Comprimés De Nitisinone : monographie de produit

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Sans objet.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1 INDICATIONS ............................................................................................................... 4

1.1 Enfants ............................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ................................................................................................ 4

2 CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques............................................................................. 4

4.2 Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

4.3 Reconstitution ................................................................................................... 6

4.4 Administration ................................................................................................... 6

4.5 Dose oubliée ...................................................................................................... 7

5 SURDOSAGE ................................................................................................................ 7

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ........... 8

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ............................................................................. 8

7.1 Populations particulières ................................................................................. 11

7.1.1 Femmes enceintes ........................................................................................... 11

7.1.2 Allaitement ....................................................................................................... 11

7.1.3 Enfants ............................................................................................................. 11

7.1.4 Personnes âgées .............................................................................................. 12

8 EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 12

8.1 Aperçu des effets indésirables ........................................................................ 12

8.2 Effets indésirables observées dans les essais cliniques .................................. 12

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants ............ 14

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques ..... 14

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants ........................................................................................... 14

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives ..................................................................................................... 15

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché .................................. 15

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 15

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses .................................................... 15

9.3 Interactions médicament-comportement ....................................................... 15

9.4 Interactions médicament-médicament ........................................................... 16

9.5 Interactions médicament-aliment ................................................................... 16

9.6 Interactions médicament-plante médicinale .................................................. 16

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 16

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 16

10.1 Mode d’action ................................................................................................. 16

10.2 Pharmacodynamie ........................................................................................... 16

10.3 Pharmacocinétique .......................................................................................... 17

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 18

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 18

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES ............................................................................ 19

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES ......................................................................... 19

14 ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 19

14.1 Essais cliniques par indication ......................................................................... 19

Le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1) en association avec une restriction de l’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine

14.2 Études de biodisponibilité comparatives ........................................................ 20

15 MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 20

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 20

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 22

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE (comprimés de nitisinone) sont indiqués pour :

• le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1) en association avec une diétothérapie pauvre en tyrosine et en phénylalanine.

Le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE doit être instauré et faire l’objet d’un suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de la TH-1.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : Des études cliniques ont été menées sur la nitisinone chez des patients atteints de TH-1 âgés de 0 à 21 ans (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques et urinaires de succinylacétone chez les enfants pour s’assurer d’une maîtrise adéquate (voir 4.1 Considérations posologiques et Surveillance et tests de laboratoire). Il est recommandé de consulter un(e) diététiste expérimenté(e) dans la prise en charge d’enfants présentant des erreurs innées du métabolisme (voir 7.1.3 Enfants).

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques sur la nitisinone ne comptaient pas de sujets de 65 ans ou plus. La posologie pour les patients âgés doit être déterminée avec prudence (voir 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

• L’administration de nitisinone est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de ce dernier y compris tout ingrédient non médicinal ou à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
• La nitisinone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent. (voir 7.1.2 Allaitement).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement du TH-1 par les COMPRIMÉS DE NITISINONE doit être amorcé le plus tôt possible afin d’accroître la survie globale et d’éviter les complications telles que l’insuffisance hépatique, le cancer du foie et la néphropathie.

• L’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine doit être restreint pendant le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE. Il est recommandé de consulter un(e) diététiste expérimenté(e) dans la prise en charge de patients présentant des erreurs innées du métabolisme afin de composer une diète pauvre en protéines, limitant

  • l’apport en tyrosine et en phénylalanine.
• Il ne faut pas chercher à réduire la concentration élevée de tyrosine en diminuant la dose puisque cette mesure risque d’entraîner une détérioration de l’état clinique du patient (voir Endocrinien/métabolisme). Chez les patients atteints de TH-1 et prenant les COMPRIMÉS DE NITISINONE, il faut effectuer un dosage plasmatique de la tyrosine à intervalles réguliers et la concentration de tyrosine doit être maintenue en deçà de 500 μmol/L. Si la concentration plasmatique de tyrosine est supérieure à 500 μmol/L, il faut mettre en place un régime limitant davantage l’apport en tyrosine et en phénylalanine (voir Surveillance et tests de laboratoire).
• Le dosage plasmatique et urinaire de la succinylacétone ainsi que le dosage des COMPRIMÉS DE NITISINONE doivent être personnalisés selon les besoins (voir 4.2 Dose recommandée et modification posologique). Au début du traitement ou en cas de détérioration de l’état du patient, il pourrait s’avérer nécessaire de surveiller plus étroitement tous les paramètres biochimiques disponibles (voir Surveillance et tests de laboratoire).
• Afin d’évaluer l’état du foie, il convient d’effectuer à intervalles réguliers des tests de la fonction hépatique, incluant le dosage sérique de l’alpha-fœtoprotéine et une imagerie hépatique, au besoin (voir Surveillance et tests de laboratoire). L’élévation de la concentration sérique d’alpha-fœtoprotéine pourrait indiquer un traitement inadéquat. Il convient de rechercher la présence d’une tumeur hépatique maligne chez tout patient qui présente une élévation de la concentration d’alpha-fœtoprotéine ou des signes de nodules au foie (voir Hépatique/biliaire/pancréatique).
• Il peut être nécessaire d’ajuster la dose lorsqu’elle est administrée en concomitance avec des inhibiteurs (p. ex., kétoconazole) ou des inducteurs (p. ex., rifampine) de l’enzyme CYP3A4 (voir 9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses).

4.2 Dose recommandée et modification posologique

La dose initiale recommandée des COMPRIMÉS DE NITISINONE chez les enfants et les adultes est de 1 mg/kg de poids corporel par jour, fractionnée en 2 prises orales. La dose de nitisinone doit être personnalisée.

Chez les patients présentant des concentrations plasmatique et urinaire décelables de succinylacétone un mois après le début du traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE, la dose devrait être augmentée à 1,5 mg/kg/jour. La dose maximale de 2 mg/kg/jour pourrait être nécessaire si tous les paramètres biochimiques le dictent. Si la réponse biochimique est satisfaisante, la dose de COMPRIMÉS DE NITISINONE ne doit être ajustée qu’en fonction du gain pondéral.

Au début du traitement ou en cas de détérioration de l’état du patient, en plus du dosage plasmatique et urinaire de la succinylacétone, il pourrait être nécessaire de surveiller plus étroitement tous les paramètres biochimiques disponibles, y compris la concentration urinaire d’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG) synthase érythrocytaire (voir Surveillance et tests de laboratoire).

4.3 Reconstitution

Sans objet.

4.4 Administration

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Pour les nourrissons, les comprimés peuvent être délités dans de l’eau et administrés à l’aide d’une seringue orale. Il ne faut pas administrer la suspension dans un biberon.

Les comprimés peuvent aussi être écrasés entre deux cuillères et mélangés dans de la compote de pommes. Dans ce cas, il faut se débarrasser de tout reste de mélange qui n’aura pas été administré au bout de deux heures.

Préparation et administration des COMPRIMÉS DE NITISINONE dans de l’eau à l’aide d’une seringue orale :

• Une seringue orale de 5 mL avec protecteur d’embout sera fournie par un pharmacien.
• Suivre les consignes ci-après en utilisant un ou deux comprimés intacts, selon le nombre de comprimés nécessaire pour obtenir la dose individuelle du patient.
• Ne pas préparer plus de deux comprimés à la fois dans la même seringue orale.
• S’il faut prendre plus de deux comprimés pour obtenir la dose du patient, suivre les étapes ci- après avec plusieurs seringues orales.

Un comprimé

1. 1. Retirer le piston de la seringue orale de 5 mL et insérer un seul comprimé intact.
2. 2. Remettre le piston et aspirer 2,6 mL d’eau à température ambiante.
3. 3. Reboucher la seringue orale et la laisser reposer pendant au moins 60 minutes.
4. 4. Au bout de 60 minutes, retourner plusieurs fois la seringue orale pendant au moins 30 secondes pour mettre le comprimé en suspension.
5. 5. Avant d’administrer le médicament, inspecter le liquide pour s’assurer que le comprimé est complètement dissous. Administrer sans tarder, sauf si le comprimé n’est pas complètement dissous.
6. 6. Si le comprimé n’est pas complètement dissous, laisser la seringue orale reposer pendant encore 10 minutes. Avant d’administrer la suspension au patient, retourner plusieurs fois la seringue orale pendant 30 secondes pour remettre les particules en suspension, et inspecter le liquide pour s’assurer que le comprimé est dissous. Ne pas administrer la suspension si le comprimé n’est pas complètement dissous.
7. 7. Administrer sans tarder. Toutefois, si l’administration immédiate est impossible, la suspension peut être conservée dans la seringue orale bouchée, à température ambiante et à l’abri de la lumière directe du soleil, pendant jusqu’à 24 heures après l’ajout d’eau aux comprimés. Elle doit être jetée au bout de 24 heures.
8. 8.

   Déboucher la seringue orale et expulser la suspension dans la bouche du patient. Pour faciliter l’administration complète, éviter d’enfoncer le piston jusqu’au bout; laisser un

   • vide entre le bouchon du piston et l’embout de la seringue orale.
9. 9. Aspirer 2 mL d’eau pour rincer la seringue orale. Boucher la seringue orale et la secouer fort pendant 10 secondes pour mettre toute particule restante en suspension.
10. 10. Déboucher la seringue orale et expulser la suspension dans la bouche du patient, en enfonçant complètement le piston cette fois-ci. S’il reste des particules dans la seringue, répéter les étapes 9 et 10.

Deux comprimés

1. 1. Retirer le piston de la seringue orale de 5 mL et insérer deux comprimés intacts.
2. 2. Remettre le piston et aspirer 5 mL d’eau à température ambiante.
3. 3. Reboucher la seringue orale et la laisser reposer pendant au moins 60 minutes.
4. 4. Au bout de 60 minutes, retourner plusieurs fois la seringue orale pendant au moins 30 secondes pour mettre le comprimé en suspension.
5. 5. Avant d’administrer le médicament, inspecter le liquide pour s’assurer que les comprimés sont complètement dissous. Administrer sans tarder, sauf si les comprimés ne sont pas complètement dissous.
6. 6. Si les comprimés ne sont pas complètement dissous, laisser la seringue orale reposer pendant encore 10 minutes. Avant d’administrer la suspension au patient, retourner plusieurs fois la seringue orale pendant 30 secondes pour remettre les particules en suspension, Inspecter le liquide pour s’assurer que les comprimés sont dissous. Ne pas administrer la suspension si les comprimés ne sont pas complètement dissous.
7. 7. Administrer sans tarder. Toutefois, si l’administration immédiate est impossible, la suspension peut être conservée dans la seringue orale bouchée, à température ambiante et à l’abri de la lumière directe du soleil, pendant jusqu’à 24 heures après l’ajout d’eau aux comprimés. Elle doit être jetée au bout de 24 heures.
8. 8. Déboucher la seringue orale et expulser la suspension dans la bouche du patient. Pour faciliter l’administration complète, éviter d’enfoncer le piston jusqu’au bout; laisser un vide entre le bouchon du piston et l’embout de la seringue orale.
9. 9. Aspirer 2 mL d’eau pour rincer la seringue orale. Boucher la seringue orale et la secouer fort pendant 10 secondes pour mettre toute particule restante en suspension.
10. 10. Déboucher la seringue orale et expulser la suspension dans la bouche du patient, en enfonçant complètement le piston cette fois-ci pour s’assurer que la seringue soit bien vide. S’il reste des particules dans la seringue, répéter les étapes 9 et 10.

4.5 Dose oubliée

Si une dose de COMPRIMÉS DE NITISINONE est oubliée, les patients doivent être informés de ne pas prendre une double dose pour compenser les doses oubliées, mais de prendre la dose suivante au moment prévu.

5 SURDOSAGE

L’ingestion accidentelle de nitisinone élèvera la concentration de tyrosine chez les personnes ayant un régime alimentaire normal ne limitant pas l’apport en tyrosine et en phénylalanine.

Une concentration élevée de tyrosine a été associée à des effets toxiques sur les yeux, la peau et le système nerveux (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Une restriction de l’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Il n’existe aucune donnée sur un traitement particulier en cas de surdosage.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont plats, ronds, blancs à beiges, parfois tachetés de jaune pâle allant au brun, marqués de la concentration d’un côté et gravés d’un « L » de l’autre. Chaque comprimé contient 2, 5 ou 10 mg de nitisinone. Les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont offerts dans des flacons carrés en polyéthylène haute densité (HDPE) munis d’un bouchon d’inviolabilité vissé de polypropylène (PP) à l’épreuve des enfants. Chaque flacon renferme 60 comprimés.

L’aspect des COMPRIMÉS DE NITISINONE est décrit ci-dessous.

Comprimé à 2 mg : Les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont plats, ronds, blancs à beiges, parfois tachetés de jaune pâle allant au brun, gravés d’un « 2 » d’un côté et d’un « L » de l’autre.

Comprimé à 5 mg : Les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont plats, ronds, blancs à beiges, parfois tachetés de jaune pâle allant au brun, gravés d’un « 5 » d’un côté et d’un « L » de l’autre.

Comprimé à 10 mg : Les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont plats, ronds, blancs à beiges, parfois tachetés de jaune pâle allant au brun, gravés d’un « 10 » d’un côté et d’un « L » de l’autre.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Endocrinien/métabolisme

Concentration plasmatique élevée de tyrosine

Le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE peut être associé à une élévation de la concentration plasmatique de tyrosine chez les patients atteints de TH-1. Les patients doivent

donc réduire leur apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine pendant le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE. La concentration plasmatique de tyrosine doit demeurer inférieure à 500 μmol/L, sinon le risque de signes et de symptômes oculaires pourrait augmenter.

L’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine doit être rapidement réévalué chez les patients atteints de TH-1 traités par les COMPRIMÉS DE NITISINONE qui présentent une concentration plasmatique élevée de tyrosine. Il ne faut pas chercher à réduire la concentration élevée de tyrosine en diminuant la dose de COMPRIMÉS DE NITISINONE puisque cette mesure pourrait entraîner une détérioration de l’état clinique du patient.

Hématologique

Leucopénie et thrombocytopénie

Des cas de leucopénie et de thrombocytopénie ont été fréquemment signalés (taux d’incidence de 3 % pour chacune de ces pathologies) lors du traitement par la nitisinone (voir 8.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques). Une thrombocytopénie avec une numération plaquettaire de 30 000/μL ou moins a été rapportée chez trois patients (1,4 %). Chez deux patients (1 %), la numération plaquettaire est revenue à la normale deux semaines à cinq mois après l'arrêt du traitement par la nitisinone. Il faut effectuer des numérations plaquettaires et leucocytaires à intervalles réguliers pendant le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Afin d’évaluer l’état du foie, il convient d’effectuer à intervalles réguliers des épreuves de la fonction hépatique, incluant le dosage sérique de l’alpha-fœtoprotéine et une épreuve d’imagerie, au besoin (voir Surveillance et tests de laboratoire). L’élévation de la concentration sérique d’alpha-fœtoprotéine pourrait indiquer que le traitement est inapproprié. Il convient de rechercher la présence d’une tumeur hépatique maligne chez tout patient qui présente une élévation de la concentration d’alpha-fœtoprotéine ou des signes de nodules au foie.

Les patients atteints de TH-1 sont exposés à un risque accru de crises porphyriques, de néoplasmes hépatiques et d’insuffisance hépatique nécessitant une greffe du foie. Ces complications de la TH-1 ont été fréquemment observées (les taux d’incidence étaient respectivement de 13 %, 7 %, 5 %, 3 % et 1 % pour la greffe du foie, l’insuffisance hépatique, les néoplasmes hépatiques malins, les néoplasmes hépatiques bénins et la porphyrie) chez des patients traités par la nitisinone pendant une période médiane de 22 mois au cours d’un essai clinique (voir 8.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques).

Neurologique

Des déficiences intellectuelles et des retards de développement de degrés divers ont été observés chez des patients atteints de TH-1 traités par la nitisinone. On ignore dans quelle mesure les cas observés sont attribuables à la maladie elle-même, au traitement par la nitisinone ou à d’autres facteurs. Chez les patients traités par la nitisinone qui présentent une altération de l’état neurologique, une évaluation clinique en laboratoire comprenant le dosage plasmatique de la tyrosine est de mise.

Ophtalmologique

Des signes et symptômes oculaires, notamment des ulcères cornéens, des opacités cornéennes, une kératite, une conjonctivite, une douleur oculaire et une photophobie, ont été signalés chez des patients recevant la nitisinone. Lors de l’essai clinique, la conjonctivite, les opacités cornéennes, la kératite et la photophobie ont été rapportés avec un taux d'incidence de 2 % chacune, tandis que la blépharite et la douleur oculaire ont été signalées avec un taux d'incidence de 1 % chacune. Six patients (3 %) ont présenté des symptômes oculaires ou visuels qui ont duré de 16 à 672 jours (voir 8.2 Effets indésirables observés lors des essais cliniques). Un examen ophtalmologique comprenant un examen avec lampe à fente est donc recommandé avant le début du traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE. Si une photophobie, une douleur oculaire ou des signes d’inflammation, tels que rougeur, enflure ou sensation de brûlure des yeux, apparaissent au cours du traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE, il faut répéter l’examen avec lampe à fente et mesurer immédiatement la concentration plasmatique de tyrosine (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et tests de laboratoire

Succinylacétone, 5-ALA et PBG synthase érythrocytaire

Il faut surveiller les concentrations plasmatique et/ou urinaire de succinylacétone et ajuster la dose de COMPRIMÉS DE NITISINONE au besoin (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Il faut également envisager de surveiller la concentration urinaire d’acide 5-aminolévulinique (5- ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG) synthase érythrocytaire particulièrement au début du traitement ou lorsque l’état du patient se détériore, situations dictant une surveillance plus étroite des paramètres biochimiques.

Concentration plasmatique de tyrosine

Chez les patients atteints de TH-1 prenant les COMPRIMÉS DE NITISINONE, le dosage plasmatique de la tyrosine doit être effectué à intervalles réguliers et la concentration de tyrosine doit être maintenue en deçà de 500 μmol/L. Si la concentration plasmatique de tyrosine est supérieure à 500 μmol/L, il faut mettre en place une diète limitant davantage l’apport en tyrosine et en phénylalanine.

Surveillance du foie

Il faut surveiller à intervalles réguliers les paramètres de la fonction hépatique et la concentration sérique d’alpha-fœtoprotéine (voir Hépatique/biliaire/pancréatique).

Plaquettes et leucocytes

Il faut effectuer des numérations plaquettaire et leucocytaire à intervalles réguliers pendant le traitement par les COMPRIMÉS DE NITISINONE.

Des visites de suivi à cet égard sont recommandées au minimum tous les six mois et à intervalles plus rapprochés en cas d’effets indésirables.

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Voir 7.1.1 Femmes enceintes.

• Fertilité

Il n’existe aucune donnée.

Peau

Le prurit, la dermatite exfoliative et l’éruption maculopapuleuse (1 %) ont été signalés (taux d’incidence de 1 % respectivement) chez les patients traités par la nitisinone lors d’un essai clinique (voir 8.2 Effets indésirables observées lors des essais cliniques).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE ne doivent être utilisés pendant la grossesse que lorsque les bienfaits du maintien du traitement l’emportent sur les risques.

La nitisinone n’a fait l’objet d’aucune étude adéquate et bien contrôlée chez des femmes enceintes. Des études menées sur des animaux ont révélé des effets toxiques sur la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

Chez plusieurs femmes atteintes de TH-1 qui sont devenues enceintes lors du traitement par la nitisinone et qui ont choisi de poursuivre ce traitement pendant la grossesse, la nitisinone a traversé la barrière hémato-encéphalique et s’est retrouvée dans le sang ombilical à une concentration comparable à celle mesurée dans le sang de la mère. La concentration plasmatique de tyrosine était élevée chez les nouveau-nés à la naissance, mais a diminué lentement au fil du temps.

7.1.2 Allaitement

En raison du risque de réactions indésirables graves à la nitisinone chez les nourrissons, les mères qui prennent des COMPRIMÉS DE NITISINONE ne devraient pas allaiter (voir 2 CONTRE- INDICATIONS).

On ignore si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Des données semblent indiquer la présence de nitisinone dans le lait des rates, puisqu’une toxicité oculaire et un poids corporel plus faible ont été notés chez des ratons allaités qui n’avaient jamais reçu le médicament (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans)

Des enfants atteints de TH-1, âgés de 0 à 21,7 ans, ont été traités par la nitisinone (voir 14 ESSAIS CLINIQUES). Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatique et urinaire de succinylacétone chez les enfants pour s’assurer d’une maîtrise adéquate (voir 4 POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION). Il est recommandé de consulter un(e) diététiste expérimenté(e) dans la prise en charge d’enfants présentant des erreurs innées du métabolisme afin de composer une diète pauvre en protéines, limitant l’apport en tyrosine et en phénylalanine.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques menées sur la nitisinone ne comptaient pas de sujets de plus de 65 ans, et aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients âgés. En général, la dose prescrite aux patients âgés doit être déterminée avec prudence en raison de la fréquence accrue d’atteinte de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, de comorbidité et d’autres traitements médicamenteux chez cette population de patients.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Une seule étude multinationale, ouverte et non contrôlée a été menée sur la nitisinone. Les effets indésirables le plus souvent signalés pendant cette étude ont été la thrombocytopénie, la leucopénie et des troubles oculaires, y compris la conjonctivite, l’opacité cornéenne, la kératite et la photophobie. Aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’effets indésirables.

8.2 Effets indésirables observées lors des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans l’analyse principale de l’étude ouverte non contrôlée ayant porté sur 207 patients atteints de TH-1, qui étaient âgés de 0 à 21,7 ans au moment de l’admission (âge médian : 9 mois), la durée médiane du traitement a été de 22,2 mois. La dose initiale de nitisinone était de 0,6 à 1 mg/kg/jour, dose qui a été augmentée chez certains patients à 2 mg/kg/jour en fonction du poids et des marqueurs biochimiques et enzymatiques (voir 14 ESSAIS CLINIQUES).

Les effets indésirables le plus couramment signalés pendant cette étude sont présentés au Tableau 2.

Tableau 2 - Effets indésirables fréquents (≥ 1 %) signalés au cours de l’étude ouverte non contrôlée

Dans l’analyse principale, les effets indésirables les plus graves du traitement par la nitisinone ont été une thrombocytopénie, une leucopénie, une porphyrie et des troubles oculaires/visuels associés à une concentration élevée de tyrosine (voir Endocrinien/ métabolisme). Les symptômes associés aux troubles oculaires/visuels ont été transitoires et ont disparu en moins d’une semaine chez la plupart des patients, mais ont duré de 16 à 672 jours chez six d’entre eux. Une thrombocytopénie est survenue chez six patients, dont trois présentaient une numération plaquettaire de 30 000/μL ou moins. La numération plaquettaire est revenue à la normale chez quatre patients atteints de thrombocytopénie, sans modification de la dose de nitisinone. Chez deux patients, la numération plaquettaire s’est normalisée de 2 semaines à 5 mois après l’arrêt du traitement par la nitisinone. Les épisodes de leucopénie et de thrombocytopénie n’ont entraîné ni infection ni saignement.

Les autres effets indésirables graves signalés dans l’analyse principale ont été les suivants : néoplasme hépatique, insuffisance hépatique et crises porphyriques. Les patients atteints de TH-1 sont exposés à un risque accru de crises porphyriques, de néoplasmes hépatiques et d’insuffisance hépatique nécessitant une greffe du foie (voir Hépatique/biliaire/pancréatique). Ces complications de la TH-1 ont été observées chez des patients traités par la nitisinone pendant une période médiane de 22 mois au cours de l’essai clinique (greffe du foie : 13 %; insuffisance hépatique : 7 %; néoplasmes hépatiques malins : 5 %; néoplasmes hépatiques bénins : 3 %; porphyrie : 1 %).

8.2.1 Effets indésirables observées au cours des essais cliniques – enfants

Voir la section 8.2.

8.3 Effets indésirables peu courants observées au cours des essais cliniques

Effets indésirables signalés chez moins de 1 % des patients pendant l’étude ouverte non contrôlée, sans égard au lien de causalité :

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie

Affections cardiaques : cyanose

Affections endocriniennes : hypoglycémie

Affections oculaires : affections rétiniennes

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, diarrhée, énanthème, gastrite, gastro- entérite, hémorragie gastro-intestinale, méléna, dyschromie dentaire, constipation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : décès, greffe non urgente

Affections hépatobiliaires : taux élevés d’enzymes hépatiques, atteinte de la fonction hépatique, hypertrophie du foie, cirrhose, hépatomégalie

Infections et infestations : infection, septicémie, otite

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, hypoglycémie, soif

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : fracture pathologique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) : tumeur cérébrale

Affections du système nerveux : crises convulsives, encéphalopathie, céphalées, hyperkinésie, hypokinésie, convulsions

Affections psychiatriques : nervosité, somnolence

Affections du rein et des voies urinaires : hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein : aménorrhée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : bronchite, insuffisance respiratoire

8.3.1 Réactions indésirables peu courantes observées au cours des essais cliniques – enfants

Voir la section 8.3.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données quantitatives

Élévation de la concentration plasmatique de tyrosine

Une concentration élevée de tyrosine a été associée à des effets toxiques oculaires. Par conséquent, il faut surveiller de près cette concentration et modifier l’apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine au besoin (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Thrombocytopénie et leucopénie

Il faut surveiller les numérations plaquettaire et leucocytaire pendant le traitement (voir Surveillance et tests de laboratoire).

Conclusions après la mise sur le marché

Pas disponible.

8.5 Effets indésirables observées après la mise en marché

Affections du système nerveux : dysfonctionnement cognitif, difficultés d’apprentissage.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude en bonne et due forme menée sur la nitisinone n’a porté sur les interactions médicamenteuses.

In vitro, la nitisinone est un substrat de la CYP3A4. Par conséquent, il peut être nécessaire d’ajuster la dose lorsqu’elle est administrée en concomitance avec des inhibiteurs (p. ex., kétoconazole) ou des inducteurs (p. ex., rifampine) de cette enzyme. Selon les études menées in vitro, la nitisinone ne devrait pas inhiber la CYP1A2, la CYP2C19, ni la CYP3A4.

Des études in vitro indiquent que la nitisinone pourrait inhiber la CYP2C9. La prudence est de mise lorsque les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont administrés en concomitance avec des médicaments métabolisés par la CYP2C9 (p. ex., warfarine), et une surveillance plus étroite pourrait être nécessaire compte tenu du risque d’exposition générale accrue à ces substrats de la CYP2C9. Le risque clinique dépend du substrat en question et de son profil d’effets indésirables.

La probabilité que la nitisinone inhibe la CYP2D6 et la CYP2E1 à la dose recommandée est inconnue en raison du nombre restreint de données chez les humains. La prudence est recommandée lorsque les COMPRIMÉS DE NITISINONE sont administrés en concomitance avec des médicaments métabolisés par la CYP2D6 et la CYP2E1 en raison du risque d’exposition générale accrue à ces médicaments.

9.3 Interactions médicament-comportement

Sans objet.

9.4 Interactions médicament-médicament

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.

9.5 Interactions médicament-aliment

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE peuvent être pris avec ou sans nourriture sans que la biodisponibilité soit altérée de façon importante.

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

9.7 Interactions médicament-tests de laboratoire

Les effets du médicament sur les examens de laboratoire n’ont pas été établis.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’anomalie biochimique associée à la tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1) est un déficit en fumarylacétoacétate hydrolase, enzyme finale de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (HPPD), une enzyme qui précède la fumarylacétoacétate hydrolase dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de TH-1, la nitisinone prévient l’accumulation des intermédiaires toxiques que sont le maléylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients atteints de TH-1, la conversion de ces intermédiaires produit des métabolites toxiques, soit la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines menant à l’accumulation d’acide 5-aminolévulinique.

La nitisinone inhibe le catabolisme de la tyrosine et peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique de cet acide aminé. Par conséquent, le traitement par la nitisinone doit s’accompagner d’un apport alimentaire limité en tyrosine et en phénylalanine afin de prévenir la toxicité associée à une concentration plasmatique élevée de tyrosine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10.2 Pharmacodynamie

Données pharmacodynamiques chez les patients atteints de TH-1

Le dosage urinaire de la succinylacétone chez 186 patients a révélé une diminution de la concentration à moins de 1 mmol/mol de créatinine chez tous les patients, le temps médian jusqu’à la normalisation ayant été de 0,3 mois. Le dosage plasmatique de la succinylacétone a été effectué chez 172 patients. Chez 150 (87 %) d’entre eux, la concentration plasmatique de succinylacétone a diminué à moins de 0,1 μmol/L, le temps médian jusqu’à la normalisation ayant été de 3,9 mois.

10.3 Pharmacocinétique

Patients atteints de TH-1

Aucune étude sur la pharmacocinétique de la nitisinone n’a été menée chez des enfants ou des patients atteints de TH-1. Les données pharmacocinétiques portant sur des patients atteints de TH-1 proviennent de rapports de cas traitant des 3 premières doses et de la période suivant l’abandon du traitement chez sept patients, en majorité des enfants. Au début du traitement, la concentration plasmatique de nitisinone était similaire chez les patients de moins de 6 mois et ceux âgés de 6 à 24 mois, et plus élevée chez les patients de plus de 24 mois. La concentration plasmatique de nitisinone a augmenté sur une période de 3 ans, puis s’est stabilisée. La demi-vie terminale a été établie à environ 25 heures chez les enfants de 2 à 6 ans et à environ 21 heures chez un patient de 21 ans atteint de TH-1. La demi-vie observée chez les patients atteints de TH- 1 était plus courte que la demi-vie terminale notée chez des hommes en bonne santé (environ 54 heures). Le volume de distribution a été moins important chez le patient de 21 ans atteint de TH-1 (Vd = 0,07 L/kg) que chez les trois enfants âgés de 2 mois à 2,25 ans (Vd = 0,3 L/kg).

Adultes en bonne santé

Le Tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques de la nitisinone chez 23 adultes en bonne santé après l’administration par voie orale d’un seul Comprimé de Nitisinone à 10 mg.

Tableau 3 - Résumé des paramètres pharmacocinétiques dans le plasma des COMPRIMÉS DE NITISINONE à 10 mg (moyenne arithmétique)

* Valeur médiane (extrêmes) seulement

Absorption

Après son administration par voie orale, la nitisinone est rapidement absorbée. Chez 23 adultes en bonne santé, le délai médian d’atteinte de la concentration sérique maximale (T_max) a été de 2 à 5 heures environ (médiane de 3 heures) après l’administration orale de COMPRIMÉS DE NITISINONE.

La prise de COMPRIMÉS DE NITISINONE avec des aliments a retardé l’absorption de la nitisinone comparativement à la prise de comprimés à jeun, le Tmax médian ayant été de 6 heures (extrêmes : 2,0 à 10,0 h) avec des aliments, comparativement à 3 heures (extrêmes : 2,0 à 8,0 h) à jeun. Les aliments n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la SSC_0-72, la C_max et la t_1/2 de la nitisinone.

Distribution :

In vitro, la liaison de la nitisinone aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 95 % à une concentration de 50 micromoles. La nitisinone traverse la barrière placentaire et est présente dans le sang ombilical à une concentration similaire à celle notée dans le sang de la mère.

Métabolisme :

Des études menées in vitro ont montré que la nitisinone est relativement stable dans les microsomes hépatiques humains, son métabolisme ayant été de peu d’importance et pourrait faire intervenir la CYP3A4. La nitisinone a exercé une activité inhibitrice modérée sur la CYP2C9 (CI₅₀ > 46 μM) et faible sur la CYP2D6 et la CYP2E1 (CI₅₀ > 100 μM, pour les deux). La nitisinone n’inhibe pas l’activité de la CYP1A2, de la CYP2C19, ni de la CYP3A4 hépatiques humaines (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Élimination

La demi-vie plasmatique terminale des COMPRIMÉS DE NITISINONE chez des sujets en bonne santé est de 63,87 heures. L’élimination semble se faire par hydroxylation puis par excrétion dans les urines et les selles.

11 ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Les COMPRIMÉS DE NITISINONE doivent être conservés à une température ambiante de 15 à 30 ⁰C, dans un endroit sec et sûr, hors de la portée et de la vue des enfants.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUES

13 INFORMATION PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : nitisinone

Nom chimique : 2-(2-nitro-4-trifluorométhylbenzoyl) cyclohexane-1,3-dione

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₁₄H₁₀NO₅F₃; 329,23

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : La nitisinone est une poudre cristalline dont la couleur varie du blanc au blanc jaunâtre. Elle est presque insoluble dans l’eau, soluble dans une solution d’hydroxyde de sodium 2M et dans le méthanol et peu soluble dans l’alcool.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1) en association avec une diétothérapie pauvre en tyrosine et en phénylalanine

L’efficacité et l’innocuité de la nitisinone ont été évaluées lors d’une étude ouverte, multinationale et non contrôlée. L’analyse principale de l’étude a porté sur 207 patients atteints de TH-1 et âgés de 0 à 21,7 ans à l’admission (âge médian : 9 mois). La présence de succinylacétone dans les urines ou le plasma avait confirmé le diagnostic de TH-1. La dose initiale de nitisinone était de 0,6 à 1 mg/kg/jour, dose qui a été augmentée chez certains patients jusqu’à concurrence de 2 mg/kg/jour en fonction du poids et des marqueurs biochimiques et enzymatiques. La durée médiane du traitement a été de 22,2 mois (extrêmes : 0,1 à 80 mois).

Résultats de l’étude

Le Tableau 4 présente un résumé des probabilités de survie après 2 et 4 ans de traitement par la nitisinone ainsi que des données historiques portant sur des patients atteints de TH-1 recevant une diétothérapie seule.

Tableau 4 - Probabilités de survie chez les patients atteints de TH-1

Le traitement par la nitisinone a été associé à une réduction du risque de carcinome hépatocellulaire comparativement à la diétothérapie utilisée seule, selon les données historiques. L’instauration précoce du traitement a été associée à un risque encore moindre de carcinome hépatocellulaire.

14.2 Études de biodisponibilité comparatives

Sans objet.

15 MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité d’une dose unique et de doses répétées

La toxicité aiguë de la nitisinone administrée par voie orale était faible, la dose létale médiane chez la souris ayant été de 600 mg/kg chez le mâle et de 800 mg/kg chez la femelle et de 100 à 1000 mg/kg chez le rat. Peu d’études ont porté sur l’administration de doses répétées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe. Chez le rat et le chien, des effets toxiques oculaires (kératite, inclusions cornéennes) ont été observés à des doses comparables à celles administrées aux humains.

Cancérogénicité

Aucune étude animale de longue durée n’a été menée pour évaluer la carcinogénicité de la nitisinone.

Génotoxicité

La nitisinone ne s’est pas révélée génotoxique dans le test d’Ames ni dans le test in vivo de synthèse d’ADN imprévue (UDS) dans le foie de souris. La nitisinone a été mutagène dans le test de mutation directe de cellules de lymphome (L5178Y/TK+/-) de souris et dans l’épreuve in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse murine.

Toxicologie pour la reproduction et le développement

Au cours d’une étude menée chez des rates, l’administration de doses toxiques pour la mère (50 mg/kg/jour, soit 4 fois la dose clinique maximale en fonction de la surface corporelle) a été associée à une augmentation des mortinaissances et à une réduction des naissances vivantes, du poids à la naissance et de la survie, ainsi qu’à une élévation de la fréquence des anomalies squelettiques.

Chez la souris et le lapin, une embryotoxicité (diminution du poids fœtal, augmentation des décès précoces intra-utérins et des pertes post-implantation) et des anomalies fœtales (anomalies squelettiques chez les deux espèces, hernie ombilicale, gastroschisis et anomalies pulmonaires chez le lapin) ont été observées à une dose de 5 mg/kg/jour de nitisinone (inférieure à la dose clinique maximale en fonction de la surface corporelle) administrée par voie orale pendant l’organogenèse.

Chez la souris, l’administration à des mères d’une dose orale de 5 mg/kg/jour (inférieure à la dose clinique maximale en fonction de la surface corporelle) pendant l’organogenèse jusqu’au sevrage a été associée à une réduction de la survie des petits, à un gain pondéral et à des retards de développement.

Chez des ratons qui n’avaient jamais reçu le médicament, l’exposition à la nitisinone par le lait des mères recevant 100 mg/kg/jour par voie orale (9 fois la dose clinique maximale en fonction de la surface corporelle) a été associée à une réduction du poids et à la survenue d’opacités cornéennes.