Rukobia : monographie de produit

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas énumérées.

MODIFICATIONS IMPORTANTES RÉCEMMENT APPORTÉES À LA MONOGRAPHIE ......... 2

TABLE DES MATIÈRES .................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .......................... 4

1 INDICATIONS ................................................................................................... 4

1.1 Enfants .......................................................................................................... 4

1.2 Personnes âgées ........................................................................................... 4

2 CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................... 4

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................... 4

4.1 Considérations posologiques ........................................................................ 4

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique .................................. 5

4.5 Dose omise .................................................................................................... 5

5 SURDOSAGE .................................................................................................... 5

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE .. 6

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................. 6

7.1 Populations particulières .............................................................................. 7

7.1.1 Femmes enceintes .................................................................................. 7

7.1.2 Femmes qui allaitent .............................................................................. 8

7.1.3 Enfants .................................................................................................... 9

7.1.4 Personnes âgées ..................................................................................... 9

8 EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................... 9

8.1 Aperçu des effets indésirables ...................................................................... 9

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques ................................ 9

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques 11

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives .................................................... 11

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .............................................................. 13

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses................................................ 13

9.4 Interactions médicament-médicament ...................................................... 13

9.5 Interactions médicament-aliment .............................................................. 19

9.6 Interactions médicament-plante médicinale ............................................. 19

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire .................................... 19

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE .......................................................................... 20

10.1 Mode d’action ....................................................................................... 20

10.2 Pharmacodynamie ................................................................................ 20

10.3 Pharmacocinétique ............................................................................... 20

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT .............................................. 24

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ........................................ 24

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ................................................................ 25

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ............................................................ 25

14 ÉTUDES CLINIQUES ........................................................................................ 25

14.1 Essais cliniques par indication .............................................................. 25

15 MICROBIOLOGIE ............................................................................................ 30

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ......................................................................... 35

RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS ............................................................. 37

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1 INDICATIONS

RUKOBIA (comprimés de fostemsavir à libération prolongée) est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements qui présentent une infection par le VIH-1 multirésistante aux médicaments et chez lesquels il est par ailleurs impossible d’élaborer un traitement suppressif antiviral en raison d’une résistance, d’une intolérance ou de considérations liées à l’innocuité.

1.1 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RUKOBIA chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

1.2 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En raison du nombre insuffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux essais cliniques sur RUKOBIA, il est impossible de déterminer s’ils répondent différemment des patients adultes âgés de moins de 65 ans.

2 CONTRE-INDICATIONS

• RUKOBIA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au produit, à un ingrédient de la formulation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

• L’administration de RUKOBIA est contre-indiquée en concomitance avec des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP3A), car il peut s’ensuivre des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de temsavir (le fragment actif du fostemsavir) pouvant provoquer une perte de réponse virologique. Ces médicaments comprennent les suivants, sans toutefois s’y limiter (voir la section 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) :

  • anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne
  • antinéoplasique : mitotane
  • inhibiteur des récepteurs des androgènes : enzalutamide
  • antimycobactérien : rifampicine

  • millepertuis (Hypericum perforatum) (voir la section 9 INTERACTIONS

    MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-plante médicinale).

4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1 Considérations posologiques

Comme c’est le cas pour tous les médicaments antirétroviraux, le traitement doit être instauré par un professionnel de la santé qui possède de l’expérience dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Adultes

La posologie recommandée de RUKOBIA chez les adultes est de 1 comprimé de 600 mg administré par voie orale 2 fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être coupés, écrasés ni mâchés.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RUKOBIA chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En raison du nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur RUKOBIA, il est impossible de déterminer s’ils répondent différemment des patients adultes âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie de RUKOBIA n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients en hémodialyse (voir la

section 10.3 Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie de RUKOBIA n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

4.5 Dose omise

Si le patient oublie une dose de RUKOBIA, il doit prendre la dose oubliée dès que possible. Le patient ne doit pas doubler une dose pour compenser une dose oubliée.

5 SURDOSAGE

Symptômes et signes

Il y a peu de données au sujet des surdoses de RUKOBIA.

Traitement

Il n’y a pas de traitement particulier connu contre une surdose de RUKOBIA. En cas de surdose, on doit surveiller le patient et instaurer un traitement de soutien standard s’il y a lieu, dont la surveillance des signes vitaux, l’ECG (intervalle QT) et l’observation de l’état clinique du patient. Étant donné que le fostemsavir se lie fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse contribue notablement à son élimination.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6 FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Chaque comprimé pelliculé RUKOBIA contient 600 mg de fostemsavir (sous forme de 724,56 mg de fostemsavir trométhamine).

Les comprimés à libération prolongée RUKOBIA sont des comprimés beiges, biconvexes, de forme ovale, pelliculés et portant la mention « SV 1V7 » gravée d’un côté.

Les comprimés à libération prolongée RUKOBIA sont fournis dans des flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) dotés d’une fermeture de protection à l’épreuve des enfants en polypropylène qui comporte un opercule thermoscellé par induction de polyéthylène. Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés.

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Les patients qui reçoivent RUKOBIA ou tout autre traitement antirétroviral peuvent tout de même contracter des infections opportunistes ou présenter d’autres complications de l’infection par le VIH. Ils doivent, par conséquent, demeurer sous l’étroite surveillance clinique de médecins expérimentés dans le traitement de ces affections associées au VIH.

Cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QTc avec la prise d’une dose supérieure à la dose recommandée Il a été démontré qu’une dose suprathérapeutique de RUKOBIA (2 400 mg deux fois par jour, ce qui équivaut à quatre fois la dose quotidienne recommandée) allonge considérablement l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme (voir les sections 9.4 Interactions médicament-médicament et 10.2 Pharmacodynamie). RUKOBIA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QTc, lorsqu’il est administré en concomitance avec un médicament associé à un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients ayant une maladie cardiaque préexistante d’importance. Les patients âgés peuvent être plus vulnérables à l’allongement de l’intervalle QT causé par un médicament.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C

La surveillance des constantes biochimiques hépatiques est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Des augmentations des taux de transaminases

hépatiques ont été observées chez une plus forte proportion de sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C que de sujets présentant une mono-infection par le VIH. Certaines de ces augmentations des taux de transaminases cadraient avec une réactivation de l’hépatite B, en particulier lorsque le traitement contre l’hépatite avait été retiré (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Une diligence particulière s’impose au moment de mettre en route ou de maintenir un traitement efficace contre l’hépatite B (en se fondant sur les lignes directrices de traitement) lorsqu’un traitement par RUKOBIA est instauré chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B.

Immunitaire

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Durant la phase initiale du traitement, les patients qui répondent au traitement antirétroviral peuvent présenter une réponse inflammatoire à des infections opportunistes latentes ou résiduelles (p. ex., complexe Mycobacterium avium [CMA], cytomégalovirus [CMV], pneumonie à Pneumocystis jirovecii [PPC] ou tuberculose) pouvant commander d’autres évaluations et traitements.

On a également fait état de troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) dans le contexte de la reconstitution immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est plus variable. En effet, ils peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement et leur présentation peut parfois être atypique.

Santé sexuelle

• Fertilité

  Il n’existe pas de données sur les effets du fostemsavir sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Les études chez l’animal ne révèlent aucun effet du fostemsavir sur la fertilité des mâles et des femelles à des doses cliniquement pertinentes (voir la section 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).

  Risque d’effets indésirables ou de perte de réponse virologique en raison d’interactions médicamenteuses

  La prise concomitante de RUKOBIA avec certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues et potentiellement significatives dont certaines pourraient mener à une perte de l’effet thérapeutique de RUKOBIA et au développement possible d’une résistance en raison de l’exposition réduite au temsavir ou encore un allongement possible de l’intervalle QTc causé par l’exposition accrue au temsavir. Il y a lieu de considérer le risque d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par RUKOBIA, de passer en revue les médicaments concomitants pendant le traitement par RUKOBIA et d’être à l’affût des effets indésirables associés aux médicaments concomitants (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

7.1 Populations particulières

7.1.1 Femmes enceintes

RUKOBIA n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes enceintes. On ne doit pas utiliser RUKOBIA chez une femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l’emportent sur les risques auxquels est exposé le fœtus.

Aucune anomalie fœtale n’a été observée à la suite de l’administration par voie orale de fostemsavir à des rates gravides durant l’organogenèse à raison de 600 mg/kg/jour (> 100 fois l’exposition humaine prédite à la dose maximale recommandée chez l’humain [DMRH]). Aucun effet indésirable n’a été observé durant la gestation, la mise bas, le développement fœtal et le développement précoce de la progéniture lorsque le fostemsavir était administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour pendant la gestation et la lactation (> 100 fois l’exposition chez l’humain à la DMRH). Toutefois, l’administration par voie orale de fostemsavir à des rates gravides a entraîné des anomalies fœtales (fissure palatine, paupières ouvertes à la naissance, raccourcissement du museau, microstomie, défaut d’alignement buccal ou maxillaire et langue saillante), ainsi qu’une diminution du poids fœtal en présence d’effets toxiques chez la mère (réduction du poids corporel et de la consommation de nourriture) à une posologie de 1 000 mg/kg/jour (> 200 fois l’exposition humaine prédite à la DMRH).

Aucun effet indésirable touchant la survie des embryons et le poids fœtal n’a été observé à la suite de l’administration par voie orale de fostemsavir à des lapines gravides pendant l’organogenèse à raison de 50 mg/kg/jour (> 30 fois l’exposition humaine prédite à la DMRH). Des réductions du poids fœtal et une mortalité embryonnaire étaient évidentes à > 65 fois l’exposition à la DMRH. À des doses égales ou supérieures à 250 mg/kg/jour (> 100 fois l’exposition à la DMRH), l’administration par voie orale de fostemsavir à des lapines gravides a provoqué des avortements en présence d’effets toxiques graves chez la mère (mortalité, perte d’appétit et réduction du poids corporel).

Dans une étude de distribution sur des rates gravides, la radioactivité provenant du fostemsavir (c.-à-d. du temsavir et/ou de ses métabolites) a traversé le placenta et était détectable dans le tissu fœtal.

Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, l’exposition pendant la lactation à 300 mg/kg/jour (correspondant à une exposition plasmatique > 100 fois celle de l’humain à 600 mg 2 fois par jour d’après l’aire sous la courbe [ASC]) a été associée à une diminution de la survie néonatale entre les 7^e et 14^e jours suivant la naissance.

Registre des patientes prenant un agent antirétroviral pendant la grossesse (Antiretroviral Pregnancy Registry) : Un registre a été établi afin de surveiller l’issue materno-fœtale chez les femmes enceintes infectées par le VIH ayant été exposées à RUKOBIA et à d’autres antirétroviraux. Les médecins sont invités à y inscrire leurs patientes :

http://www.apregistry.com

Téléphone : 800-258-4263

Télécopieur : 800-800-1052

7.1.2 Femmes qui allaitent

Lorsque possible, les mères infectées par le VIH-1 ne devraient pas allaiter leur enfant afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH. Selon les études menées chez l’animal, on s’attend à ce que le temsavir puisse être présent dans le lait maternel. Lorsque possible, on doit conseiller aux mères infectées par le VIH-1 de ne pas allaiter si elles sont traitées par RUKOBIA.

Dans une étude menée chez les animaux, le fostemsavir, à un niveau d’exposition beaucoup plus élevé que la dose recommandée, a été associé à une diminution de la survie des petits durant la période de lactation maximale (> 100 fois l’exposition humaine à la DMRH).

7.1.3 Enfants

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de RUKOBIA chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

7.1.4 Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : En raison du nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans ou plus ayant participé aux études cliniques sur RUKOBIA, il est impossible de déterminer s’ils répondent différemment des patients adultes âgés de moins de 65 ans. En règle générale, on doit faire preuve de prudence lors de l’administration de RUKOBIA à des patients âgés, car ceux-ci sont plus susceptibles de présenter une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, d’être atteints d’une autre maladie ou de recevoir un traitement concomitant (voir la section 10.3 Pharmacocinétique). Les patients âgés peuvent être plus vulnérables à l’allongement de l’intervalle QT causé par un médicament (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

8 EFFETS INDÉSIRABLES

8.1 Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament suivants sont présentés de façon plus détaillée dans la section 7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS :

• Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (voir Immunitaire)
• Allongement de l’intervalle QTc (voir Cardiovasculaire)

8.2 Effets indésirables observés dans les études cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Dans le cadre d’un essai clinique contrôlé, 620 sujets infectés par le VIH-1 ont reçu au moins une dose de RUKOBIA.

L’évaluation principale de l’innocuité de RUKOBIA repose sur les données (96 semaines) d’un essai de phase III contrôlé par placebo, mené à double insu avec répartition aléatoire partielle (essai BRIGHTE) auprès de 371 sujets adultes ayant déjà reçu de multiples traitements (voir la section 14 ÉTUDES CLINIQUES).

Dans la cohorte avec répartition aléatoire, 203 sujets ont reçu à l’insu au moins 1 dose de 600 mg de RUKOBIA 2 fois par jour et 69 ont reçu le placebo, en plus de leur schéma thérapeutique défaillant actuel pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Après le jour 8, tous les sujets répartis au hasard, à l’exception d’un patient, ont reçu 600 mg de RUKOBIA 2 fois par jour en mode ouvert, en plus d’un traitement de fond optimisé (TFO). Dans la cohorte sans répartition aléatoire, 99 sujets ont reçu 600 mg de fostemsavir 2 fois par jour en mode ouvert, en plus du TFO à partir du jour 1.

Dans l’essai BRIGHTE, 370 sujets (271 répartis aléatoirement et 99 non répartis aléatoirement) ont reçu au moins 1 dose de 600 mg de RUKOBIA 2 fois par jour. Dans l’ensemble, la plupart (81 %) des effets indésirables signalés avec RUKOBIA étaient de sévérité légère à modérée. À l’analyse de la semaine 96, la proportion des sujets qui avaient abandonné le traitement par RUKOBIA en raison d’un effet indésirable était de 7 % (répartis aléatoirement : 5 %; non répartis aléatoirement : 12 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement étaient associés à des infections (3 % des sujets recevant RUKOBIA). Il y a eu des effets indésirables graves chez 3 % des sujets, dont 3 cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire grave.

Les effets indésirables (tous grades confondus) signalés chez au moins 2 % des sujets dans l’analyse de la semaine 96 sont présentés au Tableau 2. Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5 %, tous grades confondus) étaient les nausées et la diarrhée.

Tableau 2 Effets indésirables^a (tous grades confondus) signalés chez ≥ 2 % des sujets recevant RUKOBIA et un TFO dans l’essai BRIGHTE (semaine 96)

^a La fréquence des effets indésirables a été calculée à partir de tous les effets indésirables survenus en cours de traitement et attribués au médicament à l’étude par l’investigateur.

^b Parmi les 371 sujets inscrits, 1 sujet de la cohorte à répartition aléatoire ayant reçu le placebo s’est retiré de l’essai avant de recevoir RUKOBIA dans la phase ouverte de l’essai.

^c Inclut les termes regroupés : gêne abdominale, douleur abdominale et douleur abdominale haute. ^d Inclut les termes regroupés : réponse inflammatoire du système nerveux central lié à la restauration immunitaire et syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire.

^e Inclut les termes regroupés : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux et rash prurigineux.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 2 % des patients recevant RUKOBIA au cours de l’essai BRIGHTE. Ces effets ont été retenus en raison du lien de causalité possible avec le médicament.

Troubles cardiaques : intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme. Tous les cas signalés étaient asymptomatiques.

Troubles généraux : asthénie.

Affections hépatobiliaires : transaminases augmentées (inclut les termes regroupés : alanine transaminase [ALT] augmentée, aspartate aminotransférase [AST] augmentée, enzymes hépatiques augmentées, et transaminases augmentées). Les hausses du taux de transaminases hépatiques étaient généralement asymptomatiques, de grade 1 ou 2, et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement.

Investigations : créatinine sanguine augmentée, créatine phosphokinase (CPK) augmentée. Les hausses des taux de créatinine et de CPK étaient généralement asymptomatiques, de grade 1 ou 2, et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Les variations du taux de CPK étaient rarement associées à des douleurs musculosquelettiques et n’étaient pas considérées comme importantes sur le plan clinique.

Troubles musculosquelettiques : myalgie.

Affections du système nerveux : dysgueusie, neuropathie périphérique (inclut les termes regroupés : neuropathie périphérique et neuropathie périphérique sensorielle).

Affections psychiatriques : insomnie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit.

8.4 Résultats de laboratoire anormaux : données hématologiques, biochimiques et autres données quantitatives

Le Tableau 3 présente certaines des anomalies des paramètres de laboratoire (grades 3 et 4) dont le grade s’est détérioré par rapport au début de l’étude et représentant le grade de toxicité le plus sévère chez au moins 2 % des sujets de l’essai BRIGHTE.

Tableau 3 Anomalies des paramètres de laboratoire sélectionnées (grades 3 et 4)

signalées chez ≥ 2 % des sujets recevant RUKOBIA et le TFO dans l’essai BRIGHTE (semaine 96)

LSN = limite supérieure de la normale.

^a Grade 3 seulement (pas de valeurs de grade 4 signalées).

Variations du taux de créatinine sérique : Les hausses d’importance clinique du taux de créatinine sérique sont principalement survenues chez des patients ayant des facteurs de risque identifiables d’insuffisance rénale, y compris des antécédents médicaux de maladie rénale préexistante et/ou une prise concomitante de médicaments connus pour provoquer une hausse du taux de créatinine. Aucun lien de causalité entre RUKOBIA et la hausse du taux de créatinine sérique n’a été démontré.

Variations du taux de bilirubine directe : Des hausses du taux de bilirubine directe (conjuguée) ont été observées après le traitement par RUKOBIA (Tableau 3). Les cas d’importance clinique étaient rares et étaient faussés par la présence d’événements comorbides graves intercurrents (p. ex. sepsie, cholangiocarcinome ou autres complications d’une co-infection par le virus de l’hépatite). Les autres cas de hausse du taux de bilirubine directe (sans ictère clinique) étaient généralement transitoires, survenus sans hausse du taux de transaminases hépatiques et s’étant résolus durant la prise de RUKOBIA. In vitro, le temsavir et ses métabolites inhibent les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3, deux transporteurs reconnus de la bilirubine directe et indirecte (non conjuguée) (voir la section 9.4 Interactions médicament-médicament). RUKOBIA peut contribuer à la hausse du taux de bilirubine lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres médicaments connus pour causer une hyperbilirubinémie ou chez les patients atteints d’une hépatopathie ou dont l’activité des protéines de transport hépatique est réduite, notamment les patients infectés par le VIH-1.

Variations des taux d’ALT et d’AST chez les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C : Dans l’étude de phase III 205888, la fréquence des élévations des taux d’ALT et d’AST de grade 3 ou 4 après le début de l’étude a été plus élevée chez 29 sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au départ (14 % par rapport à 3 % [ALT] et 2 % [AST] des sujets non infectés par une hépatite virale). Certaines de ces augmentations de taux de transaminases cadraient avec une réactivation de l’hépatite B, en particulier lorsque le traitement contre l’hépatite avait été retiré (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses

L’administration de RUKOBIA est contre-indiquée en concomitance avec des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP3A), car il peut s’ensuivre des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de temsavir (le fragment actif du fostemsavir) pouvant provoquer une perte de réponse virologique (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS). Il y a lieu de considérer le risque d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement par RUKOBIA, de passer en revue les médicaments concomitants pendant le traitement par RUKOBIA et d’être à l’affût des effets indésirables associés aux médicaments concomitants (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

9.4 Interactions médicament-médicament

Effet du fostemsavir sur la pharmacocinétique d’autres agents

In vitro, le temsavir a inhibé les OAT P1B1 et OAT P1B3 dans les reins (CI₅₀ = 32 et 16 micromolaires, respectivement). De plus, le temsavir et ses deux métabolites, BMS-646915 et BMS-930644, ont inhibé la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP; CI₅₀ = 12, 35, et 3,5 à 6,3 micromolaires, respectivement). Selon ces données, le temsavir devrait influer sur la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats des OAT P1B1 ou P1B3 ou de la BCRP (p. ex. la rosuvastatine, l’atorvastatine, la pitavastatine, la simvastatine et la fluvastatine). L’administration concomitante du fostemsavir avec l’association elbasvir-grazoprévir n’est pas recommandée puisque la hausse des concentrations de grazoprévir pourrait augmenter le risque d’élévation de l’ALT. La modification de la dose et/ou l’augmentation graduelle et prudente de la dose sont recommandées pour certaines statines.

Lorsque RUKOBIA a été administré en concomitance avec des contraceptifs oraux, le temsavir a fait augmenter les concentrations d’éthinylœstradiol. Il faut donc faire preuve de prudence, particulièrement chez les patientes ayant des facteurs de risque additionnels d’événements thromboemboliques. La dose des traitements à base d’œstrogènes, dont les contraceptifs oraux, ne doit pas contenir plus de 30 μg d’éthinylœstradiol par jour chez les patientes qui reçoivent RUKOBIA.

D’après des données in vitro et des données cliniques sur les interactions médicamenteuses, aucune interaction importante n’est attendue lorsque RUKOBIA est administré en concomitance avec des substrats des cytochromes P450 (CYP), des uridine diphosphate glucuronosyle transférases (UDPGT), de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine 2 associée à une multirésistance aux médicaments (MRP2), de la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), du polypeptide de co-transport du taurocholate de sodium (NTCP), des transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3, et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2.

In vitro, le temsavir n’était pas un inhibiteur d’importance clinique des autres transporteurs, des principales enzymes CYP ou des UDPGT (CI₅₀ > 40 micromolaires). De plus, le temsavir n’a pas activé les enzymes CYP in vitro.

D’après les données in vitro, le temsavir et ses deux métabolites (BMS-646915 et BMS-930644) inhibent les protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1 et 2K. Cependant, il est peu probable que cette interaction revête une importance clinique.

BMS-930644 inhibe le CYP3A4, la BCRP, la MATE2K et l’OCT 1 avec des valeurs de la CI50 < 10 micromolaires. Cependant, comme les concentrations de BMS-930644 en circulation sont

faibles (C_max d’environ 458 ng/mL [~ 1 micromolaire] avec RUKOBIA à 600 mg 2 fois par jour), il est peu probable que des interactions d’importance clinique surviennent.

Effet d’autres agents sur la pharmacocinétique du temsavir

Le temsavir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais pas des OAT P1B1 ou P1B3. Sa biotransformation en deux métabolites prédominants en circulation, BMS-646915 et BMS-930644, est médiée par des estérases non identifiées (36,1 %) et par l’enzyme CYP3A4 (21,2 %), respectivement. Les expositions au temsavir peuvent être influencées par les modulateurs de l’activité du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP; cependant, en raison de la voie métabolique principale de l’estérase, on s’attend à ce que les effets soient moins importants que ceux des substrats principalement métabolisés par le CYP3A4.

D’après les résultats des études sur les interactions médicamenteuses cliniques avec le cobicistat et le ritonavir, RUKOBIA peut être administré en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de la BCRP ou de la P-gp (p. ex. la clarithromycine, l’itraconazole, le posaconazole et le voriconazole) sans ajustement de la dose.

Lorsque RUKOBIA a été administré en concomitance avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, une réduction significative des concentrations plasmatiques de temsavir a été observée. L’utilisation de RUKOBIA avec d’autres médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 peut aussi diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de temsavir et provoquer une perte de réponse virologique (voir la section 2 CONTRE-INDICATIONS).

RUKOBIA peut être administré en concomitance avec des inducteurs modérés du CYP3A (p. ex. l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine et la rifabutine) qui réduisent les concentrations de temsavir, mais sans répercussion cliniquement importante.

Interactions médicamenteuses établies ou potentielles

Des interactions établies et théoriques avec certains médicaments sont indiquées au Tableau 4. Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme contre-indiqués).

Tableau 4 Interactions médicament-médicament établies ou potentielles^a

Légende : ↑ = augmentation, ↓ = diminution.

^a Ce tableau n’est pas exhaustif.

Les effets de RUKOBIA sur l’exposition aux médicaments administrés en concomitance sont présentés au Tableau 5 et les effets des médicaments administrés en concomitance sur l’exposition au temsavir sont présentés au Tableau 6.

Tableau 5 Résumé de l’effet du fostemsavir^a sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés en concomitance

IC : intervalle de confiance; n : nombre maximal de sujets avec données; n.d. : non disponible. ASC = ASCτ pour les études sur les doses répétées et ASC_(0-∞) pour les études sur la dose unique. ^a Le temsavir est le fragment actif.

Tableau 6 Résumé de l’effet des médicaments administrés en concomitance sur les paramètres pharmacocinétiques du temsavir^a après l’administration en concomitance avec le fostemsavir

IC : intervalle de confiance; n : nombre maximal de patients avec données; n.d. : non disponible. ASC = ASCτ pour les études sur les doses répétées et ASC_(0-∞) pour les études sur la dose unique. Cτ = C₁₂ pour l’étude sur la dose unique.

^a Le temsavir est le fragment actif.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

L’administration concomitante de RUKOBIA avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes peut faire augmenter le risque de torsades de pointes (voir les sections 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 10.2 Pharmacodynamie). RUKOBIA doit être utilisé avec prudence s’il est administré en concomitance avec un médicament associé à un risque connu de torsades de pointes.

Médicaments sans interactions d’importance clinique avec RUKOBIA

D’après les résultats d’études sur les interactions médicamenteuses, les médicaments suivants peuvent être administrés en concomitance avec RUKOBIA sans ajustement de la dose : association atazanavir-ritonavir; association buprénorphine-naloxone, cobicistat, association darunavir-cobicistat, association darunavir-ritonavir avec et sans étravirine, étravirine, famotidine, maraviroc, méthadone, noréthindrone, raltégravir, ritonavir, rifabutine avec et sans ritonavir, fumarate de ténofovir disoproxil.

9.5 Interactions médicament-aliment

RUKOBIA peut être pris sans égard à la nourriture (voir la section 10.3 Pharmacocinétique).

9.6 Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante de RUKOBIA et de produits contenant du millepertuis peut diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de temsavir, ce qui provoque la perte de son effet thérapeutique. Il est contre-indiqué d’administrer concurremment RUKOBIA et des produits contenant du millepertuis.

9.7 Interactions médicament-examens de laboratoire

Aucune interaction avec les résultats des examens de laboratoire n’a été établie.

10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

Le fostemsavir est un promédicament sans activité biochimique ou antivirale notable qui est hydrolysé en un fragment actif, le temsavir, un inhibiteur de l’attachement du VIH-1, par clivage d’un groupe phosphonooxyméthyl in vivo. Le temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 dans la glycoprotéine gp160 de l’enveloppe du VIH-1 et inhibe sélectivement l’interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi l’attachement, l’entrée subséquente du virus dans les cellules hôtes et l’infection de ces dernières.

10.2 Pharmacodynamie

Effets sur l’électrocardiogramme

Dans une étude croisée approfondie de l’intervalle QT menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par un comparateur actif et un placebo, 60 sujets sains ont reçu par voie orale un placebo, RUKOBIA à 1 200 mg (2 fois la dose recommandée) 1 fois par jour, RUKOBIA à 2 400 mg (4 fois la dose recommandée) 2 fois par jour, et 400 mg de moxifloxacine (comparateur actif) selon une séquence aléatoire. RUKOBIA administré à une dose de 1 200 mg 1 fois par jour n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur l’intervalle QTc. Après ajustement initial et en fonction du placebo, la variation moyenne maximale appariée dans le temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 90 %) de l’intervalle QTc corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) a été de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil cliniquement important de 10 millisecondes). Cependant, RUKOBIA administré à 2 400 mg 2 fois par jour pendant 7 jours a été associé à un allongement d’importance clinique de l’intervalle QTc. Après ajustement initial et en fonction du placebo, la variation moyenne maximale appariée dans le temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 90 %) de l’intervalle QTcF a été de 11,2 (13,3) millisecondes. L’administration à l’état d’équilibre de 600 mg de RUKOBIA 2 fois par jour a produit une C_max de temsavir moyenne environ 4,2 fois inférieure à la concentration de temsavir devant augmenter l’intervalle QTcF à 10 millisecondes (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

10.3 Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du temsavir mesurées après l’administration de RUKOBIA à des sujets en bonne santé figurent au Tableau 7. Les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l’administration de doses multiples à des sujets infectés par le VIH-1 figurent au Tableau 8.

Tableau 7 Propriétés pharmacocinétiques du temsavir

UDPGT = uridine diphosphate glucuronosyle transférases.

^a Posologie dans une étude évaluant la biodisponibilité absolue : administration d’une dose unique de fostemsavir à libération prolongée sous forme de comprimés à 600 mg suivie d’une perfusion I.V. unique de temsavir à 100 µg marqué au ¹³C.

^b Rapport des moyennes géométriques (avec nourriture/à jeun) des paramètres pharmacocinétiques (intervalle de confiance à 90 %). Administration de doses multiples de fostemsavir à libération prolongée sous forme de comprimés à 600 mg (2 fois par jour) après un repas standard (~423 kcal, 36 %

de matières grasses). Administration d’une dose unique de fostemsavir à libération prolongée sous forme de comprimés à 600 mg après un repas riche en calories/matières grasses (~985 kcal, 60 % de matières grasses, 28 % de glucides et 12 % de protéines).

^c Volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) après l’administration I.V.

^d Clairance apparente.

^e Les études in vitro ont révélé que le temsavir est biotransformé en deux métabolites inactifs prédominants en circulation : BMS-646915 (par hydrolyse) et BMS-930644 (par N-désalkylation). ^f Posologie dans une étude du bilan de masse : administration d’une dose unique de fostemsavir marqué au ¹⁴C en solution orale à 300 mg contenant 100 microCi (3,7 MBq) de radioactivité totale.

Tableau 8 Paramètres pharmacocinétiques du temsavir après l’administration de doses multiples

CV = coefficient de variation (exprimé en pourcentage); C_max = concentration maximale; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps; C₁₂ = concentration après 12 heures. ^a Selon des analyses pharmacocinétiques de population chez des sujets adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu de multiples traitements et recevant 600 mg de RUKOBIA deux fois par jour avec ou sans nourriture en association avec d’autres antirétroviraux.

Absorption : Le fostemsavir est un promédicament qui est métabolisé en temsavir par les phosphatases alcalines à la surface luminale de l’intestin grêle et qui est généralement indétectable dans le plasma après l’administration orale. Le fragment actif (le temsavir) est facilement absorbé, son T_max médian étant de 2 heures (après l’administration à jeun). Le temsavir est absorbé au niveau de l’intestin grêle et du cæcum/côlon ascendant proximal.

Après l’administration orale, l’augmentation de l’exposition plasmatique du temsavir (C_max et ASC_tau) semblait proportionnelle à la dose ou légèrement supérieure à ce qui est proportionnel à la dose, dans une plage de 600 mg à 1 800 mg de RUKOBIA. Les paramètres pharmacocinétiques du temsavir après l’administration de RUKOBIA sont similaires chez les sujets sains et les sujets infectés par le VIH-1.

Effet des aliments

La biodisponibilité du temsavir (ASC) n’a pas été influencée par un repas standard (environ 423 kcal, 36 % de matières grasses), mais a augmenté de 81 % avec un repas riche en matières grasses (environ 985 kcal, 60 % de matières grasses), ce qui n’est pas considéré comme important sur le plan clinique. Quelle que soit la teneur en calories ou en matières grasses, les aliments n’ont pas influé sur la C_max plasmatique du temsavir. Par rapport à la prise à jeun, le T_max médian a été retardé de 2 heures (après un repas standard) et de 4,5 heures après un repas riche en matières grasses. RUKOBIA peut être administré avec ou sans aliments.

Distribution : D’après les données in vivo, le temsavir se lie dans une proportion de 88 % aux protéines plasmatiques humaines. L’albumine du sérum humain est le principal contributeur de la liaison des protéines plasmatiques du temsavir chez les humains. Le volume de distribution du temsavir à l’état d’équilibre (Vss) après l’administration intraveineuse est estimé à 29,5 L. Le rapport sang:plasma de la C_max du radiocarbone total était d’environ 0,74, ce qui indique une association minimale entre le temsavir ou ses métabolites et les globules rouges. Ex vivo, le rapport sang:plasma (établi à 300, 1 000, et 10 000 nanogrammes/mL) a varié de 0,785 à 0,963 (moyenne globale [É-T] de 0,869 ± 0,0599) sans dépendance apparente de la concentration dans la plage de concentration testée. La fraction libre du temsavir plasmatique était d’environ 12 % à 18 % chez les sujets sains, de 23 % chez les sujets présentant une atteinte hépatique sévère, de 19 % chez les sujets présentant une atteinte rénale sévère, et de 12 % chez les patients infectés par le VIH-1.

Métabolisme : In vivo, le temsavir est principalement métabolisé au moyen de l’hydrolyse de l’estérase (36,1 % de la dose administrée) et dans une moindre mesure par les voies oxydatives médiées par le CYP3A4 (21,2 % de la dose administrée). D’autres métabolites qui ne sont pas dépendants du CYP3A4 représentent 7,2 % de la dose administrée. La glucuronidation est une voie métabolique mineure (< 1 % de la dose administrée).

Le temsavir est fortement métabolisé, tenant compte du fait que seulement 3 % de la dose administrée se retrouve dans l’urine et les fèces humaines. Le temsavir est biotransformé en deux métabolites inactifs prédominants en circulation, BMS-646915 (un produit de l’hydrolyse) et BMS-930644 (un produit de la N-désalkylation). Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A sont contre-indiqués avec le fostemsavir (voir les sections 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Élimination : La demi-vie terminale du temsavir est d’environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après l’administration intraveineuse était de 17,9 L/h, et la clairance apparente (CL/F) après l’administration orale était de 66,4 L/h. Dans une étude de bilan de masse menée chez les humains, après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg de fostemsavir marqué au carbone 14, 51 % et 33 % de la radioactivité ont été récupérés dans l’urine et les fèces, respectivement. Dans cette étude, selon une collecte de bile limitée (3 à 8 heures après la dose), la clairance biliaire représentait 5 % de la dose radioactive, ce qui donne à penser qu’une fraction de l’excrétion fécale provient de l’excrétion biliaire.

Populations et états pathologiques particuliers

• Enfants : RUKOBIA n’a pas fait l’objet d’études chez l’enfant.
• Personnes âgées : Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l’âge n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du temsavir. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets de 65 ans et plus sont limitées. Les patients âgés peuvent être plus vulnérables à l’allongement de l’intervalle QT causé par le médicament (voir la section 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
• Sexe : Des analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du temsavir.
• Origine ethnique : Des analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que la race n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du temsavir.

• Insuffisance hépatique : L’effet d’une atteinte hépatique sur l’exposition au temsavir après une dose unique de 600 mg de fostemsavir a été évalué dans une étude ouverte

  menée auprès de 30 sujets adultes ayant une fonction hépatique normale (n = 12) ou présentant une atteinte hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 6), modérée (classe B de Child-Pugh, n = 6) ou sévère (classe C de Child-Pugh, n = 6). Chez les patients présentant une atteinte hépatique légère à sévère, l’exposition selon la C_max et l’ASC du temsavir libre et total a été de 1,2 à 2,2 fois plus élevée. Toutefois, les limites supérieures de l’intervalle de confiance bilatérale à 90 % pour l’effet d’une atteinte hépatique sur la C_max de temsavir total et libre dans le plasma sont inférieures au seuil de la C_max d’une augmentation approximative de 4,2 fois (7 500 ng/mL) établi d’après la relation exposition-réponse au temsavir (voir la section 10.2 PHARMACODYNAMIE, Effets sur l’électrocardiogramme).

• Insuffisance rénale : L’effet d’une atteinte rénale sur l’exposition au temsavir après une dose unique de 600 mg de fostemsavir a été évalué dans une étude ouverte menée auprès de 30 sujets adultes ayant une fonction rénale normale ou présentant une atteinte rénale légère, modérée ou sévère ou présentant une insuffisance rénale terminale avec hémodialyse (n = 6 par groupe). Selon la clairance de la créatinine (Cl_cr) (atteinte légère : 60 mL/min ≤ Cl_cr ≤ 89 mL/min; modérée : 30 mL/min ≤ Cl_cr < 60 mL/min; sévère ou insuffisance rénale terminale avec hémodialyse : Cl_cr < 30 mL/min), l’atteinte rénale n’a pas eu d’effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques de l’exposition (C_max et ASC) au temsavir (total et libre). La fraction libre moyenne de temsavir dans le groupe présentant une atteinte rénale sévère a été environ 58 % plus élevée que dans le groupe ayant une fonction rénale normale. Selon un modèle de régression, les augmentations moyennes prédites de la C_max et de l’ASC plasmatiques du temsavir (fraction libre) étaient de 15 % ou moins et de 30 % ou moins, respectivement, dans les groupes présentant une atteinte rénale légère, modérée ou sévère. La C_max (fractions liée et libre) était inférieure au seuil de C_max d’une augmentation approximative de 4,2 fois (7 500 ng/mL) établi d’après la relation exposition-réponse au temsavir. Le temsavir n’a pas été facilement éliminé par hémodialyse, environ 12,3 % de la dose administrée ayant été éliminée pendant la séance d’hémodialyse de 4 heures. L’hémodialyse amorcée 4 heures après l’administration du temsavir a été associée à une augmentation moyenne de 46 % de la C_max plasmatique de temsavir total et à une réduction moyenne de 11 % de l’ASC par rapport à la pharmacocinétique observée en dehors de l’hémodialyse.
• Co-infection par le virus de l’hépatite B ou l’hépatite C : Les données portant sur l’utilisation du temsavir chez des sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées.

11 CONSERVATION, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

Conserver RUKOBIA à une température située entre 15 et 25 °C.

Les professionnels de la santé doivent recommander à leurs patients de retourner tout médicament non utilisé à une pharmacie pour une mise au rebut appropriée.

12 INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Il n’y a pas d’exigences particulières concernant l’utilisation ou la manipulation de ce produit.

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre/dénomination commune : fostemsavir trométhamine

Nom chimique : dihydrogénophosphate de {3-[(4-benzoylpipérazin-1-yl)-oxoacétyl]-4-méthoxy-

7-(3-méthyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl}méthyle, 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol (1:1)

Formule moléculaire et masse moléculaire : C₂₅H₂₆N₇O₈P•C₄H₁₁NO₃ 704,6 g/mol (583,5 sous forme d’acide libre)

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le fostemsavir trométhamine est une poudre blanche soluble à plus de 250 mg/mL dans des solutions aqueuses dont le pH est supérieur à 3,7.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques par indication

Infection par le VIH-1 chez les adultes ayant déjà reçu de multiples traitements qui présentent une infection à VIH-1 multirésistante aux médicaments

L’efficacité de RUKOBIA chez les adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà reçu de multiples traitements a été déterminée à partir des données de la semaine 96 d’un essai clinique international de phase III mené à double insu avec répartition aléatoire partielle et contrôlé par placebo (essai BRIGHTE [205888]).

L’essai BRIGHTE a été mené auprès de 371 sujets ayant déjà reçu de multiples traitements et résistants à plusieurs classes de médicaments utilisés contre le VIH-1. Tous les sujets devaient présenter au départ une charge virale ≥ 400 copies/mL et devaient être encore traités par au maximum 2 classes d’antirétroviraux en raison d’une résistance, d’une intolérance, de contre-indications ou d’autres préoccupations liées à l’innocuité. Les sujets ont été affectés à une cohorte à répartition aléatoire ou à une cohorte sans répartition aléatoire dont les caractéristiques étaient les suivantes :

• Au sein de la cohorte à répartition aléatoire (n = 272), les sujets avaient à leur disposition, à l’étape de la sélection, au moins 1 et au plus 2 agents antirétroviraux pleinement actifs qui pouvaient leur être administrés en association dans le cadre d’un traitement de fond efficace. Les sujets répartis au hasard ont reçu à l’insu soit RUKOBIA à 600 mg 2 fois par jour (n = 203) soit le placebo (n = 69), en plus du schéma thérapeutique défaillant qu’ils suivaient alors, pendant 8 jours de monothérapie fonctionnelle. Au-delà du jour 8, les sujets répartis au hasard ont reçu en mode ouvert RUKOBIA à 600 mg 2 fois par jour, plus un traitement de fond optimisé (TFO) choisi par l’investigateur. Cette cohorte fournit des données probantes principales de l’efficacité de RUKOBIA.
• Au sein de la cohorte sans répartition aléatoire (n = 99), les sujets n’avaient à leur disposition au moment de leur sélection aucun agent antirétroviral pleinement actif approuvé. Les sujets non répartis au hasard ont reçu en mode ouvert RUKOBIA à 600 mg 2 fois par jour, plus un TFO à partir du jour 1. L’ajout d’un ou de plusieurs médicaments expérimentaux au TFO était autorisé dans la cohorte sans répartition aléatoire.

Dans la cohorte à répartition aléatoire, les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre le groupe placebo et celui traité par le fostemsavir (voir le Tableau 9).

Tableau 9 Résumé des caractéristiques démographiques et initiales dans la population en intention de traiter exposée (ITT-E) de l’essai BRIGHTE

^a Les sujets affectés au hasard au groupe placebo ont reçu du fostemsavir à 600 mg 2 fois par jour pendant la phase en mode ouvert.

^b L’âge est imputé lorsque la date de naissance complète n’est pas fournie.

^c Antécédents de sida = Oui si un sujet présente un nadir des CD4+ < 200 cellules/mm³, ou si la réponse à la question « Le sujet a-t-il le sida? » dans le cahier de recherche formalisé (CRF) des antécédents de la maladie est affirmative. ^d N = 15 (15 %) ont reçu de l’ibalizumab, qui était un médicament expérimental au début de l’essai BRIGHTE

L’analyse du paramètre d’évaluation principal, fondée sur la diminution moyenne corrigée du taux d’ARN du VIH-1 du jour 1 au jour 8 dans la cohorte à répartition aléatoire, a démontré la supériorité de RUKOBIA sur le placebo (diminution de 0,79 p/r à 0,17 log₁₀ copies/mL, respectivement; p < 0,0001, population en intention de traiter exposée [ITT-E]) (Tableau 10).

Tableau 10 Variation en log₁₀ (copies/mL) du taux plasmatique d’ARN du VIH-1 du jour 1 au jour 8 (cohorte à répartition aléatoire) dans la population ITT-E de l’essai BRIGHTE

^a Moyenne corrigée selon le taux en log₁₀ d’ARN du VIH-1 au jour 1.

^b Différence : RUKOBIA moins placebo.

^c Valeur moyenne de la variation de la charge virale par rapport au départ (RUKOBIA = placebo). ^d Deux sujets traités par RUKOBIA pour lesquels le taux d’ARN du VIH-1 pour le jour 1 n’était pas indiqué n’ont pas été inclus dans l’analyse.

Au jour 8, 65 % (131/203) et 46 % (93/203) des sujets traités par RUKOBIA présentaient une diminution de leur charge virale par rapport au départ > 0,5 log₁₀ copies/mL et > 1 log₁₀ copies/mL, respectivement, comparativement à 19 % (13/69) et 10 % (7/69) des sujets, respectivement, dans le groupe placebo.

L’analyse par sous-groupe a révélé que chez les sujets répartis au hasard qui avaient reçu RUKOBIA et qui présentaient au départ un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/mL, la diminution médiane de la charge virale obtenue était de 1,015 log₁₀ copies/mL au jour 8, comparativement à 0,00 log₁₀ copies/mL chez les sujets ayant reçu le placebo à l’insu. Chez les sujets qui

présentaient au départ un taux d’ARN du VIH-1 ≤ 1 000 copies/mL, la diminution médiane de la charge virale a été de 0,14 log₁₀ copies/mL au jour 8, comparativement à 0,06 log₁₀ copies/mL chez les sujets ayant reçu le placebo à l’insu.

Le nombre d’antirétroviraux (pleinement actifs ou non) que comprenait le TFO variait beaucoup. Chez la majorité des sujets (84 %), le dolutégravir était une composante du TFO, et environ la moitié d’entre eux (51 % globalement) recevaient aussi le darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat. Les résultats virologiques dans la population ITT-E analysés selon un algorithme d’analyse ponctuelle (Snapshot) à la semaine 48 étaient conformes à ceux observés aux semaines 24 et 96.

Les résultats virologiques dans la population ITT-E de l’essai BRIGHTE aux semaines 24, 48 et 96 (y compris les résultats selon les principales covariables initiales) analysés selon un algorithme d’analyse ponctuelle (Snapshot) sont présentés au Tableau 11 pour la cohorte à répartition aléatoire.

Tableau 11 Résultats virologiques (taux d’ARN du VIH-1 < 40 copies/mL) en fonction des covariables initiales aux semaines 24, 48 et 96 avec RUKOBIA (à 600 mg 2 fois par jour) plus un TFO (cohorte à répartition aléatoire) dans l’essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme d’analyse ponctuelle)

DTG = dolutégravir; DRV = darunavir.

^a Comprend des sujets chez lesquels aucun TFO n’a jamais été instauré, ou qui ont été erronément placés dans la cohorte à répartition aléatoire, ou qui avaient à leur disposition 1 agent antirétroviral actif ou plus au moment de leur sélection, mais qui n’ont pas utilisé ces agents dans le cadre de leur TFO initial. ^b Le darunavir a été administré en concomitance avec le ritonavir ou le cobicistat.

Dans la cohorte à répartition aléatoire, des taux d’ARN du VIH-1 < 200 copies/mL ont été obtenus chez 68 %, 69 %, et 64 % des sujets aux semaines 24, 48 et 96, respectivement. À ces temps de mesure, la proportion de sujets présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/mL était de 75 %, 70 % et 64 %, respectivement (ITT-E, algorithme d’analyse ponctuelle). La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport au début de l’étude a continué d’augmenter avec le temps (à raison de 90 cellules/mm³ à la semaine 24, 139 cellules/mm³ à la

semaine 48 et 205 cellules/mm³ à la semaine 96). Selon une analyse par sous-groupe dans la cohorte à répartition aléatoire, chez les sujets qui présentaient le plus faible nombre de lymphocytes CD4+ initial (< 20 cellules/mm³), le nombre de lymphocytes CD4+ avait augmenté avec le temps d’une façon comparable à celle des sujets qui présentaient des valeurs initiales plus élevées de lymphocytes CD4+ (> 50, > 100, > 200 cellules/mm³).

Dans la cohorte sans répartition aléatoire, des taux d’ARN du VIH-1 < 40 copies/mL ont été obtenus chez 37 % des sujets à la semaine 24, 38 % des sujets à la semaine 48 et 37 % des sujets à la semaine 96. À chacun de ces temps d’évaluation, la proportion de sujets présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 200 copies/mL était respectivement de 42 %, 43 % et 39 %, et la proportion de sujets présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/mL était respectivement de 44 %, 44 % et 40 % (population ITT-E, algorithme d’analyse ponctuelle). La variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport au début de l’étude a augmenté avec le temps : 41 cellules/mm³ à la semaine 24, 64 cellules/mm³ à la semaine 48 et 119 cellules/mm³ à la semaine 96.

15 MICROBIOLOGIE

Activité antivirale en culture cellulaire

Le temsavir a démontré une activité antivirale contre 3 souches de laboratoire à tropisme CCR5 du VIH-1 du sous-type B, avec des CE₅₀ allant de 0,4 à 1,7 nM. Les écarts de sensibilité au temsavir ont été plus étendus pour les souches de laboratoire à tropisme CXCR4, les CE₅₀ pour 2 souches ayant été de 0,7 et 2,2 nM et les CE₅₀ pour 3 souches ayant été de 14,8, 16,2 et > 2 000 nM. L’activité antivirale du temsavir contre des isolats cliniques du VIH-1 du sous-type B a varié selon le tropisme, les CE₅₀ médianes contre les virus à tropisme CCR5, les virus à tropisme CXCR4 et les virus à tropisme double/mixte ayant été de 3,7 nM (n = 9; min.-max. : 0,3

• 345 nM), 40,9 nM (n = 4; min.-max. : 0,6 – > 2 000 nM) et 0,8 nM (n = 2; min.-max. : 0,3 – 1,3), respectivement, illustrant la vaste gamme de CE₅₀ du temsavir pour des souches ayant des tropismes différents.

Une analyse des données sur 1 337 échantillons cliniques obtenus au cours du programme de développement clinique du fostemsavir (881 échantillons du sous-type B, 156 échantillons du sous-type C, 43 échantillons du sous-type A, 17 échantillons du sous-type A1, 48 échantillons du sous-type F1, 29 échantillons du sous-type BF1, 19 échantillons du sous-type BF, 5 échantillons du sous-type CRF01_AE et 139 échantillons d’autres sous-types) a montré que la sensibilité au temsavir variait beaucoup d’un sous-type à l’autre, les écarts des CE₅₀ étant très étendus, soit de 0,018 nM à > 5 000 nM. Pour la majorité des isolats du sous-type B (84 %, soit 740 sur 881), la CE₅₀ a été de moins de 10 nM et la CE₅₀ a été > 100 nM pour 6 % des isolats. La CE₅₀ a été > 100 nM pour 9 % de tous les isolats de tous les sous-types testés. La CE₅₀ a été > 100 nM pour une plus forte proportion (21 % à 38 %) des isolats des sous-types BF, F1 et BF1 et pour tous les isolats du sous-type AE (5 sur 5). Selon un panel supplémentaire d’isolats cliniques de sous-types non B, les CE₅₀ de temsavir ont dépassé les limites supérieures des concentrations testées (> 1 800 nM) dans tous les isolats du sous-type E (AE; 3 sur 3), du groupe O (2 sur 2) et du VIH-2 (1 sur 1) et dans certains isolats du sous-type D (1 sur 4) et du sous-type G (1 sur 3).

Activité antivirale réduite contre le sous-type AE

RUKOBIA n’est pas recommandé pour le traitement des infections causées par des souches de VIH-1 du groupe M du sous-type CRF01_AE.

Le temsavir a eu une activité antivirale réduite contre 14 isolats différents du sous-type AE dans les tests sur les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et le test Phenosense Entry,

Activité antivirale en association avec d’autres agents antiviraux

Aucun médicament intrinsèquement actif contre le VIH n’a exercé d’activité antagoniste à l’égard du temsavir. Des évaluations in vitro ont été effectuées en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, didanosine, zalcitabine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, fumarate de ténofovir disoproxil, zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine, delavirdine, rilpivirine), des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir), l’inhibiteur de fusion de la gp41 enfuvirtide, l’antagoniste du corécepteur CCR5 maraviroc, l’inhibiteur post-attachement du VIH ciblant le récepteur CD4 ibalizumab, et des inhibiteurs de l’intégrase (dolutégravir, raltégravir). De plus, les antiviraux sans activité intrinsèque contre le VIH (entécavir, ribavirine) n’ont aucun effet apparent sur l’activité du temsavir.

Effet du sérum humain et des protéines sériques

Les études in vitro n’ont mis en évidence aucun effet significatif du sérum. L’infection de cellules PM1 ou MT-2 par les souches de laboratoire du VIH-1 LAI et NL4-3 a démontré que la présence de sérum humain à 40 % diminuait de 1,5 à 2,1 fois la puissance anti-VIH du temsavir.

Résistance in vitro

Des variants du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au temsavir ont été sélectionnés en culture cellulaire après le passage des souches virales NL4-3, LAI et BaL dans une lignée de lymphocytes T. Pour certains virus, la sensibilité au temsavir a été réduite de 18 à 159 fois et l’analyse génotypique a mis en évidence les substitutions d’acides aminés émergentes suivantes dans la gp120 : L116P/Q, L175P, A204D, V255I, A281V, M426L, M434I et M475I (les substitutions S375 ont été caractérisées à partir de données in vivo obtenues avec un inhibiteur de l’attachement connexe). En général, la plupart des substitutions ont été détectées dans les régions conservées (C1, C2, C4 et C5) de l’enveloppe de la gp120, ce qui confirme que le temsavir cible la protéine d’enveloppe virale pendant l’infection.

Des virus recombinants à substitution unique ont été produits dans la souche LAI du VIH-1, et la sensibilité au temsavir des recombinants obtenus a été évaluée (L116P [> 340 fois], A204D [> 340 fois], S375M [47 fois], S375V [5,5 fois], S375Y [> 10 000 fois], M426L [81 fois], M426V [3,3 fois], M434I [11 fois], M434T [15 fois], M475I [5 fois], M475L [17 fois] et M475V [9,5 fois]). Les substitutions d’acides aminés L116P et A204D, situées loin de la poche de liaison au récepteur CD4 de la gp120, ont conféré une réduction substantielle de la sensibilité au temsavir

dans les souches LAI (diminution à hauteur de plus de 340 fois). Toutefois, ces deux acides aminés sont strictement conservés dans des gènes d’enveloppe en contexte clinique et ces polymorphismes particuliers à ces positions n’ont pas été observés cliniquement durant le traitement par RUKOBIA.

Le temsavir est demeuré actif contre des virus indépendants du CD4 obtenus en laboratoire. Par conséquent, il est peu probable que le traitement par le fostemsavir favorise l’apparition d’une résistance au temsavir par la génération de virus indépendants du CD4.

Résistance croisée

Aucune résistance croisée aux agents représentatifs des autres classes d’antirétroviraux (ARV), notamment les INTI, les INNTI, les IP et les ITBI, n’a été observée. Le temsavir a conservé son activité contre le type sauvage des virus résistants aux INTI (abacavir, lamivudine, ténofovir et zidovudine), aux INNTI (éfavirenz et rilpivirine), aux IP (atazanavir et darunavir) ainsi qu’au raltégravir, un ITBI.

De plus, des INTI (abacavir et ténofovir), des INNTI (éfavirenz et rilpivirine), des IP (atazanavir et darunavir) et un ITBI (raltégravir) ont conservé leur activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L ou M426L plus M475I).

Aucune résistance croisée n’a été observée entre le temsavir et le maraviroc ou l’enfuvirtide. Le temsavir était actif contre les virus résistants à l’enfuvirtide. Certains virus à tropisme CCR5 résistants au maraviroc ont montré une sensibilité réduite au temsavir, mais il n’y avait pas de corrélation absolue entre la résistance au maraviroc et la sensibilité réduite au temsavir. Le maraviroc et l’enfuvirtide ont conservé leur activité contre les enveloppes cliniques dont la sensibilité au temsavir était réduite et qui présentaient les substitutions S375H, M426L, ou M426L plus M475I.

L’inhibiteur post-attachement ciblant le récepteur CD4 ibalizumab et l’inhibiteur d’attachement ciblant la gp120 fostemsavir développent tous deux une sensibilité réduite pour la gp120. Le temsavir était actif contre plusieurs virus résistants à l’ibalizumab. L’ibalizumab a conservé son activité contre des mutants dirigés ayant une sensibilité réduite au temsavir (S375M, M426L, ou M426L plus M475I). Cependant, dans le cadre de l’étude BRIGHTE, la substitution E202 de la gp120 du VIH-1 a été classée comme étant une substitution rare apparue en cours de traitement qui peut réduire la sensibilité au temsavir et, selon la séquence de l’enveloppe, peut également réduire la sensibilité à l’ibalizumab.

Réponse au jour 8 en fonction du génotype et du phénotype

L’effet des polymorphismes associés à la résistance (PAR) de la gp120 sur la réponse à la monothérapie fonctionnelle par le fostemsavir au jour 8 a été évalué au moyen d’une analyse selon le traitement reçu en censurant les sujets chez qui il y avait eu une diminution du taux d’ARN du VIH-1 > 0,4 log₁₀ entre la sélection et le départ ou présentant < 400 copies/mL au moment de la sélection (n = 47 sujets censurés).

La présence de PAR de la gp120 aux sites clés S375, M426, M434 ou M475 a été associée à une diminution globale moins importante du taux d’ARN du VIH-1 et à un moins grand nombre de sujets obtenant une diminution du taux d’ARN du VIH-1 > 0,5 log₁₀ copies/mL par rapport aux sujets chez qui ces sites n’étaient pas modifiés (Tableau 12). Toutefois, la présence de PAR de la gp120 n’a pas empêché certains sujets d’obtenir une réponse > 0,5 log₁₀ copies/mL au jour 8. Les PAR de la gp120 présents au départ qui étaient le plus souvent associés à une réduction de

la réponse (soit < 0,5 log₁₀ copies/mL) au jour 8 étaient S375M, M426L et M475V (Tableau 12). Il n’y a pas eu de différence pour ce qui est des taux de réponse et de la diminution médiane de la charge virale chez les sujets présentant plus d’un PAR de la gp120.

Tableau 12 Résultats dans la cohorte à répartition aléatoire traitée par le fostemsavir en fonction de la présence au moment de la sélection de PAR de la gp120 (analyse selon le traitement reçu^a)

PAR de la gp120 prédéfinis :

^a Les sujets chez qui il y avait < 400 copies/mL au moment de la sélection ou chez qui il y avait eu une diminution > 0,4 log₁₀ entre la sélection et le départ ont été écartés.

Le facteur de variation (fold change) de la sensibilité au temsavir des isolats des sujets au moment de la sélection était très variable, soit de 0,06 à 6 651.

< 2 fois. Le taux de réponse pour les phénotypes du fostemsavir ≤ 2 a été de 80 % (66 sur 83) (Tableau 13). Les taux de réponse pour les facteurs de variation de plus de 2 à 200 des phénotypes du fostemsavir ont été légèrement diminués (69 %, soit 29 sur 42). Les facteurs de variation phénotypiques > 200 ont entraîné des taux de réponse au fostemsavir inférieurs (29 %, soit 5 sur 17). Chez 5 sujets, malgré une sensibilité au fostemsavir > 200 fois moindre et la présence au moment de la sélection de PAR de la gp120, il y a eu des diminutions > 1 log₁₀ du taux d’ARN du VIH-1 au jour 8. L’absence de résistance aux médicaments de fond ou des concentrations supérieures de fostemsavir n’expliquent pas la réponse > 1 log₁₀ chez ces 5 sujets.

Tableau 13 Taux de réponse dans la cohorte à répartition aléatoire traitée par le fostemsavir (diminution > 0,5 log₁₀ au jour 8) en fonction du phénotype au moment de la sélection

^a Les sujets chez qui il y avait < 400 copies/mL au moment de la sélection ou chez qui il y avait eu une diminution > 0,4 log₁₀ entre la sélection et le départ ont été écartés.

Résistance in vivo

Le pourcentage de sujets chez qui il y a eu un échec virologique à l’analyse de la semaine 96 a été de 25 % (69 sur 272) dans la cohorte à répartition aléatoire (25 % [51 sur 203] chez les sujets ayant reçu à l’insu une monothérapie fonctionnelle par le fostemsavir et 26 % [18 sur 69] chez les sujets ayant reçu à l’insu un placebo pendant la période à double insu de 8 jours) (Tableau 14). L’échec virologique était défini comme suit : taux d’ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL confirmé après une suppression confirmée antérieurement à moins de 400 copies/mL, ≥ 400 copies/mL à la dernière mesure disponible avant l’abandon du traitement ou augmentation du taux d’ARN du VIH-1 > 1 log₁₀ copies/mL à n’importe quel moment au-dessus du nadir (≥ 40 copies/mL). Globalement, 51 % des sujets évaluables (27 sur 53) chez qui il y avait un échec virologique dans les cohortes à répartition aléatoire présentaient des substitutions génotypiques de la gp120 survenues en cours de traitement dans 4 sites clés (S375, M426, M434 et M475) (Tableau 14).

Le facteur de variation médian de la CE₅₀ de temsavir au moment de l’échec dans les isolats des sujets évaluables de la cohorte à répartition aléatoire présentant des substitutions de la gp120 survenues en cours de traitement à la position 375, 426, 434 ou 475 (n = 26) a été de 1 755. Dans les isolats des sujets évaluables de la cohorte à répartition aléatoire ne présentant pas de substitutions de la gp120 survenues en cours de traitement à ces positions (n = 27), le facteur de variation médian de la CE₅₀ de temsavir était de 3,6 au moment de l’échec.

Trente pour cent des échecs virologiques (21 sur 69) dans les groupes à répartition aléatoire réunis étaient associés à une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO au moment de la sélection et 48 % des échecs virologiques (31 sur 64) pour lesquels on avait des données obtenues après le début de l’essai étaient associés à une résistance survenue en cours de traitement à au moins un médicament du TFO.

Le taux d’échec virologique a été plus élevé dans la cohorte sans répartition aléatoire, soit de 51 % (50 sur 99) (Tableau 14). La proportion des échecs virologiques chez les sujets qui présentaient des PAR de la gp120 au moment de la sélection était semblable dans la cohorte à répartition aléatoire et dans la cohorte sans répartition aléatoire, mais la proportion des sujets qui présentaient des substitutions de la gp120 associées à la résistance survenues en cours de traitement au moment de l’échec était plus élevée dans la cohorte sans répartition aléatoire (Tableau 14). Le facteur de variation médian de la CE₅₀ de temsavir au moment de l’échec dans les isolats des sujets évaluables de la cohorte sans répartition aléatoire présentant des substitutions survenues en cours de traitement à la position 375, 426, 434 ou 475 (n = 33) a été de 4 216; il a été de 767 dans les isolats des sujets ne présentant pas de substitutions associées

à la résistance survenues en cours de traitement et chez qui le traitement avait échoué (n = 12). Comme il y avait moins d’options pour le traitement antirétroviral dans le groupe sans répartition aléatoire, 90 % des échecs virologiques (45 sur 50) dans ce groupe étaient associés à une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament du TFO au moment de la sélection et 55 % des échecs virologiques (27 sur 49) pour lesquels on avait des données obtenues après le début de l’essai dans le groupe sans répartition aléatoire étaient associés à une résistance survenue en cours de traitement à au moins un médicament du TFO.

Tableau 14 Échecs virologiques dans l’essai BRIGHTE

PAR : polymorphismes associés à la résistance; SAR : substitutions associées à la résistance.

16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Le fostemsavir a fait l’objet d’évaluations dans le cadre d’études de toxicité portant sur l’administration de doses répétées à des rats (jusqu’à 26 semaines) et des chiens (jusqu’à 39 semaines). Les principaux effets observés ont été une toxicité testiculaire (dégénérescence de l’épithélium séminifère, diminution de la motilité des spermatozoïdes et altérations morphologiques spermatiques), une toxicité rénale (diminution du pH de l’urine, dilatation des tubules rénaux, augmentation du poids des reins et du volume de l’urine), une toxicité surrénalienne (angiectasie, augmentation de la taille et du poids des glandes) et une toxicité hépatique (dépôts de pigment biliaire canaliculaire hépatique et dépôts du pigment lipofuscine dans les cellules de Kupffer). Ces résultats ont été observés uniquement chez les rats (à des expositions systémiques ≥ 30 fois l’exposition clinique humaine de 600 mg 2 fois par jour d’après l’ASC), sauf la toxicité hépatique signalée chez les chiens (à des expositions multiples ≥ 3). La majorité de ces effets dépendaient de la durée et étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité d’une durée de 2 ans menée chez des rats et dans une étude de cancérogénicité menée chez des souris transgéniques pendant 26 semaines, le fostemsavir n’a entraîné aucune augmentation statistiquement significative des tumeurs par rapport aux témoins. L’exposition quotidienne maximale chez le rat était approximativement 5 fois (mâles) et 16 fois (femelles) supérieure à celle des humains à la DMRH.

Génotoxicité

Aucune génotoxicité du fostemsavir n’a été mise en évidence dans l’épreuve de mutation inverse bactérienne (test d’Ames sur Salmonella et E. coli), dans un test de dépistage des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains et dans un test sur les micronoyaux de la moelle osseuse du rat.

Fertilité

L’administration de fostemsavir par voie orale n’a pas eu d’effet indésirable sur la fertilité des rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour chez les mâles et jusqu’à 600 mg/kg/jour chez les femelles (> 100 fois l’exposition clinique humaine de 600 mg 2 fois par jour d’après l’ASC). Chez les mâles, les principaux effets étaient la présence de signes pathologiques macroscopiques et microscopiques proportionnels à la dose dans les testicules et les épididymes, une réduction du poids de la prostate et de la vésicule séminale, et une diminution de la densité du sperme (à > 85 fois l’exposition clinique humaine de 600 mg 2 fois par jour d’après l’ASC), accompagnée d’une réduction de la motilité et d’une augmentation des anomalies des spermatozoïdes (à > 95 fois l’exposition clinique humaine de 600 mg 2 fois par jour d’après l’ASC). Ces observations n’ont pas été jugées pertinentes sur le plan clinique.