Tobrex : monographie de produit

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine, USP) et TOBREX (onguent ophtalmique de tobramycine, USP) sont des préparations antibiotiques topiques indiquées dans le traitement des infections externes de l'œil et de ses annexes causées par des bactéries sensibles. L'utilisation de TOBREX devrait s’accompagner d’une surveillance appropriée de la réponse bactérienne au traitement antibiotique topique.

Pour limiter l’émergence de bactéries résistantes et préserver l’efficacité de TOBREX et des autres antibactériens, il convient d’utiliser TOBREX seulement contre les infections causées par des bactéries dont on sait ou dont on soupçonne fortement qu’elles sont sensibles à ce produit.

CONTRE-INDICATIONS

TOBREX est contre-indiqué :

• chez les patients hypersensibles à la tobramycine ou à tout ingrédient de la formulation

  (voir RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES).

• chez les patients hypersensibles à un antibiotique de la classe des aminosides.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

NE PAS INJECTER DANS L’ŒIL.

Certains patients peuvent être sensibles aux aminosides topiques. L’intensité des réactions d’hypersensibilité peut aller d’effets locaux à des réactions généralisées, comme l’érythème, les démangeaisons, l’urticaire, l’éruption cutanée, l’anaphylaxie, les réactions anaphylactoïdes ou les réactions bulleuses. Arrêter le traitement en cas de réaction d’hypersensibilité à la tobramycine.

On a observé des cas d'hypersensibilité croisée à d’autres aminosides. Il faut donc envisager la possibilité que des patients sensibilisés à la tobramycine oculaire topique soient aussi sensibles à d’autres aminosides, qu’ils soient administrés par voie topique ou générale.

On a observé des réactions indésirables graves, en particulier de neurotoxicité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité, chez des patients recevant un traitement général par des aminoglycosides, incluant la tobramycine. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de TOBREX et d’aminosides à action générale ou d’autres médicaments exerçant des effets neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques, en particulier chez les patients souffrant de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou présumés. Si TOBREX est administré en même temps que des antibiotiques aminosides à action générale, il convient de surveiller la concentration sérique totale d’aminoglycosides.

Prescrire TOBREX avec prudence aux patients atteints ou suspectés de troubles neuromusculaires, tels que la myasthénie grave ou la maladie de Parkinson. L’emploi d’aminosides, incluant la tobramycine, peut aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet connu sur les fonctions neuromusculaires et de leur potentiel à produire un blocage neuromusculaire.

S’il se produit une irritation ou une sensibilisation à un composant de TOBREX, arrêter le médicament et commencer un traitement approprié.

TOBREX solution ophtalmique et TOBREX onguent ophtalmique ne sont pas approuvés pour un usage intraoculaire et/ou sous-conjonctival. Des effets secondaires oculaires affectant d’autres parties que l’œil externe, par exemple un infarctus ou une nécrose maculaire, ont été signalés à la suite de l’administration d’aminosides, y compris la tobramycine, par ces voies.

Sensibilité/résistance :

Apparition de souches résistantes

Prescrire TOBREX à un patient en l’absence d’infection bactérienne confirmée ou fortement soupçonnée est peu susceptible de lui être profitable et entraîne un risque d’apparition de souches résistantes.

Risque d’hyperprolifération microbienne

Comme c’est le cas avec d'autres préparations antibiotiques, l'utilisation prolongée peut causer une prolifération de micro-organismes non sensibles, en particulier des champignons. En cas de surinfection ou d’apparition d’une résistance au médicament, arrêter TOBREX et commercer un traitement approprié. Conseiller aux patients de consulter un médecin en l’absence de toute amélioration ou si des signes de surinfection apparaissent. Souligner aussi aux patients qu’ils doivent éviter de toucher l'œil ou d'autres surfaces avec l’extrémité du compte-gouttes pour ne pas contaminer celle-ci.

La solution TOBREX contient du chlorure de benzalkonium. On a signalé que le chlorure de benzalkonium pouvait causer une kératopathie ponctuée et/ou une kératopathie ulcérative toxique. Le port des lentilles cornéennes est déconseillé pendant le traitement d’une inflammation ou d’une infection oculaire. Le chlorure de benzalkonium est un produit de conservation pouvant irriter l’œil et connu pour colorer les lentilles cornéennes souples. Éviter tout contact de ces produits avec les lentilles cornéennes souples. Dans les cas où des patients sont autorisés à porter des lentilles cornéennes, il faut les avertir qu’ils doivent enlever leurs lentilles avant d’instiller la solution TOBREX et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Une vision floue ou d'autres troubles visuels peuvent réduire momentanément la capacité du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Si sa vision devient floue à l’instillation des gouttes, le patient doit attendre qu’elle soit redevenue normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

Aucune étude n’a été faite pour évaluer l'effet de l'administration oculaire topique de la solution TOBREX ou de l’onguent TOBREX sur la fertilité humaine.

Femmes enceintes : Des études de reproduction ont été menées chez trois espèces animales à des doses atteignant 33 fois la dose générale normale chez l’humain. Aucune n'a décelé d’effet nocif de la tobramycine sur la fertilité ou sur les fœtus. Par contre, aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte. Malheureusement, comme les études chez l’animal ne sont pas toujours extrapolables à l’humain, on ne doit utiliser TOBREX durant la grossesse que si cela s’impose clairement.

Femmes qui allaitent : On ignore si la tobramycine est excrétée dans le lait maternel après l’administration oculaire topique, mais on sait qu’elle passe dans le lait maternel après l’administration par la voie générale. Étant donné le risque de réactions indésirables à la tobramycine chez l’enfant au sein, la mère doit, soit arrêter l'allaitement de l'enfant, soit arrêter de prendre le médicament compte tenu de l'importance du médicament pour elle.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables au médicament lors des études cliniques

Les réactions indésirables à TOBREX les plus fréquentes sont la toxicité oculaire localisée et l’hypersensibilité, en particulier les démangeaisons et l’œdème des paupières et l’érythème de la conjonctive. Ces réactions sont observées chez 3 % environ des patients traités par TOBREX.

Réactions indésirables au médicament observées après la commercialisation

Des réactions indésirables non signalées avant la commercialisation ont été identifiées lors d’études cliniques ultérieures sur la tobramycine :

Troubles oculaires : œdème conjonctival, abrasion de la cornée, sécheresse oculaire, érythème des paupières, écoulement oculaire, œdème des paupières, douleur et prurit oculaires, kératite, larmoiement, sensations oculaires désagréables, hyperémie oculaire, vision floue, déficience visuelle;

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité;

Troubles du système nerveux : maux de tête;

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite, sécheresse de la peau, madarose, leucodermie, prurit, urticaire.

D’autres réactions indésirables ont été signalées spontanément, en particulier : Troubles oculaires : allergie et irritation oculaires (y compris toxicité oculaire localisée) et prurit des paupières;

Troubles du système immunitaire : réaction anaphylactique;

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, éruption cutanée.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE

Les signes et symptômes cliniquement apparents d'un surdosage de TOBREX (kératite ponctuée, érythème, larmoiement accru, œdème et démangeaison des paupières) peuvent être semblables aux réactions indésirables observées chez certains patients.

En cas de surdosage général dramatique, il faut surveiller la concentration sérique du médicament et veiller à ce qu’elle ne dépasse pas 12 μg/mL pendant trop longtemps. L’hémodialyse peut aider à extraire la tobramycine du sang. De telles réactions et leurs contre-mesures ne sont pas envisagées dans le cadre de l’utilisation de TOBREX.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, contacter le centre antipoison régional.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Solution TOBREX (adultes et enfants de plus de 1 an)

En cas d’infection légère à modérée, instiller une ou deux gouttes toutes les quatre heures dans l’œil affecté ou dans les deux yeux. En cas d’infection grave, instiller deux gouttes toutes les heures, jusqu'à l’obtention d’une amélioration; procéder alors à une diminution de la dose avant d’arrêter le traitement.

Onguent ophtalmique TOBREX (adultes et enfants de plus de 1 an)

En cas d’infection légère à modérée, appliquer deux ou trois fois par jour un ruban de 1,25 cm (de 1 demi-pouce) d’onguent dans le sac conjonctival de l’œil affecté ou des deux yeux. En cas d’infection grave, appliquer un ruban de 1,25 cm (de 1 demi-pouce) d’onguent toutes les trois ou quatre heures, jusqu'à l’obtention d’une amélioration; procéder alors à une diminution de la dose avant d’arrêter le traitement.

TOBREX solution et onguent :

En cas de traitement concomitant par d’autres produits médicinaux oculaires topiques, il convient d’attendre 5 minutes entre les applications successives. Les pommades ophtalmiques doivent être appliquées en dernier.

Dose oubliée :

Si le patient oublie une dose, il doit instiller la dose omise dès que possible. Cependant, s’il est bientôt l’heure de la prochaine dose, il doit sauter la dose oubliée et revenir à son horaire de traitement habituel. Les patients ne doivent pas doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

Instructions spéciales :

Avertir les patients qu’ils doivent éviter de toucher l'œil, la peau ou d'autres surfaces avec l’extrémité du tube ou du compte-gouttes pour ne pas le contaminer. Refermer hermétiquement le contenant.

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Principe actif : Tobramycine

Formule développée :

Formule moléculaire : C₁₈H₃₇N₅O₉

Masse moléculaire : 467,54

Nom chimique : 0-3-amino-3-désoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-0-[2,6-diamino-2,3,6-tridésoxy-α-D-ribohexopyranosyl-(1→6)]-2-désoxy-L-streptamine.

Composition :

Solution TOBREX : solution ophtalmique stérile de tobramycine. Chaque mL contient : Ingrédient médicinal : tobramycine 0,3 % p/v (3 mg/mL)

Agent de conservation : chlorure de benzalkonium 0,01 % p/v

Ingrédients non médicinaux : acide borique, sulfate de sodium, chlorure de sodium, tyloxapol, acide sulfurique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) et eau purifiée.

Onguent TOBREX : onguent ophtalmique stérile contenant :

Ingrédient médicinal : tobramycine 0,3 % p/p (3,0 mg/g)

Agent de conservation : chlorobutanol 0,5 % p/p

Ingrédients non médicinaux: huile minérale, vaseline.

Conservation : Entreposer le produit à température ambiante (15 ºC à 30 ºC). Le jeter 28 jours après l’ouverture initiale du contenant. Refermer hermétiquement le contenant après l’utilisation. Le ranger hors de la vue et de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES

La solution TOBREX est présentée en flacons compte-gouttes de plastique opaque DROP-TAINER^MD de 5 mL.

L’onguent TOBREX est présenté en tubes métalliques de 3,5 g d'onguent ophtalmique.

PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique animale :

Les concentrations dans les tissus oculaires ont été déterminées chez des lapins pigmentés après l’administration bilatérale d’une dose unique de 50 µL de TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v). Les concentrations de tobramycine obtenues dans les larmes de lapin après l'administration d’une dose unique de la solution TOBREX commercialisée (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v) sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Concentration de tobramycine dans les larmes de lapin après une administration unique.

La concentration dans les tissus oculaires a aussi été déterminée chez des lapins pigmentés après l’administration bilatérale répétée de 50 µL de TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v). Trois doses ont été administrées à intervalles de 2 heures et la quantité de tobramycine a été mesurée. Les résultats figurent dans le tableau ci-dessous.

Concentration de tobramycine dans les larmes de lapin après administration répétée

Pharmacocinétique humaine :

La concentration dans le film lacrymal a été étudiée chez seize (16) hommes et femmes en bonne santé qui ont reçu chaque jour dans chaque œil une goutte de TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v) pendant neuf (9) jours consécutifs. Pour disposer d’un temps suffisant pour l’échantillonnage des larmes, l’administration dans les deux yeux était décalée de 20 minutes. On a utilisé des tubes capillaires en verre pour prélever les échantillons de larme, sous visualisation directe au biomicroscope (lampe à fente), à un moment prédéterminé, c’est-à-dire, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 40, 120 et 240 minutes après l’administration. Pour les analyses de la tobramycine dans le film lacrymal, on utilisait la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS).

L’aire sous la courbe de concentration de tobramycine dans les larmes en fonction du temps (ASC_I) obtenue avec TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v) était de 3494,27 minx:gxmL^-1. La portion de l’aire sous la courbe de concentration de tobramycine dans les larmes en fonction du temps à dépasser la concentration minimum inhibitrice à 90 % (ASC/CIM₉₀) après une seule administration de TOBREX était de 2282,47 minx:gxmL^-1. La concentration de tobramycine dans les larmes est demeurée supérieure à la CMI₉₀ pendant 25,1 minutes.

Pharmacodynamie humaine :

Lors d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée, à l’insu, 204 patients admis selon le protocole ont été traités par une goutte de TOBREX (solution ophtalmique de tobramycine à 0,3 % p/v) quatre fois par jour pendant 7 jours ± 1 jour. Parmi les patients dont la culture bactérienne était positive le jour 1, 99 % ont été catégorisés comme ayant bénéficié d’une guérison/d’une éradication présumée.

MICROBIOLOGIE

Les tests in vitro démontrent que la tobramycine est bactéricide et qu'elle agit en inhibant la synthèse des protéines des cellules bactériennes.

La tobramycine est active contre la plupart des souches des micro-organismes suivants :

Pseudomonas aeruginosa

Espèces Proteus (indole-positives et indole-négatives), y compris Pr. mirabilis,

Pr. morganii, Pr. rettgeri et Pr. vulgaris

Escherichia coli

Espèces Klebsiella-Enterobacter-Serratia

Espèces Citrobacter

Espèces Providencia

Les staphylocoques, Staphylococcus aureus compris (coagulase-positifs et coagulase-négatifs)

Bien que la plupart des souches de streptocoques du groupe D présentent une résistance in vitro, certaines souches de ce groupe sont sensibles. Les études in vitro ont montré l’existence d’un effet synergique contre certaines souches de streptocoque du groupe D lorsqu’un aminoside est combiné à un antibiotique qui interfère avec la synthèse de la paroi cellulaire. L’association de la pénicilline G et de la tobramycine a un effet bactéricide synergique in vitro contre certaines souches de Streptococcus faecalis. Toutefois, cette association n'a pas d’effet synergique contre d'autres micro-organismes étroitement apparentés, comme par exemple, Streptococcus faecium. On ne peut pas utiliser seule la spéciation des streptocoques du groupe D pour prévoir la sensibilité de ces micro-organismes. Des épreuves de sensibilité aux antibiotiques et des tests de synergie sont nécessaires.

Tests de sensibilité sur boîtes de Pétri

Selon la méthode de test de sensibilité sur disque de Bauer-Kirby-Sherris-Turck (Am. J. Clin. Pathol. 45:493, 1966), un disque contenant 10 µg de tobramycine devrait donner une zone d’inhibition de 14 mm au moins lorsqu'il est ensemencé avec une souche bactérienne sensible à la tobramycine, et une zone d’inhibition de 13 mm au plus lorsqu'il est ensemencé avec des micro-organismes résistants.

Les tableaux suivants présentent la sensibilité des micro-organismes à la tobramycine in vitro.

Sensibilité à la tobramycine d’isolats cliniques in vitro (1976 -1987)

Pourcentages cumulés de souches inhibées lors des études de dilution en gélose ou en milieu liquide

* (Providencia, Bethesda-Ballerup, Arizona sp)

Données de sources publiées : inoculum de 10³ à 10⁵ cellules/mL, études de dilution en gélose ou en milieu liquide

Sensibilité à la tobramycine d’isolats oculaires en prétraitement (étude clinique C-99-98)

¹ Exclut les cas d’isolat unique

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë :

La toxicité aiguë de la tobramycine administrée par voie parentérale était reliée à des effets immédiats sur le SNC. La mort survenait souvent quelques minutes après l’administration d’une dose intraveineuse et 20 minutes à 2 heures après l’administration sous-cutanée. Chez un petit nombre de rats et chez un cobaye, la mort tardive a été attribuée à des lésions rénales.

La DL₅₀ intraveineuse variait entre 53 et 107 mg/kg pour la souris et entre 131 et 134 mg/kg pour le rat, tandis que la DL50 sous-cutanée était comprise entre 416 et 484 mg/kg pour la souris et entre 928 et 1028 mg/kg pour le rat.

La tobramycine n’était pas plus toxique chez les rats nouveau-nés que chez les rats de 5 ou 6 semaines, mais elle était légèrement plus toxique chez les rats de 3 mois.

Deux chiens ont été traités par voie sous-cutanée avec des doses de 100 et de 200 mg/ kg. La dose de 100 mg ne s’accompagnait d’aucun effet. On a observé des vomissements et des tremblements après l'administration de la dose de 200 mg. Les animaux paraissaient normaux après 3 heures. Deux chiens ont toléré des doses intraveineuses uniques de 100 mg/kg, les vomissements étant les seuls signes de toxicité observés.

Des doses sous-cutanées de 200 mg/kg de tobramycine administrées à deux chats ont eu des effets marqués, durant plus de 5 heures, sur le SNC. Les animaux semblaient normaux le lendemain.

Une dose intraveineuse de 50 mg/kg administrée à trois chats a produit une ataxie de courte durée. L’administration d’une dose de 100 mg/kg a provoqué des convulsions et la mort.

Toxicité subaiguë :

Rats : Lors d’une étude utilisant 10 animaux/sexe/dose, des rats ont survécu à 30 doses sous-cutanées quotidiennes de 30, 60 ou 120 mg/kg de tobramycine, à l'exception d’un rat sur 20 du groupe 120 mg/kg. On n’a observé de changement notable ni dans leur apparence ni dans leur comportement. Le régime de 120 mg/kg a causé un léger retard de croissance chez les femelles. On a noté une légère toxicité rénale à toutes les doses, manifestée par une augmentation de la SGOT et du poids des reins et par la présence à l’étude histologique d'une régénération légère à modérée de l'épithélium tubulaire du cortex rénal. L’effet était proportionnel à la dose.

Lors d’une étude semblable, des rats ont toléré 14 doses intraveineuses quotidiennes de 20 à 80 mg/kg de tobramycine sans autres effets indésirables que ceux associés aux effets sur le SNC après une injection rapide. Six des dix animaux du groupe 80 mg/kg sont morts peu après l’administration de la tobramycine. Les données hématologiques et chimiques du sang des animaux survivants n’avaient pas changé. Le poids relatif des reins des animaux ayant reçu la tobramycine était notablement plus important que celui des témoins. L'effet était proportionnel à la dose.

On n’a noté aucun changement tissulaire relié au médicament chez les rats du groupe 20 mg/kg. On a noté une légère régénération de l'épithélium tubulaire du cortex rénal chez 1 des 20 animaux traités par 40 mg/kg et chez la plupart de ceux ayant reçu 80 mg/kg. On en a conclu que le seul risque de l'administration de tobramycine par voie intraveineuse plutôt que sous-cutanée est le fait qu'une injection intraveineuse est trop rapide et peut causer des convulsions et la mort.

Chiens : Une étude d’une durée de 28 jours utilisait 4 chiens par dose intramusculaire quotidienne. Des doses de 3,75 à 15 mg/kg n’ont pas changé l'apparence ni le comportement des animaux, pas plus que l’hématologie et la chimie du sang. L'examen histologique du tissu a révélé une lésion rénale légère à la dose supérieure, mise en évidence par la présence d'une légère régénération de l'épithélium tubulaire du cortex.

Lors d’une autre étude utilisant 4 chiens, les animaux ont toléré une dose quotidienne de 30 mg/kg pendant 2 semaines, sans effet néfaste apparent. Par la suite, on a remarqué une anorexie, une perte du poids, une hypoactivité et une dépression générale du SNC. Deux des animaux ont dû être tués à la quatrième semaine en raison de la morbidité. On a remarqué chez tous les animaux du groupe 30 mg/kg une nécrose tubulaire rénale accompagnée d’une régénération de l'épithélium tubulaire.

Les chiens ont montré une tolérance moindre aux régimes d’administration de la tobramycine de durée plus longue. Lors d’une étude utilisant 2 chiens/sexe/dose pendant 90 jours, une dose intramusculaire quotidienne de 3,75 ou de 7,5 mg/kg de tobramycine n'a causé aucun changement dans l'apparence, le comportement ni le poids corporel des animaux; toutefois 2 des 4 chiens recevant la dose de 7,5 mg/kg présentaient un faible degré de régénération de l’épithélium tubulaire du cortex rénal ou une légère néphrose en voie de réparation. Deux des 4 chiens toléraient bien une dose quotidienne de 15 mg/kg de tobramycine. Chez les 2 autres chiens de ce groupe, on notait une suppression marquée de l'appétit, une perte de poids et une forte élévation de l’azote uréique du sang et de la SGOT. Un de ces chiens est devenu sourd le jour 49. Le même chien présentait des signes d'accumulation de tobramycine. Une néphrose faible à moyenne en voie de réparation et des réactions inflammatoires aux sites injection constituaient les seuls signes histologiques de lésion.

L'administration intraveineuse quotidienne de 7,5, 15 ou 30 mg/kg de tobramycine à 2 chiens/sexe/dose pendant plus de 14 jours n'a causé aucun changement d'apparence ni de comportement, à l'exception d'un seul épisode de vomissements chez un chien du groupe 30 mg/kg. La concentration sérique de tobramycine une heure après l’injection intraveineuse était comparable à celle mesurée une heure après l’administration intramusculaire. Les paramètres hématologiques et chimiques du sang n'avaient pas notablement changé. On a décelé une protéinurie légère à modérée chez un ou deux chiens dans chaque groupe posologique et une légère glycosurie chez un des animaux du groupe 15 mg/kg. On n’a noté aucun signe histologique de lésion tissulaire. Selon les résultats de l'administration intramusculaire de doses semblables, il est cependant probable qu’une administration intraveineuse de plus longue durée produirait une lésion rénale.

Chats : Lors d’une étude utilisant 2 animaux/sexe/dose, on a administré aux chats des doses sous-cutanées quotidiennes de 25 ou de 50 mg/kg. Les 4 chats recevant la dose quotidienne de 25 mg/kg l’ont tolérée pendant 65 doses sans lésion vestibulaire apparente. On a considéré que la cystite hémorragique et le blocage des voies urinaires dus à une urolithiase observés chez un mâle n’avaient aucun rapport avec le médicament. Par contre, la nécrose tubulaire du cortex rénal coexistant chez le même chat, avec régénération épithéliale, était probablement liée au médicament. Un autre chat présentait une légère régénération de l'épithélium tubulaire du cortex rénal. Les 4 chats recevant la dose quotidienne de 50 mg/kg la toléraient mal. Un chat a été sacrifié après 25 doses et un autre après 40 doses, en raison de leur mauvais état physique. L'administration de la tobramycine aux 2 autres chats du groupe a été arrêtée le jour 40. Les 4 animaux présentaient une lésion vestibulaire sévère. Les 2 chats sacrifiés pendant le traitement présentaient une nécrose tubulaire rénale modérée. L’absence de signes histologiques démontrant une lésion rénale chez les 2 chats qui ont été sacrifiés 34 jours après un traitement de 40 doses et la régénération de l’épithélium tubulaire du cortex rénal notée chez les animaux sacrifiés durant le traitement semblent indiquer qu’une lésion rénale modérée, résultant de l’administration de tobramycine, pourrait être réversible.

Lors d’une deuxième étude, 6 chats ont reçu de la tobramycine à la dose de 35 mg/kg/jour, causant une diminution marquée des temps de nystagmus post-rotatoire (NPR) chez les 6 chats dans 20 à 47 jours.

Cobayes : Lors d’une étude utilisant des cobayes, l’administration d’une dose quotidienne de 50 mg/kg de tobramycine aux cobayes n'a eu d’effet ni sur leur croissance ni sur leur fonction auditive au cours d’une période de 4 semaines. Une dose de 100 mg/kg a causé un retard de croissance de 25 % par rapport aux témoins. On n’a noté aucun affaiblissement auditif à 2 semaines, mais on a détecté une certaine perte auditive à 4 semaines.

Lors d’une autre étude, des doses quotidiennes de 150 à 200 mg/kg ont déprimé la croissance d'une façon marquée et se sont révélées mortelles pour 40 % des animaux dans les 6 semaines. La lésion cochléaire qui s'est produite chez 40 % des animaux survivants a été vérifiée par des méthodes électrophysiologiques et histopathologiques.

Lapins : L’étude de quatre semaines de l’irritation oculaire par l’administration d’un véhicule ophtalmique contenant de la gomme de xanthane aux concentrations de 0,6 % et de 1,0 % dans les yeux quatre fois par jour, n’a révélé aucun signe de toxicité pertinent au plan clinique. Les signes observés au biomicroscope se limitaient à une congestion minime de la conjonctive (hyperémie), avec une fréquence similaire dans les groupes d’animaux traités par le véhicule ophtalmique avec 0,6 % de gomme de xanthane ou par Lacryvisc (avec agent gélifiant carbomère 934P) et dans le groupe des animaux témoins non traités.

Tératologie et reproduction :

L’administration sous-cutanée quotidienne de doses de 50 et de 100 mg/kg de tobramycine à des rats (30 animaux/sexe/dose) pendant toutes les phases du cycle de reproduction, n'a eu aucun effet nuisible sur la fertilité et sur la performance de reproduction et n’a affecté en rien la croissance de la progéniture.

Lors d’une autre étude, les rates gestantes ont reçu des doses sous-cutanées de 50 et de 100 mg/kg de tobramycine du jour 14 au jour 20 de la gestation. Une néphrose de réparation a été détectée à la nécropsie chez 6 des 25 animaux du groupe 50 mg/kg et chez 22 des 25 animaux du groupe 100 mg/kg. On n’a noté aucun effet négatif sur les indices de reproduction, ni sur la croissance de la progéniture.

Des lapines gestantes (15 animaux/dose) ont reçu des doses sous-cutanées quotidiennes de 20 ou 40 mg/kg de tobramycine pendant l’organogenèse et au début du développement fœtal (jours de gestation 6 à 18). On a noté une anorexie marquée et une perte du poids chez plusieurs animaux. Trois lapines du groupe 20 mg/kg et 13 du groupe 40 mg/kg sont mortes ou ont avorté avant le jour 28 de la gestation. Des lésions rénales dues au médicament étaient évidentes chez la plupart des animaux ayant reçu l'antibiotique. Le développement fœtal paraissait normal chez toutes les femelles, y compris celles qui étaient mortes ou avaient avorté. Aucune anomalie reliée au médicament n'a été détectée dans la progéniture. On en a conclu que doses sous-cutanées quotidiennes atteignant 40 mg/kg n’étaient pas tératogènes chez le lapin, malgré la toxicité maternelle marquée.

L’administration d’une dose quotidienne de 100 mg/kg de tobramycine à des cobayes femelles gestantes tôt au début de la gestation, depuis le commencement de la deuxième semaine de gestation jusqu’à la fin de la cinquième semaine, s’est traduite par une perte d’audition et par des lésions histologiques chez les six femelles. Les petits nés de ces femelles n’ont cependant montré ni perte d'audition ni lésion de l’oreille interne. Par contre, lorsque la tobramycine a été administrée à des femelles à la dose quotidienne de 50 ou de 100 mg/kg durant les 4 dernières semaines de gestation, 1 nouveau-né sur 18 présentait une perte du réflexe du pavillon de l’oreille à la fréquence de 20 000 Hz et 4 sur 38 avaient une perte unilatérale incomplète des cellules ciliées externes à l’extrémité basale de la cochlée.

L’administration quotidienne d’une dose de 25 à 100 mg/kg de tobramycine à des souris durant la période de l'organogénèse n'a eu aucun effet embryocide ou tératogène.

BIBLIOGRAPHIE

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