperactifs ou agités qui reçoivent ce médicament peuvent devenir plus anxieux ou plus agité. Chez les patients maniaco-dépressifs, la nortriptyline peut causer l’émergence des symptômes de la phase maniaque.

Fonction rénale

APO-NORTRIPTYLINE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des tumeurs médullosurrénales (p. ex. phéochromocytome, neuroblastome), car il peut causer une crise hypertensive chez ces patients.

Peau

De rares cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptoms systémiques (syndrome de DRESS), un effet du médicament pouvant mettre la vie en danger, ont été signalés avec l’utilisation d’antidépresseurs tricycliques, y compris la nortriptyline. Le syndrome de DRESS consiste en une combinaison d’au moins trois des symptômes suivants : réaction cutanée (comme une éruption cutanée ou une érythrodermie), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie et au moins une complication systémique comme une hépatite, une néphrite, une pneumonite, une myocardite et une péricardite. Si un syndrome de DRESS est soupçonné, arrêter immédiatement le traitement par l’APO-NORTRIPTYLINE.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

La nortriptyline est connue pour traverser la barrière placentaire. L’innocuité de la nortriptyline pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, l’administration de ce médicament chez une femme enceinte ou apte à procréer requiert que l’on évalue si les avantages potentiels du traitement surpassent ses risques éventuels (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). Les résultats des études sur la reproduction menées chez l’animal ne sont pas concluants.

Une exposition à des antidépresseurs tricycliques en milieu ou en fin de grossesse peut augmenter le risque de prééclampsie.

Des symptômes de sevrage, y compris des tremblements, une léthargie, des coliques, une irritabilité, une hypotonie/hypertonie, des convulsions, un mauvais réflexe de succion, une respiration irrégulière, une dépression respiratoire, et possiblement des symptoms anticholinergiques (rétention urinaire et constipation), ont été signalés chez des nouveau-nés dont la mère a reçu des antidépresseurs tricycliques au cours du troisième trimestre de la grossesse.

7.1.2 Femmes qui allaitent

La nortriptyline est présente dans le lait maternel. L’innocuité de la nortriptyline pendant l’allaitement n’a pas été établie. Par conséquent, l’administration de ce médicament chez une femme qui allaite requiert que l’on évalue si les avantages potentiels du traitement surpassent ses risques éventuels (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité d’APO-NORTRIPTYLINE dans la population pédiatrique n’ont pas été démo ntrées; par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada. L’utilisation de la nortriptyline n’est pas recommandée chez les enfants (voir 1.1 Enfants).

7.1.4 Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les patients âgés peuvent répondre différemment à APO-NORTRIPTYLINE et être plus susceptibles de présenter des effets indésirables, en particulier de l’agitation, de la confusion et de l’hypotension orthostatique.

Des concentrations plasmatiques élevées du métabolite actif de la nortriptyline, la 10- hydroxynortriptyline, associées à une cardiotoxicité apparente ont également été signalées chez des patients âgés (voir 10.3 Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers). La fonction cardiovasculaire doit être surveillée, en particulier les arythmies et les fluctuations de la tension artérielle.

Des cas de confusion ont été signalés après l’administration d’antidépresseurs tricycliques à des personnes âgées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Troubles psychiatriques). Chez les personnes âgées, la dose doit généralement être limitée à la dose quotidienne totale efficace la plus faible (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Les effets indésirables associés à l’utilisation de nortriptyline sont énumérés à la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

Les effets indésirables les plus graves comprennent l’hypotension orthostatique, la syncope, les arythmies ventriculaires, le bloc AV, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, l’iléus paralytique, le glaucome, une augmentation de la pression intraoculaire, l’agranulocytose, la leucopénie, la thrombocytopénie, l’hépatite et l’œdème de Quincke.

8.2 Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Voir la section 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché.

8.3 Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Les données des essais cliniques sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Remarque : La liste ci-après comprend quelques effets indésirables qui n’ont pas été signalés avec ce médicament en particulier. Cependant, compte tenu des similarités pharmacologiques entre les divers antidépresseurs tricycliques, chacune de ces réactions doit être envisagée pendant un traitement par la nortriptyline.

Troubles du système sanguin et lymphatique : dépression de la moelle osseuse, y compris l’agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, purpura, thrombopénie, la leucopénie.

Effets cardiovasculaires : tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde, arythmies, bloc cardiaque, allongement de l’intervalle QT (surtout chez les patients âgés), syndrome de Brugada, changements de la conduction AV, asystole, syncope, tachycardia ventriculaire, fibrillation, décès imprévu chez les patients atteints de troubles cardiovasculaires.

Troubles endocriniens : gynécomastie chez les hommes, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles oculaires : glaucome à angle fermé, vision trouble, trouble de l’accommodation, mydriase, précipitation du glaucome latent, aggravation du glaucome existant. Le chlorhydrate de nortriptyline peut causer une légère dilatation des pupilles. Chez certaines personnes prédisposées, une telle dilatation peut provoquer un épisode de glaucome à angle fermé.

Troubles gastro-intestinaux : nausées et vomissements, détresse épigastrique, diarrhée, goût bizarre, stomatite, crampes abdominales, langue noire, constipation, iléus paralytique, sécheresse de la bouche, associée, dans de rares cas, à une adénite sublinguale ou à une gingivite, œdème des glandes parotides, brûlures d’estomac.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : faiblesse, fatigue, fièvre médicamenteuse, transpiration, bouffées vasomotrices, jitteriness.

Troubles hépatobiliaires : jaunisse (simulant l’ictère obstructif), altération de la fonction hépatique, hépatite, nécrose hépatique.

Troubles du système immunitaire : œdème (généralisé ou du visage et de la langue), sensibilité croisée avec d’autres antidépresseurs tricycliques.

Investigations : altération du tracé électroencéphalogramme (EEG), augmentation ou diminution de la glycémie, gain ou perte de poids, augmentation de la pression intraoculaire, modifications non spécifiques de l’ECG, prolongation du temps de conduction, allongement de l’intervalle QT.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie, hyponatrémie.

Musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif : syndrome pseudo-lupique (arthrite migratoire, ANA positif et facteur rhumatoïde).

Troubles du système nerveux : engourdissement, picotements, paresthésie des extrémités, incoordination, ataxie, tremblement, neuropathie périphérique, symptômes extrapyramidaux, convulsions, acouphène, céphalées, somnolence, étourdissements, coma, dysarthrie, trouble de l’élocution, vertiges et ageusia.

Troubles psychiatriques : état confusionnel (en particulier chez les personnes âgées) avec hallucinations, désorientation, délire, anxiété, agitation, agitation, insomnie, panique, cauchemars, hypomanie, exacerbation de la psychose, activation d’une schizophrénie latent, excitation.

Troubles rénaux et urinaires : rétention urinaire, retard de la miction, dilatation de l’urètre, pollakiurie, nycturie.

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : augmentation mammaire et galactorrhée chez les femmes, augmentation ou diminution de la libido, impuissance, œdème des testicules.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruptions cutanées, pétéchies, urticaire, prurit, photosensibilité (éviter l’exposition prolongée au soleil), alopécie, reaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Troubles vasculaires : hypotension, hypertension, AVC.

Symptômes de sevrage : bien que ces symptômes ne soient pas indicatifs d’une dépendance, l’arrêt brusque d’un traitement prolongé peut entraîner des symptômes pseudo-grippaux, des étourdissements, des nausées, des maux de tête, de l’agitation, des malaises et des crampes abdominales. Une rechute de dépression et d’anxiété peut également se produire.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1 Interactions médicamenteuses graves

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’utilisation concomitante d’APO-NORTRIPTYLINE avec des IMAO est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). APO-NORTRIPTYLINE ne doit pas être administré en concomitance avec un IMAO ni dans les deux semaines qui suivent un traitement par un IMAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

L’utilisation concomitante de nortriptyline avec d’autres agents sérotoninergiques, en particulier les IMAO, augmente le risque de toxicité sérotoninergique IMAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il faut prescrire APO-NORTRIPTYLINE avec extrême prudence chez les patients présentant une hyperthyroïdie ou chez les patients recevant des médicaments pour la thyroïde. Dans de rares cas, des arythmies cardiaques passagères sont survenues chez des patients recevant de façon concomitante d’autres antidépresseurs tricycliques et un médicament pour la thyroïde IMAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

APO-NORTRIPTYLINE a des effets anticholinergiques. La posologie doit être ajustée

Interactions médicamenteuses graves

• L’utilisation concomitante d’APO-NORTRIPTYLINE avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), tels que le linézolide et le bleu de méthylène i.v., est contre- indiquée, car elle peut entraîner un risque accru de développer une toxicité sérotoninergique, qui peut être mortelle (voir 2 CONTRE-INDICATIONS; 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique; 9.4 Interactions médicament-médicament). soigneusement et le patient surveillé de près lorsque ce médicament est administré en concomitance avec d’autres agents anticholinergiques ou sympathomimétiques IMAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

APO-NORTRIPTYLINE peut réduire l’effet des médicaments qui dépendent de l’absorption neuronale par le transporteur de la noradrénaline, comme l’antihypertenseur guanéthidine IMAO (voir 9.4 Interactions médicament-médicament).

Il faut envisager avec prudence l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques avec d’autres agents qui sont métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6 des cytochromes P450, notamment d’autres antidépresseurs, les phénothiazines, la carbamazépine et les antiarythmiques de type 1C (p. ex. propafénone, flécaïnide et encaïnide), ou qui inhibent cette enzyme (p. ex. quinidine) (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Endocrinien/métabolisme).

La nortriptyline peut accentuer la réponse à l’alcool (voir 9.3 Interactions médicament-comportement).

9.3 Interactions médicament-comportement

Le patient doit être averti du risque de réaction exagérée à l’alcool (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrie).

9.4 Interactions médicament-médicament

Les médicaments énumérés dans ce tableau sont fondés sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. médicaments contre-indiqués).

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

^a N’est plus commercialisée au Canada.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

Inhibiteurs du cytochrome P450 : En outre, certains médicaments qui inhibent l’activité de la CYP2D6 peuvent donner l’impression qu’un métaboliseur normal est un métaboliseur lent. Une dose donnée d’antidépresseurs tricycliques peut devenir soudainement toxique lorsqu’un médicament qui inhibe la CYP2D6 est instauré en tant que traitement concomitant. Les médicaments qui inhibent la CYP2D6 comprennent des médicaments qui ne sont pas métabolisés par l’enzyme (comme la cimétidine, la quinidine, le bupropion, la duloxétine, la fluoxétine, la paroxétine et la terbinafine) et un grand nombre de médicaments qui sont des substrats de la CYP2D6 (comme bien d’autres antidépresseurs, les phénothiazines [voir le tableau 2 ci-dessus], ainsi que la propafénone et la flécaïnide, deux antiarythmiques de type 1C).

On a signalé que la cimétidine (qui est aussi un inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP3A4) réduisait le métabolisme hépatique de certains antidépresseurs tricycliques, retardant ainsi l’élimination et augmentant les concentrations à l’état d’équilibre de ces médicaments. Des effets cliniquement significatifs ont été signalés lorsque les antidépresseurs tricycliques sont utilisés en concomitance avec la cimétidine. Des augmentations des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques, ainsi que de la fréquence et de la gravité des effets secondaires, surtout anticholinergiques, ont été signalées lorsque la cimétidine a été ajoutée au schéma thérapeutique.

On a également observé que les antifongiques, comme le fluconazole (un inhibiteur des CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4) et la terbinafine, augmentaient les taux sériques d’antidépresseurs tricycliques (y compris la nortriptyline) et la toxicité qui leur est associée. Des syncopes et des torsades de pointes se sont produites.

Inducteurs du cytochrome P450 : Les contraceptifs oraux, la rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques et la carbamazépine peuvent augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et de la réponse antidépressive. De plus, la nortriptyline peut augmenter les taux plasmatiques de la carbamazépine et de la phénytoïne. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire.

Agents sérotoninergiques : Bien que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex. fluoxétine, sertraline et paroxétine) inhibent la CYP2D6, l’ampleur de l’inhibition peut varier. La mesure dans laquelle les interactions entre les ISRS et les antidépresseurs tricycliques posent un problème clinique dépend de l’ampleur de l’inhibition et de la pharmacocinétique de l’ISRS en question. Quoi qu’il en soit, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre des antidépresseurs tricycliques en concomitance avec des ISRS et lorsqu’on passe d’une classe à l’autre. Il est très important de laisser s’écouler suffisamment de temps avant d’instaurer un antidépresseur tricyclique chez un patient qui arrête de prendre de la fluoxétine, compte tenu de la longue demi-vie de la molécule mère et de son métabolite actif (au moins cinq semaines pourraient être requises).

Médicaments allongeant l’intervalle QT : L’utilisation de médicaments qui allongent l’intervalle QT en concomitance avec des antidépresseurs tricycliques comme APO-NORTRIPTYLINE peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires.

La liste suivante contient des exemples de médicaments ayant été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes. Certains éléments – mais pas nécessairement tous les éléments – des classes chimiques/pharmacologiques énumérées ont été associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc ou à des torsades de pointes :

• les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide, disopyramide);
• les antiarythmiques de classe III (p. ex. amiodarone);
• les antiarythmiques de classe 1C (p. ex. flécaïnide, propafénone);
• les antipsychotiques (p. ex. pimozide, halopéridol);
• les antidépresseurs (p. ex. fluoxétine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques);
• les opioïdes (p. ex. méthadone);
• les antibiotiques macrolides et analogues (p. ex. érythromycine, clarithromycine, tacrolimus);
• les quinolones (p. ex. ciprofloxacine);
• les antipaludiques (p. ex. quinine, chloroquine);
• les antifongiques azolés (p. ex. kétoconazole);
• la dompéridone;
• les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron);
• les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. sunitinib);
• les inhibiteurs de l’histone désacétylase (p. ex. vorinostat);
• les agonistes des adrénorécepteurs bêta-2 (p. ex. salmétérol).

La liste ci-haut de médicaments pouvant potentiellement exercer une interaction n’est pas exhaustive. Il faut consulter les sources d’information actuelles sur les medicaments nouvellement approuvés qui allongent l’intervalle QT/QTc, et sur d’autres médicaments plus anciens chez lesquels ces effets ont été récemment établis.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

Les remèdes à base de plantes tels que le chardon-Marie, le kawa, la cimicaire à grappes, l’échinacée et le millepertuis sont des modulateurs légers du CYP2D6 humain et ne devraient pas modifier de manière significative l’exposition à la nortriptyline. Cependant, il faut user de prudence lors de l’utilisation de ces remèdes à base de plantes avec APO-NORTRIPTYLINE. L’hydraste du Canada doit être évitée lors de la prise d’APO-NORTRIPTYLINE, car il s’agit d’un puissant inhibiteur du CYP2D6 et son utilisation peut donc donner lieu à d’importantes interactions pharmacocinétiques plantes- médicaments, entraînant une augmentation des effets indésirables.

Les remèdes à base de plantes connus pour réguler la sérotonine, tels que le millepertuis, le Garcinia cambogia (HCA) et l’Ashwagandha doivent être évités, car leur utilisation concomitante peut augmenter le risque de toxicité sérotoninergique (voir 7 MISES GARDE ET PRÉCAUTIONS, Neurologique).

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n’a été établie

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

On ne connaît pas, à l’heure actuelle, le mécanisme par lequel les antidépresseurs tricycliques élèvent l’humeur. APO-NORTRIPTYLINE (chlorhydrate de nortriptyline) n’est pas un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO). Il inhibe l’activité de diverses substances comme l’histamine, la 5- hydroxytryptamine et l’acétylcholine. Il augmente l’effet presseur de la norépinéphrine, mais bloque la réponse pressive à la phénéthylamine. D’après des études, le chlorhydrate de nortriptyline perturberait le transport, la libération et le stockage des catécholamines.

10.2 Pharmacodynamie

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été signalés après la commercialisation du produit, en particulier chez les personnes âgées (voir 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché, Effets cardiovasculaires).

10.3 Pharmacocinétique

Absorption

Le chlorhydrate de nortriptyline est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques varient considérablement d’un patient à l’autre. Une relation entre les concentrations plasmatiques, la réponse clinique et la toxicité aiguë n’a pas été entièrement établie, mais a été signalée par d’autres groupes de l’étude. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent dans les 7 à 8,5 heures suivant l’administration de la dose par voie orale. La réponse optimale au médicament semble être associée à des concentrations plasmatiques de 50 à 150 ng/mL. Les effets indésirables apparaissent quelques heures après l’administration du médicament, mais les effets antidépresseurs complets peuvent ne pas se produire pendant plusieurs semaines.

Distribution

Le chlorhydrate de nortriptyline est distribué dans les poumons, le cœur, le cerveau et le foie. La nortriptyline et son métabolite se lient fortement aux protéines plasmatiques et tissulaires. La nortriptyline traverse facilement le placenta et est distribuée dans le lait maternel, où elle apparaît à des concentrations similaires ou légèrement supérieures à celles présentes dans le sérum maternel.

Métabolisme

La nortriptyline est soumise à un important métabolisme de premier passage dans le foie par le CYP2D6, à son métabolite actif, la 10-hydroxynortriptyline, qui est active.

Élimination

La nortriptyline, lorsqu’elle est administrée par voie orale, subit un métabolisme de premier passage dans le foie. La principale voie d’élimination est l’excrétion urinaire, soit environ le tiers de la dose sous forme de métabolites en 24 heures, mais elle est également excrétée dans les fèces par la bile. La demi-vie de la nortriptyline varie entre 16 et plus de 90 heures.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants (< 18 ans) : D’après les données présentées que Santé Canada a évaluées, l’innocuité et l’efficacité d’APO-NORTRIPTYLINE dans la population pédiatrique n’ont pas été démontrées. Par conséquent, l’indication d’utilisation chez ces patients n’est pas autorisée par Santé Canada.
• Personnes âgées : Il existe peu de données sur l’utilisation de la nortriptyline chez les patients âgés de 65 ans et plus. Cependant, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets des antidépresseurs tricycliques. L’ajustement de la dose est recommandé (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Des concentrations plasmatiques de 10-hydroxynortriptyline, métabolite actif de la nortriptyline plus élevées que la normale ont été signalées chez des personnes âgées.
• Sexe : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

• Femmes enceintes ou qui allaitent : On sait que la nortriptyline traverse le placenta. La nortriptyline ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles (voir 7.1.1 Femmes enceintes).

  La nortriptyline est excrétée dans le lait maternel. L’utilisation sécuritaire de la nortriptyline pendant l’allaitement n’a pas été établie. La nortriptyline ne doit être utilisée chez les mères qui allaitent que si les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques possibles (voir 7.1.2 Femmes qui allaitent).

• Polymorphisme génétique : Chez une certaine fraction de la population (3 à 10 %), l’activité de certaines enzymes qui métabolisent les médicaments, comme l’isoenzyme P450 2D6 du cytochrome P450, est plus faible que chez les autres. On dit de ces personnes qu’elles sont des « métaboliseurs lents » de substances telles que la débrisoquine, le dextrométhorphane et les antidépresseurs tricycliques. Lorsqu’elles reçoivent des doses habituelles d’antidépresseurs tricycliques, ces personnes peuvent avoir des concentrations plasmatiques supérieures à celles qui sont prévues.
• Origine ethnique : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Insuffisance hépatique : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles. Cependant, la nortriptyline est principalement métabolisée dans le foie et les déficits de la fonction hépatique peuvent augmenter l’exposition au médicament.
• Insuffisance rénale : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.
• Obésité : Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15°C - 30°C). Conserver dans un contenant bien fermé.

APO-NORTRIPTYLINE ne doit jamais être jeté dans les ordures ménagères. On recommande d’avoir recours au programme de récupération offert par les pharmacies pour la mise au rebut du médicament.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune. PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Chlorhydrate de nortriptyline

Noms chimiques : 1) 1-Propanamine, 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]

cycloheptène-5-ylidène)-N-méthyl-, chlorhydrate;

1. 2) Chlorhydrate de 10,11-dihydro-N-méthyl-5H- dibenzo-[a,d]-cycloheptène-∆^{5, γ}-propylamine.

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₉H₂₁N · HCl et 299,84 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le chlorhydrate de nortriptyline est une poudre blanche à blanc cassé, dotée d’une légère odeur caractéristique. En solution (1:100), le pH est d’environ 5. Soluble dans l’eau et le chloroforme; à peine soluble dans le méthanol; pratiquement insoluble dans l’éther, le benzène et la plupart des autres solvants organiques.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

14.2 Études de biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative à répartition aléatoire, croisée, à deux traitements, à deux périodes et à dose unique portant sur APO-NORTRIPTYLINE en capsules de 25 mg (Apotex Inc.) et Aventyl^MD en capsules de 25 mg (Eli Lilly Canada Inc.) a été menée chez des hommes adultes en bonne santé et à jeun. Les données de biodisponibilité comparative chez 16 sujets qui étaient inclus dans l’analyse statistique sont présentées dans le tableau suivant :

RÉSUMÉ DES ÉTUDES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

¹ APO-NORTRIPTYLINE (chlorhydrate de nortriptyline) en capsules de 25 mg (Apotex Inc.). ² Aventyl^MD (chlorhydrate de nortriptyline) en capsules de 25 mg (Eli Lilly Canada Inc.). ³ Exprimés sous forme de moyenne arithmétique (CV en %) seulement.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Les données sur lesquelles on s’est appuyé pour l’autorisation de l’indication initiale ne sont pas disponibles.

17 MONOGRAPHIE DE PRODUIT DE SOUTIEN

1. 1.

   AVENTYL^MD (capsule, 10 mg et 25 mg), numéro de contrôle de la présentation 173243,

   Monographie de produit AA Pharma Inc. (29 avril 2014).