Q-Omeprazole : effets secondaires, posologie et usages

À QUOI SERT Q-OMEPRAZOLE ET COMMENT AGIT-IL ?

Q-OMEPRAZOLE est le nom commercial d’un médicament appelé oméprazole. Q-OMEPRAZOLE est employé le plus souvent pour traiter :

• les ulcères d’estomac ou les ulcères duodénaux, dont les ulcères causés par une infection due à une bactérie appelée Helicobacter pylori;
• les ulcères causés par vos médicaments contre la douleur et les problèmes d’articulation (ulcères duodénaux et ulcères gastriques associés aux AINS); • l’oesophagite par reflux (dommages aux tissus causés par la montée du contenu acide de l’estomac dans l’oesophage);
• et les symptômes du reflux gastrique, tels que les brûlures d'estomac et les régurgitations.

On peut également utiliser Q-OMEPRAZOLE pour des maladies rares comme le «syndrome de Zollinger-Ellison», où l’estomac produit de grandes quantités d’acide. Q-OMEPRAZOLE agit en réduisant la quantité d’acide sécrété par l’estomac. Cela aide à traiter les problèmes liés à l’acidité gastrique et aux bactéries présentes dans l’estomac.

Votre médecin vous aura expliqué pourquoi vous devez recevoir Q-OMEPRAZOLE et vous aura indiqué la dose à prendre. Suivez ses instructions attentivement. Elles pourraient être différentes de celles contenues dans ce dépliant.

QUE CONTIENNENT LES CAPSULES Q-OMEPRAZOLE?

Chaque capsule Q-OMEPRAZOLE contient de l’oméprazole comme ingrédient actif. Il contient aussi les ingrédients non médicinaux suivants (par ordre alphabétique) : acide oléique, citrate d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique, dioxyde de titane, éthylcellulose, hydroxyde d'ammonium, hydroxypropylméthylcellulose, sébacate de dibutyle, silice pyrogénique, sphères de sucre, talc. La tunique des capsules de 10 mg et 20 mg contient de l’oxyde de fer rouge FDA/E172, du dioxyde de titane et de la gélatine.

Vérifiez auprès de votre médecin si vous croyez être allergique à l’une de ces substances.

QUE DIRE À MON MÉDECIN AVANT DE COMMENCER À PRENDRE Q-OMEPRAZOLE ?

Avisez votre médecin :

• de tous les problèmes de santé dont vous souffrez maintenant ou avez souffert par le passé;
• de tout problème hépatique grave dont vous souffrez maintenant ou avez souffert par le passé;

• tous les autres médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sans ordonnance. L’effet des médicaments peut être modifié si Q-OMEPRAZOLE est pris en même

  temps que certains médicaments utilisés pour prévenir les infections fongiques (itraconazole, kétoconazole, voriconazole), l’anxiété (diazépam), l’épilepsie (phénytoïne), les caillots sanguins (warfarine ou autres inhibiteurs de la vitamine K), le rejet de greffes (tacrolimus), une mauvaise circulation dans les jambes (cilostazol*) et les problèmes cardiaques (digoxine), ainsi que chez les patients qui reçoivent un traitement contre la tuberculose (rifampine) et ceux qui prennent du millepertuis (hypericum performatum) ou un certain type de médicaments contre le cancer (erlotinib ou tout autre agent anticancéreux appartenant à la même classe); • si vous prenez des médicaments contre le VIH. Q-OMEPRAZOLE peut diminuer l'efficacité de certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH; l'atazanavir et le nelfinavir ne doivent pas être utilisés en concomitance avec Q-OMEPRAZOLE; • si vous prenez de fortes doses de méthotrexate (un médicament utilisé à fortes doses pour traiter le cancer), il pourrait être nécessaire d’interrompre temporairement le traitement par Q-OMEPRAZOLE;

• si vous prenez du clopidogrel, un médicament utilisé pour la prévention de caillots sanguins. Q-OMEPRAZOLE pourrait interagir avec celui-ci; par conséquent, l’emploi de Q-OMEPRAZOLE avec le clopidogrel devrait être évité;

• si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir, ou si vous allaitez.

*non commercialisé au Canada

DANS QUELLES CIRCONSTANCES Q-OMEPRAZOLE NE DEVRAIT PAS ÊTRE UTILISÉ ?

Si vous êtes allergique à l’oméprazole ou à l’un des autres ingrédients contenus dans Q-OMEPRAZOLE (voir Que contiennent les capsules Q-OMEPRAZOLE?).

COMMENT FAUT-IL PRENDRE Q-OMEPRAZOLE ?

Prenez toutes les doses de Q-OMEPRAZOLE tel que recommandé par votre médecin, même si vous vous sentez bien. Il faut prendre le médicament chaque jour pour aider à guérir les zones endommagées. En général, dans les cas de maladie aiguë, la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour, pendant 2 à 8 semaines. Il se peut que votre médecin vous conseille de continuer à prendre de 10 à 40 mg de Q-OMEPRAZOLE pour maîtriser les symptômes de reflux ou prévenir les rechutes de l’œsophagite par reflux, ou 20 mg de Q-OMEPRAZOLE pour prévenir le retour des ulcères si vous devez poursuivre votre traitement avec des médicaments contre la douleur et les problèmes d’articulation.

Continuez de prendre Q-OMEPRAZOLE jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter. Même si vous commencez à vous sentir mieux après quelques jours, vos symptômes peuvent revenir si le traitement est arrêté trop tôt. Il faut prendre Q-OMEPRAZOLE pour toute la durée du traitement afin d’aider à corriger les problèmes liés à l’acidité.

Si vous oubliez de prendre une dose de Q-OMEPRAZOLE et vous en rendez compte moins de 12 heures après, prenez cette dose le plus tôt possible. Revenez ensuite à votre horaire régulier. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.

On peut prendre Q-OMEPRAZOLE avec des aliments ou à jeun.

NE PAS OUVRIR, DIVISER, ÉCRASER OU MÂCHER LA CAPSULE.

Y A-T-IL DES EFFETS SECONDAIRES ?

Comme tout médicament, Q-OMEPRAZOLE peut causer des effets secondaires chez certaines personnes. Ces effets secondaires sont habituellement légers et disparaissent peu de temps après le début du traitement par Q-OMEPRAZOLE.

Consultez votre médecin si vous souffrez d'un de ces effets ou si vous avez d'autres symptômes inhabituels ou inattendus. Il est possible que ces derniers ne soient pas causés par Q-OMEPRAZOLE dans votre cas, mais seul un médecin pourra évaluer la situation.

Effets secondaires fréquents (fréquence supérieure ou égale à 1 patient sur 100) :

• Mal de tête, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, nausées et vomissements et excès de gaz dans l’estomac (flatulence).

Effets secondaires peu fréquents (fréquence supérieure ou égale à 1 patient sur 1000, mais moins de 1 patient sur 100) :

• Étourdissements, sensation de déplacement ou impression que les choses bougent autour de soi (vertige), troubles du sommeil, somnolence, sensation de brûlure/de chatouillement/ d'engourdissement, réactions de la peau (comme éruption cutanée, dermatite, démangeaisons et/ou urticaire) et sensation de malaise.

Effets secondaires rares (fréquence de moins de 1 patient sur 1000) :

• Sécheresse de la bouche, inflammation dans la bouche, infection fongique dans le tube digestif, troubles des reins et du foie (p. ex. inflammation des reins, inflammation du foie avec ou sans jaunisse, insuffisance du foie), troubles du sang (nombre réduit de globules dans le sang, faible taux sanguin de sodium), inflammation de l’intestin (causant la diarrhée), douleur dans les articulations et les muscles, faiblesse musculaire, grossissement des seins chez les hommes, sensibilité à la lumière du soleil, réactions de la peau graves, perte de cheveux, réactions d’hypersensibilité (allergies) (tels enflure des tissus, fièvre, inconfort/oppression dans la poitrine et choc anaphylactique), transpiration accrue, vision brouillée et troubles du goût. Si vous souffrez déjà d’une maladie du foie grave, vous pourriez ressentir les symptômes suivants :

  désorientation/agressivité/confusion/baisse du niveau de conscience. Si votre état est très grave, vous pourriez ressentir de la confusion, de la nervosité, de la dépression ou vous pourriez avoir des hallucinations.

Parmi les effets secondaires très rares qui peuvent survenir (fréquence de moins de 1 patient sur 10 000) figure un faible taux sanguin de magnésium (pouvant entraîner un faible taux sanguin de calcium).

L’emploi prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner un faible taux sanguine de magnésium chez certaines personnes. D’ailleurs, lorsque le taux sanguin de magnésium est inférieur à la normale, on a signalé dans la littérature que cette situation peut aussi mener à un faible taux sanguin de calcium et de potassium.

Traitement d’association avec des antibiotiques :

Si vous éprouvez des symptômes comme une diarrhée grave (sanglante ou aqueuse et répétée), accompagnée ou non de fièvre et de sensibilité ou de douleur abdominale, il est possible que vous présentiez une inflammation de l’intestin causée par une infection bactérienne (Clostridium difficile). Dans ce cas, communiquez immédiatement avec votre médecin ou votre pharmacien et cessez de prendre le traitement d’association.

Comme pour les autres inhibiteurs de la pompe à protons, l’arrêt d’un traitement prolongé par Q-OMEPRAZOLE peut entraîner une hausse de la sécrétion d’acide par l’estomac et des symptômes lies à l’acidité. Lorsque vous mettrez fin à votre traitement par Q-OMEPRAZOLE, suivez attentivement les directives de votre médecin.

Parlez à votre professionnel de la santé de votre risque de fracture osseuse si vous prenez Q-OMEPRAZOLE pendant une longue période. Les personnes qui prennent plusieurs doses quotidiennes d’un inhibiteur de la pompe à protons pendant une longue période (un an ou plus) peuvent être plus à risque de fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne. Vous devez prendre Q-OMEPRAZOLE en suivant exactement les directives de votre médecin.

L’usage prolongé d’inhibiteurs de la pompe à protons peut empêcher l’absorption normale de la vitamine B12 des aliments et pourrait entraîner une carence en vitamine B12. Vous devez prendre Q-OMEPRAZOLE en suivant exactement les directives de votre médecin.

D’autres effets indésirables imprévisibles peuvent se produire dans de rares cas. Si vous ressentez des effets incommodants ou inhabituels pendant le traitement avec Q-OMEPRAZOLE, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre pharmacien.

QUE FAIRE EN CAS DE SURDOSAGE ?

En cas de surdose médicamenteuse, communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, l’urgence d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Aucun symptôme grave n’a été observé chez des patients qui ont pris des doses pouvant atteindre 400 mg.

COMMENT FAUT-IL CONSERVER Q-OMEPRAZOLE ?

Conserver les capsules dans leur emballage jusqu’à la prise de la dose. Sinon, l’humidité de l’air pourrait endommager les capsules.

Assurez-vous de toujours garder Q-OMEPRAZOLE hors de la portée des enfants. Conservez le flacon à température ambiante (15 à 30 °C). Ne rangez pas Q-OMEPRAZOLE dans l’armoire à pharmacie de la salle de bains ou dans tout autre endroit chaud ou humide. Gardez à l’abri de la lumière.

Ne prenez pas les capsules Q-OMEPRAZOLE après la date de péremption inscrite sur l’emballage.

Remarque importante :

Ce dépliant vous prévient de certaines situations où vous devez appeler le médecin. Si vous ressentez des symptômes qui pourraient indiquer des problèmes intestinaux ou gastriques plus sérieux, communiquez immédiatement avec votre médecin. De tels symptômes pourraient comprendre ceux qui suivent : de la difficulté à avaler, une perte de poids non voulue, des vomissements de nourriture ou de sang ou des selles noires ou teintées de sang. Aussi, d’autres situations imprévisibles peuvent survenir. Rien dans ce dépliant ne vous empêche de communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien pour leur poser des questions ou leur faire part de vos inquiétudes au sujet de Q-OMEPRAZOLE.

REMARQUE : Ces RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS renferment l'information la plus récente qui était disponible au moment de l'impression du présent dépliant.

Ce document, de même que la monographie complète du produit, préparé pour les professionnels de la santé est disponible en communiquant avec le sponsor, QD Pharmaceuticals ULC, au : 1-800-661-3429.

Dernière révision : le 30 mars 2015

SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

• En ligne sur le site Web de MedEffet (http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php ); • Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

  866-234-2345

• En remplissant un formulaire de déclaration de

  Canada Vigilance et en le faisant parvenir. - par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

  6789, ou

  • par la poste au : Programme Canada Vigilance

    Santé Canada

    Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies et le Formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur sont disponibles sur le site Web de MedEffet^MC (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php)

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

ESSAIS CLINIQUES

Études de Biodisponibilité Comparative

Deux études de bioéquivalence ont été menées pour comparer les capsules Q-OMEPRAZOLE DR (oméprazole en capsules à libération retardée) à Losec^® (oméprazole):

1. 1.

   Une étude randomisée, croisée, en deux périodes, à dose unique administrée par voie orale, a été menée en insu dans le but de comparer la bioéquivalence de Q-OMEPRAZOLE (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg et de Losec^®

   (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg auprès de trente-et-un (31/32) sujets à jeun, hommes et femmes, normaux et en santé (fourchette d’âge = 20 – 54).

2. 2.

   Une étude randomisée, croisée, en deux périodes, à dose unique administrée par voie orale, a été menée en insu dans le but de comparer la bioéquivalence de Q-OMEPRAZOLE (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg et de Losec^®

   (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg auprès de soixante-neuf (69/72) sujets alimentés, hommes et femmes, normaux et en santé (fourchette d’âge = 18 – 55).

Les résultats des études de bioéquivalence à jeun et alimentés sont résumés aux Tableaux 3 et 4. Tableau 3. Résumé des données de biodisponibilité comparative chez les sujets à jeun

^*Q-OMEPRAZOLE (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg (par QD Pharmaceuticals ULC, Canada). ^† Losec^® (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg par AstraZeneca Canada Inc. a été acheté au Canada. ^§ Exprimés en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Tableau 4. Résumé des données de biodisponibilité comparative chez les sujets alimentés

^*Q-OMEPRAZOLE (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg (par QD Pharmaceuticals ULC, Canada). ^† Losec^® (oméprazole) en capsules à libération retardée de 20 mg par AstraZeneca Canada Inc. a été acheté au Canada. ^§ Exprimés en tant que moyenne arithmétique (% CV) seulement.

Les capsules Q-OMEPRAZOLE DR à 20 mg et les capsules Losec^® à 20 mg capsules se sont révélées bioéquivalentes.

PHARMACOLOGIE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamique

L’oméprazole diffère des inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique présentement sur le marché, comme les antagonistes des récepteurs H₂ de l’histamine ou les agents anticholinergiques, par sa capacité d’inhiber directement l’enzyme gastrique H⁺, K⁺-ATPase. Cette enzyme a été identifiée comme la pompe à protons de la cellule pariétale.

L’oméprazole a eu une longue durée d’action chez toutes les espèces étudiées. Des doses quotidiennes répétées ont entraîné une augmentation graduelle de l’effet antisécrétoire pendant les 3 à 5 premiers jours de traitement. Chez les chiens, une dose de 0,5 μ_^ìmol/kg (sous forme de granules gastrorésistants et entérosolubles) a inhibé la sécrétion acide gastrique stimulée par l’histamine d’environ 20 %, 24 heures après la première prise, et de 60 à 65 %, 24 heures après l’administration à l’état d’équilibre. Une fois l’état d’équilibre atteint (après 3 à 5 jours), l’inhibition de la sécrétion acide est demeurée la même, comme l’attestent les études sur des chiens traités pendant des périodes allant jusqu’à 1 an.

Après l’arrêt d’un traitement prolongé, la sécrétion acide se rétablit au même rythme qu’après une dose unique d’oméprazole, parallèlement au rétablissement de l’activité de l’H⁺, K⁺-ATPase dans la muqueuse oxyntique. On n’a pas encore déterminé si ce rétablissement reflète la synthèse de novo des molécules d’H⁺, K⁺-ATPase ou la dissociation de l’inhibiteur de l’enzyme.

En raison de la puissance et de la longue durée d’action de l’oméprazole, l’administration répétée de fortes doses à des rats a entraîné une diminution marquée de la sécrétion acide, une hypergastrinémie secondaire et l’hyperplasie des cellules G. L’administration de 14 à 140 mg/kg/jour d’oméprazole à des rats a produit des concentrations plasmatiques de gastrine de 1000 à 3000 pg/mL par rapport à 150 à 200 pg/mL dans le groupe témoin. Chez les chiens, de fortes doses d’oméprazole (28 mg/kg/jour) ont produit une hypergastrinémie marquée (1000 à 2000 pg/mL après l’ingestion d’aliments) par comparaison avec le groupe témoin (100 à 300 pg/mL). On n’a cependant observé aucune hyperplasie des cellules G chez ces animaux.

Effets pharmacologiques secondaires

Administré dans divers essais de provocation, l’oméprazole n’a modifié ni la tension artérielle moyenne ni la fréquence cardiaque chez le chien anesthésié. Il n’a pas modifié les fonctions respiratoire et circulatoire du chien, au repos ou à l’effort. L’oméprazole n’exerce aucune activité anticholinergique ou antihistaminique (récepteurs H₂). Chez le rat, on n’a observé aucun effet sur l’activité locomotrice de base ni sur l’activité exploratrice, ce qui porte à croire que l’oméprazole n’exerce pas d’effets sédatifs ni d’effets neuroleptiques.

Autres interactions

L’oméprazole interagit avec le cytochrome P450 dans le foie du rat. L’oméprazole a prolongé de 12 % le sommeil causé par l’administration d’hexobarbital.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution :

L’oméprazole se décompose rapidement dans le suc gastrique acide (études chez le rat et le chien). Son absorption est rapide. On a constaté que les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes respectivement 20 minutes et 1 heure après l’administration intraduodénale et orale à des chiens. La biodisponibilité orale du médicament est faible, soit 5 % chez les rats nourris et 15 à 20 % chez les rats mâles et femelles affamés, si le médicament n’est pas protégé par un enrobage gastrorésistant et entérosoluble. Chez le chien, la biodisponibilité intraduodénale est de 70 % environ et la biodisponibilité orale est de 15 % environ. Après son absorption, l’oméprazole se distribue rapidement dans les sites extravasculaires et se lie à 95 % environ aux protéines plasmatiques. On a étudié par autoradiographie la distribution de l’oméprazole marqué au ¹⁴C chez la souris. Initialement, on a trouvé des traces de radioactivité dans le sang et la plupart des organes. Seize heures après l’administration, le médicament était localisé principalement dans la paroi gastrique. Après 48 heures, il ne restait plus aucune trace de radioactivité.

L’oméprazole et/ou ses métabolites ne traversent qu’à un faible degré les barrières hémato-encéphalique et placentaire.

Métabolisme et élimination :

L’oméprazole a été largement métabolisé chez toutes les espèces étudiées. Les rats et les chiens ont éliminé environ 20 à 30 % de la dose administrée sous forme de métabolites urinaires et le reste sous forme de métabolites dans les fèces après élimination biliaire. L’élimination était pratiquement totale après 72 heures. Les métabolites identifiables représentaient environ 50 % (rats) et 70 % (chiens) de tous les métabolites éliminés en 24 heures, et on retrouvait environ 12 % de la dose administrée chez les deux espèces.

Une étude chez des rates en lactation a révélé que l’oméprazole est excrété dans le lait maternel. Les concentrations dans le lait 3 à 5 heures après la dose étaient de 100 à 200 fois inférieures aux concentrations plasmatiques. On ignore si l’oméprazole est excrété dans le lait humain.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamique

Chez des volontaires sains et des patients souffrant d’hypersécrétion, l’oméprazole a inhibé non seulement la sécrétion acide basale diurne et nocturne, mais aussi la sécrétion stimulée par les aliments, par l’histamine et par la pentagastrine.

Tableau 3 Pourcentage d’inhibition du débit acide moyen après des doses orales uniques d’oméprazole.

*Sujets sains **Ulcère duodénal en rémission ***Syndrome de Zollinger-Ellison

L’administration répétée par voie orale de 20 mg d’oméprazole une fois par jour a entraîné une inhibition rapide de la sécrétion acide gastrique; l’effet maximal a été obtenu dans les 4 premiers jours de traitement. L'oméprazole n'a pas modifié la vidange gastrique.

Une réduction moyenne de l’acidité intragastrique sur 24 heures d’environ 80 % s’est maintenue chez les patients atteints d’un ulcère duodénal. La diminution moyenne du débit acide maximal après stimulation à la pentagastrine était d’environ 70 %, 24 heures après l’administration répétée d’oméprazole à 20 mg. L’oméprazole a entraîné une réduction passagère du débit de pepsine stimulé, avec retour à la normale moins de 4 heures après la prise. L’oméprazole n’a pas modifié la sécrétion du facteur intrinsèque.

Autres effets pharmacodynamiques

On a étudié l’effet de l’oméprazole sur divers systèmes et appareils de l’organisme. On n’a relevé aucun effet clinique significatif attribuable au médicament sur les paramètres suivants : système endocrinien : concentrations plasmatiques d’insuline, de peptide C, de glucagon, de PTH, des hormones thyroïdiennes ou des hormones sexuelles, concentrations basales de cortisol; appareil cardiovasculaire : tension artérielle, fréquence cardiaque, électrocardiogramme; reins : clairance rénale de l’acide et des électrolytes; foie : enzymes hépatiques. On a cependant signalé une hausse des concentrations des phosphatases alcalines, S-AST et S-ALT, chez certains sujets ayant reçu de l’oméprazole (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Un nombre accru de cellules ECL qui pourrait être lié à une gastrinémie plus élevée a été observé à la fois chez les enfants et les adultes durant un traitement à long terme par l'oméprazole. Ces résultats sont considérés comme dénués d'importance clinique.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été constaté sur le SNC.

Aucun effet cliniquement significatif n’a été noté sur les autres systèmes et appareils de l’organisme.

L’oméprazole n’exerce aucune activité sur l’acétylcholine ou sur les récepteurs H₂. Pharmacocinétique

L’oméprazole est absorbé rapidement. Après une dose initiale d’oméprazole par voie orale, environ 35 % du médicament est absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Après une semaine de traitement, le pourcentage d’absorption est de 43 %. Ni les aliments ni les antiacides n’ont d’effet sur la biodisponibilité. Après une administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 heures environ. La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes, et la clairance plasmatique totale de 0,6 L/minute. Même si l’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à l’ASC, il ne dépend à aucun moment des concentrations plasmatiques.

L’oméprazole se lie à 95 % aux protéines plasmatiques.

De 95 à 100 % des patients atteints d’un ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’un ulcère gastrique sont H. pylori-positifs et devraient se voir prescrire un traitement d’éradication. L’éradication de H. pylori est associée à la rémission prolongée de l’ulcère gastro-duodénal. En règle générale, le traitement à long terme avec des agents antisécrétoires n’est pas recommandé dans ces cas. Le traitement à long terme avec l’oméprazole est efficace pour la prévention des récidives des ulcères duodénal ou gastrique, comme l’ont prouvé des études cliniques menées auprès de sujets chez qui l’on n’avait pas établi la présence ou l’absence de H. pylori; on peut prescrire un tel traitement pour la minorité de patients qui sont H. pylori-négatifs.

On a étudié la biodisponibilité de l'amoxicilline en administration concomitante avec l'oméprazole chez des sujets adultes à jeun et en santé. Lorsqu'on a administré une dose unique de 750 mg d'amoxicilline à des sujets qui avaient reçu des doses répétées de 40 mg d'oméprazole deux fois par jour pendant 3 semaines, on n'a observé aucun changement significatif dans la biodisponibilité de l'amoxicilline (ASC, Cmax).

On a étudié l'administration concomitante de 500 mg de clarithromycine trois fois par jour et de 40 mg d'oméprazole en gélules une fois par jour chez des sujets adultes à jeun et en santé. On a observé que cette association produisait des augmentations de la demi-vie et de l'ASC0-24 de l'oméprazole. L'analyse de tous les patients a montré que l'ASC0-24 moyenne de l'oméprazole était 89 % plus élevée et que la moyenne harmonique de la t½ de l'oméprazole était 34 % plus élevée lorsque l'oméprazole était administré en concomitance avec la clarithromycine que lorsqu'il était administré en monothérapie. Quand la clarithromycine était utilisée en concomitance avec l'oméprazole, la Cmax, la Cmin et l'ASC0-8 de la clarithromycine à l’état d’équilibre augmentaient de 10 %, de 27 % et de 15 % respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque la clarithromycine était administrée avec un placebo.

La gélule d’oméprazole (comme préparation à unités multiples) contient des granules qui sont habituellement libérés dans l’estomac et passent graduellement dans l’intestin. Contrairement à la gélule, le comprimé (comme préparation à unité simple) atteint l’intestin où il se dissout en une seule unité. Par conséquent, l’absorption et le métabolisme de premier passage du comprimé se produisent sur une période très limitée. Cela pourrait être une des raisons expliquant la différence entre les paramètres pharmacocinétiques des deux préparations.

L’oméprazole subit un métabolisme de premier passage, et il est entièrement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP), principalement dans le foie. La majeure partie de son métabolisme dépend de l’isoforme polymorphe spécifique CYP 2C19 (S-méphénytoïne hydroxylase). Le reste de son métabolisme dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP 3A4, qui est responsable de la formation de l’oméprazole sulfone. Compte tenu de la grande affinité de l’oméprazole pour le CYP 2C19, il existe une possibilité d'inhibition compétitive et d’interactions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats du CYP 2C19. Cependant, en raison de sa faible affinité pour le CYP 3A4, l’oméprazole n’a pas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP 3A4.

Les paramètres ci-dessous reflètent essentiellement les propriétés pharmacocinétiques observées chez les personnes qui possèdent une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle et qu’on qualifie de métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 30-40 L/h après la prise d’une seule dose. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole est habituellement de moins d’une heure, aussi bien après la prise d’une seule dose orale qu’après la prise de doses orales uniquotidiennes répétées. L’ASC de l’oméprazole augmente avec l’administration de doses répétées. Cette augmentation dépend de la dose, et se traduit par une relation non linéaire de l’ASC en fonction de la dose après l’administration de doses répétées. Cette relation variant en fonction de la dose et du temps est causée par une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance générale sans doute attribuable à l’inhibition de l’isoenzyme CYP 2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (sulfone, par exemple). L’oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses, et on n’a observé aucune tendance vers une accumulation du médicament dans le plasma avec l’administration uniquotidienne de ce dernier.

Métaboliseurs lents : On décrit comme métaboliseurs lents les quelque 3 % des personnes de race blanche et les 15 à 20 % des personnes asiatiques qui ne possèdent pas d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle. Chez les métaboliseurs lents, le métabolisme de l’oméprazole serait catalysé par le CYP 3A4. Après l'administration répétée de doses uniquotidiennes de 20 mg d’oméprazole, l’ASC moyenne était de 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets qui possédaient une isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était également supérieure, soit de 3 à 5 fois plus élevée, chez les métaboliseurs lents. Ces observations n’ont toutefois aucune incidence sur la posologie de l’oméprazole.

Après l’administration d’oméprazole par voie i.v. et par voie orale, on retrouve 80 % de la dose sous forme de métabolites urinaires. Les 20 % restants sont éliminés dans les fèces. Moins de 0,1 % de la dose administrée est éliminée dans l’urine sous forme inchangée.

On a décelé six métabolites urinaires. Les deux principaux sont l’hydroxyoméprazole et l’acide carboxylique correspondant. On a identifié trois métabolites dans le plasma : des dérivés de sulfure et de sulfone et de l’hydroxyoméprazole. Il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’inhibition de la sécrétion acide.

Chez les personnes âgées, on a constaté une augmentation de la biodisponibilité (36 %), une réduction de la clairance plasmatique totale (à 250 mL/min) et une prolongation (50 %) de la demi-vie d’élimination (jusqu’à 1,0 heure). En moyenne, 68 % de la dose est excrétée dans l’urine sous forme de métabolites. Ces variations sont conformes à la décroissance typique de l’élimination présystémique et systémique chez les personnes âgées. En règle générale, la dose quotidienne ne doit habituellement pas dépasser 20 mg chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

La pharmacocinétique de l’oméprazole chez les patients atteints d’insuffisance rénale était pratiquement la même que chez les sujets sains. On a toutefois remarqué une augmentation de 75 % de la biodisponibilité, une diminution de la clairance plasmatique totale (à 67 mL/min) et une prolongation quadruple de la demi-vie d’élimination (à 2,8 heures) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Ces patients ont bien toléré une dose de 20 mg administrée une fois par jour pendant 4 semaines. En règle générale, la dose destinée aux patients qui présentent une cirrhose du foie ou un autre trouble hépatique ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 4 Études de toxicité aiguë avec l’oméprazole

¹Suspension dans du Methocel^®, sans tampon *Composé à l’essai non micronisé

La dose par voie orale la plus élevée (4000 mg/kg) d’oméprazole non micronisé n’a entraîné la mort chez aucune des espèces étudiées. Avec de l’oméprazole micronisé, en suspension dans du Methocel^®, la DL₅₀ orale aiguë était d’environ 1500 mg/kg chez la souris; chez le rat mâle, elle était supérieure à la dose maximale (5000 mg/kg) et chez la rate, elle était d’environ 3000 mg/kg. Il se peut que jusqu’à 80 % de la substance n’ait pas été absorbée en raison de la dégradation de ces doses uniques par l’acide de l’estomac. La mort est survenue dans les 2 jours qui ont suivi l’ingestion du composé et a été précédée d’une diminution de l’activité motrice, d’une réduction de la fréquence respiratoire, mais en même temps d’une augmentation de l’amplitude respiratoire, d’une baisse de la température corporelle, de soubresauts musculaires, de tremblements ou de convulsions. La dose par voie orale la plus élevée administrée à des chiens (660 mg/kg) a causé des vomissements 40 à 100 minutes après l’ingestion. La DL₅₀ intraveineuse aiguë était de 83 mg/kg chez la souris mâle et de > 100 mg/kg chez la femelle. Le chiffre correspondant chez le rat était > 40 mg/kg. La mort, survenue quelques minutes après l’injection, a été précédée de cyanose et de convulsions.

Toxicité générale à long terme

On a étudié la toxicité générale à long terme de l’oméprazole administré par voie orale et par voie intraveineuse à des souris, à des rats et à des chiens. Les souris ont reçu des doses orales de 14 à 140 mg/kg, les rats de 14 à 400 mg/kg et les chiens de 1 à 140 mg/kg pendant des périodes allant jusqu’à 18 mois, 24 mois et 12 mois, respectivement. On a aussi administré par voie intraveineuse, pendant des périodes allant jusqu’à 1 mois, des doses d’oméprazole variant de 2 à 16 mg/kg chez les rats et de 1 à 9 mg/kg chez les chiens.

On a observé chez un chien une atrophie légère à modérée des cellules principales gastriques et une hypertrophie des replis muqueux. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Après l’administration intraveineuse prolongée d’oméprazole à des rats (~1,7 à 15,5 mg/kg/jour) et à des chiens (~0,7 à 8,6 mg/kg/jour) pendant 1 mois, on n’a constaté aucun changement associé au traitement.

Chez le rat, on a noté une diminution des concentrations plasmatiques de triiodothyronine dans les groupes recevant les deux plus fortes doses, et une augmentation de la thyrotropine (TSH) chez les mâles recevant la dose la plus élevée. Les doses plus faibles n’ont produit aucun effet notable. Une hypertrophie générale de la muqueuse oxyntique a été signalée; la taille de certaines cellules principales avait diminué et on a noté des granulations. L’hypertrophie et les altérations des cellules principales étaient réversibles.

Études de reproduction

Des études sur des rats mâles et femelles ont révélé que ni la fécondité ni la reproductivité n’avaient été modifiées par des doses d’oméprazole par voie orale allant jusqu’à 138 mg/kg/jour (environ 500 fois la dose recommandée chez l’homme).

Chez les lapins, on a constaté une augmentation de la létalité de l’embryon et de la résorption du fœtus après avoir administré aux mères des doses toxiques de 69 et de 138 mg/kg/jour (250 et 500 fois la dose humaine). Des doses de 13,8 à 138 mg/kg/jour (50 à 500 fois la dose humaine) administrées à des rates gravides n’ont provoqué aucune toxicité fœtale ou maternelle. Chez le rat, on a noté une légère réduction du nombre de ratons dans une portée ainsi qu’une faible détérioration de la viabilité post-natale et de la croissance chez les ratons dont les parents avaient reçu de fortes doses d’oméprazole, soit 138 mg/kg/jour (500 fois la dose humaine). On n’a observé aucun effet de ce genre aux doses plus faibles. Pouvoir mutagène

Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence à la suite de l’évaluation in vivo de l’oméprazole (test du micronoyau et anomalies chromosomiques chez la souris) et in vitro (test d’Ames, test de mutation directe des lymphomes chez la souris).

Pouvoir cancérogène

Une étude de 18 mois sur des souris ayant reçu des doses par voie orale de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour d’oméprazole n’a révélé aucun potentiel cancérogène. Une étude de 24 mois effectuée sur des rats auxquels on a administré par voie orale des doses de 14, de 44 et de 140 mg/kg/jour n’a mis en évidence aucun accroissement du nombre de carcinomes dans les organes. On a cependant constaté une augmentation, liée à la dose et à la durée d’administration, de proliférations d’apparence tumorale dans l’estomac. L’examen histologique a montré une continuité entre l’hyperplasie diffuse des cellules ECL de la couche basale des glandes gastriques et les micronodules moins fréquents ainsi que des proliférations occasionnelles d’apparence tumorale dont certaines atteignaient la sous-muqueuse. Les proliférations ont été classées comme des carcinoïdes gastriques. La prolifération des cellules ECL et la formation de carcinoïdes se sont produites plus fréquemment chez les rates. On n’a identifié aucune métastase chez les animaux étudiés, ni observé de carcinoïdes après l’administration prolongée d’oméprazole à des souris et à des chiens.

Carcinoïdes à cellules ECL gastriques

Des études approfondies ont été effectuées pour expliquer l’hyperplasie des cellules ECL et la présence de carcinoïdes gastriques chez les rats. La gastrine sécrétée par les cellules G antrales joue un rôle important dans le mécanisme de rétroaction de la sécrétion acide gastrique.

Dans une série d’expériences sur des rats, on a séparé par intervention chirurgicale l’antre du reste de l’estomac. Le fait d’éliminer de cette façon l’acide provenant de l’antre a provoqué une hypergastrinémie prononcée, et consécutivement, la prolifération des cellules ECL gastriques. En éliminant la source de gastrine, l’antrectomie a réduit la densité des cellules ECL gastriques. Ces expériences ont indiqué que la gastrine a un effet trophique direct sur ces cellules. Dans une autre série d’expériences, de fortes doses d’oméprazole et d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine ont entraîné une hypergastrinémie et augmenté la densité des cellules ECL. Chez les rats antrectomisés qui avaient reçu une dose élevée d’oméprazole, les taux de gastrine plasmatique sont demeurés normaux; par conséquent, il n’y a eu aucune augmentation de la densité des cellules ECL. Ces expériences ont permis de conclure que (i) l’inhibition de la sécrétion acide gastrique par de fortes doses d’oméprazole ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ de l’histamine suscite une rétroaction naturelle qui mène à l’hypergastrinémie, (ii) à la longue, l’hypergastrinémie entraîne la prolifération des cellules ECL gastriques, et que (iii) l’oméprazole n’exerce aucun effet trophique direct sur les cellules ECL gastriques.

Les résultats d’une autre étude de toxicité à long terme (24 mois) effectuée chez des rates (de 1,8 à 14 mg/kg/jour) ont confirmé que les carcinoïdes des cellules ECL étaient des tumeurs qui se manifestaient à la toute fin de leur vie et qu’il existait une corrélation linéaire entre la fréquence des carcinoïdes et la dose d’oméprazole (1,8 à 140 mg/kg/jour). On n’a trouvé aucun carcinoïde chez les rats qui avaient reçu 14 mg/kg/jour d’oméprazole pendant 12 mois; l’hyperplasie des cellules ECL s’est corrigée pendant les 12 mois sans traitement qui ont suivi.

On n’a observé aucun carcinoïde consécutif à l’administration de 28 mg/kg/jour pendant 7 ans à des souris et à des chiens.

Des études chez l’homme ont révélé une augmentation modérée des taux de gastrine au début du traitement à l’oméprazole, mais il n’y a eu aucun accroissement ultérieur en traitement prolongé (jusqu’à 3 ans). On n’a noté, jusqu’à présent, aucune modification significative des cellules endocrines de la muqueuse gastrique oxyntique pendant des traitements de courte et de longue durée avec l’oméprazole chez l’homme. L’administration prolongée d’oméprazole, jusqu’à 5 ans, à des doses moyennes de 60 mg/jour à des patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison, n’a pas influencé l’hypergastrinémie observée avant le traitement et n’a entraîné aucun changement au niveau des cellules endocrines de la muqueuse gastrique, comme l’ont révélé de multiples biopsies.

BIBLIOGRAPHIE

1. 1.

   AB Astra.

   Omeprazole Monograph. Oxford Clinical Communications, 1988.

2. 2.

   Alumets J, El Munshid HA, et al.

   Effect of antrum exclusion on endocrine cells of rat stomach. J Physiol 1979;286:145-155.

3. 3.

   Andersson T.

   Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. Clin Pharmacokinet 1996;31:9-28.

4. 4.

   Bardhan KD, Bianchi Porro G, Bose K, et al.

   A comparison of two different doses of omeprazole versus ranitidine in treatment of duodenal ulcers. J Clin Gastroenterol 1986;8(4):408-413.

5. 5.

   Brunner G, Creutzfeldt W.

   Omeprazole in the long-term management of patients with acid-related diseases resistant to ranitidine. Scand J Gastroenterol 1989;24(Suppl 166):101-105.

6. 6.

   Cederberg C, Ekenved G, et al.

   Acid inhibitory characteristics of omeprazole in man. Scand J Gastroenterol 1985;20(108):105-112.

7. 7.

   Clissold SP, Campoli-Richards DM.

   Omeprazole - a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome. Drugs 1986;32:15-47.

8. 8.

   Ekman L, Hansson E, et al.

   Toxicological studies on omeprazole. Scand J Gastroenterol 1985;20(108):53-69.

9. 9.

   Hameeteman W, Tytgat GN.

   Healing of chronic Barrett ulcers with omeprazole. Am J Gastroenterol 1986;81:764-766.

10. 10.

    Howden CW, Payton CD, et al.

    Antisecretory effect and oral pharmacokinetics of omeprazole in patients with chronic renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1985;28:637-640.

11. 11.

    Labenz J, Ruhl GH, Bertrams J, Borsch G.

    Medium- or high-dose omeprazole plus amoxicillin eradicates Helicobacter pylori in gastric ulcer disease. Am J Gastroent 1994;89(5):726-730.

12. 12.

    Lamberts R, et al.

    Long-term omeprazole treatment in man. Effects on gastric endocrine cell population. Digestion 1988;39:126-135.

13. 13.

    Lind T, et al.

    Eradication of Helicobacter pylori using one week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials: The MACH1 study. Helicobacter 1996; 1(3):138-144.

14. 14.

    Lloyd-Davies KA, et al.

    Omeprazole in the treatment of ZES: a 4 year international study. Alimentary Pharmacol and Ther 1988;2:13-32.

15. 15.

    Logan RPH, Bardhan KD, et al.

    Eradication of Helicobacter pylori and prevention of recurrence of duodenal ulcer: a randomized, double-blind, multi-centre trial of omeprazole with or without clarithromycin. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:417-423.

16. 16.

    McArthur KE, Collen MJ, et al.

    Omeprazole: Effective, convenient therapy for Zollinger-Ellison Syndrome. Gastroenterology 1985;88:939-944.

17. 17.

    Regardh CG, Gabrielsson M, et al.

    Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in animals and man - an overview. Scand J Gastroenterol 1985;20(108):79-94.

18. 18.

    Wallmark B, Lindberg P.

    Mechanism of action of omeprazole. ISI Atlas of Science: Pharmacology 1987;1:158160.

19. 16. Monographie de Produit pour Losec^®, AstraZeneca Canada Inc. Date de révision : le 03 septembre 2014; Numéro de contrôle : 176545.