Monographie de produit - Sephience
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Table des matières
Certaines sections ou sous-sections qui ne s’appliquaient pas au moment de la plus récente monographie de produit autorisée ne sont pas indiquées.
Modifications importantes apportées récemment à la monographie...................................... 2
Table des matières ................................................................................................................ 2
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé ........................................ 4
1 Indications ................................................................................................................. 4
1.1 Pédiatrie .................................................................................................................. 4
1.2 Gériatrie .................................................................................................................. 4
2 Contre-indications ...................................................................................................... 4
4 Posologie et administration ........................................................................................ 4
4.1 Considérations posologiques .................................................................................. 4
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique ............................................ 5
4.3 Reconstitution ......................................................................................................... 5
4.4 Administration ........................................................................................................ 6
4.5 Dose oubliée ........................................................................................................... 8
5 Surdose ...................................................................................................................... 8
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement ......................... 9
7 Mises en garde et précautions .................................................................................... 9
Généralités .......................................................................................................................... 9
Cancérogenèse et génotoxicité ........................................................................................ 10
Dépendance, tolérance et risque d’abus .......................................................................... 10
Conduite et utilisation de machines ................................................................................. 10
Système endocrinien et métabolisme .............................................................................. 10
Système sanguin et lymphatique ...................................................................................... 10
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique .................................................................. 11
Surveillance et examens de laboratoire ........................................................................... 11
Système nerveux ............................................................................................................... 11
Fonction rénale ................................................................................................................. 11 Santé reproductive ........................................................................................................... 11
7.1 Populations particulières ...................................................................................... 11
7.1.1 Grossesse .......................................................................................................... 11
7.1.2 Allaitement ........................................................................................................ 12
7.1.3 Enfants et adolescents ...................................................................................... 12
7.1.4 Personnes âgées ............................................................................................... 12
8 Effets indésirables .................................................................................................... 12
8.1 Aperçu des effets indésirables .............................................................................. 12
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques ................................. 12
8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents ....................................................................................................... 13
8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques ......... 13
9 Interactions médicamenteuses ................................................................................. 14
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses.......................................................... 14
9.3 Interactions médicament-comportement ............................................................ 14
9.4 Interactions médicament-médicament ................................................................ 14
9.5 Interactions médicament-aliment ........................................................................ 16
9.6 Interactions médicament-plante médicinale ....................................................... 16
9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .............................................. 16
10 Pharmacologie clinique ............................................................................................ 16
10.1 Mode d’action ....................................................................................................... 16
10.2 Pharmacodynamie ................................................................................................ 16
10.3 Pharmacocinétique ............................................................................................... 17
11 Conservation, stabilité et mise au rebut .................................................................... 20
Partie 2 : Renseignements scientifiques ............................................................................... 21
13 Renseignements pharmaceutiques ........................................................................... 21
14 Études cliniques ....................................................................................................... 21
14.1 Études cliniques par indication ............................................................................. 21
16 Toxicologie non clinique ........................................................................................... 26
Renseignements destinés aux patient·e·s............................................................................. 28
Partie 1 : Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 Indications
SEPHIENCEMC (sépiaptérine pour suspension orale) est indiqué pour le traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et les enfants âgés de 1 mois ou plus qui sont atteints d’une phénylcétonurie (PCU) répondant bien à la sépiaptérine. SEPHIENCE est indiqué en association avec une diète faible en phénylalanine (voir la section 4.1 Considérations posologiques).
Pédiatrie
Pédiatrie (< 18 ans) : D’après les données examinées par Santé Canada, l’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE chez les enfants âgés de 1 mois ou plus ont été démontrées. L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 1 mois (voir les sections 7.1.3 Enfants et adolescents, 10.3 Pharmacocinétique, Tableau 7 et 14 Études cliniques).
Gériatrie
Gériatrie (≥ 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les personnes âgées de 65 ans ou plus. Aucun patient âgé de 65 ans ou plus n’a participé aux études cliniques sur SEPHIENCE, ce qui aurait pu permettre de déterminer s’ils y répondent différemment des adultes plus jeunes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque ce médicament est prescrit aux patients de ce groupe d’âge.
2 Contre-indications
SEPHIENCE est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient contenu dans cette préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant (voir la section 6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement).
4 Posologie et administration
Considérations posologiques
Le traitement par SEPHIENCE doit être supervisé par un professionnel de la santé ayant acquis de l’expérience dans le traitement de la phénylcétonurie (PCU). Avant d’amorcer le traitement, il faut déterminer la concentration de phénylalanine qui servira de valeur de référence pour la suite (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).
Vérification de la réceptivité à SEPHIENCE : Il faut vérifier si le patient répond au traitement par SEPHIENCE en lui administrant ce médicament pendant 14 journées consécutives durant lesquelles son apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire doit rester constant. Le traitement par SEPHIENCE doit être abandonné si la phénylalaninémie du patient n’a toujours pas baissé au terme de ces 14 journées consécutives de traitement à la dose quotidienne maximale (voir la section 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique, Période d’évaluation).
Les données d’efficacité et d’innocuité issues d’études comparatives appuient l’utilisation de SEPHIENCE chez les patients dont la réceptivité à la sépiaptérine est confirmée après administration de cet agent pendant 14 jours.
Les épreuves de laboratoire (p. ex. test moléculaire) ne permettent pas de prédire de façon fiable qu’un patient répondra au traitement par SEPHIENCE sur le plan biochimique.
Diète : Les patients atteints de phénylcétonurie traitée par SEPHIENCE doivent suivre la diète faible en phénylalanine que leur professionnel de la santé aura établie après avoir fait mesurer leur phénylalaninémie. Celui-ci doit soumettre ses patients à des évaluations périodiques portant entre autres sur leur apport en phénylalanine (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).
Posologie recommandée et ajustement posologique
La dose initiale recommandée pour SEPHIENCE, qui doit être administrée une fois par jour par voie orale, est déterminée en fonction de l’âge et du poids corporel (Tableau 1). La dose maximale recommandée est de 60 mg/kg/jour. La phénylalaninémie doit être mesurée périodiquement durant le traitement, surtout chez les enfants. Si nécessaire, il faudra ajuster la dose quotidienne de SEPHIENCE pour qu’elle se situe entre 7,5 et 60 mg/kg et/ou l’apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire afin d’assurer la maîtrise de la phénylalaninémie (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire et Hypophénylalaninémie).
Tableau 1 – Dose initiale de SEPHIENCEa recommandée d’après l’âge et le poids corporel du patient
| Âge | Dose quotidienne de SEPHIENCE recommandéeb |
| < 6 mois | 7,5 mg/kg/jour |
| De 6 à < 12 mois | 15 mg/kg/jour |
| De 12 mois à < 2 ans | 30 mg/kg/jour |
| ≥ 2 ans | 60 mg/kg/jourc |
a Si la dose quotidienne calculée est inférieure à 1000 mg, la concentration finale de la préparation liquide de SEPHIENCE est de 25 mg/mL (voir la section 4.4 Administration).
b La dose de 60 mg/kg est la dose quotidienne maximale pour tous les patients.
c La dose de 60 mg/kg est à la fois la dose initiale et la dose maximale recommandées chez les patients âgés de 2 ans ou plus.
Période d’évaluation :
Détermination de la dose chez les patients âgés de moins de 2 ans : Après avoir amorcé le traitement à la dose initiale recommandée en fonction de l’âge du patient (Tableau 1), il faut mesurer la phénylalaninémie de ce dernier sur une période de 2 semaines consécutives afin de déterminer s’il répond au traitement. Si sa phénylalaninémie ne baisse pas, la dose de SEPHIENCE peut être augmentée graduellement (selon les paliers indiqués dans le Tableau 1) en fonction de la phénylalaninémie jusqu’à concurrence de 60 mg/kg, soit la dose quotidienne maximale. Pendant cette période d’évaluation, l’apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire doit rester le même et l’innocuité du traitement doit être surveillée de près.
Abandon du traitement motivé par une réponse biochimique insatisfaisante : Il faut cesser le traitement par SEPHIENCE chez les patients dont la phénylalaninémie ne diminue pas après 2 semaines consécutives de traitement à la dose quotidienne maximale de 60 mg/kg.
Reconstitution
Pour les patients âgés de moins de 6 mois, la poudre pour préparation orale SEPHIENCE doit uniquement être mélangée à de l’eau. Elle ne doit pas être mélangée à du jus de pomme ni à des aliments mous comme de la compote de pomme ou de la confiture de fraises.
Pour les patients âgés de 6 mois à moins de 2 ans, la poudre pour préparation orale SEPHIENCE doit être mélangée à de l’eau ou à du jus de pomme.
Pour les patients âgés de 2 ans ou plus, la poudre pour préparation orale SEPHIENCE doit être mélangée à de l’eau, à du jus de pomme ou à une petite quantité d’aliments mous comme de la compote de pomme ou de la confiture de fraises.
Le mélange de poudre et d’eau ou de jus de pomme doit être agité pendant au moins 30 secondes, alors que le mélange de poudre et d’aliments mous doit l’être pendant au moins 60 secondes, après quoi la dose doit être administrée sans attendre (voir la section 4.4 Administration).
Si le mélange liquide ou d’aliments mous n’est pas administré immédiatement, il peut être pris dans les 6 heures qui suivent s’il est conservé à une température ambiante régulée située entre 20 et 25 °C ou dans les 24 heures suivantes s’il est réfrigéré (de 2 à 8 °C). Il faudra l’agiter de nouveau pendant au moins 30 secondes (liquide) ou 60 secondes (aliments mous) juste avant de l’administrer (voir la section 11 Conservation, stabilité et mise au rebut).
Administration
La poudre pour préparation orale SEPHIENCE est offerte dans des sachets individuels de 250 ou de 1000 mg.
SEPHIENCE doit être administré 1 fois par jour, par voie orale, avec des aliments et à la dose établie en mg/kg/jour.
Il faut utiliser un dispositif de mesure précis et gradué correctement (p. ex. seringue pour administration orale ou gobelet à médicament) pour s’assurer que le mélange contient le volume de liquide approprié.
Doses inférieures à 1000 mg (administration fondée sur une concentration de 25 mg/mL)
- Déterminer le nombre de sachets de SEPHIENCE et le volume d’eau ou de jus de pomme qu’il faut pour obtenir un mélange dosé à 25 mg/mL (voir le Tableau 2).
Tableau 2 – Doses inférieures à 1000 mg : nombre de sachets de poudre SEPHIENCE et volume nécessaire d’eau ou de jus de pomme pour préparer un mélange dosé à 25 mg/mL
| Dose quotidienne (mg) | Nombre de sachets de 1000 mga | Nombre de sachets de 250 mga | Volume d’eau ou de jus de pomme (mL)b |
| 250 mg ou moins | 0 | 1 | 9 mL |
| De 251 à 500 mg | 0 | 2 | 18 mL |
| De 501 à 750 mg | 0 | 3 | 27 mL |
| De 751 à 999 mg | 1 | 0 | 36 mL |
Légende : mg = milligramme; mL = millilitre
a Si la dose quotidienne calculée est inférieure à 1000 mg, arrondir le chiffre obtenu en le majorant au multiple de 250 mg le plus près pour déterminer le nombre de sachets de poudre SEPHIENCE nécessaires. Le contenu de chaque sachet de 250 mg doit être mélangé à 9 mL d’eau ou de jus de pomme.
b La poudre SEPHIENCE doit uniquement être mélangée à de l’eau si elle doit être administrée à un patient âgé de moins de 6 mois.
Calculer le volume correspondant à la dose prescrite à 0,2 mL près.
- Pour les doses inférieures à 1000 mg, diviser la dose quotidienne calculée (mg) par la concentration finale (25 mg/mL) du mélange liquide de SEPHIENCE.
Volume correspondant à la dose prescrite (mL) =
Dose de SEPHIENCE calculée (mg)
25 mg/mL
Préparer le mélange liquide.
- Ouvrir tous les sachets de SEPHIENCE et les vider complètement dans un contenant suffisamment grand, puis mélanger la poudre avec le volume d’eau ou de jus de pomme indiqué dans le Tableau 2.
- Agiter le mélange pendant 30 secondes au moins, jusqu’à ce qu’il soit homogène.
- À l’aide d’une seringue graduée pour administration orale, prélever le volume de mélange correspondant à la dose prescrite à 0,2 mL près.
Administrer le volume de mélange correspondant à la dose prescrite (mL).
- Administrer la dose immédiatement.
- S’il reste des particules dans la seringue, y aspirer de l’eau ou du jus de pomme et administrer le tout immédiatement. Répéter cette opération s’il reste encore des particules.
- Jeter toute portion inutilisée de la préparation de SEPHIENCE.
- Une fois la dose prescrite administrée, le patient doit manger ou boire quelque chose.
Doses de 1000 mg ou plus (administration de sachets entiers)
- Déterminer le nombre de sachets de SEPHIENCE et le volume nécessaire d’eau, de jus de pomme, de compote de pomme ou de confiture de fraises (voir le Tableau 3).
Tableau 3 – Doses de 1000 mg ou plus : nombre de sachets de poudre SEPHIENCE et volume nécessaire d’eau, de jus de pomme, de compote de pomme ou de confiture de fraises
| Dose quotidienne (mg) | Nombre de sachets de 1000 mga | Nombre de sachets de 250 mga | Volume d’eau, de jus de pomme, de compote de pomme ou de confiture de fraisesb |
| De 1000 mg à 1124 mg | 1 | 0 | 2 c. à soupe ou 30 mL |
| De 1125 mg à 1374 mg | 1 | 1 | 4 c. à soupe ou 60 mL |
| De 1375 mg à 1624 mg | 1 | 2 | |
| De 1625 mg à 1874 mg | 1 | 3 | |
| De 1875 mg à 2124 mg | 2 | 0 | |
| De 2125 mg à 2374 mg | 2 | 1 | 6 c. à soupe ou 90 mL |
| De 2375 mg à 2624 mg | 2 | 2 | |
| De 2625 mg à 2874 mg | 2 | 3 | |
| De 2875 mg à 3124 mg | 3 | 0 |
| De 3125 mg à 3374 mg | 3 | 1 | 8 c. à soupe ou 120 mL |
| De 3375 mg à 3624 mg | 3 | 2 | |
| De 3625 mg à 3874 mg | 3 | 3 | |
| De 3875 mg à 4124 mg | 4 | 0 | |
| De 4125 mg à 4374 mg | 4 | 1 | 10 c. à soupe ou 150 mL |
| De 4375 mg à 4624 mg | 4 | 2 | |
| De 4625 mg à 4874 mg | 4 | 3 | |
| De 4875 mg à 5124 mg | 5 | 0 | |
| De 5125 mg à 5374 mg | 5 | 1 | 12 c. à soupe ou 180 mL |
| De 5375 mg à 5624 mg | 5 | 2 | |
| De 5625 mg à 5874 mg | 5 | 3 | |
| De 5875 mg à 6124 mg | 6 | 0 |
Légende : mg = milligramme; mL = millilitre
a Si la dose quotidienne calculée est de 1000 mg ou plus, arrondir le chiffre obtenu au multiple de 250 mg le plus près pour déterminer le nombre de sachets de poudre SEPHIENCE nécessaires.
b Il faut mélanger à chaque sachet de 1000 mg 2 c. à soupe (30 mL) d’eau, de jus de pomme, de confiture de fraises ou de compote de pomme, puis ajouter 2 c. à soupe de plus (30 mL) pour trois sachets de 250 mg sachets au maximum et mélanger le tout.
Préparer un mélange liquide ou d’aliments mous.
- Ouvrir tous les sachets de SEPHIENCE et les vider complètement dans un contenant.
- Mélanger la poudre avec le volume d’eau, de jus de pomme, de confiture de fraises ou de compote de pomme indiqué dans le Tableau 3.
- Agiter le mélange pendant 30 secondes ou plus s’il est préparé avec de l’eau ou du jus de pomme, ou pendant 60 secondes ou plus s’il est préparé avec de la confiture de fraises ou de la compote de pomme, jusqu’à ce qu’il soit homogène.
Administrer la dose.
- Administrer tout le mélange immédiatement.
- S’il reste des particules dans le contenant, y verser de l’eau ou du jus de pomme et administrer son contenu immédiatement. Répéter cette opération s’il reste encore des particules.
- Une fois la dose prescrite administrée, le patient doit manger ou boire quelque chose.
Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose, il faut la prendre dès que l’on s’en rend compte et s’abstenir de prendre deux doses dans une même journée. Reprendre l’horaire d’administration habituel le lendemain.
5 Surdose
Les effets aigus d’une surdose n’ont pas été déterminés.
Il n’existe pas d’antidote particulier pour contrer les effets d’une surdose de SEPHIENCE. Le traitement d’une surdose de SEPHIENCE repose sur des mesures de soutien générales, dont la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.
Pour obtenir l’information la plus récente pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région ou avec le numéro sans frais de Santé Canada, 1 844 POISON-X (1 844 764-7669).
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Tableau 4 – Formes posologiques, teneurs et composition
| Voie d’administration | Forme posologique/ teneur/composition | Ingrédients non médicinaux |
| Orale | Poudre, 250 et 1000 mg | Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, gomme de xanthane, isomalt, mannitol, silice amorphe sublimée, stéarate de magnésium, sucralose |
Description
La poudre pour préparation orale SEPHIENCE est une forme galénique solide à libération immédiate (poudre jaune tirant sur l’orange) dosée à 250 ou à 1000 mg.
La poudre pour préparation orale SEPHIENCE est offerte dans des sachets en aluminium laminé thermoscellés à usage unique. Le sachet en aluminium est une structure multicouche composée de polyéthylène téréphtalate, de polyéthylène extrudé blanc (adhésif polyester/aluminium), de feuilles d’aluminium (barrière contre l’humidité) et de résine ionomère pour le thermoscellage (adhésif).
Chaque boîte contient 30 sachets unitaires.
7 Mises en garde et précautions
Généralités
Apport alimentaire
Les patients qui suivent un traitement par SEPHIENCE doivent périodiquement faire l’objet d’évaluations cliniques par leur professionnel de la santé, qui fera mesurer leur phénylalaninémie afin de vérifier si leur apport alimentaire de phénylalanine leur convient (voir les sections 4.1 Considérations posologiques, Diète et 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).
Hypophénylalaninémie (faible concentration de phénylalanine dans le sang)
Lors des études cliniques, certains patients ont présenté une hypophénylalaninémie (concentration de phénylalanine sous le seuil de dosage, soit moins de 35 μmol/L), notamment des enfants ayant affiché de faibles concentrations de phénylalanine à plusieurs reprises. Or on a établi un parallèle entre une exposition prolongée à de telles concentrations et un catabolisme et une dégradation des protéines endogènes, ce qui peut avoir des effets nocifs sur le développement physique et neurologique des enfants.
Il faut surveiller la concentration sanguine de phénylalanine durant le traitement et modifier au besoin la dose de SEPHIENCE et/ou l’apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire pour bien maîtriser ce paramètre. Il est recommandé de doser fréquemment la phénylalanine sanguine, surtout chez les enfants (voir les sections 4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique et 7 Mises en garde et précautions, Surveillance et examens de laboratoire).
Intolérance au fructose
Les patients qui ont une intolérance héréditaire au fructose (maladie rare) ne doivent pas prendre ce médicament, puisqu’il contient de l’isomalt.
Données sur l’innocuité à long terme
Il existe peu de données sur l’innocuité à long terme chez les patients atteints de phénylcétonurie (PCU), notamment chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir la section 8 Effets indésirables).
Cancérogenèse et génotoxicité
Selon des données non cliniques, la sépiaptérine n’a pas fait preuve d’un pouvoir génotoxique et aucun signe de cancérogenèse n’a été observé chez les souris (voir la section 16 Toxicologie non clinique).
Dépendance, tolérance et risque d’abus
À en juger par le mode d’action de SEPHIENCE, rien n’indique que ce médicament est associé à un risque d’abus. Aucun effet sur le système nerveux central (SNC) ni aucun effet lié à une utilisation abusive n’ont été observés à des niveaux d’exposition à la sépiaptérine égaux ou supérieurs à ceux associés aux doses thérapeutiques. À en juger par le mode d’action de SEPHIENCE, rien n’indique que ce médicament est associé à un risque d’abus ou qu’il pourrait être associé à des effets de sevrage et à des effets rebonds.
Conduite et utilisation de machines
En principe, SEPHIENCE ne devrait pas avoir d’incidence sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines et il ne devrait pas non plus affaiblir les facultés mentales.
Système endocrinien et métabolisme
Il convient de surveiller particulièrement les patients qui reçoivent SEPHIENCE en concomitance avec des médicaments connus pour inhiber la dihydrofolate réductase (DHFR). En cas d’administration concomitante de SEPHIENCE et d’inhibiteurs de la DHFR (à savoir le triméthoprime, le méthotrexate, le pemetrexed, le pralatrexate et le trimétrexate), il peut être nécessaire d’augmenter la fréquence des dosages sanguins de la phénylalanine, puisque les inhibiteurs de la DHFR sont susceptibles de bloquer la conversion enzymatique de la sépiaptérine en BH4 en inhibant leur cible (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament).
Système sanguin et lymphatique
Augmentation du risque de saignements : Il est possible que SEPHIENCE augmente le risque de saignements. Des saignements se manifestant entre autres par des hématomes superficiels, des saignements prolongés, une épistaxis et des saignements menstruels abondants se sont produits chez des patients traités par SEPHIENCE. Un patient ayant présenté des hématomes superficiels non traumatiques et des saignements prolongés a tenté de prendre SEPHIENCE à une dose plus faible, mais ses symptômes étant réapparus, il a dû mettre fin à son traitement. Les symptômes de ce patient s’étaient déclarés 15 jours après qu’il ait entrepris son traitement et deux jours après sa deuxième tentative. Au moment où il était aux prises avec de tels saignements, sa numération globulaire et ses paramètres de coagulation étaient normaux. Il faut informer les patients au sujet du risque de saignements lié à l’emploi de SEPHIENCE et leur recommander de consulter leur professionnel de la santé advenant que de telles manifestations se produisent. Il faut envisager d’interrompre ou d’abandonner le traitement par SEPHIENCE chez les patients présentant des saignements évolutifs (voir la section 8 Effets indésirables).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Surveillance et examens de laboratoire
Les patients qui suivent un traitement par SEPHIENCE doivent se soumettre à un dosage sanguin de la phénylalanine avant d’entreprendre leur traitement et à plusieurs reprises pendant celui-ci. Leur professionnel de la santé devra surveiller étroitement leur apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire pour s’assurer que leur concentration sanguine de phénylalanine demeure dans les limites souhaitables.
Système nerveux
Interaction avec la lévodopa : Dans le cadre d’un programme de pharmacovigilance de 10 ans portant sur un autre activateur de la phénylalanine hydroxylase (PAH) indiqué contre une maladie qui n’est pas la phénylcétonurie (PCU), 3 patients atteints de troubles neurologiques sous-jacents ont été aux prises avec des convulsions, une exacerbation des convulsions, une surstimulation et de l’irritabilité lorsque cet agent était administré en concomitance avec de la lévodopa. Il faut surveiller les patients qui reçoivent de la lévodopa afin de déceler tout changement de leur état neurologique qui surviendrait pendant leur traitement par SEPHIENCE (vois la section 9 Interactions médicamenteuses).
Fonction rénale
L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Santé reproductive
Fertilité
Nous ne disposons pas de données sur les effets de la sépiaptérine sur la fertilité. Les études toxicologiques menées chez le rat n’ont fait ressortir aucun effet nocif sur la fertilité et la fonction reproductive des mâles et des femelles de cette espèce (voir la section 16 Toxicologie non clinique).
Populations particulières
7.1.1 Grossesse
Aucune étude bien conçue et rigoureusement contrôlée n’a porté sur l’utilisation de SEPHIENCE chez la femme enceinte. Lors d’études sur le développement embryonnaire et fœtal, l’administration de sépiaptérine par voie orale à des rates et à des lapines gestantes pendant l’organogenèse n’a entraîné aucun effet nocif sur ce développement malgré une exposition à la BH4 7 et 4 fois plus élevée que celle observée chez des humains ayant reçu la dose maximale recommandée, soit 60 mg/kg respectivement (voir la section 16 Toxicologie non clinique). La prudence est de rigueur lorsque SEPHIENCE est prescrit à une femme enceinte.
7.1.2 Allaitement
On ne dispose pas de suffisamment de données pour évaluer la présence de la sépiaptérine dans le lait maternel humain ni sur le risque d’effets indésirables de cet agent sur les nourrissons allaités. On ignore si la sépiaptérine est excrétée dans le lait maternel humain. La prudence s’impose donc, puisque de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel.
7.1.3 Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE chez les enfants âgés de 1 mois ou plus ont été démontrées. L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 1 mois (voir les sections 10.3 Pharmacocinétique, Tableau 7 et 14 Études cliniques).
Des enfants ont présenté une hypophénylalaninémie, certains d’entre eux ayant affiché de faibles concentrations de phénylalanine à plusieurs reprises. Il est recommandé de doser fréquemment la phénylalanine sanguine et de vérifier l’apport en protéines et en phénylalanine d’origine alimentaire (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Hypophénylalaninémie et Surveillance et examens de laboratoire).
7.1.4 Personnes âgées
Personnes âgées (> 65 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SEPHIENCE n’ont pas été établies chez les personnes âgées de 65 ans ou plus. Aucun patient âgé de 65 ans ou plus n’a participé aux études cliniques sur SEPHIENCE, ce qui aurait pu permettre de déterminer s’ils y répondent différemment des adultes plus jeunes. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque ce médicament est prescrit aux patients de ce groupe d’âge.
8 Effets indésirables
Aperçu des effets indésirables
Le profil d’innocuité de SEPHIENCE a été établi dans le cadre d’études cliniques menées chez des patients atteints de phénylcétonurie (PCU), dont des enfants et des adultes qui ont reçu des doses de ce médicament allant de 7,5 à 60 mg/kg/jour. Les participants à ces études étaient âgés de 2 mois à 61 ans. Les réactions indésirables liées au traitement qui ont été signalées le plus souvent (≥ 2 %) dans les groupes traités par SEPHIENCE (études PKU-003 et PKU004 combinées) étaient la diarrhée, les céphalées, un changement de couleur des selles, des vomissements, des nausées, une douleur abdominale haute et de la fatigue. Les cas d’hypophénylalaninémie ont été plus fréquents chez les enfants que les adultes (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Hypophénylalaninémie).
Cinq patients ont mis fin à leur traitement en raison d’effets indésirables tels que l’anxiété, des vomissements, de la constipation, des nausées, des céphalées et une diathèse hémorragique.
Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables observés au cours des essais cliniques peut ne pas refléter la fréquence observée dans la pratique clinique et ne doit pas être comparée à la fréquence déclarée dans les essais cliniques d’un autre médicament.
Le profil d’innocuité de SEPHIENCE est fondé sur les données tirées des études cliniques ayant porté sur la phénylcétonurie (PCU). Y ont participé 222 patients exposés à des doses de sépiaptérine pour suspension orale allant jusqu’à 60 mg/kg/jour; 15 d’entre eux (6,8 %) étaient âgés de moins de 2 ans, 25 (11,3 %) avaient entre 2 et moins de 6 ans, 46 (20,7 %) avaient entre 6 et moins de 12 ans, 55 (24,8 %) avaient entre 12 et moins de 18 ans et 81 (36,5 %) étaient âgés de 18 ans ou plus. La durée médiane du traitement était de 34,3 semaines.
Sont répertoriées dans le Tableau 5 les réactions indésirables à SEPHIENCE signalées chez ≥ 2 % des patients ayant reçu ce médicament et à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe placebo au cours de la 2e partie de l’étude PKU-003.
Tableau 5 – Réactions indésirables à SEPHIENCE observées chez ≥ 2 % des patients atteints de phénylcétonurie (PCU) traitée au moyen de la sépiaptérine pour suspension orale et à une fréquence supérieure à celle enregistrée dans le groupe placebo (2e partie de l’étude PKU-003; exposition de 6 semaines)
| Classification par | Réaction indésirable (terme privilégié) | SEPHIENCE N = 56 n (%) | Placebo N = 54 n (%) | |||||||||||||||||||||
| discipline médicale | ||||||||||||||||||||||||
| du MeDRA | ||||||||||||||||||||||||
| Troubles digestifs | Diarrhée | 4 (7,1) | 1 (1,9) | |||||||||||||||||||||
| Douleurs abdominalesa | 3 (5,4) | 1 (1,9) | ||||||||||||||||||||||
| Changement de couleur des | 2 (3,6) | 0 | ||||||||||||||||||||||
| selles | ||||||||||||||||||||||||
| Troubles du | Céphalées | 4 (7,1) | 1 (1,9) | |||||||||||||||||||||
| système nerveux | ||||||||||||||||||||||||
| Infections et infestations | Infection des voies | 3 (5,4) | 1 (1,9) | |||||||||||||||||||||
| respiratoires supérieures | ||||||||||||||||||||||||
| Influenza | 2 (3,6) | 1 (1,9) | ||||||||||||||||||||||
| Douleur oropharyngée | 2 (3,6) | 1 (1,9) | ||||||||||||||||||||||
| Métabolisme et | ||||||||||||||||||||||||
| troubles | ||||||||||||||||||||||||
| nutritionnel | ||||||||||||||||||||||||
s
| Hypophénylalaninémie | 2 (3,6) | 0 | |||||||||||||||||||
| a Comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et la gêne abdominale. | |||||||||||||||||||||
| Il existe peu de données sur l’innocuité à long terme. | |||||||||||||||||||||
8.1.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants et adolescents
Il existe peu de données sur l’innocuité à long terme, surtout chez les enfants âgés de 2 ans ou moins.
Peu de patients âgés de moins de 2 ans (N = 15) ont participé aux études cliniques de phase III menées sur SEPHIENCE. Les effets indésirables observés chez les enfants étaient comparables à ceux signalés chez les adultes, sauf pour ce qui est de l’hypophénylalaninémie qui a été plus répandue chez les enfants, certains d’entre eux ayant affiché de faibles concentrations de phénylalanine à plusieurs reprises (voir les sections 7 Mises en garde et précautions, Hypophénylalaninémie et 1.1 Pédiatrie).
Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Troubles du sang et du système lymphatique : diathèse hémorragique
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : saignements menstruels abondants
9 Interactions médicamenteuses
Aperçu des interactions médicamenteuses
Les études in vitro indiquent qu’il est peu probable que la sépiaptérine et la BH4 interviennent dans la biotransformation des médicaments catalysée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP450).
In vitro, SEPHIENCE n’a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 ni stimulé la CYP1A2, la CYP2B6 ou la CYP3A4.
L’administration concomitante de sépiaptérine et de médicaments réputés pour leur capacité à inhiber l’enzyme DHFR, qui joue un rôle dans la synthèse du folate (triméthoprime, méthotrexate, pemetrexed, pralatrexate et trimétrexate) peut perturber la biotransformation de la sépiaptérine et de la BH4. Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d’utilisation concomitante de ces médicaments et de SEPHIENCE (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme).
Le risque d’interactions médicamenteuses en présence de la sépiaptérine réductase (SR) n’a pas fait l’objet d’études cliniques. Par conséquent, il faut user de prudence en cas d’administration concomitante de SEPHIENCE et d’inhibiteurs de la SR, tels que la sulfasalazine ou le sulfaméthoxazole.
Interactions médicament-comportement
Les interactions avec le comportement n’ont pas été établies.
Interactions médicament-médicament
Effets sur SEPHIENCE des médicaments administrés en concomitance
Les données indiquées dans le Tableau 6 ci-dessous sont tirées d’études ou d’exposés de cas sur les interactions médicamenteuses, ou sont des interactions potentielles dont l’intensité et la gravité sont prévisibles.
Tableau 6 – Interactions médicament-médicament établies ou potentielles
Médicament administré en concomitance | Source de données | Effet | Commentaire clinique |
Médicaments réputés pour inhiber la DHFR, qui joue un rôle dans la synthèse du folate (triméthoprime, méthotrexate, pemetrexed, pralatrexate et trimétrexate) | T | Ces médicaments sont susceptibles d’inhiber la conversion enzymatique de la sépiaptérine en BH4 en bloquant la DHFR. | Il faut user de prudence en cas d’administration concomitante de SEPHIENCE et d’inhibiteurs de la DHFR (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système endocrinien et métabolisme). Il est recommandé d’augmenter la fréquence des dosages sanguins de la phénylalanine. |
| Inhibiteur de la SR (p. ex. sulfasalazine ou | T | Ces médicaments sont susceptibles d’inhiber la | Il faut user de prudence en cas d’administration |
Médicament administré en concomitance | Source de données | Effet | Commentaire clinique |
| sulfaméthoxazole) | conversion enzymatique de la sépiaptérine en BH4 en bloquant la SR. | concomitante de SEPHIENCE et d’inhibiteurs de la SR. Il est recommandé d’augmenter la fréquence des dosages sanguins de la phénylalanine. | |
Médicaments qui provoquent une vasodilatation, y compris ceux à administration topique, en perturbant le métabolisme de l’oxyde nitrique (NO) ou son action, notamment les donneurs de NO classiques (p. ex. nitroglycérine [NG], dinitrate d’isosorbide [ISDN], nitroprussiate de sodium [SNP], molsidomine), les inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, vardénafil ou tadalafil) et le minoxidil | T | Hypotension | La prudence s’impose si on utilise SEPHIENCE en concomitance avec tout produit médicinal exerçant un effet vasodilatateur Il faut surveiller la pression artérielle des patients traités par SEPHIENCE et par des médicaments qui perturbent la vasodilatation médiée par l’oxyde nitrique (p. ex. inhibiteurs de la PDE5). L’utilisation de ces médicaments en concomitance n’a pas été étudiée chez les humains. |
| Lévodopa | T | Convulsions, exacerbation des convulsions, intensification de l’excitabilité et de l’irritabilité | La prudence s’impose si on utilise SEPHIENCE chez des patients traités par de la lévodopa (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Système nerveux). |
BH4 = tétrahydrobioptérine; DHFR = dihydrofolate réductase; SR = sépiaptérine réductase; T = théorique
Inhibiteur de la BCRP : L’administration concomitante de curcumine (dose unique de 2 g par voie orale), un inhibiteur de la BCRP, et de sépiaptérine pour suspension orale (dose unique de 20 mg/kg par voie orale) s’est traduite par une augmentation de l’exposition à la BH4 et des concentrations maximales de cette dernière de 20,0 % et de 24,0 % environ, d’après l’ASC0-inf et la Cmax, respectivement. Cet effet n’a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique.
Effet de SEPHIENCE sur les médicaments administrés en concomitance
Substrat de la BCRP :
L’administration concomitante de sépiaptérine (dose unique de 60 mg/kg par voie orale) et de rosuvastatine (dose unique de 10 mg par voie orale), un substrat de la BCRP, s’est traduite par une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine et des concentrations maximales de cette dernière de 1,2 % et de 13,0 % environ, d’après l’ASC0-inf et la Cmax, respectivement. Cet effet n’a pas été considéré comme significatif sur le plan clinique.
Interactions médicament-aliment
Il est recommandé de prendre la sépiaptérine avec des aliments (voir les sections 4.4 Administration et 10.3 Pharmacocinétique).
Interactions médicament-plante médicinale
Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.
Interactions médicament-examens de laboratoire
Rien n’indique que ce médicament nuit aux épreuves de laboratoire.
10 Pharmacologie clinique
Mode d’action
SEPHIENCE est un précurseur de la BH4, un cofacteur enzymatique intervenant dans l’activation de la phénylalanine hydroxylase.
Pharmacodynamie
La phénylalanine est un biomarqueur pharmacodynamique qui permet de prédire l’issue clinique dans le cadre des programmes de développement de traitements contre la PCU. La concentration sanguine de phénylalanine, utilisée comme critère de substitution, a fait office de critère d’évaluation principal de l’efficacité clinique lors de l’étude comparative de phase III à répartition aléatoire (PTC923-MD-003-PKU), une étude déterminante. Les données qui y ont été recueillies ont permis d’établir un lien entre l’administration de sépiaptérine et une baisse significative de la concentration sanguine de phénylalanine (voir la section 14 Études cliniques).
Électrophysiologie cardiaque
Une étude croisée menée avec répartition aléatoire et à simple insu a servi à comparer l’effet de la sépiaptérine à celui d’un placebo et d’un agent actif sur les tracés électrocardiographiques (ECG) de 31 adultes sains. Ces derniers ont reçu par voie orale une seule dose de sépiaptérine à 60 mg/kg (dose thérapeutique) ou à 120 mg/kg (2 fois la dose maximale recommandée, dose suprathérapeutique), 400 mg de moxifloxacine ou un placebo. Un raccourcissement de l’intervalle QTc a été observé à la dose thérapeutique de 60 mg/kg, et la différence moyenne maximale par rapport au placebo s’est chiffrée à -3,2 ms (IC à 90 % : de -5,42 à -0,94) 6 heures après l’administration de ces produits. Un raccourcissement de l’intervalle QTc a également été observé à la dose suprathérapeutique de 120 mg/kg, et la différence moyenne maximale par rapport au placebo s’est chiffrée à -2,3 ms (IC à 90 % : de -4,50 à -0,06) 5 heures après l’administration de ces produits.
Pharmacocinétique
Après son administration par voie orale, la sépiaptérine est absorbée rapidement; sa concentration plasmatique culmine au bout de 1 à 3 heures environ, puis elle chute rapidement sous le seuil de dosage (0,75 ng/mL), habituellement en l’espace de 12 heures. On a constaté que la concentration plasmatique de sépiaptérine varie considérablement, mais que l’administration de doses répétées de cet agent n’entraîne pas d’accumulation.
La sépiaptérine plasmatique subit une biotransformation importante qui aboutit à la formation de la BH4, son métabolite actif sur le plan pharmacologique. Les concentrations plasmatiques de BH4 culminent 4 heures environ après l’administration de sépiaptérine par voie orale. La demi-vie terminale apparente de la BH4 est d’environ 5 heures. Il n’y a pas d’accumulation de la BH4 après l’administration de doses de sépiaptérine allant jusqu’à 60 mg/kg tous les jours pendant 7 jours. Les concentrations plasmatiques de sépiaptérine et l’exposition à cet agent correspondaient généralement à moins de 2 % de la Cmax et de l’ASC0-24h de la BH4. Chez les patients aux prises avec une phénylcétonurie, l’ASC0-24h et la Cmax de la BH4 sont inférieures de 14,1 % et de 39,6 %, respectivement, à celles mesurées chez des volontaires sains lorsque la sépiaptérine est administrée à la dose de 60 mg/kg/jour avec une diète hypocalorique faible en matières grasses.
Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques de la sépiaptérine et de la BH4 mesurés chez des patients atteints de phénylcétonurie après qu’ils aient pris SEPHIENCE par voie orale avec des aliments*
Dose clinique de sépiaptérine | 7,5 mg/kg/j | 15 mg/kg/j | 30 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | ||
| Paramètre pharmaco- cinétique | De 0 à < 6 mois (N = 3) | De ≥ 6 mois à < 12 mois (N = 1) | De ≥ 1 an à < 2 ans (N = 6) | De ≥ 2 ans à < 6 ans (N = 18) | De ≥ 6 ans à < 12 ans (N = 32) | De ≥ 12 ans à < 18 ans (N = 40) | ≥ 18 ans (N = 60) | Tous âges < 2 ans (N = 10) | Tous âges ≥ 2 ans (N = 150) |
| Sépiaptérine | |||||||||
| Cmax (ng/mL) [n] | 1,21 [1] | - [0] | 8,47 (7,26) [2] | 1,55 (0,276) [3] | 3,47 (3,39) [4] | 3,21 (2,40) [6] | 2,53 (1,15) [19] | 6,05 (6,63) [3] | 2,68 (1,76) [32] |
| Tmax (h) [n] | 3,92 [1] | - [0] | 2,00 (2,00; 2,00) [2] | 1,08 (0,500; 2,00) [3] | 1,53 (1,00; 4,00) [4] | 1,50 (0,500; 3,82) [6] | 1,98 (0,500; 6,00) [19] | 2,00 (2,00; 3,92) [3] | 1,98 (0,500; 6,00) [32] |
ASC0-24h (h•ng/mL) [n] | - [0] | - [0] | - [0] | 6,03 (4,55) [2] | 21,8 (29,8) [4] | 14,4 (8,49) [6] | 16,7 (14,5) [17] | - [0] | 16,2 (15,6) [29] |
| BH4 | |||||||||
| Cmax (ng/mL) [n] | 207 [1] | 248 [1] | 205 (69,2) [5] | 309 (200) [5] | 421 (159) [4] | 372 (255) [6} | 468 (182) [20] | 211 (58,8) [7] | 423 (197) [35] |
| Tmax (h) [n] | 3,92 [1] | 6,17 [1] | 4,02 (2,00; 6,00) [5] | 3,97 (2,00; 4,00) [5] | 4,00 (3,88; 4,00) [4] | 3,00 (1,87; 4,02) [6] | 4,00 (2,00; 6,00) [20] | 4,02 (2,00; 6,17) [7] | 4,00 (1,87; 6,00) [35] |
Dose clinique de sépiaptérine | 7,5 mg/kg/j | 15 mg/kg/j | 30 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | 60 mg/kg/j | ||
| Paramètre pharmaco- cinétique | De 0 à < 6 mois (N = 3) | De ≥ 6 mois à < 12 mois (N = 1) | De ≥ 1 an à < 2 ans (N = 6) | De ≥ 2 ans à < 6 ans (N = 18) | De ≥ 6 ans à < 12 ans (N = 32) | De ≥ 12 ans à < 18 ans (N = 40) | ≥ 18 ans (N = 60) | Tous âges < 2 ans (N = 10) | Tous âges ≥ 2 ans (N = 150) |
ASC0-24h (h•ng/mL) [n] | - [0] | 2410 [1] | 1780 (552) [4] | 2880 (1620) [5] | 3650 (1410) [4] | 3030 (2180) [6] | 3850 (1790) [20] | 1900 (557) [5] | 3550 (1770) [35] |
ASC0-inf (h•ng/mL) [n] | - [0] | - [0] | 2360 [1] | 3400 (2100) [3] | 4300 (1190) [3] | 4060 (2270) [4] | 3780 (1240) [13] | 2360 [1] | 3850 (1460) [23] |
| T1/2 (h) [n] | - [0] | - [0] | 3,36 [1] | 4,35 (0,861) [3] | 4,00 (0,759) [3] | 5,10 (0,187) [4] | 5,49 (1,04) [13] | 3,36 [1] | 5,08 (1,02) [23] |
Abréviations : ASC0-24h = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre le temps zéro et la 24e heure après l’administration de la dose; ASC0-inf = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps depuis le temps zéro extrapolée à l’infini; BH4 = tétrahydrobioptérine; Cmax = concentration maximale mesurée; T1/2 = demi-vie d’élimination apparente; Tmax = temps écoulé avant l’obtention de la concentration maximale Remarque : Les valeurs indiquées sont des moyennes arithmétiques (écart-type), sauf la Tmax, qui est présentée en tant que médiane (minimum-maximum). Le « n » indiqué entre crochets correspond au nombre de sujets. * La grande variabilité des estimations de la concentration plasmatique de sépiaptérine compte parmi les points faibles des données pharmacocinétiques recueillies sur cet agent; aucun facteur de correction n’a été appliqué pour tenir compte de la sépiaptérine endogène.
Absorption
Après administration par voie orale de doses de sépiaptérine allant de 5 à 20 mg/kg à des sujets sains, la Cmax et l’ASC0-dernière de la BH4 ont augmenté de façon à peu près proportionnelle à la dose; toutefois, à des doses situées entre 20 et 60 mg/kg, elles ont augmenté de façon proportionnellement inférieure à la dose.
Effet des aliments
L’administration de doses de sépiaptérine de 20 mg/kg et de 60 mg/kg avec un repas hypocalorique faible en matières grasses a été liée à une augmentation de l’exposition à la BH4 (Cmax multipliée par 1,69 et 1,72, et ASC0-24h multipliée par 1,64 et 1,76, respectivement) comparativement aux valeurs obtenues à jeun. Un parallèle a été établi entre l’administration de doses de sépiaptérine de 20 mg/kg et de 60 mg/kg avec un repas hypercalorique riche en matières grasses et une hausse de l’exposition à la BH4 (Cmax multipliée par 2,28 et 2,23, et ASC0-24h multipliée par 2,57 et 2,91, respectivement) comparativement aux valeurs obtenues à jeun.
Distribution
La sépiaptérine et la BH4 se lient peu aux protéines plasmatiques de sorte que la plus grande partie de la sépiaptérine et de la BH4 plasmatiques peut exercer ses effets pharmacologiques librement. Selon des études in vitro sur la liaison aux protéines, la sépiaptérine et la BH4 se lient aux protéines plasmatiques dans une proportion de 15,4 % et de 41,3 %, respectivement.
Le volume de distribution apparent de la BH4 est de 143 (66) L/kg chez les adultes atteints de phénylcétonurie. On a observé une hausse de la concentration de BH4 dans le liquide céphalorachidien de sujets sains ayant reçu par voie orale et de façon répétée des doses de 60 mg/kg de sépiaptérine pendant 7 jours.
Métabolisme
La sépiaptérine est biotransformée par la SR/carbonyle réductase et la DHFR suivant un processus unidirectionnel en deux étapes qui aboutit à la formation de la BH4. On suppose que ce métabolite emprunte la même voie métabolique que la BH4 endogène quand elle entre dans le cycle de régénération : elle est oxydée en 4α-hydroxy-tétrahydrobioptérine pendant l’hydroxylation des acides aminés aromatiques, puis sa régénération est catalysée par la ptérine-4α-carbinolamine déshydratase et la dihydroptéridine réductase.
Une biotransformation importante de la sépiaptérine a été observée chez l’être humain après l’administration par voie orale d’une dose unique de 14C-sépiapterine. La voie métabolique principale faisait intervenir, entre autres, les réactions suivantes (seules ou en association) : oxydation/déshydrogénation, réduction/oxydation, désamination oxydative, déshydratation, clivage des chaînes latérales et méthylation.
Élimination
Après l’administration d’une dose unique de 4000 mg de 14C-sépiaptérine par voie orale à des adultes sains, 6,71 % en moyenne de la substance radioactive administrée ont été récupérés dans l’urine et 26,18 % dans les fèces, ce qui correspond à un pourcentage de récupération totale de 32,88 % en l’espace de 240 heures. La majeure partie de la substance radioactive éliminée a été récupérée au cours des 48 premières heures qui ont suivi l’administration de la dose (28,17 %). La clairance rénale totale de la radioactivité issue de la 14C-sépiaptérine était de 1,536 L/h (25,6 mL/min). Une étude in vitro sur le microbiote intestinal humain indique qu’un ou plusieurs métabolites volatiles se sont formés. La sépiaptérine était un composant urinaire mineur, mais l’une des substances radioactives les plus importantes dans les fèces.
Populations et états pathologiques particuliers
- Âge : Des patients âgés de 2 mois ou plus atteints de phénylcétonurie ont participé aux études cliniques de phase III. Après l’administration de la dose initiale recommandée, l’exposition des jeunes patients à la BH4 a été moins marquée que celle des patients plus âgés (voir le Tableau 7 et la section 7.1.3 Enfants et adolescents).
- Sexe : Le sexe n’a vraisemblablement pas eu d’effets sur l’exposition plasmatique à la BH4.
- Race et identité ethnique : On a constaté que l’exposition à la BH4 est plus marquée chez les sujets asiatiques. L’étude passerelle japonaise a en effet permis d’observer une ASC0-dernière de 10 à 24 % plus étendue et une Cmax de la BH4 de 14 à 29 % plus élevée chez les sujets japonais que chez les autres après qu’ils aient reçu des doses de 20 à 60 mg/kg. Ces variations ne sont toutefois pas significatives sur le plan clinique.
- Grossesse ou allaitement : La sépiaptérine n’a pas été étudiée chez la femme enceinte ni chez la femme qui allaite. On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on le prescrit à une femme enceinte. La prudence s’impose également en cas d’utilisation de la sépiaptérine chez la femme qui allaite (voir les sections 7.1.1 Grossesse et 7.1.2 Allaitement).
- Insuffisance hépatique : Les caractéristiques pharmacocinétiques et l’innocuité de la sépiaptérine n’ont pas été étudiées chez les patients en insuffisance hépatique (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).
- Insuffisance rénale : Les caractéristiques pharmacocinétiques et l’innocuité de la sépiaptérine n’ont pas été étudiées chez les patients en insuffisance rénale (voir la section 7 Mises en garde et précautions, Fonction rénale).
11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à une température située entre 15 et 25 °C.
Garder hors de la vue et de la portée des enfants.
Durée de conservation après la préparation
Il vaut mieux administrer chaque dose dès qu’elle est prête.
Si la préparation liquide ou d’aliments mous n’est pas administrée tout de suite, il faut la couvrir et la ranger à une température ambiante régulée située entre 20 et 25 °C, mais pendant pas plus de 6 heures. Elle peut aussi être réfrigérée (de 2 à 8 °C) pendant 24 heures au maximum.
Après une période de conservation, la préparation liquide ou d’aliments mous doit être agitée pendant au moins 30 ou 60 secondes, respectivement, avant l’administration de la dose prescrite.
Jeter toute préparation de SEPHIENCE qui est restée plus de 6 heures à la température ambiante ou plus de 24 heures au réfrigérateur.
Partie 2 : Renseignements scientifiques
13 Renseignements pharmaceutiques
Substance médicamenteuse
Dénomination commune : sépiaptérine
Nom chimique : (S)-2-amino-6-(2-hydroxypropanoyl)-7,8-dihydropteridin-4(3H)-one
Formule moléculaire et masse moléculaire : C9H11N5O3; 237,22
Formule développée :
Propriétés physicochimiques : La sépiaptérine se présente sous la forme d’une poudre cristalline orange (base libre). Elle fond à une température de 223,3 °C. La sépiaptérine est modérément hygroscopique. À la température de 25 °C, une absorption aqueuse réversible de 4 à 11 % (hystérèse) a été observée quand le taux d’humidité relative se situait entre 40 et 70 %. On n’a pas observé d’augmentation substantielle de l’absorption aqueuse à cette température lorsque le taux d’humidité relative est passé de 80 à 90 %. La sépiaptérine est franchement soluble dans l’eau, le méthanol et d’autres solvants organiques, soluble dans le N,N-diméthylacétamide et légèrement soluble dans le diméthylsulfoxyde et le N-méthyl-2-pyrrolidone. La substance pharmaceutique commercialisée est une poudre cristalline polymorphe (forme F), et la molécule est chirale (énantiomère [1S]; un seul centre stéréogène).
14 Études cliniques
14.1 Études cliniques par indication
Traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez les patients atteints de phénylcétonurie (PCU)
Plan des études et caractéristiques démographiques des patients
L’efficacité de SEPHIENCE (sépiaptérine) a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques menées auprès de patients atteints de phénylcétonurie.
Étude PKU-003
L’étude PKU-003, une étude internationale menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôle par placebo, a été réalisée en deux parties chez 157 patients atteints de phénylcétonurie. La majorité d’entre eux suivaient également une diète faible en phénylalanine.
La 1re partie de cette étude visait à évaluer la réponse des patients à un traitement de 14 jours par SEPHIENCE administré en mode ouvert, suivi d’une période de repos thérapeutique d’au moins 14 jours. On a considéré que les patients âgés de ≥ 2 ans qui avaient obtenu une réduction ≥ 15 % de leur taux sanguin de phénylalanine avaient répondu au traitement, et ont pu passer à la 2e partie de l’étude (N = 110). Pendant la 1re partie, 66 % des patients ont affiché une réponse biochimique à SEPHIENCE, leur concentration sanguine de phénylalanine ayant chuté de ≥ 30 %. Après la période de repos thérapeutique prévue pendant la 1re partie de l’étude, les patients ont été répartis au hasard (selon un rapport de 1:1) de façon à recevoir SEPHIENCE à raison de 20 mg/kg/jour la 1re et la 2e semaine, de 40 mg/kg/jour la 3e et la 4e semaine et de 60 mg/kg/jour la 5e et la 6e semaine (N = 56), ou un placebo (N = 54) pendant 6 semaines. Le critère d’efficacité principal était la variation moyenne de la phénylalaninémie obtenue dans le groupe SEPHIENCE entre le tout début et les 5e et 6e semaines de l’étude, comparativement à celle enregistrée dans le groupe placebo parmi les patients qui avaient obtenu une réduction ≥ 30 % de ce paramètre pendant la 1re partie de l’étude.
La majorité des patients (61,7 %) qui n’ont participé qu’à la 1re partie de l’étude (évaluation de la réponse au traitement par SEPHIENCE) étaient âgés de < 18 ans. En tout, 3 patients (6,4 %) étaient âgés de 1 à < 2 ans, 23,4 % étaient âgés de 6 à < 12 ans, et 21,3 %, de 12 à < 18 ans.
De même, la majorité (65,5 %) des patients admis à la 2e partie de l’étude avaient < 18 ans. On comptait 10 patients (9,1 %) âgés de 2 à < 6 ans, 29 patients (26,4 %) âgés de 6 à < 12 ans et 33 patients (30,0 %) âgés de 12 à < 18 ans. Les patients étaient répartis de façon relativement homogène entre les groupes SEPHIENCE et placebo, et ce, peu importe le groupe d’âge considéré.
La très grande majorité des patients étaient de race blanche (91,8 %). Plus de la moitié (65,5 %) des 110 participants à la 2e partie de l’étude avaient reçu un diagnostic de phénylcétonurie à la naissance, et la majorité d’entre eux (82,7 %) présentaient une phénylcétonurie non classique selon la définition biochimique qui en était donnée.
Dans la 2e partie de l’étude, les caractéristiques démographiques des patients affectés aux groupes SEPHIENCE et placebo étaient comparables.
Étude PKU-004
L’étude PKU-004 est une étude ouverte et multicentrique de phase III toujours en cours, qui vise à évaluer l’innocuité et la tolérabilité de la phénylalanine d’origine alimentaire chez des patients atteints de phénylcétonurie dans le cadre d’un traitement de longue durée par SEPHIENCE.
À l’origine, les participants admissibles à cette étude étaient des patients âgés de < 2 ans qui avaient répondu au traitement par SEPHIENCE dans la 1re partie de l’étude PKU-003 et des patients âgés de ≥ 2 ans qui avaient terminé la 2e partie de cette même étude. Y étaient aussi admissibles les patients n’ayant pas participé à l’une des études originales et dont la maladie était maîtrisée, puisque leur concentration de phénylalanine était inférieure à 360 μmol/L au moment de leur recrutement. Pouvaient également y être admissibles les patients n’ayant pas participé à l’une des études originales et dont la maladie n’était pas maîtrisée comme en témoignait leur concentration de phénylalanine de 360 μmol/L ou plus au moment de leur recrutement.
À la date limite de collecte des données, SEPHIENCE avait été administré à 169 patients, soit 65 adultes et 104 enfants et adolescents (âge médian de 14 ans; extrêmes : 2 mois et 55 ans). SEPHIENCE a été administré à la dose de 7,5 mg/kg aux 5 patients âgés de 2 à < 6 mois, à la dose de 30 mg/kg aux 9 patients âgés de 12 mois à < 2 ans et à la dose de 60 mg/kg aux 95 patients âgés de 2 à < 18 ans ainsi qu’aux 60 patients de ≥ 18 ans.
En tout, 129 patients ont suivi le traitement pendant 6 mois et 95 patients, pendant 12 mois.
Hormis le fait qu’elle comptait des patients âgés de < 2 ans qui avaient répondu au traitement par SEPHIENCE pendant la 1re partie de l’étude PKU-003, la population de l’étude PKU-004 avait des caractéristiques démographiques et initiales comparables à celles de l’étude déterminante.
Le Tableau 8 résume le plan de ces deux études et les caractéristiques démographiques des populations de ces dernières.
Tableau 8 – Résumé des données démographiques des patients dans les études cliniques sur la PCU
| Nº de l’essai | Plan de l’essai | Posologie, voie d’administrationa et durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (tranche) | Sexe |
Étude PKU-003 | Étude de phase III, multicentrique, contrôlée par placebo, à double insu et à répartition aléatoire menée en 2 parties 1re partie : Évaluation de la réponse au traitement par SEPHIENCE pendant 14 jours en mode ouvert 2e partie : Répartition aléatoire (selon un rapport de 1:1) entre un groupe SEPHIENCE et un groupe placebo pour un traitement de 6 semaines (stratification en fonction de la concentration sanguine initiale de phénylalanine et du % de réduction de ce taux) | 1re partie : SEPHIENCE
(de 0 à < 6 mois)
(de 6 à < 12 mois)
(de 12 mois à < 2 ans)
(≥ 2 ans) pendant 14 jours à partir du 1er jour 2e partie : SEPHIENCE
du 1er au 14e jour (1re et 2e semaines)
du 15e au 28e jour (3e et 4e semaines)
administré à une dose équivalente | 1re partie : N = 156 (sujets ayant participé à la 1re partie seulement : N = 47) 2e partie : N = 110 (56 patients dans le groupe SEPHIENCE et 54 patients dans le groupe placebo) | 1re partie : N = 47 18,4 ans (de 1 à 61 ans) 2e partie : SEPHIENCE : N = 56 16,5 ans (de 2 à 47 ans) Placebo : N = 54 18,4 ans (de 4 à 54 ans) | 1re partie : Sexe masculin : 28 (59,6 %) Sexe féminin : 19 (40,4 %) 2e partie : Sexe masculin : 57 (51,8 %) Sexe féminin : 53 (48,2 %) |
| Nº de l’essai | Plan de l’essai | Posologie, voie d’administrationa et durée | Nombre de sujets (n) | Âge moyen (tranche) | Sexe |
Étude PKU-004 | Étude ouverte de phase III sur l’innocuité, l’efficacité et la qualité de vie | 7,5, 15, 30 ou 60 mg/kg pendant ≥ 1 an | N = 169b (N prévu = ~200) Recrutement global :
< 12 mois (n = 0)
(n = 60) | 17,1 ans (de 0,2 à 55 ans) | Sexe masculin : 85 (50,3 %) Sexe féminin : 84 (49,7 %) |
PCU = phénylcétonurie
a Dans toutes les études sur la PCU, SEPHIENCE a été administré par voie orale 1 fois par jour avec des aliments. b À la date limite de collecte des données (2 septembre 2024)
Résultats des études
Étude PKU-003
Pour ce qui est de la population prise en compte dans l’analyse principale de l’étude PKU-003, les résultats obtenus avec SEPHIENCE pour le critère d’évaluation principal, soit la variation moyenne de la concentration sanguine de phénylalanine entre le début et les 5e et 6e semaines de l’étude, se sont révélés statistiquement significatifs par rapport au placebo (p < 0,0001; Tableau 9).
Tableau 9 – Variation moyenne de la concentration sanguine de phénylalanine entre le début et les 5e et 6e semaines de la 2e partie de l’étude PKU-003 (ensemble d’analyse principal : réduction ≥ 30 % de la concentration de phénylalanine par rapport au départ pendant la 1re partie) – Étude PKU003
| SEPHIENCE (N = 49) | Placebo (N = 49) | Différence entre SEPHIENCE et le placebo | Valeur de p | |
| Départa | ||||
| N | 49 | 49 | ||
| Moyenne (É.-T.) (μmol/L) | 646,1 (253,0) | 654,0 (261,5) | ||
| 5e et 6e semainesb | ||||
| N | 49 | 49 | ||
| Moyenne (É.-T.) (μmol/L) | 236,0 (174,9) | 637,9 (259,9) | ||
Variation moyenne par rapport au départ (μmol/L) | -410,1 (204,4) | -16,2 (198,6) | ||
Variation moyenne par rapport au départ (%) | -62,8 % | 1,4 % | ||
| Variation moyenne (MC) estimée par rapport au départ | ||||
Variation moyenne (MC) (ET) | -415,8 (24,1) | -19,9 (24,2) | -395,9 (33,8) | < 0,0001 |
| IC à 95 % | (de -463,5 à -368,0) | (de -68,0 à 28,2) | (de -463,1 à -328,7) | |
Légende : É.-T. = écart-type; ET = erreur type; IC = intervalle de confiance; MC = méthode des moindres carrés; N = nombre de patients
a La valeur de départ correspond à la moyenne des concentrations sanguines de phénylalanine mesurées les jours -1 et 1 de la 2e partie de l’étude.
b Moyenne des concentrations sanguines de phénylalanine mesurées pendant les 5e et 6e semaines.
Les variations moyennes estimées selon la MC, les ET, les IC et les valeurs de p sont fondés sur un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) où la variation post-thérapeutique de la concentration sanguine de phénylalanine par rapport au départ, la strate de la concentration sanguine initiale de phénylalanine (< 600 μmol/L ou ≥ 600 μmol/L), la visite et l’interaction entre le traitement et la visite ainsi que la concentration sanguine initiale de phénylalanine ont servi de facteurs à effets fixes, et où le participant a fait office de facteur à effet aléatoire selon une matrice de covariance non structurée.
Sur les 35 patients atteints d’une forme classique de phénylcétonurie recrutés dans l’étude PKU-003, 16 (45,7 %) ont répondu au traitement par SEPHIENCE (réduction de ≥ 30 % de la concentration sanguine initiale de phénylalanine). Une analyse exploratoire réalisée dans ce sous-groupe de sujets a fait ressortir une baisse moyenne de 69 % de la concentration sanguine de phénylalanine entre le début et la 6e semaine du traitement chez ceux ayant reçu SEPHIENCE (N = 6), mais une augmentation moyenne de 3,5 % chez ceux ayant reçu le placebo (N = 9).
Étude PKU-004
Les données à l’appui de l’efficacité collectées pendant l’étude ouverte PKU-004 portent à croire que l’administration quotidienne de SEPHIENCE a permis à certains patients étroitement surveillés et bénéficiant d’une concentration sanguine de phénylalanine bien maîtrisée (≤ 360 µmol/L) d’augmenter leur consommation moyenne de phénylalanine jusqu’à l’apport quotidien recommandé en fonction de leur âge et de leur poids.
Lors des études PKU-003 et PKU-004, la concentration sanguine de phénylalanine avait baissé d’au moins 30 % chez 65 % des 203 patients âgés de ≥ 2 ans, entre le début et les 1re et 2e semaines de l’étude. Sur les 12 patients de moins de 2 ans chez lesquels l’efficacité du traitement a été évaluée au moins une fois, 8 (67 %) affichaient une baisse d’au moins 30 % de leur concentration sanguine de phénylalanine entre le début et les 1re et 2e semaines. La concentration sanguine initiale de phénylalanine mesurée chez les patients âgés de moins de 2 ans s’élevait à 362 µmol/L, alors que la variation absolue moyenne enregistrée pour ce paramètre entre le début et les 1re et 2e semaines de l’étude dans ce groupe d’âge se chiffrait à -127,9 µmol/L (écart-type de 277,8 µmol/L). Le pourcentage moyen (É.-T.) de patients âgés de moins de 2 ans ou de 2 ans et plus dont la concentration sanguine de phénylalanine est restée à la valeur visée (soit moins de 360 µmol/L) pendant n’importe quel laps de temps de 2 semaines consécutives durant l’étude PKU-004 était de 84,2 % (19,6) et de 74,3 % (24,8), respectivement.
16 Toxicologie non clinique
Toxicologie générale
Dans le cadre d’études portant sur des doses répétées de sépiaptérine, des rats ont reçu par gavage oral des doses de cet agent allant jusqu’à 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines. Les chercheurs ont noté qu’aux doses ≥ 100 mg/kg/jour, la sépiaptérine avait exercé des effets indésirables chez les mâles et les femelles, notamment des effets néphrotoxiques s’étant manifestés entre autres, par une dégénérescence des tubules rénaux, une inflammation interstitielle et une fibrose consécutive à la formation de dépôts cristallins dans les tubes collecteurs papillaires. Ces anomalies, qui étaient partiellement réversibles, sont survenues à des doses ≥ 100 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition à la BH4 3 fois supérieure à celle observée (ASC0-24h) à la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH). La dose sans effet observable (DSEO) a été établie à 30 mg/kg/jour.
Des ouistitis ont aussi reçu de la sépiaptérine par gavage oral à des doses pouvant atteindre 300 mg/kg/jour pendant 9 mois. Aucune néphrotoxicité n’a été objectivée à la dose sans effet nocif observable (DSENO) de 300 mg/kg/jour, soit à une exposition à la BH4 5 fois supérieure à celle observée (ASC0-24h) à la DMRH.
Cancérogénicité
Lors d’une étude de cancérogénicité de 6 mois menée chez des souris transgéniques hémizygotes CByB6F1-Tg (HRAS)2Jic, la sépiaptérine n’a pas été reliée à une fréquence plus élevée de tumeurs chez les mâles aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour ni chez les femelles aux doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition à la BH4 respectivement 9 et 12 fois supérieure à celle observée (ASC0-24h) à la DMRH.
Génotoxicité
La sépiaptérine n’a pas manifesté de pouvoir mutagène lors de tests d’Ames réalisés avec cinq souches de bactéries, avec ou sans activation métabolique. La recherche in vitro d’aberrations chromosomiques réalisée sur cultures de lymphocytes humains a révélé que la sépiaptérine exerce un effet clastogène en l’absence d’activation métabolique, mais pas en présence d’une telle activation. La sépiaptérine ne s’est montrée ni mutagène ni clastogène lors du test du micronoyau et du test des comètes effectués in vivo chez des rats ayant reçu des doses pouvant aller jusqu’à 2000 mg/kg par voie orale.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Dans le cadre d’une étude sur la fertilité et les premières phases du développement embryonnaire, des rats des deux sexes ont reçu des doses de 30, de 100 et de 300 mg/kg de sépiaptérine par gavage oral avant et pendant la période d’accouplement, puis jusqu’au 7e jour de gestation pour ce qui est des rates. Aucun effet délétère sur la fertilité et la fonction reproductive des rats et des rates n’a été observé aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour.
Lors de l’étude sur le développement prénatal et le développement postnatal, des rates gravides ont reçu des doses de 30, de 100 et de 300 mg/kg de sépiaptérine par gavage oral une fois par jour entre le 6e jour de gestation et le 20e jour de lactation. Or, la sépiaptérine n’a pas eu d’effet délétère sur la fonction reproductive de ces femelles ni sur les paramètres rendant compte du développement et de la reproduction des petits, mâles ou femelles, aux doses pouvant aller jusqu’à 300 mg/kg/jour.
Pendant les études sur le développement embryofœtal, des rates et des lapines gravides ont reçu des doses de 100, de 300 et de 1000 mg/kg/jour de sépiaptérine par gavage oral durant la période d’organogenèse soit du 7e au 17e jour de gestation pour les rates et du 7e au 19e jour de gestation pour les lapines. Or, la sépiaptérine n’a pas eu d’effet toxique sur les mères ni sur le développement embryofœtal après avoir été administrée aux rates et aux lapines à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition à la BH4 respectivement 7 et 4 fois supérieure à celle observée (ASC0-24h) à la DMRH.
Toxicité juvénile
Lors d’une étude de toxicologie juvénile de 10 semaines menée chez le rat (du 4e au 70e jour de vie), l’administration par gavage oral de doses de sépiaptérine de 0, de 5/30, de 10/100 ou de 30/300 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet toxique à la DSENO de 30/300 mg/kg/jour, soit à une exposition à la BH4 3 fois supérieure à celle observée (ASC0-24h) à la DMRH.