Celsentri : monographie de produit

1 INDICATIONS

CELSENTRI (maraviroc) est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme CCR5 chez les adultes.

Les éléments suivants doivent être pris en considération au moment de l’instauration du traitement par CELSENTRI.

• On doit confirmer le tropisme CCR5 à l’aide d’une épreuve de tropisme à haute sensibilité avant d’entreprendre le traitement par CELSENTRI. La prolifération d’un VIH-1 préexistant à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte, dont le taux auparavant faible n’avait pas permis d’en déceler la présence à l’épreuve de tropisme au moment du dépistage, a été associée à un échec virologique du traitement par CELSENTRI (voir 15 MICROBIOLOGIE).
• CELSENTRI n’est pas recommandé chez les patients infectés par le VIH-1 à tropisme double/mixte ou à tropisme CXCR4, car CELSENTRI ne s’est pas révélé efficace dans ces cas-là, au cours d’une étude de phase II.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de CELSENTRI n’ont pas été établies chez l’enfant.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En général, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CELSENTRI à des patients âgés (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.4 Personnes âgées).

2 CONTRE-INDICATIONS

CELSENTRI est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au maraviroc ou à l’un des ingrédients du produit. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients recevant CELSENTRI. L’hépatotoxicité peut être précédée d’une réaction allergique systémique, comprenant des éruptions cutanées et des démangeaisons, une éosinophilie ou un taux élevé d’IgE. On doit examiner immédiatement tout patient qui présente des signes ou des symptômes d’hépatite aiguë ou de réaction allergique et, si nécessaire, envisager sérieusement l’arrêt du traitement par CELSENTRI (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique, et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

• Le traitement doit être amorcé par un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

• Il faut que CELSENTRI soit pris tous les jours en association avec d’autres agents antirétroviraux.

  La dose recommandée est de 300 mg 2 fois par jour, mais elle doit être ajustée en fonction des médicaments administrés en concomitance. CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 300 mg 2 fois par jour. Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire en raison des interactions médicamenteuses possibles (voir Tableau 1 et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, 9.4 Interactions médicament-médicament, Tableau 8).

Tableau 1. Posologie recommandée

Personnes âgées (> 65 ans)

En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur le maraviroc, il est impossible de dire s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CELSENTRI à des patients âgés, car l’altération de la fonction hépatique ou rénale et les affections ou les médications concomitantes sont plus fréquentes dans cette population.

Enfants (< 18 ans)

La pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du maraviroc chez l’enfant n’ont pas été établies. Par conséquent, le maraviroc ne doit pas être administré aux enfants.

Altération de la fonction rénale

CELSENTRI ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine [CL_cr < 30 mL/min]) qui prennent des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est altérée, y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse qui ne reçoivent pas un inhibiteur puissant du CYP3A4 en association avec CELSENTRI. Le Tableau 2 donne des lignes directrices concernant l’ajustement de l’intervalle posologique en fonction du degré d’atteinte rénale et des médicaments pris en concomitance.

Tableau 2 Ajustement de la dose et de l’intervalle posologique dans les cas d’atteinte rénale

NR = non recommandé

^a La dose de CELSENTRI doit passer à 150 mg 2 fois par jour en présence de tout symptôme d’hypotension orthostatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

4.5 Dose omise

Les patients doivent prendre la dose oubliée le plus tôt possible. Ils ne doivent pas doubler la dose.

5 SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Il n’existe aucun antidote spécifique contre le surdosage par le maraviroc. Le traitement du surdosage devrait comprendre des soins de soutien généraux, notamment : le maintien du patient en position couchée, l’évaluation rigoureuse des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un examen électrocardiographique. L’administration de charbon activé peut être utilisée pour éliminer le médicament non absorbé. Étant donné que le maraviroc se lie modérément aux protéines, la dialyse pourrait contribuer à l’élimination du médicament.

La plus forte dose administrée durant les essais cliniques a été de 1200 mg. L’effet indésirable limitant la dose de maraviroc a été l’hypotension orthostatique.

Une prolongation de l’intervalle QT a été observée chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques correspondant à 6 et à 12 fois, respectivement, celles observées chez l’humain à la posologie recommandée de 300 mg 2 fois par jour. Cependant, on n’a pas observé d’allongement significatif de l’intervalle QT au cours des essais cliniques de phase III utilisant les doses recommandées de maraviroc ni au cours d’une étude de pharmacocinétique menée dans le but précis d’évaluer le risque de prolongation de l’intervalle QT associé au maraviroc (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 3 Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Forme posologique :

Les comprimés pelliculés CELSENTRI sont de forme ovale, biconvexes et de couleur bleue; ils portent l’inscription « MVC 150 » ou « MVC 300 » gravée d’un côté et rien du tout de l’autre.

Emballage :

Les comprimés CELSENTRI sont offerts dans des flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) pourvus d’une fermeture de polypropylène à l’épreuve des enfants et d’un opercule thermoscellé de polyéthylène et d’aluminium. Chaque flacon contient 30, 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.

Les comprimés CELSENTRI sont aussi offerts en plaquettes alvéolées de polychlorure de vinyle (PVC) avec revêtement de papier d’aluminium dans des boîtes contenant 30, 60, 90 ou 180 (2 x 90) comprimés pelliculés.

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » au début de la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

Le médecin doit veiller à ajuster la dose de CELSENTRI de façon appropriée lorsque CELSENTRI est administré en concomitance avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4, puisque ceux-ci peuvent influer sur la concentration et les effets thérapeutiques du maraviroc (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Au moyen d’un échantillon prélevé tout récemment chez le patient, on doit déterminer le tropisme à l’aide d’une épreuve de tropisme à haute sensibilité avant d’entreprendre le traitement; toutefois, les tests peuvent ne pas détecter les faibles taux de variantes à tropisme double/mixte ou à tropisme CXCR4. Lors d’une étude de phase II, CELSENTRI ne s’est pas révélé efficace contre le virus utilisant un corécepteur double/mixte ou le corécepteur CXCR4 (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Cardiovasculaire

CELSENTRI doit être prescrit avec prudence aux patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou présentant un risque de trouble cardiovasculaire. Des cas d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde ont été signalés chez 11 sujets (1,3 %) recevant CELSENTRI durant les études de phase III menées auprès d’une population déjà traitée (exposition totale de 609 patients-années [300 à la dose administrée de CELSENTRI 1 fois par jour et 309 à la dose administrée de CELSENTRI 2 fois par jour]). Ces manifestations se sont surtout produites chez des sujets qui présentaient des facteurs de risque cardiaque ou qui avaient une maladie cardiaque préexistante, ce qui a empêché d’établir s’il existait un lien de causalité avec CELSENTRI.

Dans l’étude de phase IIb/III menée auprès d’une population qui n’avait jamais suivi de traitement auparavant, 3 sujets (0,8 %) traités par CELSENTRI ont présenté des manifestations liées à des cardiopathies ischémiques de même que 5 sujets (1,4 %) ayant reçu l’éfavirenz (exposition totale de 506 et 508 patients-années pour CELSENTRI et l’éfavirenz, respectivement).

• Hypotension orthostatique et syncope

Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope liés à CELSENTRI ont été signalés durant les études de phase III chez des patients infectés par le VIH (ayant déjà été traités ou n’ayant jamais suivi de traitement auparavant) qui recevaient le médicament à la dose recommandée (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Des cas semblables ont aussi été observés durant des études de phase I chez des volontaires sains qui ont reçu des doses plus élevées.

Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale courent un risque accru d’hypotension orthostatique en raison d’une exposition accrue au maraviroc. Les patients dont la fonction rénale est altérée présentent fréquemment des affections concomitantes de nature cardiovasculaire et sont donc exposés à un risque accru de subir des événements cardiovasculaires déclenchés par l’hypotension orthostatique. L’emploi de CELSENTRI chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale ne devrait être considéré que si aucune autre option thérapeutique n’est envisageable et si ces patients ne reçoivent pas un inducteur ou un inhibiteur puissant du CYP3A en concomitance. Si les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale présentent des symptômes d’hypotension orthostatique alors qu’ils prennent CELSENTRI à raison de 300 mg 2 fois par jour, la dose doit passer à 150 mg 2 fois par jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CELSENTRI à des patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs de risque d’hypotension orthostatique ou à des patients recevant en concomitance des médicaments dont on sait qu’ils abaissent la tension artérielle.

• Ajustement posologique

Les médecins doivent veiller à ajuster adéquatement la posologie de CELSENTRI lorsque ce dernier est administré concomitamment avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4, puisque la concentration de CELSENTRI et ses effets thérapeutiques pourraient s’en trouver affectés (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ou 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Veuillez également consulter la monographie respective des autres produits médicinaux administrés en association avec CELSENTRI.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de CELSENTRI sur l’aptitude à exécuter des tâches exigeant du jugement, de la vigilance ou de la dextérité. Par contre, on doit informer les patients que des symptômes liés à l’hypotension orthostatique, comme des étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement par CELSENTRI. Le cas échéant, les patients doivent éviter d’accomplir des tâches potentiellement dangereuses comme conduire un véhicule ou faire fonctionner des machines.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique, dont certains étaient accompagnés de symptômes d’allergie, ont été signalés en association avec CELSENTRI. Dans les études menées auprès de patients déjà traités contre le VIH, on a noté une augmentation de fréquence des effets indésirables hépatiques avec CELSENTRI, quoiqu’il n’y ait pas eu d’augmentation globale de la fréquence des anomalies des épreuves de la fonction hépatique de grade 3 ou 4 selon la classification de l’AIDS Clinical Trials Group (ACTG). La fréquence globale des effets indésirables hépatiques et des anomalies des épreuves de la fonction hépatique de grade 3 ou 4 selon la classification de l’ACTG chez les patients qui n’avaient jamais été traités auparavant était semblable chez les groupes ayant reçu CELSENTRI et ceux ayant reçu l’éfavirenz (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). En outre, des cas semblables ont été observés dans le cadre de la pharmacovigilance de CELSENTRI (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché).

L’arrêt du traitement par CELSENTRI doit être sérieusement envisagé chez les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite aiguë, surtout si on soupçonne une hypersensibilité liée au médicament ou qu’on observe un taux élevé de transaminases hépatiques associé à une éruption cutanée ou à d’autres symptômes systémiques évoquant une hypersensibilité (p. ex., éruption cutanée et démangeaisons, éosinophilie ou taux élevé d’IgE).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit CELSENTRI à des patients présentant une altération de la fonction hépatique préexistante ou une infection concomitante par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C. Les données sont limitées chez ces patients (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives). Il faut envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement si des signes d’aggravation de l’atteinte hépatique se manifestent.

L’efficacité et l’innocuité de CELSENTRI n’ont pas été étudiées précisément chez les patients ayant une affection hépatique importante sous-jacente. Cependant, on a observé des concentrations de maraviroc accrues chez des patients ayant une atteinte hépatique modérée (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).

• Patients aussi infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les données sur l’innocuité et l’efficacité du médicament sont limitées chez les patients ayant une infection concomitante par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CELSENTRI à ces patients.

Immunitaire

• Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire a été signalé chez des patients infectés par le VIH traités par une association d’antirétroviraux, y compris CELSENTRI. Durant la phase initiale du traitement, les patients qui répondent au traitement antirétroviral pourraient présenter une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (p. ex., complexe Mycobacterium avium [CMA], cytomégalovirose [CMV], pneumonie à Pneumocystis jirovecii [PPC] ou tuberculose [TB]), lesquelles peuvent nécessiter d’autres évaluations et traitements.

On a également fait état de troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite, l’hépatite auto-immune et le syndrome de Guillain-Barré) dans le contexte de la reconstitution immunitaire, cependant le moment de leur installation est plus variable. En effet, ils peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement et leur présentation peut parfois être atypique.

• Risque potentiel d’infection ou de cancer

L’effet antagoniste de CELSENTRI sur le corécepteur CCR5 peut altérer la fonction immunitaire et potentiellement augmenter le risque d’infection et/ou de cancer.

Durant les études de phase III menées auprès d’une population ayant déjà été traitée, certaines infections (voies respiratoires supérieures et herpès) étaient plus fréquentes tandis que d’autres (pneumonie) étaient plus rares chez les patients recevant CELSENTRI que chez les patients recevant le placebo (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). En général la fréquence et la gravité des infections et des infections de catégorie C définissant le sida étaient semblables dans le groupe CELSENTRI et le groupe placebo.

Dans l’étude de phase IIb/III menée auprès d’une population qui n’avait jamais suivi de traitement auparavant, l’incidence ajustée selon l’exposition des événements de catégorie C définissant le sida était de 1,8 par 100 patients-années d’exposition chez les sujets traités par CELSENTRI, comparativement à 2,4 chez ceux ayant reçu l’éfavirenz.

L’apparition de symptômes d’infection doit être étroitement surveillée chez les patients recevant CELSENTRI.

On n’a pas observé d’augmentation de la fréquence de cancer chez les patients traités par CELSENTRI durant les études de phase III. Un suivi de longue durée est nécessaire afin de déterminer si CELSENTRI augmente le risque de cancer. Dans les études menées auprès d’une population ayant déjà été traitée, le taux de cancer par 100 patients-années d’exposition, ajusté selon l’exposition, était de 4,6 chez les sujets traités par CELSENTRI, comparativement à 9,3 chez ceux ayant reçu un placebo. Chez les sujets qui n’avaient jamais suivi de traitement auparavant, ces taux étaient de 1,0 et de 2,4 par 100 patients-années d’exposition pour CELSENTRI et l’éfavirenz, respectivement.

Surveillance et tests de laboratoire

Les tests appropriés de l’exploration de la fonction hépatique, y compris la mesure des taux d’alanine aminotransférase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST) et de gamma-glutamyl-transférase (GGT), doivent être réalisés avant d’instaurer le traitement par CELSENTRI et à tout autre point de référence durant le traitement selon l’indication clinique. Il convient d’obtenir les paramètres hépatiques de laboratoire pour tout patient qui présente une éruption cutanée ou des signes ou symptômes d’hépatite ou de réaction allergique.

Rénal

• Altération de la fonction rénale

CELSENTRI ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale (CL_cr < 30 mL/min) qui prennent des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A. Aucune étude n’a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale traités en concomitance par des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, aucune dose de CELSENTRI ne peut être recommandée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les patients dont la fonction rénale est altérée présentent fréquemment des affections concomitantes de nature cardiovasculaire et sont donc exposés à un risque accru de subir des événements cardiovasculaires déclenchés par l’hypotension orthostatique. L’emploi de CELSENTRI chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale ne devrait être considéré que si aucune autre option thérapeutique n’est envisageable et si ces patients ne reçoivent pas un inducteur ou un inhibiteur puissant du CYP3A en concomitance (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Les doses recommandées de CELSENTRI pour les patients dont la fonction rénale est altérée (CL_cr ≤ 80 mL/min) sont fondées sur les résultats d’une étude de pharmacocinétique menée chez des sujets en santé présentant divers degrés d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du maraviroc chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle des sujets dont la fonction rénale est normale (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le Tableau 2 donne des lignes directrices concernant l’ajustement de l’intervalle posologique en fonction du degré d’atteinte rénale selon si ces derniers prennent ou ne prennent pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 en concomitance (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

• Fertilité

On ne dispose pas de données sur les effets du maraviroc sur la fertilité chez l’humain. Les études chez l’animal révèlent l’absence d’effet du maraviroc sur la fertilité des mâles et des femelles (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). Des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin n’ont montré aucun signe de lésion fœtale causée par le maraviroc. Des études sur le développement pré et postnatal ont révélé une légère augmentation de l’activité motrice, tant au sevrage que durant la vie adulte, chez les rejetons mâles dont la mère avait reçu une dose élevée, alors qu’aucun effet sur les rejetons femelles n’a été observé. L’administration de maraviroc à la mère durant la gestation n’a pas eu d’effet sur le développement subséquent de la progéniture, y compris sur la fertilité et la fonction reproductrice (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

• Reproduction

Registre des patientes prenant un agent antirétroviral pendant la grossesse : Un registre spécial a été établi, afin de surveiller l’issue de la grossesse chez les femmes enceintes exposées à un traitement antirétroviral, y compris à CELSENTRI. Les professionnels de la santé sont invités à y inscrire leurs patientes :

http://www.apregistry.com

Téléphone : 1-800-258-4263

Télécopieur : 1-800-800-1052

Peau

• Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions sévères pouvant mettre la vie en danger, sont survenues chez des patients recevant du maraviroc; dans la plupart des cas, le maraviroc était administré en concomitance avec d’autres médicaments associés à de telles réactions. Ces réactions étaient caractérisées notamment par une éruption cutanée, par des symptômes constitutionnels et, parfois, par une altération de la fonction d’un organe et une insuffisance hépatique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’épidermolyse bulleuse toxique et d’éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux ont été signalés (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Le traitement par le maraviroc et par tout autre médicament suspect doit être cessé immédiatement en présence de signes ou symptômes de réaction cutanée sévère ou d’hypersensibilité sévère. Tout délai entre l’apparition d’éruption cutanée et l’arrêt du traitement par le maraviroc ou par tout autre médicament suspect risque de menacer le pronostic vital. Il convient de surveiller l’état clinique du patient, notamment les taux d’aminotransférases hépatiques, et d’instaurer tout traitement approprié.

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

CELSENTRI n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. On ne doit pas utiliser CELSENTRI chez la femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés pour la mère ne l’emportent sur les risques possibles auxquels est exposé le fœtus.

7.1.2 Femmes qui allaitent

Pour prévenir la transmission du VIH, les femmes infectées par le VIH ne doivent jamais allaiter. Des études sur l’allaitement chez des rates démontrent que le maraviroc est excrété de façon importante dans leur lait. On ignore si le maraviroc passe dans le lait humain. On doit aviser les mères traitées par CELSENTRI de ne pas allaiter, afin de prévenir la transmission du VIH à leur nourrisson ou l’apparition de tout effet indésirable possible chez ce dernier.

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : La pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité du maraviroc chez l’enfant n’ont pas été établies. Par conséquent, le maraviroc ne doit pas être administré aux enfants.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (> 65 ans) : En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur le maraviroc, il est impossible de déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on administre CELSENTRI à des patients âgés, car l’altération de la fonction hépatique ou rénale et les affections ou les médications concomitantes sont plus fréquentes dans cette population.

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Le profil d’innocuité de CELSENTRI a été établi auprès de 1374 sujets infectés par le VIH-1 qui ont reçu au moins 1 dose de CELSENTRI au cours de 3 études cliniques de phase IIb/III. Ce nombre comprend 426 sujets déjà traités et 360 sujets traités pour la première fois qui ont reçu la dose recommandée de 300 mg, 2 fois par jour, de même que 588 autres patients déjà traités et traités pour la première fois qui ont reçu une dose de 300 mg, 1 fois par jour. L’évaluation des manifestations indésirables attribuées au traitement se fonde sur l’analyse de données groupées de 2 études de phase IIb/III sur la dose recommandée menées auprès de sujets déjà traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2) et d’une étude menée auprès d’adultes traités pour la première fois (MERIT), infectés par le virus à tropisme CCR5.

Dans ces études, la durée médiane du traitement par CELSENTRI a été de 48 semaines, et l’exposition totale à CELSENTRI administré 2 fois par jour a été de 309 patients-années, comparativement à 111 patients-années pour le placebo.

Durant ces 2 études, environ 50,5 % des patients ayant reçu CELSENTRI ont signalé au moins 1 manifestation indésirable liée au traitement. Les manifestations indésirables les plus fréquentes à la dose recommandée, abstraction faite de leur fréquence lors du traitement de base optimisé administré seul, ont été la diarrhée, les nausées et les céphalées.

La plupart des manifestations indésirables signalées étaient d’intensité légère ou modérée. Les plus fréquentes manifestations indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients recevant CELSENTRI à 300 mg 2 fois par jour dans ces 2 études concernaient les résultats d’analyse de la fonction hépatique (5,16 %) et les troubles fébriles (2,58 %). Toutes les autres manifestations indésirables de grade 3 ou 4 sont survenues chez moins de 2 % des patients.

Au total, 88 patients (20,7 %) recevant CELSENTRI à 300 mg 2 fois par jour ont signalé au moins une manifestation indésirable grave, et la manifestation indésirable grave était jugée au moins possiblement liée au traitement dans 13 de ces cas (3,1 %) : hausse du taux de transaminases; éruption cutanée généralisée; mucormycose, myosite; augmentation des nausées et des vomissements; syncope et pancytopénie; diarrhée; syncope et hypotension orthostatique; hausse du taux d’enzymes hépatiques; pneumonie, cancer de l’œsophage; perte de conscience; insuffisance hépatique; cancer du cholédoque et métastases hépatiques, osseuses et péritonéales.

Durant les 2 études menées auprès de sujets déjà traités, les taux d’abandon du traitement en raison des effets indésirables ont été de 4,5 % chez les patients recevant CELSENTRI 2 fois par jour et le traitement de base optimisé comparativement à 5,3 % chez les patients recevant un placebo et le traitement de base optimisé. Les manifestations indésirables suivantes ont motivé l’abandon du traitement chez au moins 2 patients : résultats d’épreuves de la fonction hépatique élevés ou anormaux (3 sujets du groupe CELSENTRI 2 fois par jour), douleur dans la partie supérieure de l’abdomen (1 sujet du groupe CELSENTRI 2 fois par jour), éruption cutanée (1 sujet du groupe CELSENTRI 2 fois par jour) et fièvre (1 sujet du groupe CELSENTRI 2 fois par jour). Dans l’étude menée auprès de patients traités pour la première fois, le taux d’abandon définitif du traitement observé chez les patients recevant CELSENTRI à 300 mg 2 f.p.j. était inférieur à celui noté chez les sujets prenant l’éfavirenz.

Des étourdissements ou des étourdissements orthostatiques ont été signalés par 8,4 % des patients recevant CELSENTRI et par 8,2 % des patients recevant le placebo; 2 patients (0,5 %) du groupe CELSENTRI ont abandonné le traitement définitivement (1 en raison d’une syncope, 1 en raison d’une hypotension orthostatique) comparativement à 1 patient (0,5 %) du groupe placebo (en raison d’étourdissements).

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Études menées auprès de sujets ayant déjà été traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

L’évaluation des manifestations indésirables apparues en cours de traitement est fondée sur l’analyse de données groupées de 2 études menées auprès de patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 qui suivaient déjà un traitement. La durée médiane du traitement a été de 48 semaines pour les patients recevant CELSENTRI et de 21 semaines pour ceux assignés au placebo. La population à l’étude était composée à 89 % d’hommes et à 84 % de sujets de race blanche. L’âge moyen était de 46 ans (intervalle de 17 à 75 ans). Les patients ont reçu des doses équivalant à 300 mg de maraviroc une ou deux fois par jour.

Les manifestations indésirables le plus souvent signalées durant le traitement par CELSENTRI 2 fois par jour, et à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo, sans égard à la cause, ont été les suivantes : toux, fièvre, infections des voies respiratoires supérieures, éruptions cutanées et étourdissements. Durant ces 2 études, les taux d’abandon du traitement en raison des effets indésirables ont été de 4,5 % chez les patients recevant CELSENTRI 2 fois par jour et un traitement de base optimisé et de 5,3 % chez les patients recevant un placebo et un traitement de base optimisé. La plupart des manifestations indésirables signalées étaient d’intensité légère ou modérée. Les données du Tableau 4 illustrent les manifestations indésirables survenues durant le traitement par CELSENTRI 2 fois par jour.

Au total, 233 patients du groupe recevant CELSENTRI 2 fois par jour (54,7 %) et 84 patients du groupe recevant le placebo (40,2 %) ont signalé des infections. Cette différence peut s’expliquer par la plus longue durée du traitement dans le groupe recevant CELSENTRI. La fréquence ajustée selon l’exposition (nombre de cas par 100 patients-années) était semblable dans les 2 groupes, soit de 133. Des étourdissements ou des étourdissements orthostatiques ont été signalés par 8,4 % des patients recevant CELSENTRI et 8,2 % des patients recevant le placebo; 2 patients (0,5 %) du groupe CELSENTRI ont abandonné définitivement le traitement (1 en raison d’une syncope, 1 en raison d’une hypotension orthostatique) comparativement à 1 patient (0,5 %) du groupe placebo (en raison des étourdissements).

Les manifestations indésirables apparues durant le traitement au cours des études menées auprès de patients déjà traités, peu importe leur cause, sont décrites dans le Tableau 4. Celui-ci comprend les manifestations signalées par au moins 2 % des sujets recevant CELSENTRI 2 fois par jour ainsi que celles signalées à une plus grande fréquence que dans le groupe placebo.

Tableau 4 Pourcentage de patients traités 2 fois par jour signalant des manifestations indésirables apparues durant le traitement (toutes causes confondues) [manifestations signalées par ≥ 2 % des patients du groupe CELSENTRI + TBO^b et plus fréquemment que dans le groupe placebo + TBO]. Données groupées sur 48 semaines des études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 menées auprès de patients déjà traités

^a Dose équivalant à 300 mg.

^b TBO : traitement de base optimisé.

^c On a utilisé dans le tableau les termes de haut niveau du MedDRA (High Level Terms) pour regrouper les termes apparentés pour toutes les catégories d’affections sauf pour la catégorie Infections et infestations, où on a plutôt utilisé les termes privilégiés du MedDRA (Preferred Terms), qui comprennent les termes apparentés suivants :

Bronchite : Bronchite, bronchite aiguë, bronchite bactérienne.

Infection par le virus de l’herpès : Herpès génital, herpès simplex, herpèsvirus, herpès ophtalmique, herpès oral, rectite herpétique.

Grippe : Grippe, syndrome grippal.

Pneumonie : Pneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie bactérienne, bronchopneumonie.

Sinusite : Sinusite, sinusite aiguë, sinusite chronique, bronchosinusite.

Infection des voies respiratoires supérieures : Infection des voies respiratoires supérieures, laryngite, laryngopharyngite, nasopharyngite, pharyngite, infection des voies respiratoires, rhinite, infection virale des voies respiratoires.

Expérience après 48 semaines

Dans les études MOTIVATE, l’insu a été levé après 48 semaines de traitement. Ont suivi une phase ouverte jusqu’à la semaine 96 ainsi qu’une phase d’observation en mode ouvert qui s’est prolongée au-delà de la semaine 96. La durée totale de l’étude a été de 5 ans. La durée médiane du traitement a été de 511 jours pour les patients du groupe CELSENTRI et de 144 jours pour ceux du groupe placebo. Les résultats relatifs à l’innocuité, y compris la fréquence des décès, des événements définissant le sida, de l’insuffisance hépatique, de l’IM/ischémie cardiaque, des tumeurs, de rhabdomyolyse et d’autres infections graves, correspondaient à ceux obtenus plus tôt dans l’étude.

Étude menée auprès de patients traités pour la première fois (MERIT)

Manifestations indésirables apparues en cours de traitement

La durée médiane du traitement par CELSENTRI chez les patients traités pour la première fois a été de 672 jours, l’exposition totale à CELSENTRI administré 2 fois par jour s’établissant à 506 patients-années, comparativement à 508 patients-années pour l’éfavirenz. Dans une étude comparative et à double insu, menée auprès de 721 patients traités pour la première fois, recevant CELSENTRI à 300 mg 2 fois par jour (n = 360) ou l’éfavirenz à 600 mg 1 fois par jour (n = 361) en association avec la zidovudine/lamivudine (COMBIVIR) pendant 96 semaines, les manifestations indésirables les plus courantes dont la gravité était au moins modérée (fréquence > 5 %) étaient les manifestations gastro-intestinales, les infections des voies respiratoires supérieures, l’asthénie et les céphalées.

Les manifestations indésirables qui sont apparues en cours de traitement chez ≥ 2 % des patients, qu’ils aient appartenu au groupe CELSENTRI ou éfavirenz, et dont la gravité était au moins modérée (grades 2-4) sont présentées au Tableau 5.

Tableau 5 Pourcentage de sujets ayant présenté les manifestations indésirables choisies, apparues en cours de traitement (toutes causes confondues, ≥ 2 % chez l’un ou l’autre des groupes de traitement et de gravité au moins modérée). Données sur 96 semaines chez des sujets traités pour la première fois (étude MERIT)

Expérience après 48 semaines

L’insu de l’étude MERIT a été levé après 96 semaines de traitement. L’étude a ensuite été prolongée pendant une phase d’observation en mode ouvert portant ainsi la durée totale de l’étude à 5 ans. Les résultats relatifs à l’innocuité correspondaient à ceux obtenus plus tôt dans l’étude.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 2 % des sujets traités par CELSENTRI. Ils figurent dans la présente monographie en raison de leur gravité et parce que leur fréquence était supérieure chez les sujets traités par CELSENTRI ou qu’ils constituent des risques possibles en raison du mode d’action. La liste ci-dessous ne comprend pas les effets attribués à l’infection sous-jacente par le VIH.

Troubles sanguins et lymphatiques : aplasie médullaire, insuffisance médullaire, coagulopathie, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie.

Troubles cardiaques : angine instable, insuffisance cardiaque aiguë, maladie coronarienne, occlusion de l’artère coronaire, infarctus du myocarde, ischémie myocardique.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : surdité.

Troubles oculaires : cataracte, ptose palpébrale, glaucome, déchirure de la rétine.

Troubles gastro-intestinaux : diarrhée hémorragique, pancréatite, hémorragie rectale, obstruction du petit intestin, varices œsophagiennes.

Troubles hépatobiliaires : cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, ictère cholestatique, hypertransaminasémie, ictère, thrombose de la veine porte, hausse des concentrations de gamma-glutamyltransférase.

Infections et infestations : colite causée par Clostridium difficile, méningite, choc septique, endocardite, myosite d’origine infectieuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : diabète sucré, tétanie, perte de poids.

Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif : myosite, ostéonécrose, rhabdomyolyse, hausse du taux sérique de créatine kinase, spasmes musculaires, douleur aux mains et aux pieds, douleur au cou.

Néoplasie bénigne, maligne ou non précisée (y compris kystes et polypes) : néoplasme abdominal, cancer anal, lymphome T ou « nul » anaplasique à grandes cellules, néoplasme malin du cholédoque, néoplasme endocrinien malin ou non précisé, épithélioma basocellulaire, maladie de Bowen, lipome, cholangiocarcinome, lymphome diffus à grandes cellules bêta, lymphome, métastases hépatiques, carcinome de l’œsophage, kératose séborrhéique, carcinome du rhinopharynx, épithélioma spinocellulaire, épithélioma spinocellulaire de la peau, tumeur des glandes sudoripares, néoplasme à la langue (stade de malignité non précisé).

Troubles du système nerveux : accident vasculaire cérébral, convulsions, paralysie faciale, hémianopsie, perte de conscience, lacune du champ visuel, aréflexie, épilepsie, trouble du système nerveux, névrite, syndrome parkinsonien, petit mal épileptique, polyneuropathie, tremblements (sauf les tremblements héréditaires).

Troubles psychiatriques : hallucinations, hallucinations auditives, idées suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires : oligurie, polyurie, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hémoptysie, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite exfoliatrice, purpura, alopécie.

Troubles vasculaires : artériosclérose aortique, embolie périphérique, vascularite, thrombose veineuse.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Anomalies des épreuves de laboratoire

Études menées auprès de patients déjà traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Le Tableau 6 illustre les anomalies des épreuves de laboratoire de grade 3 ou 4 apparues durant le traitement chez au moins 2 % des patients recevant CELSENTRI.

Tableau 6 Variation maximale des résultats d’épreuves de laboratoire (sans égard aux valeurs initiales). Fréquence ≥ 2 % d’anomalies de grade 3 ou 4 (selon les critères de l’ACTG) durant les études menées auprès de patients déjà traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), analyse des données groupées sur 48 semaines

^a Pourcentages fondés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre de laboratoire. LSN = limite supérieure de la normale.

Étude menée auprès de patients traités pour la première fois (MERIT)

Le Tableau 7 illustre les anomalies des épreuves de laboratoire de grade 3 ou 4 apparues durant le traitement chez au moins 2 % des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement.

Tableau 7 Variation maximale des résultats d’épreuves de laboratoire (sans égard aux valeurs initiales). Fréquence ≥ 2 % d’anomalies de grade 3 ou 4 (selon les critères de l’ACTG), données sur 96 semaines chez des patients traités pour la première fois (étude MERIT)

^a n = nombre total de sujets chez qui une évaluation des anomalies des épreuves de laboratoire a pu être effectuée.

Pourcentages fondés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre de laboratoire. Si un même sujet d’un groupe de traitement donné présentait > 1 occurrence d’une même anomalie, seule la plus sévère était prise en compte. LSN = limite supérieure de la normale.

Patients aussi infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Dans le cadre d’une étude multicentrique menée à double insu avec répartition aléatoire et contrôle par placebo, on a évalué l’innocuité hépatique de CELSENTRI administré en association avec d’autres antirétroviraux chez des patients infectés par le VIH-1 dont le taux d’ARN du VIH était < 50 copies/mL et également infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C. En tout, 70 patients (classe A de Child-Pugh : n = 64; classe B de Child-Pugh : n = 6) ont été répartis aléatoirement dans le groupe CELSENTRI et 67 (classe A de Child-Pugh : n = 59; classe B de Child-Pugh : n = 8) dans le groupe placebo.

Le principal objectif de l’étude était d’évaluer la fréquence des anomalies de l’ALT de grades 3 et 4 (> 5 x LSN si la valeur initiale de l’ALT était inférieure ou égale à la LSN; ou > 3,5 fois la valeur initiale si cette dernière était supérieure à la LSN) à la 48^e semaine. Au terme des 48 semaines, le paramètre principal a été atteint par un patient de chaque groupe de traitement (à la 8^e semaine dans le groupe placebo et à la 36^e semaine dans le groupe CELSENTRI).

8.5 Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis l’homologation de CELSENTRI. Puisque ces effets sont signalés de façon volontaire au sein d’une population dont nous ignorons l’ampleur, des estimations de leur fréquence ou leur lien de causalité avec CELSENTRI ne peuvent être déterminés.

Troubles gastro-intestinaux : dysphagie, enflure de la langue.

Néoplasie bénigne, maligne et non précisée (y compris kystes et polypes) : syndrome myélodysplasique.

Troubles pendant la grossesse, la puerpéralité et la périnatalité : avortement spontané.

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères : Des réactions d’hypersensibilité sévères ont été signalées, notamment éruptions d’origine médicamenteuse s’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes généraux ainsi que réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse bulleuse toxique), lipodystrophie acquise.

Troubles hépatobiliaires : hépatotoxicité et insuffisance hépatique accompagnées de signes ou symptômes d’allergie.

Système immunitaire : syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire.

Hypotension orthostatique : On a fait état d’hypotension orthostatique ayant provoqué une syncope.

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

Le maraviroc est métabolisé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La molécule est un substrat de la glycoprotéine P, du polypeptide transporteur d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et de la protéine associée à la multirésistance médicamenteuse 2 (MRP2) in vitro. Les propriétés pharmacocinétiques du maraviroc sont susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P, et possiblement par les inhibiteurs de l’OATP1B1 et de la MRP2. L’administration concomitante de CELSENTRI (maraviroc) et de produits médicinaux qui stimulent ces isoenzymes et transporteurs peut diminuer les concentrations de maraviroc et en réduire l’effet thérapeutique, tout comme l’administration concomitante de CELSENTRI et de produits médicinaux qui inhibent ces isoenzymes et transporteurs peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de maraviroc. Il est donc recommandé d’ajuster la dose de CELSENTRI lorsque le maraviroc est administré en concomitance avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir le Tableau 8).

9.4 Interactions médicament-médicament

Effet du maraviroc sur la pharmacocinétique des médicaments concomitants

Le maraviroc risque peu d’inhiber la biotransformation de médicaments concomitants qui sont métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 ou par l’OATP1B1 ou la MRP2, puisqu’il n’exerce d’effet inhibiteur sur aucune des 7 principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4), ou qui sont transportés par l’OATP1B1ou la MRP2, car le maraviroc n’a pas inhibé l’activité de ces enzymes et transporteurs à des concentrations cliniquement pertinentes in vitro (concentration inhibitrice médiane [CI₅₀] > 30 µM). Le maraviroc ne stimule pas l’activité du CYP1A2 in vitro. En outre, des études in vitro ont montré que le maraviroc n’est ni un substrat ni un inhibiteur des principaux inhibiteurs de l’absorption rénale (transporteur d’anions organiques [OAT] 1 et 3, transporteur de cations organiques 2 [OCT2], nouveaux transporteurs de cations organiques [OCTN] 1 et 2) à des concentrations cliniquement pertinentes.

On a mené des études sur les interactions médicamenteuses entre le maraviroc et d’autres médicaments susceptibles d’être administrés en concomitance ou souvent utilisés comme produits témoins pour l’étude des interactions pharmacocinétiques (voir le Tableau 8). Le maraviroc n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la zidovudine ni sur celle de la lamivudine, ce qui indique qu’il n’a aucun effet sur la clairance rénale ni sur la biotransformation par d’autres voies que le cytochrome P450. Le maraviroc n’a eu aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique du midazolam ni sur celles de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel (contraceptifs oraux), ni sur le rapport 6β-hydroxycortisol/cortisol dans l’urine, ce qui indique qu’il ne stimule pas le CYP3A4 in vivo. Malgré l’absence d’inhibition in vitro de l’isoenzyme CYP2D6, le maraviroc a haussé le rapport métabolique de la débrisoquine à une dose de 600 mg 1 fois par jour, mais non à la dose de 300 mg 2 fois par jour.

In vitro, le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (CI₅₀ = 183 µM). Cependant, le maraviroc n’influence pas de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine in vivo, ce qui laisse croire qu’il n’inhibe pas ni ne stimule l’activité de la glycoprotéine P.

Effet des médicaments concomitants sur la pharmacocinétique du maraviroc

Comme le maraviroc est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, sa pharmacocinétique risque d’être modifiée par les inhibiteurs et les inducteurs de ces dernières. Le kétoconazole, l’association lopinavir/ritonavir, le ritonavir, l’association darunavir/ritonavir, l’association saquinavir/ritonavir et l’atazanavir (accompagné ou non de ritonavir) – des inhibiteurs du CYP3A4/glycoprotéine P – ont tous fait augmenter la C_max et l’ASC du maraviroc (voir le Tableau 8), tandis que la rifampine, l’éfavirenz et l’étravirine – des inducteurs du CYP3A4 – les ont fait diminuer (voir le Tableau 8).

L’association tipranavir/ritonavir (effet net d’inhibition du CYP3A4 et de stimulation de la glycoprotéine P) n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du maraviroc. Les substrats et les inhibiteurs de la clairance rénale (cotrimoxazole et ténofovir) n’ont pas modifié la pharmacocinétique du maraviroc (voir le Tableau 8).

Tableau 8 Interactions médicamenteuses établies et autres interactions potentiellement significatives : une modification de la dose ou du régime thérapeutique peut être recommandée d’après les résultats d’études sur les interactions ou le risque théorique d’interaction

^a Chez les patients infectés par le VIH, par rapport aux témoins historiques.

n.d. = non déterminé

9.5 Interactions médicament-aliment

Chez des volontaires sains, la prise d’un comprimé à 300 mg avec un petit déjeuner riche en matières grasses s’est soldée par une baisse de 33 % de la C_max et de l’ASC du maraviroc. Or, durant les études ayant démontré l’efficacité et l’innocuité du maraviroc, il n’y avait aucune restriction alimentaire (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Par conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans nourriture à la dose recommandée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’utilisation concomitante de millepertuis (Hypericum perforatum), ou de produits à base de millepertuis, et de maraviroc n’est pas recommandée, car elle risque d’entraîner une baisse substantielle des concentrations de maraviroc jusqu’à des valeurs sous-optimales, ce qui peut se solder par une perte de la réponse virologique et l’apparition d’une résistance au maraviroc.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

On n’a pas établi d’interaction avec les analyses de laboratoire.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le maraviroc est un antagoniste du CCR5. Il se lie de façon sélective au CCR5, un corécepteur des chimiokines chez l’humain, et il inhibe l’interaction entre ce corécepteur et la glycoprotéine de l’enveloppe (gp120) du VIH-1 à tropisme CCR5. Or, la liaison entre la gp120 et le corécepteur CCR5 est une étape essentielle pour la pénétration du VIH-1 à tropisme CCR5 dans les cellules (soit les virus qui utilisent exclusivement le corécepteur CCR5 pour pénétrer dans les cellules). Le maraviroc n’a pas d’effet sur les virus qui peuvent utiliser le CXCR4 comme corécepteur. Ces virus à tropisme CXCR4 comprennent les virus à tropisme double (qui peuvent utiliser à la fois les corécepteurs CCR5 et CXCR4), les virus à tropisme mixte (qui sont un mélange de virus à tropisme CCR5 et de virus à tropisme CXCR4) et les virus à tropisme CXCR4 (qui utilisent exclusivement le corécepteur CXCR4 pour pénétrer dans les cellules).

10.2 Pharmacodynamie

Le maraviroc inhibe la réplication des souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 à tropisme CCR5 dans des modèles d’infection aiguë des lymphocytes T (voir 15 MICROBIOLOGIE).

Relation entre l’exposition et la réponse au traitement chez des sujets ayant déjà fait l’objet d’un traitement

Dans les études menées auprès d’une population ayant déjà fait l’objet d’un traitement (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), la relation entre la concentration modélisée de la déplétion plasmatique (C_min) du maraviroc (1-9 échantillons par patient, prélevés sur 7 visites au maximum) et la réponse virologique (< 400 copies/mL d’ARN viral à 24 semaines, abandon = échec) a été évaluée auprès de 594 sujets infectés par le VIH-1 et ayant déjà été traités par divers schémas antirétroviraux de base optimisés. Le Tableau 9 indique les proportions de sujets ayant obtenu une réponse virologique satisfaisante (%) après 24 semaines de traitement dans chacun des quartiles de C_min attribuée au maraviroc à 150 mg 2 f.p.j. et à 300 mg 2 f.p.j., comparativement au placebo équivalent administré concomitamment avec un traitement de base optimisé.

Tableau 9 Sujets ayant déjà fait l’objet d’un traitement qui ont obtenu une réponse virologique satisfaisante, par quartile de C_min (Q1-Q4)

Les relations entre l’exposition à la C_min et la réponse au traitement, indiquées au Tableau 9, sont spécifiques aux doses de 300 mg administrées 2 f.p.j. en l’absence d’inhibiteurs puissants du CYP3A4/glycoprotéine P et de 150 mg administrées 2 f.p.j. concomitamment avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/glycoprotéine P. La réponse est quasi maximale lorsque la C_min se situe dans les quartiles 2 à 4.

Relation entre l’exposition et la réponse au traitement chez des sujets traités pour la première fois

Dans une étude menée auprès d’une population jamais traitée auparavant (MERIT), la relation entre la concentration modélisée de la déplétion plasmatique (C_min) du maraviroc (1-12 échantillons par patient, prélevés sur 8 visites au maximum) et la réponse virologique (< 50 copies/mL d’ARN viral à 48 semaines, abandon = échec) a été évaluée auprès de 294 sujets infectés par le VIH-1 qui étaient traités pour la première fois et qui ont reçu du maraviroc à 300 mg 2 f.p.j. et l’association zidovudine/lamivudine. Le Tableau 10 indique les proportions de sujets ayant obtenu une réponse virologique satisfaisante (%) dans chacun des quartiles de C_min.

Tableau 10 Sujets traités pour la première fois ayant obtenu une réponse virologique satisfaisante, par quartile de C_min (Q1-Q4)

La relation entre une faible C_min et l’absence de réponse virologique satisfaisante, telle que montrée dans le premier quartile au Tableau 10, s’explique par une mauvaise observance du traitement antirétroviral. La concentration de maraviroc a été indécelable à au moins une visite chez 15 des 32 sujets (47 %) qui se situaient dans le Q1 et qui avaient été classés dans la catégorie des échecs (abandon = échec) après 48 semaines de traitement, ce qui révèle une mauvaise observance du traitement.

10.3 Pharmacocinétique

Les valeurs d’exposition chez des volontaires sains (phase I) et des sujets asymptomatiques (phase IIa) proviennent d’une analyse non compartimentale effectuée à partir de profils pharmacocinétiques exhaustifs, alors que les valeurs d’exposition chez les sujets ayant participé aux essais de phase IIb/III ont été déterminées à partir d’une modélisation démographique d’échantillons peu nombreux, prélevés après administration de la dose en externe.

Tableau 11 Paramètres pharmacocinétiques moyens du maraviroc

^a L’exposition estimée à partir de la modélisation des données de phase III peut différer de celle déterminée à l’aide d’une analyse non compartimentale des données de phase I/IIa en raison de la méthodologie, du faible volume de l’échantillonnage, des effets de la nourriture, du degré d’observance et de la prise de médicaments concomitants.

Absorption

La concentration plasmatique maximale de maraviroc est atteinte de 0,5 à 4 heures après la prise d’une dose orale unique de 1 à 1200 mg par des volontaires non infectés. La pharmacocinétique du maraviroc administré par voie orale n’est pas proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique.

La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 %, et on présume qu’elle atteint 33 % pour une dose de 300 mg. Le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P qui agit comme pompe d’efflux transmembranaire.

Effet des aliments sur l’absorption orale

Chez des volontaires sains, la prise d’un comprimé à 300 mg avec un petit déjeuner riche en matières grasses s’est soldée par une baisse de 33 % de la C_max et de l’ASC. Or, durant les études ayant démontré l’efficacité et l’innocuité du maraviroc, il n’y avait aucune restriction alimentaire (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). Par conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans nourriture à la dose recommandée (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

Le maraviroc se lie aux protéines plasmatiques humaines (dans une proportion d’environ 76 %), et il présente une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d’environ 194 litres.

Les données précliniques obtenues sur des rats indiquent que le liquide céphalorachidien était exposé à une concentration correspondant à environ 10 % de la concentration plasmatique libre.

Métabolisme

Les études menées in vivo chez l’humain et in vitro au moyen d’enzymes exprimées et de microsomes hépatiques humains ont montré que le maraviroc est surtout métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Des études in vitro indiquent que l’isoenzyme CYP3A4 est la principale isoenzyme responsable de la biotransformation du maraviroc, et que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 n’y contribuent pas de façon significative.

Le maraviroc est la principale molécule en circulation (environ 42 % de la radioactivité liée au médicament) après l’administration d’une dose orale unique de 300 mg de maraviroc marqué au carbone-14 à des volontaires sains de sexe masculin. Le plus important métabolite en circulation chez l’humain est une amine secondaire (environ 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire n’exerce aucun effet pharmacologique. Les autres métabolites sont produits par mono-oxydation et ne représentent qu’un faible pourcentage de la radioactivité liée au médicament dans le sang.

Élimination

La demi-vie terminale du maraviroc administré par voie orale à des sujets en santé jusqu’à l’état d’équilibre variait entre 14 et 18 heures. Une étude du bilan de masse et de l’excrétion a été menée auprès de sujets ayant reçu une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au carbone-14. Environ 20 % du médicament radiomarqué a été récupéré dans les urines et 76 % dans les selles, sur une période de 168 heures. Le maraviroc était la principale molécule dans l’urine (moyenne de 8 % de la dose) et dans les selles (moyenne de 25 % de la dose). Le reste se trouvait sous forme de métabolites.

Effets sur l’électrocardiogramme

Une étude à répartition aléatoire, comparative avec placebo et permutation des groupes, a été menée pour évaluer l’effet de trois doses orales uniques de maraviroc et de moxifloxacine sur l’intervalle QT chez des hommes et des femmes en santé. Par rapport à la valeur de départ, la prolongation maximale moyenne de l’intervalle QTc ajustée en fonction du placebo a été de −2,3, de –0,6 et de 1,0 ms avec le maraviroc à 100, à 300 et à 900 mg, respectivement, et de 12,9 ms avec la moxifloxacine à 400 mg. Aucun sujet dans aucun des groupes n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc de 60 ms ou plus par rapport à la valeur de départ, et aucun sujet n’a présenté d’intervalle dépassant le seuil d’importance clinique potentielle de 500 ms. Aucun allongement de l’intervalle QT d’importance clinique n’a été observé dans les études menées auprès de sujets infectés par le VIH – qu’ils aient déjà suivi un traitement ou qu’ils aient été traités pour la première fois – aux doses recommandées de maraviroc.

Populations et états pathologiques particuliers

• Sexe et origine ethnique : L’analyse démographique de la pharmacocinétique de CELSENTRI, fondée sur les données groupées des essais de phase I/IIa, indique que si le sexe n’influe pas sur la pharmacocinétique de ce produit, le sujet asiatique représentatif est soumis à une exposition de 26,5 % supérieure à celle observée chez le sujet blanc représentatif. Cependant, une étude conçue spécialement pour déterminer les écarts pharmacocinétiques entre des sujets blancs et singapouriens n’a révélé aucune différence à ce chapitre.

  La modélisation des données pharmacocinétiques démographiques issues de l’étude menée auprès d’une population qui n’avait jamais été traitée auparavant (MERIT) a révélé chez le sujet noir représentatif une concentration moyenne de 17,5 % supérieure à celle observée chez le sujet blanc représentatif. La femme représentative présentait une concentration moyenne de 13,7 % supérieure à celle notée chez l’homme représentatif. Dans une étude de phase I menée chez des sujets en bonne santé, les sujets de race noire ont présenté des expositions au maraviroc plus importantes (17 %) que celles observées chez des sujets de race blanche présentant le même génotype CYP3A5 (sans allèle CYP3A5*1).

  La variation de l’exposition au maraviroc est mineure et, conséquemment, peu susceptible de comporter un risque sur les plans de l’efficacité, de l’innocuité ou de la tolérabilité. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe ou de la race.

• Polymorphisme génétique : Une étude a montré que les différences quant au génotype CYP3A5 sur l’exposition au maraviroc de groupes raciaux divers ne sont pas considérées importantes sur le plan clinique et aucun ajustement de la dose de maraviroc n’est donc requis en fonction du génotype CYP3A5 et de la race.
• Insuffisance hépatique : Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude a été menée pour comparer la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de CELSENTRI chez des patients présentant une atteinte hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) par rapport à des sujets en santé (n = 8). Comparativement aux valeurs obtenues chez les patients ayant une fonction hépatique normale, les moyennes géométriques de la C_max et de l’ASC jusqu’à la dernière évaluation étaient de 11 % et de 25 % supérieures chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement altérée, et de 32 % et de 46 % supérieures chez les patients présentant une fonction hépatique modérément altérée. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

• Insuffisance rénale : Une étude a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de

  CELSENTRI administrée à des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL/min, n = 6) et d’insuffisance rénale terminale à celle de volontaires en santé (n = 6). La dialyse a eu des effets minimes sur l’exposition des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (voir le Tableau 12). Les expositions relevées chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère et d’insuffisance rénale terminale se situaient dans les limites observées dans le cadre d’études sur l’administration de doses uniques de CELSENTRI à 300 mg chez des volontaires en santé présentant une fonction rénale normale (voir le Tableau 12). Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale et recevant CELSENTRI sans un inhibiteur puissant du CYP3A4. Si les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale présentent des symptômes d’hypotension orthostatique alors qu’ils prennent CELSENTRI à raison de 300 mg 2 fois par jour, la dose devrait passer à 150 mg 2 fois par jour (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Tableau 12 Paramètres pharmacocinétiques moyens du maraviroc (CV %) chez les sujets dont la fonction rénale est normale, chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale traités par une dose unique de 300 mg de maraviroc

En outre la pharmacocinétique de CELSENTRI en association avec le saquinavir/ritonavir à 1000/100 mg administré 2 fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant 7 jours à des sujets atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr > 50 et ≤ 80 mL/min, n = 6) et d’insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n = 6) par rapport à des volontaires sains dont la fonction rénale est normale (n = 6) a été étudiée. Les sujets ont reçu 150 mg de CELSENTRI à différentes fréquences posologiques (volontaires sains – toutes les 12 heures; insuffisance rénale légère – toutes les 24 heures; insuffisance rénale modérée – toutes les 48 heures) [voir le Tableau 13].

En fonction des données tirées de cette étude, aucun ajustement posologique n’est recommandé pour CELSENTRI chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée lorsqu’il est administré en association avec un inducteur ou un inhibiteur puissant du CYP3A.

Aucune étude n’a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale qui ont reçu des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A en concomitance. Par conséquent, aucune posologie de CELSENTRI ne peut être recommandée (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Tableau 13 Paramètres pharmacocinétiques moyens du maraviroc (CV %) chez les sujets dont la fonction rénale est normale, chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée traités par des doses multiples de maraviroc à 150 mg + saquinavir/ritonavir à 1000/100 mg 2 fois par jour

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Les comprimés pelliculés CELSENTRI doivent être conservés entre 15 et 30 °C dans un contenant hermétique conforme à la norme USP.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune exigence particulière.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Maraviroc

Nom chimique : 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropyl-5-méthyl-4H-

1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phénylpropyl} cyclohexanecarboxamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₉H₄₁F₂N₅O, 513,67 daltons

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques :

Le maraviroc est une poudre de couleur blanche ou pâle.

Solubilité : À 37 °C, le maraviroc est très soluble à tous les pH de l’intervalle physiologique (1,0 à 7,5).

Valeurs de pK_a : 3,3 et 7,3. La première valeur correspond à la protonation de l’anneau 1, 2, 4-triazole, et la seconde, à la protonation de l’atome d’azote du tropane.

14 ÉTUDES CLINIQUES

L’efficacité et l’innocuité cliniques de CELSENTRI ont été établies d’après l’analyse de données sur 48 semaines issues de 3 études en cours chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 : auprès de sujets adultes infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 ayant déjà fait l’objet d’un traitement antirétroviral (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2) et auprès de sujets adultes traités pour la première fois (MERIT). Ces études sont appuyées par une étude de 48 semaines menée auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 à tropisme mixte ou double ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (étude 1029).

14.1 Essais cliniques par indication

Études auprès de patients infectés par un virus à tropisme CCR5 ayant déjà été traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Les études menées auprès de patients ayant déjà été traités sont deux études multicentriques en cours, comparatives contre placebo, menées à double insu après répartition aléatoire de patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les patients devaient avoir une charge virale supérieure à 5000 copies/mL d’ARN du VIH-1 malgré un traitement antérieur d’au moins 6 mois par au moins 1 agent de 3 des 4 classes d’antirétroviraux (≥ 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse [INTI], ≥ 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI], ≥ 2 inhibiteurs de la protéase (IP), et/ou enfuvirtide) ou présenter une résistance documentée ou une intolérance à au moins 1 agent de chacune des classes. Tous les patients ont reçu un traitement de base optimisé comprenant entre 3 et 6 agents antirétroviraux (ne comprenant pas le ritonavir à faible dose) choisis en fonction de leurs antécédents thérapeutiques et des résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique effectués au début de l’étude. En plus de recevoir le traitement de base optimisé, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:2:1 pour recevoir 300 mg de CELSENTRI 1 fois par jour, 300 mg de CELSENTRI 2 fois par jour ou un placebo. Les doses prescrites ont été ajustées en fonction des agents faisant partie du traitement de base (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Tableau 1).

Dans l’analyse des données groupées issues des études menées auprès de patients ayant déjà été traités, les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients de chacun des groupes étaient comparables (voir le Tableau 12 et le Tableau 13). Le Tableau 14 fournit les caractéristiques démographiques des patients des groupes CELSENTRI + traitement de base optimisé et placebo + traitement de base optimisé.

Tableau 14 Caractéristiques démographiques des patients dans les études menées auprès d’une population ayant déjà été traitée (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

^a Dose équivalant à 300 mg.

Le Tableau 15 compare les caractéristiques initiales des patients des groupes CELSENTRI + traitement de base optimisé et placebo + traitement de base optimisé.

Tableau 15 Caractéristiques initiales des patients participant aux études menées auprès d’une population ayant déjà été traitée (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

^a Score de sensibilité globale – Somme des médicaments actifs du traitement de base optimisé d’après les résultats combinés des tests génotypiques et phénotypiques.

^b Mutations entraînant une résistance d’après les lignes directrices de l’IAS.

^c Dose équivalant à 300 mg.

Les résultats groupés à la semaine 48 des études menées auprès de patients ayant déjà été traités sont illustrés dans le Tableau 16.

Tableau 16 Résultats à la semaine 48 du traitement assigné au hasard – données groupées des études menées auprès de patients ayant déjà été traités (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

^a Pour tous les critères d’efficacité, l’intervalle de confiance était de 95 % sauf pour la variation de la charge d’ARN du VIH-1 par rapport au début de l’étude, pour laquelle l’intervalle de confiance était de 97,5 %.

^b Dose équivalant à 300 mg.

^c Comprend 1 patient retiré du groupe placebo à double insu (en raison d’une réponse insuffisante) ayant amorcé un traitement sans insu par CELSENTRI.

Après 48 semaines de traitement, les proportions de sujets recevant CELSENTRI et le placebo qui présentaient une charge virale inférieure à 400 copies/mL d’ARN du VIH-1 étaient de 56 et de 22 %, respectivement. La variation moyenne de la charge plasmatique d’ARN du VIH-1 entre le début de l’étude et la 48^e semaine de traitement était de -1,84 log₁₀ copies/mL chez les sujets à qui l’association CELSENTRI et TBO a été assignée, comparativement à -0,78 log₁₀ copies/mL chez ceux suivant un TBO uniquement. La hausse moyenne de la numération de lymphocytes CD4+ était plus importante chez le groupe sous CELSENTRI 2 f.p.j. et TBO (124 cellules/mm³) que chez le groupe sous placebo et TBO (60 cellules/mm³).

Étude menée auprès de sujets traités pour la première fois (MERIT)

L’étude menée auprès de sujets n’ayant jamais été traités auparavant est un essai multicentrique, mené à double insu après répartition aléatoire de patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5, tel que déterminé par l’épreuve de tropisme TROFILE. Pour être admis à l’étude, les sujets devaient présenter une charge plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 2000 copies/mL et ne pouvaient : 1) avoir déjà suivi un traitement antirétroviral – quel qu’il soit – pendant > 14 jours; 2) être atteints ou avoir récemment été atteints d’une infection opportuniste ou d’une infection primaire présumée par le VIH-1; ni 3) avoir de résistance phénotypique ou génotypique à la zidovudine, à la lamivudine ou à l’éfavirenz. CELSENTRI à 300 mg 1 f.p.j., CELSENTRI à 300 mg 2 f.p.j. ou l’éfavirenz à 600 mg 1 f.p.j. ont été assignés aléatoirement aux sujets selon un rapport 1:1:1, tous en association avec la zidovudine et la lamivudine. Les données relatives à l’efficacité et à l’innocuité de CELSENTRI sont fondées sur une comparaison entre CELSENTRI administré 2 f.p.j. et l’éfavirenz. Dans une analyse provisoire des résultats après 16 semaines de traitement (prévue dans le protocole de l’étude), le groupe ayant reçu CELSENTRI à 300 mg 1 f.p.j. n’est pas parvenu à répondre aux critères précisés dans le protocole qui auraient permis de démontrer la non-infériorité de ce traitement. Ce volet de traitement a donc été abandonné.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient comparables entre les deux groupes de traitement (voir le Tableau 17). Les sujets ont été stratifiés en fonction de leur région géographique et de leur charge d’ARN du VIH-1 à l’étape de sélection. Au début de l’étude, la numération médiane des lymphocytes CD4 et la charge moyenne d’ARN du VIH-1 étaient semblables chez les deux groupes de traitement.

Tableau 17 Données démographiques et caractéristiques initiales des sujets participant à l’étude menée auprès de patients traités pour la première fois^a (MERIT)

^a Données issues d’une série complète d’analyses. Des résultats semblables ont été obtenus chez la population traitée selon le protocole.

Les résultats thérapeutiques observés à la semaine 48 de l’étude menée auprès de sujets traités pour la première fois (MERIT) figurent dans le Tableau 18.

Tableau 18 Résultats après 48 semaines de traitement assigné au hasard, chez des sujets traités pour la première fois (MERIT)^a

^a Données obtenues à l’aide de l’épreuve de tropisme originale.

^b Patients ayant atteint et maintenu une charge confirmée d’ARN du VIH-1 jusqu’à la semaine 48, série complète d’analyses.

^c Ajusté selon la stratification de la répartition aléatoire.

^d Déterminés par l’algorithme du temps écoulé avant la perte de réponse virologique (TLOVR), série complète d’analyses. ^e Décès survenus au cours de l’étude ou dans les 28 jours suivant l’administration de la dernière dose, à la 48^e semaine.

Le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de sujets dont la charge d’ARN du VIH-1 ne pouvait être décelée par les méthodes standard et ultra-sensibles (< 400 copies/mL et < 50 copies/mL). Au terme de 48 semaines de traitement en concomitance avec l’association zidovudine/lamivudine, CELSENTRI à 300 mg 2 fois par jour a démontré sa non-infériorité par rapport à l’éfavirenz à 600 mg 1 fois par jour, d’après la proportion de sujets dont la charge virale était indécelable lorsque le critère était de < 400 copies/mL, mais non lorsqu’il était de < 50 copies/mL (limite inférieure de l’intervalle de confiance à 97,5 % > -10 % pour la non-infériorité). La hausse médiane de la numération de lymphocytes CD4+ entre le début de l’étude et la 48^e semaine de traitement était de 157 cellules/mm³ chez le groupe CELSENTRI et de 127 cellules/mm³ chez le groupe éfavirenz (p < 0,01).

Le Tableau 19 présente les résultats obtenus après 96 semaines de traitement dans l’étude menée auprès de patients traités pour la première fois (MERIT). Les résultats thérapeutiques sont fondés sur une autre analyse des échantillons prélevés à l’étape de la sélection à l’aide d’une épreuve de tropisme plus sensible – l’épreuve de tropisme du VIH TROFILE à sensibilité améliorée (Enhanced sensitivity TROFILE) –, qui a été lancée après l’analyse des résultats à 48 semaines de traitement. Environ 15 % des sujets chez qui l’analyse originale avait révélé un virus à tropisme CCR5 étaient infectés par un virus utilisant le corécepteur CXCR4. Le dépistage à l’aide de la nouvelle épreuve TROFILE à sensibilité améliorée a réduit à 12 le nombre d’échecs virologiques sous maraviroc chez les sujets qui étaient infectés par un virus utilisant le corécepteur CXCR4 au moment de l’échec, comparativement à 24 lorsque le dépistage était effectué au moyen de l’épreuve de tropisme du VIH TROFILE originale.

Tableau 19 Résultats après 96 semaines de traitement, tels que déterminés par l’épreuve de tropisme à sensibilité améliorée^a

^a Dans le Tableau 17, le nombre total de sujets (n) désigne les sujets infectés par un virus à tropisme CCR5 selon l’autre analyse des échantillons prélevés au moment de la sélection à l’aide d’une épreuve de tropisme plus sensible. Cette nouvelle analyse a permis de reclasser environ 15 % des sujets du Tableau 15 comme étant infectés par un virus utilisant le corécepteur CXCR4. Ces valeurs diffèrent de celles présentées dans le Tableau 15 puisque ces dernières comprennent les sujets désignés comme porteurs d’un virus à tropisme CCR5 par l’épreuve de tropisme originale.

^b Résultats à la semaine 48 : réponses virologiques (< 400) : 228/311 (73 %) sujets sous CELSENTRI, 219/303 (72 %) sujets sous éfavirenz; réponses virologiques (< 50) : 213/311 (69 %) sujets sous CELSENTRI, 207/303 (68 %) sujets sous éfavirenz. ^c Les autres raisons de l’abandon du traitement comprennent entre autres la perte du contact avec le sujet au cours du suivi, le retrait de l’étude et la violation du protocole.

La hausse médiane de la numération de lymphocytes CD4+ entre le début de l’étude et la 96^e semaine de traitement était de 184 cellules/mm³ pour le groupe CELSENTRI et de 155 cellules/mm³ pour le groupe éfavirenz.

Une autre analyse des échantillons prélevés au moment du recrutement à l’étude qui a été menée auprès de patients jamais traités auparavant (étude MERIT) à l’aide d’une épreuve de tropisme plus sensible (TROFILE-ES) – lancée après l’analyse des résultats à 48 semaines de traitement – a révélé qu’environ 15 % des sujets infectés par un virus à tropisme CCR5 selon l’analyse originale étaient infectés par un autre type de virus que celui-là. L’exclusion de ces patients dans l’analyse des résultats a produit une plus faible limite inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % de l’écart thérapeutique entre CELSENTRI et l’éfavirenz dépassant -10 %, à la fois pour le critère de < 400 copies/mL et celui de < 50 copies/mL (voir le Tableau 20).

Tableau 20 Paramètres d’évaluation de l’efficacité – pourcentage de sujets présentant une charge virale < 400 et < 50 copies/mL après 48 et 96 semaines de traitement telle que déterminée par l’épreuve TROFILE originale et l’épreuve TROFILE à sensibilité améliorée

n = nombre de sujets obtenant une réponse; N = nombre de sujets au sein du groupe de traitement dans la population spécifiée; SCA = série complète d’analyses; LI = limite inférieure; IC = intervalle de confiance.

^a Ajusté selon la stratification au moment de la répartition aléatoire – les valeurs positives sont en faveur de CELSENTRI.

Tropisme

Chez les sujets ayant déjà suivi un traitement comme chez ceux en suivant un pour la première fois, la détection d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 avant l’amorce du traitement a été associée à une réponse virologique moins efficace au maraviroc.

• Patients ayant déjà suivi un traitement (études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Échec dans le cas d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 : Dans la majorité des cas où le traitement par CELSENTRI a échoué, on a détecté un virus utilisant le corécepteur CXCR4 (c’est-à-dire un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte) qui n’avait pas été décelé par l’épreuve de tropisme effectuée avant le traitement. Le virus utilisant le corécepteur CXCR4 a été dépisté à l’échec du traitement chez 54,8 % des sujets n’ayant pas répondu à CELSENTRI, comparativement à 7,2 % des sujets du groupe placebo chez qui le traitement avait échoué. Afin de déterminer l’origine probable de l’émergence du virus à tropisme CXCR4 durant le traitement, on a effectué une analyse détaillée des clones des virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets des groupes CELSENTRI et 4 sujets du groupe placebo) chez qui le virus utilisant le corécepteur CXCR4 a été détecté à l’échec du traitement. D’après l’examen des différences de séquences d’acides aminés et des données phylogénétiques, l’émergence d’un virus utilisant le CXCR4 chez ces sujets provient d’un virus à tropisme CXCR4 préexistant présent en trop faible quantité pour avoir été détecté à l’épreuve de tropisme effectuée avant le début du traitement (laquelle repose sur la population virale), et non pas de la transformation du corécepteur d’un tropisme CCR5 à un tropisme CXCR4 à la suite d’une mutation du virus.

La détection du virus utilisant le corécepteur CXCR4 avant l’amorce du traitement s’est associée à une réponse virologique réduite au maraviroc. En outre, à la semaine 48, l’augmentation médiane du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport au nombre initial était moins importante chez les sujets infectés par un virus à tropisme CXCR4 pour qui le traitement par CELSENTRI 2 fois par jour avait échoué (+41 cellules/mm³) que chez les sujets infectés par un virus à tropisme CCR5 pour qui le même traitement avait échoué (+162 cellules/mm³). L’augmentation médiane du nombre de lymphocytes CD4+ observée chez les patients du groupe placebo pour qui le traitement avait échoué était de +6,5 cellules/mm³.

Échec dans le cas d’un virus à tropisme CCR5 (résistance phénotypique) : Sur 59 patients infectés par un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec thérapeutique de CELSENTRI, on a décelé une sensibilité réduite au maraviroc chez 22 d’entre eux. On n’a pas encore validé cliniquement une valeur seuil correspondant à une réponse virologique réduite. Par conséquent, l’usage continu de CELSENTRI après un échec thérapeutique ne peut être recommandé de façon générale quel que soit le tropisme viral observé.

Le profil de résistance génotypique du virus n’a pas encore été pleinement défini chez les patients déjà traités. On a repéré certaines mutations en association à une réduction de la sensibilité au maraviroc dans les virus chez 16 patients, mais, chez chaque patient, il s’agissait d’un schéma unique de mutation.

• Patients traités pour la première fois (étude MERIT)

Dans l’étude clé, le résultat de l’épreuve du tropisme a changé chez 3,5 % des patients entre l’étape de sélection et le début de l’étude (une période de quatre à six semaines), passant d’un virus à tropisme CCR5 à un virus utilisant le corécepteur CXCR4 ou à tropisme double/mixte.

Échec dans le cas d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 à la semaine 96 : Dans le cadre de l’analyse des données à la semaine 96, faisant appel au temps écoulé avant la perte de réponse virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) comme paramètre d’évaluation, un virus utilisant le corécepteur CXCR4 (X4) a été décelé au moment de l’échec thérapeutique chez environ 28 % des sujets qui étaient infectés par un virus à tropisme CCR5 au début de l’étude et chez qui le traitement par CELSENTRI a échoué, ce qui n’a été le cas chez aucun des sujets chez qui le traitement par l’éfavirenz a échoué. Selon la nouvelle analyse des résultats, qui a exclu les sujets infectés par un virus utilisant le corécepteur CXCR4 au début de l’étude, dépistés grâce à une épreuve de tropisme à sensibilité améliorée, obtenus par les sujets qui étaient infectés par un virus à tropisme CCR5 au début de l’étude et qui ont échoué leur traitement par CELSENTRI, un virus utilisant le corécepteur CXCR4 a été décelé chez 17 % d’entre eux, ce qui n’a été le cas pour aucun des sujets du groupe éfavirenz. Le dépistage à l’aide de l’épreuve de tropisme à sensibilité améliorée réduit le nombre d’échecs virologiques sous maraviroc causés par la présence d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4. Une analyse clonale approfondie a été menée auprès de deux sujets n’ayant jamais suivi de traitement antirétroviral auparavant, inscrits à une étude de phase II a sur la monothérapie et chez qui la présence du virus utilisant le corécepteur CXCR4 a été observée au terme de 10 jours de traitement par CELSENTRI. Tout comme l’a révélé l’analyse clonale approfondie, effectuée auprès de sujets ayant déjà suivi un traitement, il a été découvert que la variante utilisant le corécepteur CXCR4 était présente avant l’amorce du traitement.

Échec dans le cas d’un virus à tropisme CCR5 (résistance phénotypique) : Parmi 38 patients infectés par un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec thérapeutique de CELSENTRI, on a décelé une sensibilité virale réduite au maraviroc chez 6 d’entre eux. Chez les 32 autres patients, on n’a observé aucun signe de sensibilité réduite, tel que le révèlent les analyses virologiques exploratoires menées auprès d’un groupe représentatif. Chez un autre sujet, la CE₅₀ (concentration efficace à 50 %) pour le maraviroc a plus que triplé entre le début de l’étude et le moment de l’échec thérapeutique.

Les sujets qui étaient infectés par un virus à tropisme CCR5 au début de l’étude et qui ont échoué leur traitement par CELSENTRI en raison d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 présentaient une hausse médiane de leur numération de lymphocytes CD4+ de +97 cellules/mm³ par rapport au début de l’étude, alors que les sujets qui ont échoué le traitement en étant infectés par un virus à tropisme CCR5 ont présenté une hausse de +147 cellules/mm³. La hausse médiane de la numération de lymphocytes CD4+ chez les patients ayant échoué leur traitement par l’éfavirenz était de +69 cellules/mm³.

Étude chez les patients infectés par un VIH utilisant le corécepteur CXCR4

L’étude 1029 était une étude multicentrique exploratoire, à répartition aléatoire et à double insu, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité de CELSENTRI chez des patients infectés par le VIH-1 utilisant le corécepteur CXCR4. Les critères d’inclusion et d’exclusion étaient semblables à ceux des études menées auprès de sujets ayant déjà été traités – décrites précédemment, et les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1:1 pour recevoir CELSENTRI 1 fois par jour, CELSENTRI 2 fois par jour ou un placebo.

On n’a pas observé de différence d’efficacité significative entre les groupes CELSENTRI et placebo. Cependant, les patients traités par CELSENTRI présentaient une plus forte augmentation du nombre absolu de lymphocytes CD4+ par rapport au début de l’étude (+79) que les patients recevant le placebo (+51).

15 MICROBIOLOGIE

Mode d’action

Le maraviroc fait partie d’une classe thérapeutique appelée antagonistes du corécepteur CCR5. Il se lie de façon sélective au CCR5, un corécepteur des chimiokines présentes sur la membrane cellulaire de l’humain, inhibant ainsi l’interaction entre la glycoprotéine de l’enveloppe (gp120) du VIH-1 et le corécepteur CCR5, une étape essentielle pour la pénétration du VIH-1 à tropisme CCR5 dans les cellules. La pénétration dans les cellules du VIH-1 utilisant le corécepteur CXCR4 n’est pas inhibée par le maraviroc.

Effet antiviral en culture cellulaire

Le maraviroc inhibe la réplication des souches de laboratoire et d’isolats cliniques de virus à tropisme CCR5 du VIH-1 dans des modèles d’infection leucocytaire aiguë du sang périphérique. La CI₅₀ (concentration nécessaire pour réduire la réplication virale de 50 %) in vitro de maraviroc contre des isolats de VIH-1 du groupe M (sous-types A à J et recombinant en circulation à partir du sous-type AE) et du groupe O a varié de 0,1 à 4,5 nM (0,05-2,3 ng/mL) dans les cultures cellulaires. Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire.

La CE₉₀ (concentration sérique efficace à 90 %) ajustée dans 43 isolats cliniques de VIH-1 à tropisme primaire CCR5 s’est établie à 0,57 (0,06-10,7) ng/mL et n’a pas montré de variations significatives selon les différents sous-types étudiés. Dans les cultures cellulaires, le maraviroc n’exerce aucun effet sur les virus qui utilisent le CXCR4 comme corécepteur de pénétration. L’effet antiviral du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été étudié.

Le maraviroc utilisé en association avec d’autres antirétroviraux médicamenteux sur des cultures cellulaires n’a pas exercé d’effet antagoniste avec une série d’INTI, d’INNTI et d’IP ni avec l’enfuvirtide, un inhibiteur de fusion.

Résistance en culture cellulaire

Des variantes du VIH-1 dotées d’une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnées in vitro, après le passage sériel de 2 virus à tropisme CCR5. Les virus résistants au maraviroc avaient conservé leur tropisme CCR5 et ne s’étaient pas convertis en virus à tropisme CXCR4. Dans l’isolat CC1/85, on a découvert, par mutagenèse dirigée, la substitution de deux acides aminés, A316T et I323V (numérotation par alignement avec la souche HXB2 du VIH-1), dans la région de la boucle V3 de la glycoprotéine gp160 de l’enveloppe du VIH-1; ces mutations se sont avérées nécessaires pour la résistance au maraviroc. Par contre, dans l’isolat RU570, on a associé le phénotype de résistance au maraviroc à la suppression de 3 acides aminés dans la région de la boucle V3, ∆QAI (positions 315-317, numérotées par alignement avec la souche HXB2 du VIH-1). Les courbes concentration-effet des virus résistants au maraviroc ont été caractérisées selon le phénotype et montrent que le seuil de 100 % d’inhibition n’a pas été atteint lors des analyses de dilutions successives du maraviroc. On ne connaît pas la portée des mutations de la gp120 observées dans les isolats CC1/85 et RU570 sur la sensibilité d’autres virus au maraviroc.

Résistance croisée en culture cellulaire

Le maraviroc a exercé un effet antiviral contre les isolats cliniques de VIH-1 résistants aux INNTI, aux INTI, aux IP et à l’enfuvirtide (un inhibiteur de fusion) [CE₅₀ entre 0,7 et 8,9 nM (de 0,36 à 4,57 ng/mL)]. Les virus résistants au maraviroc qui ont émergé de la culture cellulaire sont demeurés sensibles à l’enfuvirtide et au saquinavir (inhibiteur de la protéase).

Résistance clinique

L’échec virologique sous maraviroc peut résulter d’une résistance génotypique et phénotypique à ce médicament, par l’entremise de la prolifération d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 non décelé et présent avant l’amorce du traitement par le maraviroc (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES, 14.1 Essais cliniques par indication) ou d’une résistance aux médicaments composant le traitement de base (voir le Tableau 19), ou encore en raison d’une faible exposition au maraviroc (voir 15 MICROBIOLOGIE).

Les deux modes de résistance ont été observés dans les études cliniques, chez les patients ayant déjà suivi un traitement comme chez les sujets traités pour la première fois.

Dans les cas d’échec virologique, la présence d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 semble provenir d’une population virale déjà en place. Le dépistage de cette forme de virus avant l’amorce du traitement peut réduire la fréquence des échecs causés par ce phénomène.

Dans les cas d’échec chez des patients exclusivement infectés par un virus à tropisme CCR5, le virus pourrait encore présenter une sensibilité au maraviroc si la valeur du pourcentage maximal d’inhibition est ≥ 95 % (épreuve de pénétration PhenoSense). L’activité résiduelle in vivo contre les virus présentant un pourcentage maximal d’inhibition < 95 % n’a pas été établie. La résistance des virus à tropisme CCR5 par l’augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ ne semble pas constituer un important mode d’échec.

La résistance génotypique du virus a été évaluée par une analyse clonale des séquences des acides aminés de la boucle V3, effectuée auprès de patients ayant échoué leur traitement par le maraviroc et présentant des signes de sensibilité réduite au maraviroc. Les séquences de la boucle V3 des virus analysés avant et pendant le traitement ont en général différé entre les sujets. Dans chacun de ces virus, on a observé des schèmes uniques de substitution de multiples acides aminés dans la boucle V3 de la gp120, mais tous présentaient des changements soit à la position 308, soit à la position 323. Le rôle des mutations dans les autres régions de la gp120 sur la résistance au maraviroc n’a pas été étudié.

Un nombre relativement faible de sujets ayant reçu un traitement contenant du maraviroc ont subi un échec thérapeutique en raison d’une résistance phénotypique (c.-à-d. de la capacité d’utiliser un virus à tropisme CCR5 lié au médicament avec un pourcentage maximal d’inhibition < 95 %). Aucune mutation typique n’a été repérée à ce jour. Les substitutions d’acides aminés de la gp120 observées jusqu’à maintenant dépendent du contexte particulier et sont fondamentalement imprévisibles en ce qui concerne la sensibilité au maraviroc.

Sujets ayant déjà suivi un traitement antirétroviral

Les données observées après 48 semaines de traitement chez des patients infectés par un virus à tropisme CCR5 qui avaient déjà suivi un traitement auparavant et chez qui un schéma thérapeutique comportant du maraviroc a échoué (n = 58) ont permis de repérer 22 virus qui présentaient une sensibilité réduite au maraviroc, caractérisée dans les dosages médicamenteux phénotypiques par des courbes de réponse en fonction de la concentration qui n’ont pas atteint une inhibition totale (100 %). En outre, chez 2 de ces patients ayant échoué leur traitement, le virus à tropisme CCR5 avait plus que triplé sa CE₅₀ pour le maraviroc, au moment de l’échec.

La séquence de quinze de ces virus a été analysée dans la région de codage de la gp120, et de multiples substitutions d’acides aminés présentant des schèmes uniques dans la région hétérogène de la boucle V3 ont été décelées. Des changements soit à la position 308, soit à la position 323 (numérotation HXB2) ont été observés dans la boucle V3 de 7 des sujets présentant une sensibilité réduite au maraviroc. Des substitutions qui se produisent à l’extérieur de la boucle V3 de la gp120 pourraient également contribuer à la diminution de la sensibilité au maraviroc.

Sujets n’ayant jamais suivi de traitement antirétroviral auparavant

Les sujets qui n’avaient jamais été traités auparavant et qui ont reçu CELSENTRI ont été plus nombreux à connaître un échec virologique et à développer une résistance aux médicaments de base en cours de traitement, comparativement aux patients ayant reçu l’éfavirenz (voir le Tableau 21).

Tableau 21 Développement d’une résistance au maraviroc ou à l’éfavirenz et aux médicaments de base dans l’étude menée auprès de sujets suivant un traitement antirétroviral pour la première fois (MERIT) et infectés par un virus à tropisme CCR5, tel que déterminé à l’étape de sélection par l’épreuve de tropisme TROFILE à sensibilité améliorée

^a Comprend les sujets ayant échoué leur traitement en raison d’un virus utilisant le corécepteur CXCR4 ou d’un virus à tropisme double/mixte, puisque ces types de virus ne sont pas intrinsèquement sensibles au maraviroc.

Dans une analyse selon le traitement reçu des données observées à 96 semaines de traitement chez des sujets traités pour la première fois, le schéma comportant du maraviroc a échoué chez 32 sujets infectés par un virus à tropisme CCR5 et ayant obtenu le résultat de leur tropisme au moment de l’échec du traitement; 7 de ces sujets présentaient des signes de résistance phénotypique au maraviroc, définie par l’incapacité des courbes de concentration d’atteindre une inhibition de 95 %. Une analyse clonale des séquences d’acides aminés de la boucle V3 de l’enveloppe a été effectuée chez 6 de ces 7 sujets. Les modifications des séquences d’acides aminés de l’enveloppe de la boucle V3 différaient d’un sujet à l’autre, même chez ceux infectés par la même variante de virus, ce qui porte à croire qu’il existe divers modes de résistance au maraviroc. Les sujets infectés par un virus à tropisme CCR5 qui ont échoué le traitement et qui ne présentaient aucune fluctuation décelable de leur sensibilité au maraviroc n’ont pas fait l’objet d’une analyse de résistance génotypique.

Parmi les 32 cas d’infection par un virus à tropisme CCR5 qui ont présenté un échec virologique sous maraviroc, 20 (63 %) présentaient également une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de base du schéma thérapeutique (lamivudine et zidovudine).

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicité aiguë/chronique

La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été de 750 mg/kg chez la souris et de 100 mg/kg chez le rat, et la dose létale dépassait 2000 mg/kg chez les deux espèces.

Études de toxicité au moyen de doses répétées

Chez les souris CD-1, les doses orales quotidiennes répétées de 1000 et de 2000 mg/kg se sont associées à de la mortalité et à de légers changements dégénératifs dans l’épithélium superficiel du cæcum; aucun effet indésirable n’a été observé à la dose de 750 mg/kg. L’ASC à la DSENO correspond à une exposition 68 fois plus élevée que celle obtenue à la dose thérapeutique. Le maraviroc a été bien toléré chez des souris transgéniques rasH2 aux doses quotidiennes de 200, de 800 et de 1500 mg/kg durant une période pouvant atteindre 6 mois.

Au cours d’une étude de 1 mois visant à déterminer l’intervalle posologique et pendant laquelle des rats mâles ont reçu par voie orale des doses quotidiennes de 100, de 300 et de 1500 mg/kg, la dose de 1500 mg/kg a entraîné de la salivation, de la diarrhée, une perte de poids, une baisse de la consommation alimentaire, une dilatation du cæcum et du côlon (probablement secondaire à la diarrhée) et une vacuolisation de l’hypophyse. En outre, 2 rats ont présenté une élévation modérée du taux d’enzymes hépatiques, accompagnée de nécrose hépatique chez l’un d’eux. La DSENO a été de 300 mg/kg. Durant une étude de 6 mois, les doses de 30, de 100, de 300 et de 900 mg/kg ont été bien tolérées. Le poids des mâles ayant reçu la dose de 900 mg/kg était plus faible à la fin de la période de traitement et de la période de retrait qu’au début de l’étude. On a confirmé que le foie était le principal organe cible, et on a observé des changements touchant les canaux biliaires (vacuolisation à partir de 100 mg/kg et hyperplasie à partir de 300 mg/kg) et les hépatocytes (foyers de cellules altérées et cellules multinucléées à 900 mg/kg). Certaines des lésions hépatiques chez les mâles ayant reçu les doses de 300 ou de 900 mg/kg étaient toujours présentes après une période de retrait de 3 mois. L’hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde observée aux doses de 300 et de 900 mg/kg a été réversible. Une étude exploratoire visant à évaluer la fonction thyroïdienne chez les rats a révélé que l’induction des enzymes hépatiques pourrait avoir contribué à ce changement. La DSENO a été de

100 mg/kg, ce qui correspond à une exposition au maraviroc (ASC) 8 fois supérieure à celle obtenue à la dose thérapeutique.

Chez le chien, le maraviroc a entraîné divers signes cliniques : vomissements à partir de 5 mg/kg; salivation, rougeur de la peau et de la conjonctive et mydriase à partir de 10 mg/kg; protrusion de la membrane nictitante et larmoiement à partir de 15 mg/kg; et fermeture partielle des yeux à partir de 40 mg/kg. Les nombreux épisodes de vomissements et la perte de poids survenus à partir de la dose de 150 mg/kg ont servi à établir la dose maximale tolérée, ce qui correspond à une exposition 23 fois (C_max) ou 28 fois (ASC) supérieure à celle obtenue à la dose thérapeutique. On a observé des réductions irrégulières de la tension artérielle à 50 et à 250 mg/kg chez le chien, ainsi qu’un allongement de l’intervalle QTc à partir de 15 mg/kg. Par conséquent, la DSENO chez le chien a été fixée à 5 mg/kg, soit l’exposition à une C_max 2 fois supérieure à celle obtenue à la dose thérapeutique.

Des études chez le singe indiquent qu’une dose quotidienne de 800 mg/kg n’est pas bien tolérée. Les animaux ayant reçu une telle dose ont dû être euthanasiés en raison de la gravité des signes cliniques (prostration, baisse du niveau d’activité, pertes d’équilibre et vomissements) et des effets cardiovasculaires (allongement de l’intervalle QT, baisse de la fréquence cardiaque, diminution de la tension artérielle diastolique). La dose de 400 mg/kg a entraîné des signes semblables, quoique moins sévères. Après 9 mois de traitement, les mâles ayant reçu les doses de 120 mg/kg et de 400 mg/kg avaient subi des pertes de poids de 8 % et de 11 %, respectivement. La dose de 400 mg/kg (fractionnée) s’est associée à une diminution de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque ainsi qu’à un allongement de l’intervalle QTc. À cette dose, les C_max auxquelles les animaux ont été exposés étaient entre 11 et 12 fois supérieures à celle obtenue à la dose thérapeutique. En raison des effets cardiovasculaires observés, la DSENO a été établie à 120 mg/kg chez le singe, ce qui correspond à une C_max 5 fois plus élevée que la C_max atteinte à la dose thérapeutique.

Fertilité et reproduction

Une étude sur la fertilité a été menée afin d’évaluer les effets du maraviroc sur l’accouplement et la fertilité des rats adultes mâles et femelles et sur le développement de l’embryon avant et après l’implantation. La DSENO pour les rats adultes mâles et femelles est de 300 mg/kg. Le maraviroc à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg n’a pas eu d’effet sur la fertilité, ni chez le mâle ni chez la femelle.

Des études sur le développement pré et postnatal ont été menées sur des rats à des doses produisant des ASC cliniques de maraviroc libre atteignant jusqu’à 27 fois l’ASC obtenue à la dose de 300 mg 2 fois par jour. Le seul effet observé sur la progéniture a été une légère augmentation de l’activité motrice, tant au sevrage que durant la vie adulte, des petits de sexe masculin nés de mères ayant reçu une dose élevée, alors qu’aucun effet sur les petits de sexe féminin n’a été observé. L’administration de maraviroc à la mère durant la gestation n’a pas eu d’effet sur le développement subséquent de la progéniture, y compris sur la fertilité et la fonction reproductrice.

Des études sur le développement embryonnaire et fœtal ont été réalisées sur des rats et des lapins à des doses produisant des ASC cliniques de maraviroc libre atteignant jusqu’à 39 et 34 fois l’ASC obtenue à la dose de 300 mg 2 fois par jour. Les rats ont reçu par voie orale des doses quotidiennes de 100, de 300 ou de 1000 mg/kg. La dose de 1000 mg/kg s’est révélée légèrement toxique pour les femelles gestantes (perte de poids et diminution de la consommation alimentaire). Aucun effet n’a été observé sur les paramètres d’évaluation de la reproduction, le développement embryonnaire et fœtal et la croissance. La DSENO était de 300 mg/kg pour les femelles gestantes et de 1000 mg/kg pour les fœtus.

Les lapins ont reçu par voie orale des doses quotidiennes de 30, de 75 ou de 200 mg/kg lors des études sur le développement embryonnaire et fœtal. La dose de 200 mg/kg était associée à des cas de mortalité, sans signes cliniques ni lésions macroscopiques. Le traitement par le maraviroc n’a pas eu d’effet sur les paramètres d’évaluation de la reproduction, mais une fréquence accrue d’anomalies externes a été observée à la dose la plus élevée. Par conséquent, la DSENO a été établie à 75 mg/kg pour les femelles gestantes et les fœtus (soit environ 7 fois la dose thérapeutique).

Cancérogénicité et mutagénicité

Le potentiel cancérogène du maraviroc a été évalué durant une étude de 24 mois sur des rats Sprague-Dawley et durant une étude de 6 mois sur des souris transgéniques (rasH2) hémizygotes. Chez les rats, des doses quotidiennes de 50, de 100, de 500 et de 900 mg/kg ont été administrées aux mâles durant 104 semaines et aux femelles durant 96 semaines (en raison d’un taux de mortalité élevé chez les femelles témoins). Le traitement n’a pas eu d’effet nocif sur la survie. Le maraviroc a entraîné une diminution du poids corporel moyen, significative sur le plan toxicologique, aux doses de 500 et de 900 mg/kg chez les mâles et de 900 mg/kg chez les femelles. Une fréquence accrue d’adénome folliculaire de la thyroïde a été observée chez les mâles et les femelles recevant 900 mg/kg (dose équivalant à 21 fois la dose thérapeutique de 300 mg 2 fois par jour chez l’humain), peut-être associée à des changements adaptatifs du foie. On a découvert un cholangiocarcinome, une tumeur rare, dans le foie de 2 rats mâles recevant la dose de 900 mg/kg, soit une fréquence légèrement plus élevée que celle observée dans une banque de données d’animaux témoins (3/1850) et dans le groupe témoin d’une étude menée simultanément (1/65).

Chez les souris transgéniques (rasH2), des doses quotidiennes de 200, de 800 et de 1500 mg/kg n’ont pas entraîné de lésions hyperplasiques, néoplasiques, inflammatoires ou dégénératives. L’exposition au médicament libre dans le plasma (ASC) chez les souris recevant la dose de 1500 mg/kg était 54 fois plus élevée que celle observée chez l’humain à la dose thérapeutique.

Le maraviroc n’est pas considéré génotoxique d’après les résultats d’épreuves in vitro (mutation bactérienne, aberration chromosomique des lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau sur des cellules de moelle osseuse de souris).

Immunotoxicologie

Le potentiel immunotoxicologique du maraviroc a été évalué durant une étude d’immunotoxicologie de 4 semaines chez des singes recevant par voie orale des doses quotidiennes de 30, de 100 ou de 300 mg/kg (15, 50, 150 mg/kg 2 fois par jour). Le traitement par le maraviroc n’a pas influé sur les proportions de sous-types de lymphocytes, l’activité des cellules NK, la phagocytose, l’explosion oxydative ni les réponses immunitaires humorales primaire (IgM) et secondaire (IgG) contre l’hémocyanine de patelle (KLH). Aucun changement pathologique du système immunitaire n’a été observé. L’occupation des corécepteurs CCR5 par le maraviroc était complète à tous les temps étudiés avec la dose de 300 mg/kg/jour, tandis qu’avec la dose de 30 mg/kg/jour, elle n’était complète que 1 heure après la prise (le taux d’occupation était d’environ 79 % 7 heures et 24 heures après la prise).

Tolérabilité locale

Durant les études sur l’administration topique, le maraviroc a entraîné une très légère irritation cutanée, qui a disparu après 5 jours, à la dose de 2000 mg/kg chez le rat. Aucune irritation cutanée n’a été observée chez le lapin.

Le maraviroc a causé une très légère irritation oculaire durant une étude chez le lapin, et il n’a entraîné aucun signe de sensibilisation de la peau durant un test du ganglion lymphatique local chez la souris.