Hydroxyurea : monographie de produit

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Néoplasies : On ne peut pas décrire pour le moment le mécanisme d’action précis par lequel HYDROXYUREA (hydroxyurée) produit ses effets antinéoplasiques. Toutefois, les rapports de diverses études effectuées sur des cultures de tissus de rats et d’humains appuient l’hypothèse que l’hydroxyurée entraîne l’inhibition immédiate de la synthèse de l’ADN, en agissant comme un inhibiteur de la ribonucléotide-réductase, sans entraver la synthèse des protéines ou de l’acide ribonucléique. L’hydroxyurée ralentit probablement la vitesse de transformation des ribonucléotides et des désoxyribonucléotides. Cet effet est particulièrement évident dans les cellules qui prolifèrent rapidement.

Potentialisation de la radiothérapie : On a proposé trois mécanismes d’action possibles permettant d’expliquer la potentialisation des effets thérapeutiques de la radiothérapie par l’hydroxyurée en présence d’épithélioma spinocellulaire (épidermoïde) de la tête et du cou. Des études menées in vitro sur des cellules de hamster chinois laissent supposer que l’hydroxyurée a des effets létaux sur les cellules en phase S normalement radiorésistantes et qu’elle maintient d’autres cellules à la phase G1 ou à la phase de synthèse pré-ADN du cycle, là où elles sont les plus sensibles aux effets des rayons. Le troisième mécanisme a été établi en théorie d’après les études in vitro, menées sur des cellules HeLa : en inhibant la synthèse de l’ADN, l’hydroxyurée semble entraver le processus normal de réparation des cellules lésées, mais non détruites par les rayons, diminuant ainsi leur taux de survie. On n’a noté aucune modification de la synthèse de l’ARN et des protéines.

Pharmacocinétique

Absorption : L’hydroxyurée est rapidement absorbée après l’administration par voie orale. Le médicament atteint les concentrations plasmatiques de pointe en l’espace de 1 à 4 heures après l’administration d’une dose orale. Avec l’augmentation de la dose, on observe des concentrations plasmatiques moyennes et une aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) disproportionnellement plus grandes. On ne dispose d’aucune donnée quant à l’effet des aliments sur l’absorption de l’hydroxyurée.

ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Des études randomisées, croisées en 2 séquences et à dose unique ont été menées auprès d’hommes adultes et en santé, à jeun et non à jeun, dans le but de comparer la biodisponibilité des capsules d’hydroxyurée de 500 mg de Sanis Health Inc. et de Squibb. La vitesse et l’étendue de l’absorption d’hydroxyurée après une dose unique de 500 mg de Hydroxyurea et du produit de référence ont été mesurées et comparées. Les données pharmacocinétiques sont présentées dans les deux tableaux présentées ci-après :

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

À JEUN

^† Hydroxyurea Capsules, USP 500 mg, fabriqué par Sanis Health Inc. * Pour T_max et T_1/2 seule moyenne arithmétique (% C.V.) est présentée.

• Capsules Hydrea^®, Squibb Canada, Pays d’achat - Canada

  TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE L’ÉTUDE DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

  NON À JEUN

^† Hydroxyurea Capsules, USP 500 mg, fabriqué par Sanis Health Inc.

* Pour T_max et T_1/2 seule moyenne arithmétique (% C.V.) est présentée.

• Capsules Hydrea^®, Squibb Canada, Pays d’achat - Canada

Distribution : La distribution de l’hydroxyurée dans l’organisme est rapide et vaste, le volume de distribution estimé correspondant environ à l’eau corporelle totale. Le rapport plasma/ascite varie de 2/1 à 7,5/1. L’hydroxyurée se concentre dans les leucocytes et les érythrocytes. L’hydroxyurée traverse la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme : Jusqu’à 50% de la dose orale subit une conversion par des voies métaboliques qui ne sont pas entièrement caractérisées. Par une voie mineure, l’hydroxyurée peut être décomposée en acide acétohydroxamique par l’uréase présente dans les bactéries intestinales.

Élimination : L’élimination de l’hydroxyurée chez les humains est un processus non linéaire qui fait intervenir deux voies : l’une est un métabolisme saturable, probablement hépatique, l’autre est une élimination rénale du premier ordre. Chez les patients atteints d’une tumeur maligne, de 25 à 55 % de la dose est éliminée par voie rénale. Après 24 heures, la concentration sérique est négligeable lorsque la dose habituelle est administrée une fois par jour.

Populations particulières : On ne dispose d’aucune donnée concernant les différences pharmacocinétiques liées à l’âge, au sexe ou à la race.

Insuffisance rénale : Étant donné que les reins constituent une voie d’élimination, on devrait en tenir compte et diminuer la dose à administrer à cette population de patients. Une étude ouverte, multicentrique, sans répartition aléatoire et avec administration d’une dose unique, a été menée chez des adultes souffrant de drépanocytose afin d’évaluer l’influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’hydroxyurée. Les patients participant à cette étude, qui présentent une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (Cl_cr) > 80 ml/min) ou une insuffisance rénale légère (Cl_cr de 50 à 80 ml/min) ou grave (Cl_cr < 30 ml/min), ont reçu, par voie orale, une seule dose de 15 mg/kg d’hydroxyurée. Cette dose a été obtenue par l’utilisation d’une combinaison de capsules à 200 mg, à 300 mg ou à 400 mg. Les patients souffrant d’une insuffisance rénale au stade ultime (IRSU) ont reçu deux doses de 15 mg/kg, à sept jours d’intervalle. La première dose a été administrée après une séance d’hémodialyse de quatre heures et la seconde, juste avant l’hémodialyse. Lors de cette étude, l’exposition moyenne (ASC) chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min (à savoir une IRSU) a été approximativement de 64 % plus élevée que celle des patients ayant une fonction rénale normale. Les résultats laissent entendre que la dose initiale d’hydroxyurée devrait être réduite lorsqu’on l’administre à des patients souffrant d’insuffisance rénale. (Voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Insuffisance hépatique : Il n’existe aucune donnée dictant des recommandations précises quant à l’adaptation posologique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. (Voir également POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hydroxyurea (hydroxyurée) est indiqué en association avec la radiothérapie dans le traitement de l’épithélioma spinocellulaire (épidermoïde) primaire de la tête et du cou, à l’exclusion des lèvres.

On a signalé une réponse tumorale à hydroxyurée dans les cas de mélanomes et de leucémie myéloïde chronique rebelle.

CONTRE-INDICATIONS

Hydroxyurea (hydroxyurée) est contre-indiqué chez les patients présentant une dépression médullaire osseuse marquée, comme la leucopénie (< 2 500 leucocytes/mm³), la thrombocytopénie (< 100 000/mm³) ou l’anémie grave, ou chez les patients qui ont déjà manifesté une hypersensibilité à l’hydroxyurée ou à l’une de ses composantes.

MISES EN GARDE

Hydroxyurea (hydroxyurée) doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration des agents antinéoplasiques.

On ne doit pas amorcer le traitement avec Hydroxyurea en présence de dépression médullaire osseuse (voir CONTRE-INDICATIONS), car il peut entraîner une aplasie médullaire dont la leucopénie est en général la première manifestation et, aussi, la plus courante. La thrombocytopénie et l’anémie surviennent moins fréquemment et sont rarement notées en l’absence de leucopénie. La moelle osseuse se rétablit rapidement après l’arrêt du traitement par l’hydroxyurée. La dépression médullaire osseuse se manifeste plus vraisemblablement chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie ou des agents antinéoplasiques cytotoxiques. Dans de tels cas, Hydroxyurea doit être administré avec prudence.

On doit corriger l’anémie grave avant d’amorcer le traitement par Hydroxyurea.

Anomalies érythrocytaires : On note souvent, au début d’un traitement avec HYDROXYUREA, une érythropoïèse mégaloblastique, évoluant spontanément vers la guérison. Les modifications morphologiques s'apparentent à celles qui caractérisent l'anémie pernicieuse, mais ne sont pas reliées à une carence en vitamine B₁₂ ou en folates. La macrocytose peut masquer l’apparition secondaire d’une carence en folates; il est recommandé de mesurer régulièrement la concentration sérique d’acide folique. L'hydroxyurée peut aussi ralentir la clairance du fer plasmatique et réduire la vitesse d'utilisation du fer par les érythrocytes, mais elle ne semble toutefois pas modifier le temps de survie des érythrocytes.

Lors d’un traitement par l’hydroxyurée, les patients ayant reçu une radiothérapie par le passé peuvent manifester une exacerbation de l’érythème induit par les rayons.

Personnes âgées

Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets de Hydroxyurea. Il faudrait éventuellement adapter la dose dans leur cas.

Cancérogenèse, mutagenèse, diminution de la fécondité

L’hydroxyurée est un agent génotoxique sans équivoque et un agent carcinogène trans-espèces présumé qui laisse prévoir un risque cancérogène pour l’humain. On a signalé une leucémie secondaire chez les patients atteints de maladies myéloprolifératives, comme la polycythémie vraie et la thrombocytopénie, qui reçoivent un traitement de longue durée par l’hydroxyurée. On ne sait pas si cet effet leucémigène est lié à l’hydroxyurée ou à la maladie sous-jacente des patients. On a également signalé un cancer de la peau chez les patients recevant un traitement prolongé par l’hydroxyurée.

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie, parfois réversibles, ont été observés chez certains hommes. Il faut informer les patients de sexe masculin de la possibilité de conserver du sperme avant le début du traitement.

Comme l’hydroxyurée est un agent génotoxique, on doit recommander aux hommes qui reçoivent cet agent d’utiliser une méthode contraceptive sûre durant le traitement et pendant au moins un an après la fin du traitement

Grossesse

L’hydroxyurée s’est avérée un agent tératogène puissant dans une vaste gamme de modèles animaux, incluant les souris, les rats, les hamsters, les lapins, les chats, les porcs miniatures, les chiens et les singes. Les effets de l’exposition prénatale à l’hydroxyurée incluent le décès du fœtus ou de l’embryon, les malformations fœtales multiples des viscères et du squelette, le retard de croissance intra-utérin et les déficits fonctionnels.

L’hydroxyurée peut causer des lésions au fœtus lorsqu’elle est administrée à des femmes enceintes. On n’a mené aucune étude appropriée et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Si la patiente reçoit de l’hydroxyurée pendant la grossesse ou si elle devient enceinte pendant le traitement par cet agent, elle doit être informée des dangers auxquels le fœtus est exposé. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter la grossesse pendant la durée du traitement par l’hydroxyurée.

Hydroxyurea ne doit pas être administrée aux hommes qui envisagent la procréation.

Vaccins

L’administration concomitante de Hydroxyurea et d’un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus contenu dans le vaccin, car Hydroxyurea peut inhiber les mécanismes de défense normaux. L’administration d’un vaccin à virus vivant à un patient prenant Hydroxyurea risque d'entraîner une infection grave. La réponse des anticorps du patient aux vaccins, y compris aux vaccins à virus inactivé, pourrait être sous-optimale. On doit éviter l’administration de vaccins à virus vivant et demander l’avis d’un spécialiste (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fièvre

Une élévation de la température corporelle supérieure à 40°C nécessitant une hospitalisation a été signalée chez certains patients, parfois en concomitance avec des effets indésirables hépatobiliaires. Dans la plupart des cas, la fièvre s’est manifestée de trois à six semaines après le début du traitement par l’hydroxyurée. La fièvre a disparu rapidement après l’arrêt du traitement. Chez les patients ayant été traités de nouveau, la fièvre a réapparu dans les 6 à 24 heures suivant l’administration du médicament.

Fonction hépatique

Des cas d’hépatite et de cholestase ont été signalés fréquemment chez les patients traités par l’hydroxyurée; une hospitalisation a été nécessaire dans bon nombre de ces cas. L’apparition d’une hépatite ou d’une cholestase commande l’abandon du traitement par Hydroxyurea (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Les données recueillies après la commercialisation ont révélé des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique d’issue fatale chez des patients infectés par le VIH ayant reçu l’hydroxyurée et d’autres agents antirétroviraux. Les épisodes hépatiques d’issue fatale ont été signalés le plus souvent chez les patients traités par l’association hydroxyurée, didanosine et stavudine. Par conséquent, on devrait éviter l’emploi de cette association.

Autres

Des cas de pancréatite, d’issues fatale et non fatale, se sont manifestés chez des patients infectés par le VIH au cours du traitement par l’hydroxyurée et la didanosine, avec ou sans stavudine. On devrait éviter l’emploi de cette association. La neuropathie périphérique, qui a été grave dans certains cas, a été signalée chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec d’autres agents antirétroviraux, incluant la didanosine, avec ou sans stavudine. (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES.)

Des toxicités reliées à une vascularite cutanée, incluant des ulcérations des vaisseaux et la gangrène, sont survenues chez des patients atteints de syndromes myéloprolifératifs et sous traitement par l’hydroxyurée. Ces toxicités reliées à une vascularite cutanée ont été signalées le plus souvent chez les patients ayant déjà reçu ou recevant un traitement par l’interféron. En raison de la gravité potentielle des complications ulcéreuses de la vascularite cutanée chez les patients souffrant d’un syndrome myéloprolifératif, il faut interrompre le traitement par l’hydroxyurée dès l’apparition des ulcères et amorcer un traitement de rechange par d’autres agents cytoréducteurs selon les indications. (Voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES : Peau, phanères, muqueuses.)

PRÉCAUTIONS

Insuffisance rénale

On devrait administrer avec précaution Hydroxyurea (hydroxyurée) aux patients atteints d’un dysfonctionnement rénal. (Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.)

Usage pédiatrique

On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité de cet agent chez les enfants.

Allaitement

L’hydroxyurée est sécrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités au sein, l’allaitement doit être arrêté pendant un traitement avec l’hydroxyurée.

Interactions médicamenteuses

On n’a pas mené d’études prospectives sur le risque d’interaction de l’hydroxyurée avec d’autres médicaments.

L’administration concomitante de l’hydroxyurée et d’autres agents myélodépresseurs ou d’une radiothérapie peut accroître le risque de dépression médullaire ou d’autres réactions indésirables (voir MISES EN GARDE et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

Puisque l’hydroxyurée peut élever les taux sériques d’acide urique, il peut être nécessaire d’adapter la dose du médicament uricosurique.

Dans une étude ayant été publiée, on a observé des élévations des taux d’urée, d’acide urique (5-9 %) et d’acide lactique (6-11 %) selon les dosages enzymatiques in vitro réalisés en laboratoire, en présence d’hydroxyurée (0, 1-1 mM), ce qui indique une interférence analytique. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Lors d’études in vitro, on a noté une augmentation marquée de l’activité cytotoxique de la cytarabine dans les cellules traitées par l’hydroxyurée. On n’a pas établi si cette interaction peut mener à une toxicité synergique en milieu clinique ou si elle nécessite l’adaptation des doses de cytarabine.

L’administration concomitante de vaccins à virus vivant entraîne un risque accru d’infections graves et d’issue fatale. Les vaccins à virus vivant ne sont pas recommandés chez les patients traités par Hydroxyurea (voir MISES EN GARDE – Vaccins).

Conduite automobile/fonctionnement de machines

On n’a pas encore établi si les effets d’hydroxyurée pouvaient avoir une influence sur les patients qui doivent conduire une automobile ou faire fonctionner des machines. Toutefois, étant donné que Hydroxyurea peut entraîner la somnolence et d’autres effets neurologiques (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Système nerveux), les patients peuvent connaître une perte de vigilance.

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS

Il faut recommander au patient de maintenir un apport hydrique suffisant et de consulter le médecin s’il saute une dose.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Système hématopoïétique

Dépression médullaire (leucopénie, anémie et, parfois, thrombocytopénie). (Voir MISES EN GARDE.)

Appareil gastro-intestinal

Stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et constipation.

Peau, phanères, muqueuses

Rash maculopapulaire, érythème facial, érythème périphérique, ulcérations cutanées et changements cutanés s’apparentant à la dermatomyosite; rares cas d’alopécie. Après plusieurs années de traitement d’entretien quotidien par l’hydroxyurée, on a observé chez certains patients une hyperpigmentation, l’érythème, l’atrophie de la peau et des ongles, la desquamation, des papules violettes et l’alopécie. On a également signalé, dans de rares cas, un cancer de la peau.

Des toxicités reliées à une vascularite cutanée, incluant des ulcérations des vaisseaux et la gangrène, sont survenues chez des patients atteints de syndromes myéloprolifératifs et sous traitement par l’hydroxyurée. Ces toxicités reliées à une vascularite cutanée ont été signalées le plus souvent chez les patients ayant déjà reçu ou recevant un traitement par l’interféron. (Voir MISES EN GARDE.)

Système nerveux

Somnolence; dans de rares cas, céphalées, étourdissements, désorientation, hallucinations et convulsions. Leur lien avec l’administration de l’hydroxyurée est discutable puisqu’on n’a pas exclu la possibilité de l’existence de métastases au cerveau.

Fonction rénale

Élévation des taux sériques d’acide urique, d’urée et de créatinine; rares cas de dysurie. On a signalé une rétention anormale de la bromsulfaléine.

Fonction hépatique

Des cas d’hépatite et de cholestase ont été signalés fréquemment chez les patients traités par l’hydroxyurée; une hospitalisation a été nécessaire dans bon nombre de ces cas. L’apparition d’une hépatite ou d’une cholestase commande l’abandon du traitement par Hydroxyurea. Une élévation des concentrations d’enzymes hépatiques a été signalée.

Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec des agents antirétroviraux, en particulier la didanosine plus la stavudine, on a signalé des cas d’hépatotoxicité, d’issues fatale et non fatale.

Autres

Fièvre, frissons, malaises, asthénie, azoospermie, oligospermie et dans de rares cas, réactions pulmonaires aiguës (infiltrats pulmonaires diffus, fibrose et dyspnée). Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu un traitement par l’hydroxyurée en association avec d’autres agents antirétroviraux, en particulier la didanosine plus stavudine, on a signalé des cas de pancréatite, d’issues fatale et non fatale, et de neuropathie périphérique grave. Lors de l’étude ACTG 5025, chez les patients traités par l’hydroxyurée en association avec la didanosine, la stavudine et l’indinavir, on a noté une chute médiane du nombre de cellules CD4 d’environ 100/mm³. (Voir MISES EN GARDE.)

Association de l’hydroxyurée et d’une radiothérapie

Les réactions indésirables observées lors de l’administration concomitante de l’hydroxyurée et d’une radiothérapie ont été similaires à celles signalées lors de l’utilisation de l’hydroxyurée en monothérapie; elles incluent surtout la dépression médullaire osseuse (leucopénie et anémie) et l’irritation gastrique. Presque tous les patients recevant une cure appropriée de l’hydroxyurée et de radiothérapie manifesteront une leucopénie. La diminution du nombre de plaquettes (< 100 000 cellules/mm³), rarement signalée, s’est manifestée habituellement en présence d’une leucopénie marquée. L’hydroxyurée peut potentialiser certaines réactions indésirables entraînées habituellement par la radiothérapie seule, telles les douleurs gastriques et l’inflammation des muqueuses (mucosite).

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

On a signalé une toxicité cutanéomuqueuse aiguë chez les patients recevant des doses d’hydroxyurée plusieurs fois plus élevées que la dose thérapeutique. On a également observé les effets suivants : douleurs diffuses, érythème violet, œdème de la paume des mains et de la plante des pieds, suivi de la desquamation de la peau des mains et des pieds, hyperpigmentation cutanée grave généralisée de la peau et stomatite.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

En raison de la rareté des cancers de la tête et du cou chez les enfants, aucun schéma posologique n’a été établi dans leur cas.

Les schémas posologiques pour le traitement des néoplasies doivent être établis selon le poids réel ou idéal du patient, en choisissant le poids le plus faible.

Tumeurs solides

Traitement intermittent : 80 mg/kg administrés par voie orale en dose unique, tous les trois jours.

Ce schéma posologique intermittent peut présenter, par rapport au traitement quotidien, l’avantage de réduire la toxicité (par exemple, la dépression médullaire).

Traitement concomitant avec une radiothérapie (cancer de la tête et du cou) : 80 mg/kg administrés par voie orale en dose unique, tous les trois jours.

Il faut amorcer l’administration de Hydroxyurea (hydroxyurée) au moins sept jours avant le début de la radiothérapie et la maintenir tout au long de ce traitement, et indéfiniment, par la suite, si le patient fait l’objet d’une surveillance appropriée et ne manifeste aucune toxicité inhabituelle ou grave.

Leucémie myogène chronique rebelle

Traitement continu

De 20 à 30 mg/kg administrés par voie orale en dose uniquotidienne.

Il faut compter six semaines pour évaluer l’efficacité de Hydroxyurea. Lorsqu’on note une régression de la taille de la tumeur ou un arrêt de sa croissance, il faut maintenir le traitement pendant une période indéfinie. Il faut interrompre le traitement si le nombre de leucocytes chute au-dessous de 2 500 cellules/mm³ ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm³. Dans ces cas, il faut effectuer une nouvelle numération trois jours plus tard. Le traitement peut être repris lorsque les valeurs redeviennent acceptables. Le rétablissement hématopoïétique est habituellement rapide. Si le rétablissement ne se fait pas rapidement lorsque de Hydroxyurea a été administré en même temps qu’une radiothérapie, on peut aussi interrompre cette dernière. L’anémie, même si elle est grave, peut être traitée sans arrêter l’administration de Hydroxyurea.

Hydroxyurea devrait être administré avec prudence aux patients qui ont reçu récemment une radiothérapie massive ou une chimiothérapie avec d’autres agents cytotoxiques (voir MISES EN GARDE et RÉACTIONS INDÉSIRABLES).

On peut habituellement soulager la douleur ou la gêne causées par l’inflammation des muqueuses sur la surface irradiée (mucosite) par l’application d’anesthésiques topiques ou l’administration d’analgésiques par voie orale. Si la réaction est grave, il faut interrompre temporairement le traitement par Hydroxyurea; si la réaction est très grave, on peut, en plus, interrompre temporairement la radiothérapie.

On peut habituellement maîtriser les troubles gastriques graves comme les nausées, les vomissements et l’anorexie, induits par le traitement d’association, en arrêtant l’administration de Hydroxyurea.

ADAPTATION POSOLOGIQUE

L’administration concomitante de Hydroxyurea (hydroxyurée) avec d’autres agents myélodépresseurs peut dicter une adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale : Aucune donnée n’appuie la mise en place de lignes directrices spécifiques concernant l’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux. Étant donné que les reins constituent une voie d’élimination, on devrait envisager de réduire la dose chez cette population. On recommande une surveillance étroite des paramètres hématologiques.

Insuffisance hépatique : Aucune donnée n’appuie la mise en place des lignes directrices spécifiques concernant l’adaptation posologique chez les insuffisants hépatiques. On recommande une surveillance étroite des paramètres hématologiques.

INSTRUCTIONS CONCERNANT L’UTILISATION, LA MANIPULATION ET LA MISE AU REBUT

Si le patient ne peut pas avaler les capsules ou s’il préfère ne pas le faire, on peut vider leur contenu dans un verre d’eau et lui faire boire immédiatement le mélange (voir PRÉCAUTIONS, Renseignements destinés aux patients). Il est possible que certains ingrédients inertes, utilisés comme excipients dans la capsule, ne se dissolvent pas et flottent à la surface de l’eau.

Le patient qui prend le médicament en vidant le contenu de la capsule dans l’eau devrait être prévenu que cet agent est puissant et qu’il doit être manipulé avec soin. On doit expliquer au patient que la poudre ne doit pas entrer en contact avec la peau et les muqueuses et qu’il doit éviter d’inhaler la poudre lorsqu’il ouvre les capsules. Les personnes qui ne prennent pas Hydroxyurea ne devraient pas s’y exposer. Pour diminuer le risque d’exposition, il faut porter des gants jetables lorsqu’on manipule Hydroxyurea ou les flacons renfermant Hydroxyurea. Toute personne devrait se laver les mains avant de manipuler les capsules et les flacons de Hydroxyurea de même qu’après.

En cas d’éclaboussures, on devrait immédiatement les essuyer avec une serviette humide jetable qu’on doit jeter en même temps que les capsules vides dans un contenant fermé, tel qu’un sac de plastique. Hydroxyurea devrait être gardé hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

Pour minimiser le risque d’exposition cutanée, il faut toujours porter des gants imperméables lorsqu’on manipule les flacons renfermant les capsules de Hydroxyurea, que ce soit dans les cliniques, les pharmacies, les entrepôts ou à domicile, ou lorsqu’on déballe le produit et l’inspecte, lorsqu’on le transporte dans un même lieu, et lorsqu’on le prépare et l’administre.

On devrait suivre les procédés de manipulation et de mise au rebut des médicaments antinéoplasiques. Plusieurs directives à ce sujet ont déjà été publiées. Tous les procédés recommandés ne sont pas considérés unanimement comme étant nécessaires ou appropriés.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

I. Ingrédients actifs

Dénomination commune : Hydroxyurée

Formule développée :

H₂N NH

OH O

Formule empirique : CH₄N₂O₂

Poids moléculaire : 76,05 g/mol

Description : L’hydroxyurée est une poudre blanche, cristalline, presque insipide, facilement soluble dans l’eau et dans l’alcool chaud.

II. Composition

Une capsule renferme 500 mg d’hydroxyurée, dioxyde de silice colloïdal, stéarate de magnésium, D & C rouge no. 28, AD & C bleu no. 1, AD & C rouge no. 40, D & C jaune no. 10, dioxyde de titane, gélatine, noir SW-9008/SW-9009.

III. Stabilité et recommandations d’entreposage

Conserver Hydroxyurea (hydroxyurée) à la température ambiante (entre 15 et 30^oC). Garder le produit à l’abri de la chaleur excessive et de l’humidité.

PRÉSENTATION

Chaque capsule Hydroxyurea (hydroxyurée) a un capuchon opaque vert portant l’inscription « G » en encre noire sur un corps de capsule rose portant l’inscription « HU500 » en encre noire et renferme 500 mg d’hydroxyurée. Les capsules HYDROXYUREA sont disponibles en flacons de 100 capsules.

PHARMACOLOGIE

Chez l’animal

Les études menées chez les animaux confirment que l’hydroxyurée est rapidement et complètement absorbée depuis le tractus gastro-intestinal. Les études portant sur l’hydroxyurée radioactive administrée par voie orale ou intrapéritonéale à des souris et des rats ont révélé qu’après 24 heures, une fraction de 75 % de la radioactivité se retrouve dans l’urine, et des quantités infimes, dans les fèces. Une fraction de 55 % de la dose administrée par voie intrapéritonéale à des souris est métabolisée en urée et en bioxyde de carbone et une fraction de 45 % est excrétée à l’état inchangé.

L’administration intraveineuse chez les rats montre que l’hydroxyurée se répartit rapidement dans tous les liquides de l’organisme et qu’elle est rapidement excrétée dans l’urine. Lors de cette étude, on a noté une décroissance exponentielle des concentrations plasmatiques. La fraction de la dose qui a été retrouvée dans l’urine a été proportionnelle à la dose administrée.

L’administration intraveineuse d’une dose unique de 100 mg/kg à un chien a entraîné des concentrations sériques de 130, de 110, de 80 et de 80 /μg/mL après 15, 30, 60 et 120 minutes, respectivement. Les concentrations relevées dans le liquide céphalorachidien ont été de 10, 20 et 30 /μg/mL après 30, 60 et 120 minutes, respectivement.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les signes de toxicité notés chez les souris ont été les suivants : excitation suivie de sédation, ataxie, tremblements, convulsions.

Chez les rats, la toxicité s’est manifestée par l’excitation suivie de sédation, les tremblements, l’ataxie, les convulsions, la perte de poids, la rigidité, l’apnée.

Les signes de toxicité chez les chiens ont été les suivants : halètements, ataxie, défécation, vomissements, démarche instable, mydriase, faiblesse des membres postérieurs, hypothermie, bradycardie, diminution de la sensibilité à la douleur, abolition du réflexe de grattage et, par la suite, anesthésie de phase 3.

Toxicité subaiguë et chronique

Lors d’études de toxicité subaiguë et chronique, menées chez le rat, les résultats pathologiques les plus constants ont été une hypoplasie médullaire légère à modérée, reliée à la dose, de même que la congestion pulmonaire et des tachetures sur les poumons. Aux doses les plus élevées (1 260 mg/kg/jour pendant 37 jours, puis 2 520 mg/kg/jour pendant 40 jours), on a observé une atrophie des testicules sans spermatogenèse. On a aussi noté, chez plusieurs animaux, des lésions des cellules hépatiques, accompagnées d’une stéatose hépatique. On a par ailleurs observé une atrophie du thymus, une perte de poids et une prédisposition aux infections bronchopulmonaires. Chez la souris, les pertes de poids ont été plus prononcées lors de l’administration de doses quotidiennes que lors d’un traitement intermittent. On a noté chez le chien une dépression de la moelle osseuse légère à marquée sauf lorsqu’on a administré de faibles doses. De plus, aux doses plus élevées (de 140 à 420 ou de 140 à 1 260 mg/kg/semaine, administrés pendant 3 ou 7 jours par semaine, pendant 12 semaines), on a observé un retard de la croissance, une légère augmentation de la glycémie et une hémosidérose du foie ou de la rate; on a aussi noté un blocage spermatogène réversible. Chez le singe, on a signalé la dépression médullaire, l’atrophie lymphoïde de la rate et des modifications dégénératives de l’épithélium de l’intestin grêle et du gros intestin. Aux doses plus élevées, souvent létales (allant de 400 à 800 mg/kg/jour pendant 7 à 15 jours), on a signalé la présence d’hémorragie et de congestion dans les poumons, le cerveau et les voies urinaires. On a observé, chez certaines espèces d’animaux de laboratoire recevant des doses supérieures à celles administrées en clinique, des modifications de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, une hypotension orthostatique, des changements électro-cardiographiques et une hémolyse légère ou une méthémoglobinémie.

Effet sur la reproduction et mutagenèse

Des études portant sur les rats qui ont reçu des solutions aqueuses d’hydroxyurée par voie orale ont révélé une diminution passagère de la fertilité chez les mâles de la génération F₀ en raison de l’aspermatogenèse. Chez les rates de la génération F₀, on n’a noté aucun effet indésirable induit par le médicament sur l’implantation du nombre de fœtus vivants, sur leur viabilité ou sur la lactation. L’administration d’hydroxyurée n’a pas entraîné de réactions mutagènes.

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